JP2008506736A - ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式ＩＡ、ＩＢの化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩（式中、Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒に、へテロ環を形成しており；Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；Ｒ4は、低級アルキルであり；ヘタリールは、３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルまたは１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルであり；ｎは、１または２であり；そしてｍは、１または２である）に関する。これらの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、痛み、呼吸欠損、うつ病、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の処置のために、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用の処置のために、または鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、ならびに冠状動脈疾患および心不全のための心臓保護剤としての使用のために使用してもよい。

Description

本発明は、一般式ＩＡまたはＩＢの化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する
Figure 2008506736
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒に、へテロ環を形成しており；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4は、低級アルキルであり；
ヘタリールは、３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルまたは１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルであり；
ｎは、１または２であり；そして
ｍは、１または２である）。
驚くべきことに、一般式ＩＡまたはＩＢの化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見出された。具体的には、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対する良好な親和性と、Ａ1−およびＡ3受容体に対する高い選択性を有する。
アデノシンは、特異的細胞表面受容体と相互作用することにより広範囲の生理学的機能を調節する。薬物標的としてのアデノシン受容体の潜在力は、最初に１９８２年に概説された。アデノシンは、生物活性ヌクレオチドの、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）およびサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）；生化学的メチル化剤のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）と構造的および代謝的に関連しており、そして補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤおよび補酵素ＡならびにＲＮＡに構造的に関連している。アデノシンおよびこれらの関連化合物は、一緒になって、細胞代謝の多くの面の制御および種々の中枢神経系活性の調節において重要である。
アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属するＡ1、Ａ2A、Ａ2BおよびＡ3受容体として分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始する。これらの機構は、受容体会合Ｇタンパク質に依存している。アデノシン受容体サブタイプの各々は、第２メッセンジャーとしてｃＡＭＰを利用するアデニル酸シクラーゼエフェクターシステムにより古くから特徴付けられている。Ｇｉタンパク質と共役したＡ1およびＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰレベルを減少させるが、Ａ2AおよびＡ2B受容体は、Ｇｓタンパク質に共役してアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞ｃＡＭＰレベルを増加させる。Ａ1受容体システムは、ホスホリパーゼＣの活性化ならびにカリウムおよびカルシウムイオンチャンネルの双方の調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニル酸シクラーゼとのその会合に加えて、ホスホリパーゼＣをも刺激し、そのためカルシウムイオンチャンネルを活性化する。
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、哺乳動物種の中でも９０〜９５%配列同一性を有する種々の種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローニングされた。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモットおよびマウスからクローニングされた。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）はヒトおよびマウスからクローニングされ、その際ヒトＡ2B受容体のヒトＡ1およびＡ2A受容体との相同性は４５%であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギおよびヒツジからクローニングされた。
Ａ1およびＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの制御における代償的役割を演じることが提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散しそして局所的に作用してアデノシン受容体を活性化して酸素需要を減少させるか（Ａ1）または酸素供給を増加させ（Ａ2A）、その結果組織内でのエネルギー供給：需要のバランスを回復させる。両サブタイプの作用は、組織にとって利用可能な酸素の量を増加させそして酸素の短期間不均衡により引き起された損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、傷害（トラウマ）、例えば、低酸素症、虚血、低血圧および発作動作中の損傷を防止することである。
さらに、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞に対するアデノシン受容体アゴニストの結合は、イノシトール三リン酸および細胞内カルシウム濃度を増加させ、これは炎症性メディエイタの抗原誘発分泌を増強することが知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作および他のアレルギー応答の媒介において役割を演じる。
アデノシンは、生理学的脳機能の多くの側面を調節することができる神経調節物質である。エネルギー代謝とニューロン活動の間の中心的リンクである内在性アデノシンは、行動状態と(病理学的)生理学的条件に従って変化する。エネルギーの増大する需要と低下する可給度（低酸素症、低血糖症、および／または過剰なニューロンの活動など）の条件下、アデノシンは強力で保護的なフィードバック機構を提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病またはハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症または嗜癖などの多くの神経および精神疾患の際の治療介入への有望な目標を示している。低酸素症、虚血及び発作などの傷害が起きると、次に神経伝達物質の放出が増加する。これらの神経伝達物質は、脳損傷または個体死を引き起こす、神経変性および神経死の究極的な原因である。したがって、アデノシンの中枢阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用でありうる。アデノシンは、内在性抗痙攣剤として提唱され、興奮ニューロンから放出されるグルタメートを阻害し、ニューロン発火を阻害する。したがって、アデノシンアゴニストは抗てんかん剤として使用しうる。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、認識力向上剤として有効であることが証明されている。選択的Ａ2aアンタゴニストは、例えばアルツハイマー病における多様な形態の認知症、および脳卒中などの神経変性障害の処置において治療上の可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線状体のＧＡＢＡ性ニューロンの活動を調節し、平滑で良く協調した運動を制御し、かくしてパーキンソン病の症状を治療する可能性を与える。アデノシンは、鎮静、催眠、統合失調症、不安、痛み、呼吸、うつ病および薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関わる多くの生理学的過程にも関連する。したがって、アデノシン受容体に作用する薬剤は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進薬、抗うつ薬として、および薬物乱用の処置に治療上の潜在力を有する。それらはまたＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置に使用してもよい。
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内因性アデノシンレベルは、虚血や低酸素に応答して増大し、傷害（プレコンディショニング）の間およびその後の心臓組織を保護する。Ａ1受容体に作用することによって、アデノシンＡ1アゴニストは心筋虚血および再灌流によって引き起こされる損傷から保護することができる。アドレナリン機能へのＡ2a受容体の調節の影響は、冠動脈性疾患や心不全などの種々の障害に関連している。Ａ2aアンタゴニストは、急性心筋虚血の際などの抗アドレナリン反応の向上が望まれる状況において治療上有益でありうる。Ａ2a受容体の選択的アンタゴニストは、上室性不整脈を終結させる際のアデノシンの有効性を向上させることもできる。
アデノシンは、レニン放出、糸球体ろ過速度および腎血流量を含む腎機能の多くの面を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎臓保護剤としての潜在力を有する。さらに、アデノシンＡ3および／またはＡ2Bアンタゴニストは、喘息および他のアレルギー応答の処置ならびに糖尿病および肥満症の処置に有用でありうる。
多数の文献、例えば、下記の刊行物、
Figure 2008506736
がアデノシン受容体に関する最近の知見を記載している。
本発明の目的は、式ＩＡおよびＩＢの化合物それ自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患の処置のための医薬を製造するための式ＩＡおよびＩＢの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬およびそれらの製造、ならびに、アデノシン系の調節に基づく病気、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、痛み、呼吸欠損、うつ病、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の抑制もしくは予防のための、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用に対する、式ＩＡおよびＩＢの化合物の使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬ならびに冠状動脈疾患および心不全のための心臓保護剤として有用でありうる。本発明に係る最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性に基づく適応症、ならびに中枢神経系の疾患を含む適応症であり、例えば、アルツハイマー病、ある種のうつ病障害、薬物嗜癖、神経保護およびパーキンソン病ならびにＡＤＨＤの処置または予防である。
本明細書で使用する「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖状または分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
「ヘテロ環」という用語は、Ｎ原子に加えて、１個のヘテロ原子、好ましくＯ原子またはＮ原子を有しうる飽和炭素環を示す。そのような環の例は、モルホリニンおよびピロリジンである。
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本願の好ましい化合物は、式ＩＡの化合物である。より特定的には、好ましいものは、ヘタリールが３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルである化合物、例えば、以下の化合物である。
２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
さらに好ましいものは、ヘタリールが１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルである式ＩＡからの化合物、例えば、以下の化合物である。
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
本願の好ましい化合物は、さらに、式ＩＢの化合物である。より特定的には、好ましいものは、ヘタリールが３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルである化合物、例えば、以下の化合物である：
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
さらに好ましいものは、ヘタリールが１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルである式ＩＢからの化合物、例えば、以下の化合物である：
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
式ＩＡまたはＩＢの本化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野で知られた方法、例えば、下記の方法であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 2008506736
の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2008506736
の化合物と反応させて、式ＩＡ
Figure 2008506736
の化合物とすること（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ヘタリールおよびｎは、前記の意味を有する）、あるいは
ａ）式ＩＩ
Figure 2008506736
の化合物を、式ＩＶ
Figure 2008506736
の化合物と反応させて、式ＩＢ
Figure 2008506736
の化合物とすること（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ヘタリールおよびｎは、前記の意味を有する）、および
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む方法により製造することができる。
実施例１〜９に、式ＩＡおよびＩＢの化合物の製造がより詳細に記載されている。
出発原料は公知の化合物であるか、またはこの分野で公知の方法に従って製造しうる。
式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造
中間体の７−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンは、ＷＯ０１／９７７８６に開示の方法に従って製造しうる。式ＩＩの中間体を用いる式ＩＡおよびＩＢの化合物の製造は、ＷＯ０１／９７７８６に総括的に記載されている。
式ＩＡの化合物：
約−７０℃のテトラヒドロフラン中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンＩＩの溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウム溶液を加え、懸濁液を約−３０℃まで加温した。このとき、テトラヒドロフラン中の対応するヘタリール−カルボン酸フェニルエステル（式ＩＩＩに類似）の溶液を加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、次いで酢酸エチルで処理し、生成した析出物を、慣用の方法で、集め、乾燥し、精製した。
式ＩＢの化合物：
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンＩＩとヘタリール−カルボン酸フェニルエステル（式ＩＶに類似）を用いて、上記の方法と同様にして、式１Ｂの化合物を製造しうる。
化合物の単離および精製
本明細書に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適当な分離または精製方法によって行うことができ、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィーまたはこれらの方法の組み合わせにより行うことができる。適当な分離および単離方法の具体的な説明は、下記する製造および実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の等価な分離または単離方法も勿論使用することができる。
式ＩＡまたはＩＢの化合物の塩
式ＩＡまたはＩＢの化合物は、例えば、残基Ｒが塩基性基、例えば脂肪族もしくは芳香族アミン部分を含有する場合には、塩基性でありうる。このような場合には、式Ｉの化合物を、対応する酸付加塩に変換しうる。
変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノール等に溶解し、次いで、酸を同溶媒に加える。温度は、０℃〜５０℃に維持する。得られる塩は、自然に析出するかまたはより極性の小さい溶媒を用いて溶液から生じさせることができる。
式ＩＡまたはＩＢの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等での処理によって、対応する遊離塩基に変換することができる。
式ＩＡまたはＩＢの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性を有している。
化合物を後記する試験に従って調べた。
ヒトアデノシンＡ2A受容体
セムリキ森林熱ウイルス発現系を使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてヒトアデノシンＡ2A受容体を組換え発現させた。細胞を回収し、遠心により２回洗浄し、ホモジナイズし、再び遠心により洗浄した。最後の洗浄した膜ペレットを、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、２mMＣａＣｌ2および１０mMＭｇＣｌ2を含有するトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）中に懸濁させた。緩衝液Ａ２００μｌの最終容積において膜タンパク質２．５μｇ、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシンＳＰＡビーズ０．５ｍｇおよびアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下に、９６穴プレートにおいて［3Ｈ］−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1ｎM）結合アッセイを行った。キサンチンアミン同族体（ＸＡＣ；２μM）を使用して、非特異的結合を規定した。化合物を１０μM〜０．３ｎMの１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイを、２重で行いそして少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを遠心の前に室温で１時間インキュベーションし、次いで結合したリガンドをPackard Topcountシンチレーションカウンターを使用して測定した。非線形曲線当てはめプログラムを使用してＩＣ50値を計算し、Cheng-Prussoff式を使用してＫｉ値を計算した。
本願の化合物のｐＫｉ値は、８．８〜９．４の範囲であった。好ましい化合物はｐＫｉ＞９．０を示す。
Figure 2008506736
式ＩＡまたはＩＢの化合物および式ＩＡまたはＩＢの化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で経直腸的に行うこともでき、例えば注射剤の形態で非経口的に行うこともできる。
式ＩＡまたはＩＢの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機または有機担体と共に加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体は必要としない。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスクキング剤または酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤はさらに他の治療上価値のある物質を含有することもできる。
式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および治療的に不活性な担体を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の式ＩＡまたはＩＢの化合物および／または薬学的に許容しうる酸付加塩、ならびに所望により１種以上の他の治療上有用な物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と一緒に製剤投与形態にすることを含む、このような医薬を製造する方法もまた本発明の目的である。
本発明に従えば、式ＩＡまたはＩＢの化合物およびその薬学的に許容されうる塩は、アデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく病気、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、痛み、呼吸欠損、うつ病、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の調節または予防に、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用に対して有用であるか、あるいは鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬ならびに冠状動脈疾患および心不全のための心臓保護剤として有用である。
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含む適応症であり、例えば、パーキンソン病、神経保護またはある種のうつ病障害の処置または予防である。
投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人のための投与量は、一般式Ｉの化合物約０．０１mｇ〜約１０００mｇ／日またはその薬学的に許容しうる塩の対応する量の範囲で変えることができる。１日量を、単回投与または分割投与として投与することができ、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
Figure 2008506736
製造方法
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮する。
カプセル剤の処方
Figure 2008506736
製造方法
１．項目１，２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４および５を加え、３分間混合する。
３．適当なカプセルに充填する。
下記の製造および実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１
２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２２０mg、０．８３mmol）の溶液に、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５M溶液の１．１ml、１．６５mmolに相当）の溶液を−７０℃でゆっくりと加え、残留懸濁液を約−３０℃にゆっくりと温めた。この時点で、テトラヒドロフラン（４ml）中の２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル（２５２mg、０．８３mmol）の溶液を加え、混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）、続いて酢酸エチル（２０ml）で処理し、形成した沈殿物を回収した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物の別のバッチを得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル３０％を含むトリクロロメタン）に付して、標記化合物を白色の固体（収率３１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋Ｈ＋）、融点１７６〜１７８℃
実施例１の一般的方法に従って、実施例２〜７の化合物を調製した。
実施例２
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体（収率４９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ＋）、融点２２９〜２３１℃
実施例３
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体（収率２１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ＋）、融点２４４〜２４６℃
実施例４
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体（収率７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋Ｈ＋）、融点２５５℃
実施例５
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体（収率１３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋Ｈ＋）、融点１９０〜１９２℃
実施例６
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率５４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ＋）、融点２０３〜２０５℃
実施例７
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率４２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ＋）、融点２０４〜２０７℃
実施例８
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物を明黄色の結晶（収率４３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）、融点１９１〜１９３℃
実施例９
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステルを使用して、標記化合物を白色の結晶（収率４８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）、融点２４２〜２４５℃
中間体：
実施例１０
Figure 2008506736
２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
ジメチルホルムアミド（８ml）中の１−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４６７mg、１．５４mmol）及びフェノール（１４５mg、１．５４mmol）の溶液に、ジメチルホルムアミド（８ml）中の４−ジメチルアミノピリジン（９４mg、０．７７mmol）及びブロモ−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（７９０mg、．７０mmol）の溶液を、続いてトリエチルアミン（０．６５ml、４．６mmol）をアルゴン下で０℃にて加えた。周囲温度で４８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ml）で処理し、酢酸エチルで３回（各２５ml）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：メタノール４％を含むジクロロメタン）に付して、標記化合物を無色の油状物（収率５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０の一般的方法に従って、実施例１１〜１６の化合物を調製した。
実施例１１
Figure 2008506736
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を明褐色のロウ（収率４３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１２
Figure 2008506736
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を無色のロウ（収率４０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３
Figure 2008506736
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を褐色の油状物（収率２２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４
Figure 2008506736
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を無色の液体（収率５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５
Figure 2008506736
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を白色の固体（収率３３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ＋）、融点７３〜７６℃
実施例１６
Figure 2008506736
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を無色の油状物（収率５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ−Ｈ＋）
実施例１７
Figure 2008506736
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を明黄色の固体（収率３９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ−Ｈ＋）、融点５４〜５８℃
実施例１８
Figure 2008506736
２−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
酢酸エチル／メタノール（６ml、１:１）中の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．５mmol）の溶液を、過剰量の塩化水素のエーテラール溶液を用いて塩酸塩に変換した。蒸発した後、明褐色の残渣を塩化チオニル（１．１ml、１５mmol）で処理し、０．５時間撹拌した。蒸発した後、標記化合物を褐色の固体（収率１００％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９（Ｍ＋Ｈ＋）、融点１０６〜１０８℃
実施例１９
Figure 2008506736
２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール（４０ml）中の３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ、２９mmol）及びパラホルムアルデヒド（１８ｇ、５７０mmolに相当）の懸濁液を、密閉容器中で１３５℃に６０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、溶液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：メタノール５％を含むジクロロメタン）に付して、標記化合物を白色の結晶（収率５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７１（Ｍ＋Ｈ＋）、融点１４５〜１４７℃
実施例２０
Figure 2008506736
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１０ml）中の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．５mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（７１mg、鉱油中６０％分散、１．８mmol）で、０．５時間後に硫酸ジメチル（０．１７ml、１．８mmol）で順次処理した。周囲温度で１時間後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ml）及び水（２０ml）に取り、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回（各２０ml）抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：メタノール４％を含むジクロロメタン）に付して、標記化合物を白色の結晶（収率４２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８５（Ｍ＋Ｈ＋）、融点７４〜７７℃
実施例２１
Figure 2008506736
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２２４mg、１mmol）をピロリジン（２．３ml、２８mmol）に溶解し、周囲温度で４５分間撹拌し、標記化合物を明黄色の油状物として得た。蒸発乾固した後、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）に取り、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回（各２０ml）抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール １９:１）に付して、標記化合物を明黄色の油状物（収率６１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２１の一般的方法に従って、実施例２２〜２４の化合物を調製した。
実施例２２
Figure 2008506736
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩及びモルホリンを使用して、標記化合物を明褐色の固体（収率＞９８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２３
Figure 2008506736
２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを使用して、標記化合物を明褐色の粘性油状物（収率９２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２４
Figure 2008506736
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩及びジメチルアミン（エタノール中３３％溶液）を使用して、標記化合物を褐色の粘性油状物（収率８５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２５
Figure 2008506736
２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３８０mg、１．５８mmol）をメタノール（４．５ml）に溶解し、水（０．３９ml）及び水酸化リチウム一水和物（８０mg、１．８９mmol）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を１N 塩酸で０℃にて注意深く酸性化し、蒸発乾固した。標記化合物を塩化リチウムとの混合物として得て、更に精製しないで使用した。明褐色の固体（１Ｈ−ＮＭＲにより収率＞９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ−Ｈ＋）
実施例２５の一般的方法に従って、実施例２６〜２８の化合物を調製した。
実施例２６
Figure 2008506736
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を明褐色の固体（１Ｈ−ＮＭＲにより収率＞９８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８２（Ｍ−Ｈ＋）
実施例２７
Figure 2008506736
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を褐色のロウ（１Ｈ−ＮＭＲにより収率＞９８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ−Ｈ＋）
実施例２８
Figure 2008506736
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を明褐色の固体（１Ｈ−ＮＭＲにより収率＞９８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ−Ｈ＋）
実施例２９
Figure 2008506736
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を褐色の固体として得て、更に特性決定しないで使用した。
実施例３０
Figure 2008506736
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００mg、２．１mmol）、４−（２−クロロエチル）モルホリン（８２２mg、４．３mmol）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６mmol）をジメチルホルムアミド（１２ml）に溶解し、７５℃で６．５時間撹拌した。周囲温度で更に１８時間放置した後、反応混合物を水（２５ml）で処理し、酢酸エチルで４回（各２５ml）抽出した。合わせた有機層を水で４回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：メタノール４％を含むジクロロメタン）に付して、標記化合物を無色の液体（収率７０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３０の一般的方法に従って、実施例３１〜３２の化合物を調製した。
実施例３１
Figure 2008506736
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンを使用して、標記化合物を無色の液体（収率７２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３２
Figure 2008506736
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンを使用して、標記化合物を明褐色の油状物（収率６５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３３
Figure 2008506736
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び２−ブロモエチルメチルエーテルを使用して、標記化合物を無色の油状物（収率６７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３４
Figure 2008506736
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸のための記載と同様の方法で調製した。白色の固体（１Ｈ−ＮＭＲにより収率＞９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３５
Figure 2008506736
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を明黄色の固体として得て、更に特性決定しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ−Ｈ＋）
実施例３６
Figure 2008506736
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を無色の油状物として得て、更に特性決定しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９（Ｍ−Ｈ＋）

Claims (18)

  1. 一般式ＩＡ、ＩＢの化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩
    Figure 2008506736
    （式中、
    Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒に、へテロ環を形成しており；
    Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ4は、低級アルキルであり；
    ヘタリールは、３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルまたは１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルであり；
    ｎは、１または２であり；そして
    ｍは、１または２である）。
  2. 化合物が式ＩＡの化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. ヘタリール基が３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 化合物が、
    ２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
    ２−ジメチルアミノメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
    ３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
    ３−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. ヘタリール基が１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルである、請求項２に記載の化合物。
  6. 化合物が、
    １−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
    １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
    １−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
    である、請求項５に記載の化合物。
  7. 化合物が式ＩＢの化合物である、請求項１に記載の化合物。
  8. ヘタリール基が３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 化合物が、
    ２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
    である、請求項８に記載の化合物。
  10. ヘタリール基が１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイルである、請求項７に記載の化合物。
  11. 化合物が、
    １−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
    である、請求項１０に記載の化合物。
  12. ａ）式ＩＩ
    Figure 2008506736
    の化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 2008506736
    の化合物と反応させて、式ＩＡ
    Figure 2008506736
    の化合物とすること（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ヘタリールおよびｎは、請求項１に記載の意味を有する）、あるいは
    ａ）式ＩＩ
    Figure 2008506736
    の化合物を、式ＩＶ
    Figure 2008506736
    の化合物と反応させて、式ＩＢ
    Figure 2008506736
    の化合物とすること（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ヘタリールおよびｎは、請求項１に記載の意味を有する）、及び
    所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、
    を含む、請求項１に記載の式ＩＡおよびＩＢの化合物の製造方法。
  13. 請求項１２に記載の方法または同等な方法により製造された、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１以上の化合物および薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
  15. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、痛み、呼吸欠損、うつ病、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の処置のための、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用に対する、または鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、ならびに冠状動脈疾患および心不全のための心臓保護剤として有用である、請求項１４に記載の医薬。
  16. 疾患の処置のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  17. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、痛み、呼吸欠損、うつ病、ＡＤＨＤ、薬物嗜癖（例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）の処置のための、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および物質乱用に対する、または鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、ならびに冠状動脈疾患および心不全のための心臓保護剤として有用である、対応する医薬を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  18. 本明細書に記載したとおりの発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020531531A (ja) * 2017-08-21 2020-11-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE521512C2 (sv) 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
WO2004056363A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
AU2017256505B2 (en) 2016-04-25 2021-02-18 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted 2-alkylimidazolyl-carboxamides as pest control agents
HRP20230251T1 (hr) 2017-08-01 2023-04-14 Merck Patent Gmbh Derivati tiazolopridina kao antagonisti adenozinskih receptora
WO2019038214A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Merck Patent Gmbh QUINOXALINE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
AU2019363662A1 (en) 2018-10-25 2021-03-25 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
DE102019110904B4 (de) 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535887A (ja) * 2000-06-21 2003-12-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾチアゾール誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599901B1 (en) * 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6713499B2 (en) * 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535887A (ja) * 2000-06-21 2003-12-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾチアゾール誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020531531A (ja) * 2017-08-21 2020-11-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体
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