JP2006516270A - ベンゾオキサゾール誘導体およびアデノシンレセプターリガンドとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、非置換またはハロゲンもしくは−CH2N(CH3)(CH2)nOCH3によって置換されたフェニルであるか、あるいはベンジル、低級アルキル、低級アルコキシ、−(CH2)nOCH3であるか、あるいは非置換または低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−(CH2)n−ハロゲン、−(CH2)nOCH3、−(CH2)n−モルホリン−4−イル、もしくは−(CH2)n−ピロリジン−1−イルによって置換されたピリジン3−または4−イルであり;
R1は、非置換もしくはハロゲンによって置換されたフェニル、テトラヒドロピラン−4−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリン−4−イルであり;
nは、相互に独立して1または2である)
の化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
2−クロロメチル−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド、
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−メチル−イソニコチンアミド、
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−6−メチル−ニコチンアミド、
4−フルオロ−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−ベンズアミド、
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド、または
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−メトキシメチル−イソニコチンアミドである。
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−6−メチル−ニコチンアミドまたはN−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−メチル−イソニコチンアミドである。
a)式
R1SnBu3/触媒Pd(O) (7)
の化合物、または
式
R1B(OH)2/触媒Pd(O) (10)
の化合物と反応させて、式
の化合物とすること、または
b)式
ClC(O)R/塩基(11)
の化合物、または
式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
の化合物とすること、または
c)式
d)式
ClC(O)R/塩基 (11)
の化合物、または式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
e)式
ClC(O)R/塩基 (11)
の化合物、または式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
f)式
ClC(O)R/塩基 (11)
の化合物、または式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
g)先に定義した範囲内で1個以上の置換基R1またはRを修飾することと、
所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
R1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Iの化合物の製造の1つの方法は、以下のスキームIIに示すように、式(5)の中間体からのものである。式(5)の中間体の製造は、以下の反応スキームIに示す。
出発物質の式(1)の2−ニトロレゾルシノールは、例えばAldrichから市販されているか、または当技術分野において周知の方法によって製造してもよい。
式(2)の中間体を、やや過剰の臭化シアンと、水性溶媒混合物、好ましくは低級アルコールと水との混合物、好ましくはメタノールと水との混合物中で反応させる。反応は、好ましくは、室温にて約2時間実施する。式(3)の生成物、ベンゾオキサゾール化合物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式(4)の中間体の製造の1つの方法は、式(3)の中間体をやや過剰の強塩基、好ましくは水素化ナトリウムにより、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、高温、好ましくは約50℃にて、約1時間に渡り処理し、そのようにして生成された中間化合物を、続いて、ヨウ化メチル、好ましくは約1当量のヨウ化メチルにより、高温、好ましくは約50℃にて、1〜5時間、好ましくは約3時間に渡って処理することによるものである。式(4)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式(4)の中間体を、やや過剰のクロロギ酸メチルと、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で反応させる。反応は、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはN−エチルジイソプロピルアミン、好ましくはピリジンの存在下、室温以下の温度、好ましくは0℃にて、0.25〜4時間に渡って実施する。式(5)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式(5)の中間体を、やや過剰のヨウ化試薬、好ましくは一塩化ヨウ素と、有機溶媒、好ましくは酢酸中で反応させる。反応は、弱塩基、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下で、室温にて、約2〜30時間、好ましくは約16時間に渡って実施する。式(6)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
出発物質の式(7)のトリブチルスタンナン化合物は、例えばFlukaから市販されているか、または当技術分野において周知の方法により製造できる。
出発物質の式(10)のボロン酸化合物は、例えばFlukaから市販されているか、または当技術分野において周知の方法により製造できる。
式I(8)の化合物を、過剰の水性塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとの反応によって、対応する式(9)の中間体に変換できる。反応は、水性溶媒、好ましくは水と混和性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコール、好ましくはエチレングリコールとの混合物中で、高温、好ましくは溶媒の還流温度にて、約2〜16時間、好ましくは約16時間に渡って実施する。式(9)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Iの化合物の製造の1つの方法は、式(9)の中間体を、市販されているかまたは当技術分野において周知の方法によって製造できるやや過剰の適切な式(11)の塩化アシルと処理することによるものである。触媒、例えばN,N−ジメチル−4−アミノピリジンも使用してもよい。反応は、塩基、好ましくはN−エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンを含有する非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度にて、2〜24時間、好ましくは16時間に渡って実施する。R1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Iの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Iの化合物の製造の代わりの方法は、式(12)の適切なカルボン酸を、化学量論当量のペプチドカップリング試薬、好ましくはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N1,N1−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)による、塩基、好ましくはN−エチルジイソプロピルアミンを含有するエーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、室温にて、30〜90分、好ましくは1時間に渡る処理を含む。次に、この混合物を、式(9)の中間体によって、溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、およびN,N−ジメチルホルムアミドの混合物中で、室温にて、16〜24時間、好ましくは16時間に渡って処理する。R1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Iの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはテトラヒドロピラン−4−イルである式Iの化合物の製造の1つの方法は、以下のスキーム3に示すように、式(6)の中間体からのものである。
出発物質の式(13)のトリブチルスタンナン化合物を、当技術分野において周知の方法に従って製造できる。
出発物質の式(14)のボロン酸化合物を、当技術分野において周知の方法に従って製造できる。
式I(15)の化合物を、水素添加触媒、好ましくは10%木炭担持パラジウムの存在下での水素添加によって、式I(16)の化合物に変換できる。この反応は、各種の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタン、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中で、室温で、1気圧以上の圧力、好ましくは1気圧にて、2〜24時間、好ましくは約18時間に渡って実施する。式I(16)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルである式Iの化合物を、式(8)の中間体からの式Iの化合物の製造について上述した方法と全く類似した方法によって、式I(15)の化合物から製造できる。R1が3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルである式Iの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1がテトラヒドロピラン−4−イルである式Iの化合物を、式(8)の中間体からの式Iの化合物の製造について先に記載した方法と全く類似した方法によって、式I(16)の化合物から製造できる。R1がテトラヒドロピラン−4−イルである式Iの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1がモルホリン−4−イルである式Iの化合物の製造の1つの方法は、以下のスキーム4に示すように、式(5)の中間体からのものである。
式(5)の中間体を、硝化剤、好ましくはニトロニウムテトラフルオロボラートと、極性有機溶媒、好ましくはニトロメタン中で反応させる。反応は、0℃と室温との間の温度にて、約2〜24時間、好ましくは約18時間に渡って実施する。式(17)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式(17)の中間体を、水素添加触媒、好ましくは10%木炭担持パラジウムの存在下での水素添加によって、式(18)の中間体に変換できる。この反応は、各種の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタン、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中で、室温で、1気圧以上の圧力、好ましくは1気圧にて、2〜24時間、好ましくは約18時間に渡って実施してもよい。式(18)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式(18)の中間体を、過剰の水性塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとの反応によって、式(19)の中間体に変換できる。反応は、水性溶媒、好ましくは水と、混和性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコールとの混合物、好ましくは水、ジオキサン、およびエチレングリコールの混合物中で、高温、好ましくは溶媒の還流温度にて、約2〜16時間、好ましくは約4時間に渡って実施する。式(19)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式(19)の中間体を、当技術分野において周知の方法に従って製造できる式(21)のアルキルジヨード化合物と、塩基、好ましくは炭酸カリウムを含有する有機溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、室温と溶媒の還流温度との間の温度、好ましくは約60℃にて、約1〜48時間、好ましくは約48時間に渡って実施する。式(20)の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
R1がモルホリン−4−イルである式Iの化合物を、式(9)の中間体からの式Iの化合物の製造について先に記載した方法と全く類似した方法によって、式(20)の中間体から製造できる。R1がモルホリン−4−イルである式Iの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
式Iの化合物が、化学反応性官能基を有するR置換基を含有する場合、例えばRがベンジルハライド官能基または2−ハロ−ピリジル官能基を含有するときに、式Iの化合物を、元のR置換基に含有された反応性官能基に係わる反応によって、修飾R置換基を有する式Iの別の化合物に変換できる。このような変換は、当技術分野において周知の方法に従って実施でき、以下に与える多数の実施例から具体的な例が得られる。例えばベンジルハライド官能基または2−ハロ−ピリジル官能基を有するR官能基を含有する式Iの化合物を、求核性アルコールまたはアミン試薬と反応させて、それぞれベンジル型エーテルまたはベンジル型アミン官能基あるいはピリジル−2−イル−エーテルまたはピリジル−2−イル−アミノ官能基を有するR置換基を含有する式Iの化合物を得ることができる。
本明細書で述べた化合物および中間体の単離および精製は、所望の場合、適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せによって実施できる。適切な分離および単離の手順についての具体的な証明は、本明細書の以下の製造および実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら他の等価の分離または単離の手順ももちろん使用できる。
式Iの化合物は、例えば残基Rが塩基性基、例えば脂肪族または芳香族アミン部分を含有する場合に、塩基性でもありうる。そのような場合、式Iの化合物を対応する酸添加塩に変換できる。
ヒトアデノシンA2Aレセプターを、セムリキ森林熱ウイルス発現系を使用して、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にて組換え発現させた。細胞を採取し、遠心分離によって2回洗浄し、ホモジナイズして、遠心分離により再度洗浄した。最終洗浄膜ペレットを120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、および10mM MgCl2を含有するトリス(50mM)緩衝液(pH7.4)(緩衝液A)中に懸濁させた。[3H]−SCH−58261(Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM)結合アッセイを96ウェルプレートにて、膜タンパク質2.5μg、Ysi−ポリ−l−リジンSPAビーズ0.5mg、およびアデノシンデアミナーゼ0.1Uの存在下で、緩衝液Aの最終体積200μl中で実施した。非特異性結合は、キサンチンアミンコンジナー(XAC;2μM)を使用して明確にした。化合物を10μM〜0.3nMの10個の濃度で試験した。すべてのアッセイを2度実施し、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートを、室温にて1時間に渡ってインキュベートしてから遠心分離し、次に結合リガンドをPackard Topcountシンチレーションカウンタを用いて測定した。IC50値を、非線形曲線フィッティングプログラムを使用して計算し、Ki値をCheng-Prussoff式を使用して計算した。
1.品目1、2、3、および4を混合して、精製水を用いて造粒する。
2.顆粒を50℃にて乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕機に通す。
4.品目5を添加し、3分間混合し、適切なプレスで圧縮する。
1.品目1、2、および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4および5を添加して、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
a)2−アミノ−ベンゾオキサゾール−4−オール
2−ニトロレゾルシノール30g(193mmol)のメタノール900mlによる攪拌溶液に、10%木炭担持パラジウム2.00gを添加し、次に混合物を室温にて水素雰囲気下で18時間に渡って攪拌した。次に混合物を濾過して、2−アミノレゾルシノールを含有する濾液を臭化シアンの22.5g(213mmol)のメタノール230mlと水100mlとの攪拌溶液に滴加した。攪拌を室温にて2時間継続し、次に混合物を真空中で濃縮した。残留物に重炭酸ナトリウ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)と、それに続くエーテル中での粉砕により、2−アミノ−ベンゾオキサゾール−4−オール27.0g(93%)をベージュ色結晶性固体として得た。EI−MS m/e(%):150(M+,100),107 (28)
2−アミノ−ベンゾオキサゾール−4−オール10g(66mmol)のテトラヒドロフラン100mlによる攪拌溶液に室温にて、水素化ナトリウム(55%油分散物)3.49g(79.9mmol)を数回に分けて添加し、次に混合物を50℃にて1時間に渡って攪拌した。次にヨードメタン14.5ml(233mmol)のテトラヒドロフラン500mlによる溶液を3時間に渡って滴加し、同時に反応混合物を50℃に維持した。次に混合物を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に2/98 メタノール/ジクロロメタン)により、4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミン7.5g(69%)を褐色結晶性固体として得た。EI−MS m/e(%):164(M+,100),149([M−CH3]+,23),135(46)。
4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミン6.5g(40mmol)とピリジン4.5ml(56mmol)のジクロロメタン250mlとの攪拌溶液に0℃にて、クロロギ酸メチル4.1ml(49mmol)のジクロロメタン50mlによる溶液を滴加し、攪拌を3.5時間継続した。次に混合物を水に注入して、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により、(4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル4.7g(54%)をオフホワイト結晶性固体として得た。EI−MS m/e(%):222(M+,100),190(27),163 (23)。
(4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル4.0g(18mmol)と酢酸ナトリウム4.4g(54mmol)の酢酸20mlとの攪拌溶液に、室温にて一塩化ヨウ素8.8g(54mmol)を滴加し、攪拌を30時間継続した。次に混合物を水に注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル中での粉砕により、(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル4.1g(65%)を白色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):349(M+H+,100)。
(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル820mg(2.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド20mlによる攪拌溶液に、フェニルトリ−N−ブチルスタンナン1.17ml(3.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)162mg(0.18mmol)、トリフェニルアルシン65mg(0.21mmol)およびヨウ化銅(I)208mg(1.09mmol)を添加した。混合物を80℃にて16時間加熱し、次に水に注入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(1/99 メタノール/ジクロロメタン)と、それに続くエーテル中での粉砕により、4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミン200mgを白色固体として得た。ES−MS m/e(%):241(M+H+,100)。
4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミン100mg(0.42mmol)と、トリエチルアミン0.087ml(0.62mmol)と、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン5.1mgのTHF 5mlとの攪拌溶液に室温にて、4−フルオロ−塩化ベンゾイル0.064ml(0.54mmol)のTHF 2mlによる溶液を滴加し、攪拌を65℃にて16時間継続した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に水を添加し、混合物をジクロロメタンによって3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/4、次に4/1 酢酸エチル/ヘキサン)と、それに続くエーテル中での粉砕により、4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ベンズアミド50mg(33%)を淡黄色結晶性固体として得た。EI−MS m/e(%):362(M+,90),123([FC6H4CO+,100)。
4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンから、THF中の4−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−塩化ベンゾイル、トリエチルアミン、およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジンを用いて得た。ES−MS m/e(%):446(M+H+,100)。
(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル3.50g(10.1mmol)のジオキサン50mlによる攪拌溶液にトリブチル−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−スタンナン5.63g(15.1mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)173mg(0.30mmol)、トリ(2−フリル)ホスフィン374mg(1.61mmol)を添加した。混合物を100℃にて22時間加熱し、次に水に注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2/98 メタノール/ジクロロメタン、次に5/95 メタノール/ジクロロメタン)と、それに続くジクロロメタン中での粉砕により、[7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル1.30g(42%)を白色固体として得た。ES−MS m/e(%):305(M+H+,100)。
a)[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
[7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル1.30g(4.27mmol)のメタノール250mlとジクロロメタン250mlとの攪拌溶液に10%木炭担持パラジウム1.00gを添加し、次に混合物を室温、水素雰囲気下で10時間に渡って攪拌した。次に混合物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1/1)で洗浄して、濾液を真空中で濃縮して[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル1.30g(100%)をオフホワイト固体として与えた。ES−MS m/e(%):307(M+H+,100)。
[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル1.30g(4.24mmol)のジオキサン90mlとエチレングリコール30mlとの攪拌溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液90mlを添加して、混合物を100℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注入して、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に5/95 メタノール/ジクロロメタン)は、4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミン0.78g(74%)を褐色固体として与えた。ES−MS m/e(%):249 (M+H+,100)。
2−ブロモ−イソニコチン酸106mg(0.52mmol)のTHF 5mlによる攪拌溶液にHATU 230mg(0.60mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン0.10ml(0.60mmol)を添加して、攪拌を室温にて5時間継続した。次に4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミン100mg(0.40mmol)のジオキサン5mlとDMF 1mlとの溶液を添加し、攪拌を40℃にて72時間に渡って継続した。次に反応混合物を水100mlに注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にメタノール/ジクロロメタン 20/80)と、それに続くエーテル中での粉砕により、2−ブロモ−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド146mg(84%)を白色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):434(M{81Br}+H+,95),432(M{79Br}+H+,100)。
THF中の4−フルオロ安息香酸、HATU、およびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):371(M+H+,100)。
THF中の6−メチルニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):368(M+H+,100)。
THF中の2−メチルイソニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):368(M+H+,100)。
THF中の2−クロロメチル−イソニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):404(M{37Cl}+H+,30),402(M{35Cl}+H+,100)。
テフロン(登録商標)カップを装着した厚壁ガラス製圧力管中の、2−ブロモ−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド460mg(1.06mmol)、炭酸セシウム693mg(2.13mmol)、および2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾールの数個の結晶の、モルホリン2.78ml(3.19mmol)およびN−メチルピロリドン2mlによる攪拌懸濁液を、140℃にて24時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却して、水に注入した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2/98 メタノール/ジクロロメタン)と、続いてのエーテル中での粉砕により、N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド136mg(29%)を白色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):439(M+H+,100)。
メタノール0.05ml(1.24mmol)のジオキサン5mlとN,N−ジメチルホルムアミド1mlとの攪拌溶液に室温にて、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散物)27mg(0.62mmol)を添加して、混合物を50℃まで1時間加熱した。次に2−クロロメチル−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド50mg(0.12mmol)を添加し、混合物を50℃にて20時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却して、水に注入した。混合物を1N塩酸水溶液で酸性化し、次にジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)と、それに続くエーテル中での粉砕により、2−メトキシメチル−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド32mg(65%)を白色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):398(M+H+,100)。
THF中のフェニル酢酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):367(M+H+,100)。
a)[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル3.00g(8.62mmol)のジオキサン20mlと1,2−ジメトキシエタン60mlとの攪拌溶液に、塩化リチウム731mg(17.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)299mg(0.26mmol)、パラ−フルオロベンゼンボロン酸1.45g(10.3mmol)、および1N重炭酸ナトリウム水溶液18mlを添加した。混合物を100℃にて24時間加熱し、次に水に注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル中での粉砕により、[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル2.67g(98%)をオフホワイト固体として得た。ES−MS m/e(%):317(M+H+,100)。
[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル2.80g(8.85mmol)のジオキサン100mlとエチレングリコール30mlとの攪拌溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液100mlを添加し、混合物を100℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、水を注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。エーテル中での粉砕により、7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミン0.95g(42%)をオフホワイト固体として得た。ES−MS m/e(%):259(M+H+,100)。
2−ブロモ−イソニコチン酸203mg(1.00mmol)のTHF 5mlによる攪拌溶液に、HATU 442mg(1.16mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン0.20ml(1.16mmol)を添加して、攪拌を室温にて5時間に渡って継続した。次に7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミン200mg(0.77mmol)のジオキサン5mlおよびDMF 1mlによる溶液を添加し、攪拌を40℃にて16時間に渡って継続した。次に反応混合物を水100mlに注入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル/酢酸エチル(4/1)中での粉砕により、2−ブロモ−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド233mg(68%)をオフホワイト白色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):444(M{81Br}+H+,90),442(M{79Br}+H+,100)。
THF中の2−クロロメチル−イソニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):414(M{37Cl}+H+,30),412(M{35Cl}+H+,100)。
THF中の2−メチル−イソニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):378(M+H+,100)。
THF中のプロピオン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):315(M+H+,100)。
THF中のメトキシ酢酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):331(M+H+,100)。
THF中の6−メチル−ニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):378(M+H+,100)。
THF中の4−フルオロ安息香酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):381(M+H+,100)。
THF中のフェニル酢酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):377(M+H+,100)。
2−ブロモ−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミドから、NMP中の炭酸セシウムおよびモルホリンを用いて得た。ES−MS m/e(%):449(M+H+,100)。
2−クロロメチル−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびDMF中の水素化ナトリウムおよびエタノールを用いて得た。ES−MS m/e(%):408(M+H+,100)。
a)(4−メトキシ−7−ニトロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル
(4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル780mg(3.51mmol)のニトロメタン40mlによる攪拌溶液に0℃にて、ニトロニウムテトラフルオロボラート699mg(5.27mmol)を添加し、攪拌を18時間に渡って継続しながら、反応混合物を室温まで徐々に加温した。次に混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、(4−メトキシ−5−ニトロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル300mg(32%)をオレンジ色固体として、(4−メトキシ−7−ニトロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル220mg(32%)を黄色固体として得た。ES−MS m/e(%):268(M+H+,100)。
(4−メトキシ−7−ニトロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル220mg(0.82mmol)のメタノール25mlとジクロロメタン45mlとの攪拌溶液に、スパチュラ端の10%木炭担持パラジウムを添加し、攪拌を室温にて水素雰囲気下で18時間に渡って継続した。次に混合物を濾過し、真空中で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2/98 メタノール/ジクロロメタン)により、(7−アミノ−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル114mg(58%)を白色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):238(M+H+,100)。
(7−アミノ−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル100mg(0.42mmol)のジオキサン15mlとエチレングリコール5mlとの攪拌溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液15mlを添加し、混合物を100℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5/95 メタノール/ジクロロメタン、次に10/89/1 メタノール/ジクロロメタン/トリエチルアミン)と、それに続くエーテル中での粉砕により、4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2,7−ジアミン15mg(20%)を褐色固体として得た。ES−MS m/e(%)180(M+H+,100)。
4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2,7−ジアミン800mg(4.47mmol)のDMF 40mlによる攪拌溶液に室温にて、炭酸カリウム2.47g(17.9mmol)および1−ヨード−2−(2−ヨード−エトキシ)−エタン2.18g(6.70mmol)を添加して、混合物を60℃にて48時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2/98 メタノール/ジクロロメタン、次に10/90 メタノール/ジクロロメタン)により、4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミン585mg(53%)を淡褐色固体として得た。ES−MS m/e(%):250(M+H+、100)。
2−クロロメチル−イソニコチン酸72mg(0.42mmol)のTHF 5mlによる攪拌溶液に、HATU 183mg(0.48mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン0.08ml(0.48mmol)を添加して、攪拌を室温にて5時間継続した。次に4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミン80mg(0.32mmol)のジオキサン5mlおよびDMF 1mlによる溶液を添加し、攪拌を40℃にて48時間継続した。次に反応混合物を水50mlに注入し、1M塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3/97 メタノール/ジクロロメタン、次に10/90 メタノール/ジクロロメタン)と、それに続くエーテル中での粉砕により、2−クロロメチル−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−イソニコチンアミドをオフホワイト結晶性固体8mg(6%)を得た。ES−MS m/e(%):405(M{37Cl}+H+,35),403(M{35Cl}+H+,100)。
THF中の6−メチル−ニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):369(M+H+,100)。
THF中の4−フルオロ安息香酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびDMF中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):372(M+H+,100)。
THF中の2−ブロモ−イソニコチン酸、HATUおよびN−ジエチルイソプロピルアミンから、それに続くジオキサン中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル−アミンにより処理した。次にNMP中の炭酸セシウムおよびモルホリンによる処理で得た。ES−MS m/e(%):440(M+H+,100)。
2−クロロメチル−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド100mg(0.24mmol)およびピロリジン0.35g(4.86mmol)の混合物を室温にて10分間に渡って超音波処理した。次に反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル/酢酸エチル(5/1)中での粉砕により、N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−メチル−イソニコチンアミド56mg(52%)を黄色結晶性固体として得た。ES−MS m/e(%):447(M+H+,100)。
2−クロロメチル−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミドおよびモルホリンから得た。ES−MS m/e(%):463(M+H+,100)。
Claims (14)
- 式
(式中、
Rは、非置換またはハロゲンもしくは−CH2N(CH3)(CH2)nOCH3によって置換されたフェニルであるか、
あるいはベンジル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
−(CH2)nOCH3であるか、
あるいは非置換または低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−(CH2)n−ハロゲン、−(CH2)nOCH3、−(CH2)n−モルホリン−4−イル、もしくは−(CH2)n−ピロリジン−1−イルによって置換されたピリジン3−または4−イルであり;
R1は、非置換もしくはハロゲンによって置換されたフェニル、テトラヒドロピラン−4−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリン−4−イルであり;
nは、相互に独立して1または2である)
の化合物;およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。 - R1が4−フルオロフェニルであり、Rが請求項1に記載したとおりである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
2−クロロメチル−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−イソニコチンアミド、
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−メチル−イソニコチンアミド、
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−6−メチル−ニコチンアミド、
4−フルオロ−N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−ベンズアミド、
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド、または
N−[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−メトキシメチル−イソニコチンアミドである、請求項2記載の式Iの化合物。 - R1が非置換フェニルであり、Rが請求項1に記載したとおりである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ベンズアミドまたは4−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−N−(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ベンズアミドである、請求項4記載の式Iの化合物。 - R1がテトラヒドロピラン−4−イルであり、Rが請求項1に記載したとおりである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−6−メチル−ニコチンアミドまたは
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−2−メチル−イソニコチンアミド
である、請求項6記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜7記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式
の化合物を式
R1SnBu3/触媒Pd(O) (7)
の化合物、または
式
R1B(OH)2/触媒Pd(O) (10)
の化合物と反応させて、式
(式中、R1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである)
の化合物とすること、または
b)式
の化合物を式
ClC(O)R/塩基(11)
の化合物、または
式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
(式中、R1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである)
の化合物とすること、または
c)式
の化合物をH2/Pd/Cで水素添加して、式
の化合物とすること、または
d)式
の化合物をNaOHと、次に式
ClC(O)R/塩基 (11)
の化合物、または式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
の化合物とすること、または
e)式
の化合物をNaOHと、次に式
ClC(O)R/塩基 (11)
の化合物、または式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
の化合物とすること、または
f)式
の化合物を式
ClC(O)R/塩基 (11)
の化合物、または式
HOC(O)R/HATU/塩基 (12)
の化合物と反応させて、式
の化合物とすること、または
g)先に定義した範囲内で1つ以上の置換基R1またはRを修飾することと、
所望の場合には得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することと、
を含む方法。 - 請求項8記載の方法によってまたは等価の方法によって製造される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の1種以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する医薬。
- アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の請求項11記載の医薬。
- アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の相当する医薬品の製造のための請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書で先に記載したような発明。
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