BR112021007727A2 - derivados de 5-azaindazol como antagonistas receptores de adenosina - Google Patents

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Camille Amalric
Stanislas Mayer
Stephan Schann
Mickaël FER
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Abstract

DERIVADOS DE 5-AZAINDAZOL COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE ADENOSINA. A presente invenção refere-se a derivados de 5-azaindazol de fórmula (I), conforme descrito e definido no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármaco do mesmo, assim como composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos. Verificou-se que os derivados de 5 azaindazol de acordo com a invenção são antagonistas duais do receptor de A2A/A2B altamente eficazes, e assim podem ser usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios hiperproliferativos ou infecciosos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 5-AZAINDAZOL COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE ADENOSINA". Campo da invenção
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados de 5- azaindazol de fórmula (I), conforme descritos e definidos abaixo no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármaco dos mesmos, assim como as composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos. Os derivados de 5-azaindazol de acordo com a invenção se mostraram ser antagonistas do receptor adenosina dual A2A/A2B altamente eficazes, e assim podem ser usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios hiperproliferativos ou infecciosos. Antecedentes da invenção
[002] Adenosina é um modulador ubíquo de numerosas atividades fisiológicas, particularmente dentro dos sistemas cardiovascular, nervoso e imune. Adenosina está relacionada tanto estruturalmente quanto metabolicamente aos nucleotídeos bioativos adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) e adenosina monofosfato cíclico (cAMP), ao agente de metilação bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM) e estruturalmente às coenzimas NAD, FAD e coenzima A e ao RNA.
[003] Através dos receptores de superfície celular, a adenosina modula diversas funções fisiológicas incluindo indução de sedação, vasodilatação, supressão da frequência cardíaca e contratilidade, inibição da agregabilidade plaquetária, estimulação da glicogênese e inibição da lipólise. Estudos mostram que a adenosina é capaz de ativar adenilato ciclases, abrir canais de potássio, reduzir o fluxo através dos canais de cálcio, e inibir ou estimular o turnover de fosfoinositídeo através de mecanismos mediados pelo receptor (Muller C. E. and Stein
B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997).
[004] Os receptores de adenosina pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Quatro subtipos principais de receptores de adenosina foram caracterizados de forma farmacológica, estrutural e funcional (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) e referidos como A1, A2A, A2B e A3. Apesar do mesmo receptor de adenosina poder se acoplar a diferentes proteínas G, os receptores de adenosina A1 e A3 geralmente se acoplam a proteínas G inibidoras referidas como Gi e G0 as quais inibem adenilato ciclase e infrarregulam os níveis de cAMP celular. Em contraste, os receptores da adenosina A2A e A2B se acoplam a proteínas G estimuladoras referidas como GS que ativam adenilato ciclase e aumentam os níveis intracelulares de cAMP (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).
[005] De acordo com a invenção, "ligantes seletivos ao receptor de adenosina" são substâncias que se ligam seletivamente a um ou mais subtipos dos receptores de adenosina, assim tanto imitando a ação da adenosina (agonistas de adenosina) ou bloqueando a sua ação (antagonistas de adenosina). De acordo com a sua seletividade de receptor, os ligantes seletivos ao receptor de adenosina podem ser divididos em diferentes categorias, por exemplo ligantes que se ligam seletivamente aos receptores A1 ou A2 e no caso do último também, por exemplo, aqueles que se ligam seletivamente aos receptores A2A ou A2B. Também são possíveis ligantes do receptor de adenosina que se ligam seletivamente a uma pluralidade de subtipos dos receptores de adenosina, por exemplo ligantes que se ligam seletivamente aos receptores A1 e A2, mas não aos receptores A3. A seletividade do receptor mencionada acima pode ser determinada pelo efeito das substâncias em linhagens celulares que, depois da transfecção estável com o cDNA correspondente, expressam os subtipos do receptor em questão (Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). O efeito das substâncias nas referidas linhagens celulares pode ser monitorado pela medição bioquímica do mensageiro intracelular cAMP (Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
[006] Sabe-se que o sistema do receptor A1 inclui a ativação de fosfolipase C e a modulação de ambos os canais iônicos de potássio e cálcio. O subtipo A3, além de sua associação com adenilato ciclase, também estimula a fosfolipase C e assim ativa canais iônicos de cálcio.
[007] O receptor A1 (326-328 aminoácidos) foi clonado a partir de várias espécies (canina, humana, ratos, cães, galinhas, bovinos, porquinhos da índia) com 90-95 % de identidade sequencial entre as espécies de mamíferos. O receptor A2A (409-412 aminoácidos) foi clonado a partir de caninos, ratos, humanos, porquinhos da índia e camundongos. O receptor A2B (332 aminoácidos) foi clonado a partir de humanos e camundongos com 45 % de homologia de A2B humano com receptores de A1 e A2A humanos. O receptor A3 (317-320 aminoácidos) foi clonado a partir de humanos, ratos, cães, coelhos e ovelhas.
[008] Os subtipos do receptor A1 e A2A estão previstos por terem papéis complementares na regulação da adenosina do fornecimento de energia. Adenosina, que é um produto metabólico de ATP, se difunde da célula e age localmente para ativar receptores de adenosina para diminuir a demanda de oxigênio (A1 e A3) ou aumentar o fornecimento de oxigênio (A2A) e de modo a reinstalar o equilíbrio de fornecimento/demanda de energia dentro do tecido. A ação de ambos os subtipos é para aumentar a quantidade de oxigênio disponível no tecido e para proteger células contra danos causados por um desequilíbrio de oxigênio a curto prazo. Uma das funções importantes da adenosina endógena é prevenir danos durantes traumas tais como hipoxia, isquemia, hipotensão e atividade convulsional. Além disso, sabe-se que a ligação do agonista receptor de adenosina a células mastócitas expressando o receptor A3 do rato resultaram no inositol trifosfato aumentado e concentrações aumentadas de cálcio intracelular, que potencializaram a secreção induzida pelo antígeno de mediadores inflamatórios. Deste modo, o receptor A3 tem um papel na mediação de ataques asmáticos e outras respostas alérgicas.
[009] Esses receptores de adenosina são codificados por genes distintos e são classificados de acordo com as suas afinidades por análogos de adenosina e antagonistas de metilxantina (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).
[0010] Em relação ao papel da adenosina no sistema nervoso, as primeiras observações foram feitas nos efeitos do mais amplamente usado de todos os fármacos psicoativos que é a cafeína. Na verdade, a cafeína é um antagonista do receptor de adenosina bem conhecido que é capaz de aumentar a consciência e as capacidades de aprendizado dos mamíferos. A via do receptor de adenosina A2A é responsável por esses efeitos (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), e os efeitos da cafeína na via de sinalização do receptor de adenosina A2A encorajou a pesquisa de antagonistas de adenosina A2A altamente específicos e potentes.
[0011] Nos mamíferos, os receptores de adenosina A2A têm uma distribuição limitada no cérebro e são encontrados no corpo estriado, tubérculo olfativo e núcleo acumbens (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). Níveis altos e intermediários de expressão podem ser observados em células imunes, coração, pulmão e vasos sanguíneos. No sistema periférico, G3 parece ser a principal proteína G associada com o receptor de adenosina A2A mas no corpo estriado, mostrou-se que os receptores de adenosina A2A no corpo estriado mediam os seus efeitos através da ativação de uma proteína G referida como Go (KuIl et al., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), que é similar a G3 e também se acopla a adenilato ciclase.
[0012] Até hoje, os estudos em camundongos geneticamente modificados e análise farmacológica sugerem que o receptor A2A é um direcionamento terapêutico promissor para o tratamento de distúrbios e doenças do sistema nervoso central (SNC) tais como mal de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), derrame cerebral (lesão cerebral isquêmica), e mal de Alzheimer (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385- 412, 2005; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007, Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003, Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010, J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010, J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009, Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010, J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008) mas também para várias psicoses de origem orgânica (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).
[0013] O uso de camundongos knockout com receptor de adenosina A2A mostrou que a inativação do receptor de adenosina A2A protege contra morte das células neuronais induzidas pela isquemia (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 and Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) e a toxina 3-NP mitocondrial (Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). Aqueles resultados proveram uma base para tratar isquemia e doença de Huntington com antagonistas de adenosina A2A. O bloqueio dos receptores de adenosina A2A também tem um efeito antidepressivo (El Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). Finalmente, este bloqueio previne a disfunção da memória (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008) e isto poderia ser uma via terapêutica promissora para o tratamento e/ou prevenção do mal de Alzheimer.
[0014] Para avaliações em relação aos receptores de A2A adenosina, vide por exemplo Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65- 82, 1999) e Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).
[0015] Até hoje, vários antagonistas do receptor de adenosina A2A mostraram potencial promissor para o tratamento do mal de Parkinson. Como um exemplo, KW-6002 (Istradefilina) completou um teste clínico de fase III nos Estados Unidos depois dos estudos demonstrarem a sua eficácia no alívio dos sintomas da doença (Bara- Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 e Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (Preladenant), que está agora no teste clínico da fase II nos Estados Unidos, produz uma melhora na função motora em modelos animais de mal de Parkinson (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001) e também em pacientes humanos (Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter. pdf).
[0016] Além da utilidade oportuna dos antagonistas do receptor A2A para tratar doenças neurodegenerativas, aqueles compostos foram considerados para indicações sintomáticas complementares. Essas estão baseadas na evidência de que a ativação do receptor A2A pode contribuir para a patofisiologia de uma gama de distúrbios e disfunções neuropsiquiátricas tais como depressão, sono diário excessivo, síndrome das pernas inquietas, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção e fadiga cognitiva (Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1- 21, 2007).
[0017] Alguns autores sugerem a aplicação de antagonistas de A2A para o tratamento de diabetes (WO1999035147; WO2001002400). Outros estudos sugerem o envolvimento dos receptores de adenosina A2A na cicatrização de feridas ou fibrilação atrial (Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).
[0018] Alguns dos potentes antagonistas de adenosina A2A descobertos no passado pelas empresas farmacêuticas, avançaram para os testes clínicos mostrando resultados positivos e demonstrando o potencial desta classe de compostos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos como mal de Parkinson, Huntington ou Alzheimer, mas também em outras doenças relacionadas ao SNC como depressão, síndrome das pernas inquietas, distúrbios de sono e ansiedade (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284- 16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480, 2010 e referências nos mesmos; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).
[0019] Os inibidores de A2A conhecidos são Istradefilina (KW-6002), Preladenant (SCH420814), SCH58261, CGS15943, Tozadenant, Vipadenant (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi- 9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 e DT0926, os quais na maioria dos casos são desenvolvidos para mal de Parkinson.
[0020] Os receptores de adenosina A2B foram clonados a partir do hipotálamo de ratos (Rivkees and Reppert, Mol Endocrinol. 1992 Oct;6(10):1598-604), hipocampo humano (Pierce et al., Biochem Biophys Res Commun. 1992 Aug 31;187(1):86-93), e células mastócitas de camundongos (Marquardt et al., J Immunol. 1994 May 1;152(9):4508-15), empregando técnicas padronizadas de reação em cadeia polimerase com iniciadores de oligonucletídeo degenerados designados para reconhecer regiões conservadas da maioria dos receptores acoplados à proteína G. O receptor de A2B humano compartilha 86 a 87% de homologia da sequência de aminoácidos com os receptores de A2B de ratos e camundongos (Rivkees and Reppert, 1992; Pierce et al., 1992; Marquardt et al., 1994) e 45% de homologia da sequência de aminoácidos com receptores de A1 e A2A humanos. Como esperado para espécies intimamente relacionadas, os receptores de A2B de ratos e camundongos compartilham 96% de homologia da sequência de aminoácidos. Em comparação, a identidade total dos aminoácidos entre os receptores de A1 a partir de várias espécies é de 87% (Palmer and Stiles, Neuropharmacology, 1995 Jul;34(7):683-94). Os receptores A2A compartilham 90% de homologia entre as espécies (Ongini and Fredholm, Trends Pharmacol Sci. 1996 Oct; 17(10): 364-72), com a maioria das diferenças ocorrendo no 2nd loop extracelular e no domínio C-terminal longo (Palmer and Stiles, 1995). O grau mais baixo (72%) de identidade entre as espécies é observado para as sequências do receptor A3 (Palmer and Stiles, 1995).
[0021] O análogo de adenosina NECA permanece o agonista mais potente de A2B (Bruns, Biochem Pharmacol. 1981 Feb 15; 30(4): 325- 33; Feoktistov and Biaggioni, Mol. Pharmacol. 1993 Jun; 43(6):909- 14, Pharmacol. Rev. 1997 Dec;49(4):381-402; Brackett and Daly, Biochem Pharmacol, 1994 Mar 2;47(5):801-14), com uma concentração produzindo uma metade do efeito máximo (EC50) para estímulo de adenil ciclase de aproximadamente 2 µM. Ele é, no entanto, seletivo e ativa outros receptores de adenosina com ainda maior afinidade, com uma EC50 na gama baixa nanomolar (A1 e A2A) ou alta nanomolar (A3). A caracterização dos receptores A2B, deste modo, frequentemente se baseia na falta de eficácia de compostos que são agonistas potentes e seletivos de outros tipos receptores. Os receptores A2B foram caracterizados por um método de exclusão, isto é, pela falta de eficácia de agonistas que são específicos para outros receptores. O agonista seletivo de A2A CGS-21680 (Webb et al., J Biol Chem. 1992 Dec 5;267(34):24661-8), por exemplo, tem sido útil na diferenciação entre os receptores de adenosina A2A e A2B (Hide et al., Mol Pharmacol. 1992 Feb;41(2):352-9; Chern et al., Mol Pharmacol. 1993 Nov;44(5):950-8; Feoktistov and Biaggioni, J Clin Invest. 1995 Oct;96(4):1979-86; van der Ploeg et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1996 Feb; 353(3): 250-60). Ambos os receptores são positivamente acoplados a adenil ciclase e são ativados pelo agonista não seletivo NECA. CGS-21680 é virtualmente ineficaz em receptores A2B mas é tão potente quanto NECA na ativação dos receptores de A2A, com uma EC50 na gama nanomolar baixa para ambos os agonistas (Jarvis et al., Brain Res. 1989 Apr 10;484(1-2):111- 8; Nakane and Chiba, Heart Vessels. 1990; 5(2):71-5; Webb et al., 1992; Hide et al., 1992; Feoktistov and Biaggioni, 1993; Alexander et al., Br J Pharmacol. 1996 Nov, 119(6):1286-90). Os receptores de A2B também têm uma afinidade muito baixa pelo agonista seletivo de A1 R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett and Daly, Biochem Pharmacol. 1994 Mar 2;47(5):801-14) assim como pelo agonista seletivo de A3 N6-(3-iodobenzil)-N-metil-5′-carbamoiladenosina (IB- MECA) (Feoktistov and Biaggioni, 1997). O perfil agonista de NECA > R-PIA = IB-MECA > CGS-21680 foi determinado em células de eritroleucemia humana (HEL) para acúmulo de cAMP mediado por A2B. A diferença entre EC50 para NECA e o resto dos agonistas é aproximadamente 2 ordens de magnitude. Deste modo, as respostas elicitadas por NECA em concentrações na faixa micromolar baixa (1–10 μM), mas não por R-PIA, IB-MECA ou CGS-21680, são características dos receptores de A2B.
[0022] Enquanto receptores de A2B têm, em geral, uma afinidade inferior por agonistas comparado com outros subtipos de receptor, isto não é verdade para os antagonistas. A relação da atividade estrutural dos antagonistas de adenosina em receptores de A2B não foi totalmente caracterizada, mas pelo menos algumas xantinas são antagonistas igualmente ou mais potentes dos subtipos do receptor A2B do que de outros subtipos. Em particular, DPSPX (1,3-dipropil-8-sulfofenilxantina), DPCPX (1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina), DPX (1,3-dietilfenilxantina), o fármaco antiasmático enprofilina (3-n-propilxantina) e o composto não xantina composto 2,4-dioxobenzopteridina (aloxazina) tem afinidades na faixa de nM média ou alta.
[0023] Outros inibidores de A2B conhecidos são ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 e MRS1754.
[0024] Está divulgado no presente documento que os receptores de adenosina têm um papel não redundante na infrarregulação da inflamação in vivo ao agir como uma “PARADA” fisiológica (um mecanismo de terminação) que pode limitar a resposta imune e com isso proteger os tecidos normais de excessivo dano imune durante a patogênese de diferentes doenças.
[0025] Os antagonistas do receptor de A2A proveem melhora a longo prazo das respostas imunes ao reduzir a tolerância mediada por células T aos estímulos antigênicos, aumentando a indução de células T de memória e aumentando a eficácia da administração passiva de anticorpos para o tratamento de câncer e doenças infecciosas enquanto os agonistas do receptor A2A proveem redução a longo prazo das respostas imunes ao aumentar a tolerância mediada por células T aos estímulos antigênicos, em particular para reduzir o uso de agentes imunossupressores em certas condições.
[0026] A modulação imune é um aspecto crucial do tratamento de um várias doenças e distúrbios. As células T em particular têm um papel vital no enfrentamento de infecções e têm a capacidade de reconhecer e destruir as células de câncer. O aumento das respostas mediadas por células T é um componente chave para aumentar as respostas aos agentes terapêuticos. No entanto, é crucial na modulação imune que qualquer aumento de uma resposta imune seja equilibrado contra a necessidade de prevenir a autoimunidade assim como inflamação crônica. A inflamação crônica e o autorreconhecimento pelas células T é uma principal causa para a patogênese de distúrbios sistêmicos tais como atrite reumatoide, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico. Além disso, a imunossupressão a longo prazo é necessária na prevenção da rejeição de órgãos ou enxertos transplantados.
[0027] A imunossupressão induzida por tumor é um principal obstáculo à eficácia das terapias atuais para o câncer. Devido a sua extraordinária eficácia clínica contra uma ampla gama de cânceres, recentes sucessos com inibidores do bloqueio de checkpoint imunológico tais como anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PDL1 são um tratamento revolucionário para o câncer.
[0028] Adenosina é um dos novos direcionamentos imunossupressores promissores revelados em estudos pré-clínicos. Este metabólito é produzido pela ectoenzima - CD73 expressada nas células supressoras hospedeiras e células tumorais. A expressão aumentada de CD73 correlaciona com o baixo prognóstico em pacientes com vários cânceres, incluindo câncer colorretal (Liu et al, J. Surgical Oncol, 2012), câncer gástrico (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), câncer de vesícula (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014). Os estudos pré-clínicos demonstraram que os efeitos protumorais de CD73 podem ser dirigidos (pelo menos em parte) pela imunossupressão mediada por adenosina. Conforme divulgado acima, a adenosina se liga a quatro receptores conhecidos A1, A2A, A2B e A3, com a ativação dos receptores de A2A e A2B conhecidos por suprimir as funções efetoras de muitas células imunes, isto é receptores A2A e A2B induzem o acúmulo dependente de adenilato-ciclase de cAMP levando à imunossupressão. Uma vez que antagonizar A1 e A3 iria contrariar o efeito desejado e os antagonistas de A1 e A3 servem como potenciais agentes cardioprotetores, a seletividade em relação a A1 e A3 precisa ser alcançada (Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003). No microambiente do tumor, a ativação de ambos o receptor A2A e A2B demonstrou suprimir a imunidade antitumoral e aumentar a propagação de tumores CD73. Além disso, qualquer bloqueio de A2A ou A2B com antagonistas de molécula pequena pode reduzir a metástase tumoral. Verificou-se que o bloqueio do receptor A2A pode superar os mecanismos de escape tumoral incluindo tanto a anergia a indução da célula T reguladora causada por células tumorais e causar suscetibilidade do tumor ao tratamento a longo prazo. Ohta et al. demonstraram rejeição de aproximadamente 60% de tumores melanoma CL8-1 estabelecidos em camundongos deficientes do receptor A2A comparado com a não rejeição em camundongos normais (Ohta, et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). De comum acordo, os investigadores também mostraram inibição melhorada do crescimento tumoral, destruição de metástases e prevenção de neovascularização pelas células T antitumorais depois do tratamento com um antagonista do receptor A2A.
[0029] Os tumores mostraram evadir a destruição imune ao impedir a ativação da célula T através da inibição de fatores coestimuladores nas famílias B7-CD28 e TNF, assim como por atração das células T reguladoras, que inibem respostas de células T antitumorais (Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). Devido à expressão do receptor A2A ser aumentada nos linfócitos em seguida à ativação, as terapias que liberam as respostas efetoras do linfócito, tais como anti-CTLA-4 e anti-PD-1, também podem aumentar os efeitos da imunossupressão mediada por A2A. O bloqueio do checkpoint imunológico em combinação com antagonistas de A2A ou antagonistas duais de A2A/2B aumentam a magnitude das respostas imunes aos tumores e a metástase. Consequentemente, a combinação da inibição de A2A com uma terapia anti-PD-1 aumenta a produção de IFN-γ pelas células T em uma co-cultura com células tumorais MC38, melhora a sobrevivência de camundongos em modelo tumoral mamário 4T1 e reduz o crescimento tumoral em tumores AT-3ovadim CD73+ (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).
[0030] Além disso, estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição de A2B leva ao crescimento tumoral reduzido e sobrevivência estendida de camundongos em modelos de carcinoma pulmonar Lewis, carcinoma de bexiga MB49, carcinoma orto 4T1 mamário (Ryzhov et al., Purinergic Signal. 2009 Sep;5(3):289-98, Cekic et al., J Immunol. 2012 Jan 1;188(1):198-205) e a combinação da inibição de A2B com a terapia anti-PD-1 reduz as metástases pulmonares dos tumores melanoma B16-F10 e melhora a sobrevivência de camundongos no modelo de tumor mamário 4T1.
[0031] A publicação internacional WO 03/050241 descreve os métodos para aumentar uma resposta imune a um antígeno, aumentar a eficácia da vacina ou aumentar uma resposta imune a um antígeno tumoral ou destruição do tumor mediado pela célula imune ao administrar um agente que iniba adenosina extracelular ou iniba receptores de adenosina.
[0032] As publicações internacionais WO 2004/089942, WO 2005/000842 e WO 2006/008041 divulgam derivados de benzotiazol e publicação internacional WO 2010/084425 divulga derivados de imidazopiridina-carbonil-benzamida como inibidores de A2A para o tratamento de mal de Parkinson. As publicações internacionais WO
2004/092171 e WO 2005/028484 divulgam derivados similares de tiazolopiridina e pirazolopirimidina também como inibidores de A2A para o tratamento de mal de Parkinson. No entanto, esses compostos não mostram atividade inibidora significativa de A2B e apenas mostram boas propriedades farmacocinéticas no rato, o modelo animal do mal de Parkinson, mas não no camundongo, o modelo animal do câncer. Além disso, os compostos não mostram que eles são capazes de prevenir a imunossupressão e assim são capazes de suportar a inibição induzida pela célula T antitumoral do crescimento tumoral, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização.
[0033] Além disso, as publicações WO 2017/028314, WO 2008/112695 e WO 2014/052563 divulgam compostos heterocíclicos fundidos ao pirazol como ERK ou inibidores da proteína quinase, respectivamente.
[0034] Sendo assim, permanece uma necessidade por terapias que provejam melhora a longo prazo das respostas imunes aos antígenos específicos, particularmente para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos. O objetivo da presente invenção é assim prover métodos de tratamento que permitam protocolos de tratamento simplificados e aumentem as respostas imunes contra certos antígenos. É um objetivo específico da invenção prover métodos melhorados de prevenção ou tratamento de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos em um hospedeiro, especialmente para prover antagonistas A2A/2B duais eficazes para o tratamento e prevenção das referidas doenças. Sumário da invenção
[0035] De forma surpreendente, verificou-se que os derivados de 5- azaindazol de acordo com a presente invenção são inibidores altamente eficazes de ambos os receptores de adenosina A2A e A2B e podem assim ser usados como agentes terapêuticos, particularmente para o tratamento ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos (tal como, por exemplo, câncer) assim como doenças e distúrbios infecciosos.
[0036] Particularmente, em contraste com os antagonistas do receptor de adenosina monoespecífico A2A, por exemplo os compostos divulgados na publicação internacional WO 2010/084425, os compostos da presente invenção de forma surpreendente mostram uma atividade dual de A2A/A2B que é preferida para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos conforme divulgado acima.
[0037] Além disso, conforme discutido acima, a adenosina no microambiente tumoral pode inibir a atividade da célula T através da sinalização pelos receptores A2A e supressão da secreção de citoquinas pelas células T. Os agonistas específicos de A2A como NECA, similarmente à adenosina, inibem a secreção da citoquina das células T in vitro e in vivo. Em contraste, potenciais antagonistas de A2A ou antagonistas duais de A2A/A2B podem resgatar as células T desta inibição. Os compostos da presente invenção são capazes de prevenir a supressão da secreção de citoquina conforme induzida por adenosina ou agonistas específicos de A2A como CGS-2168, que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos conforme é divulgado acima. Deste modo, os compostos da presente invenção, de forma surpreendente, são capazes de prevenir a imunossupressão e assim são capazes de suportar a inibição induzida pela célula T antitumoral do crescimento tumoral, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização.
[0038] A presente invenção provê um derivado de 5-azaindazol da fórmula (I) a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo:
A R4
L N R1A
N
N N R1B R3 R2 O (I)
[0039] Na fórmula (I), os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, uma heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11; ou, alternativamente, R1A e R1B são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -CO(C1-5 alquila), carbociclila e heterociclila, em que a referida alquila, referida alquenila, referida alquinila, e a porção alquila da referida -CO(C1-5 alquila) são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R12, e adicionalmente em que a referida carbociclila e a referida heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R13.
[0040] Cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0041] Cada R12 é independentemente selecionado a partir de -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0042] Cada R13 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)heterocicloalquila.
[0043] R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0044] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SH, -(C1-5 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH2, -(C1-5 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-halogênio, C1-5 haloalquila, -(C1-5 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C1-5 alquileno)-CF3, -(C1-5 alquileno)-CN, -(C1-5 alquileno)-NO2, -(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquila)3, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquila)3, -(C1-5 alquileno)-CHO, -(C1-5 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-COOH, -(C1-5 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-CO-NH2, -(C1-5 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO- NH-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-NH2, -(C1-5 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-5 alquileno)-carbociclila, e -(C0-5 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-5 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-5 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-
O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0045] L é C1-5 alquileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no referido alquileno são cada opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO- O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)- e -N(RL)-SO2-.
[0046] Cada RL é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-5 alquila.
[0047] O grupo de anel A é arila ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila ou referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[0048] Cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a referida porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0049] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo a composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, a invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades mencionadas acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento. Além do mais, a composição farmacêutica também pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais (ou compostos ativos).
[0050] A invenção da mesma forma se refere a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo. A preparação farmacêutica opcionalmente ainda compreende um ou mais excipientes e/ou adjuvantes. Além do mais, a preparação farmacêutica também pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais (ou compostos ativos).
[0051] A invenção ainda se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades mencionadas acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
[0052] Além do mais, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
[0053] A invenção da mesma forma se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo ou uma doença ou distúrbio infeccioso, o método compreendendo administrar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades mencionadas acima em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo (preferivelmente um humano) que necessita do mesmo. Será compreendido que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou da composição farmacêutica, deve ser administrada de acordo com este método. Descrição detalhada da invenção
[0054] Conforme explicado acima, verificou-se de forma surpreendente que os derivados de 5-azaindazol de fórmula (I) de acordo com a presente invenção são inibidores duais altamente eficazes dos receptores A2A e A2B de adenosina, também são demonstrados nos exemplos anexos, os quais os tornam particularmente adequados como agentes terapêuticos, incluindo para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que é causado, promovido e/ou propagado por adenosina ou outros agonistas do receptor A2A e/ou A2B ou uma doença ou distúrbio que está conectado a (ou associado com) receptores de adenosina A2A e/ou A2B; em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser vantajosamente usados para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo (tal como, por exemplo, câncer) ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
[0055] A doença ou distúrbio hiperproliferativo a ser tratado ou prevenido de acordo com a presente invenção é preferivelmente câncer. O câncer é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, câncer do córtex adrenal, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiperplasia cervical, câncer cervical, coriocarcinoma, leucemia granulocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer do endométrio, câncer esofágico, trombocitose essencial, carcinoma genitourinário, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma da tireoide medular, melanoma, mieloma múltiplo,
micose fungoide, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer pulmonar de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma ovariano, carcinoma pancreático, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglobulinemia primária, câncer prostático, câncer de células renais, rabdomiossarcoma, câncer de pele, câncer pulmonar de células pequenas, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireoide, e tumor de Wilms.
[0056] A doença ou distúrbio hiperproliferativo a ser tratado ou prevenido de acordo com a invenção também pode ser selecionado a partir de degeneração macular relacionada a idade, doença de Crohn, cirrose, um distúrbio relacionado crônico, retinopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associada com transplante de órgão e tecido, e uma doença ou distúrbio imunoproliferativo. A doença/distúrbio imunoproliferativo é preferivelmente selecionado a partir de doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoides, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hiperproliferação vascular secundária à hipoxia retinal e vasculite.
[0057] Além do mais, a doença ou distúrbio infeccioso a ser tratado ou prevenido de acordo com a presente invenção é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de:
[0058] (a) doenças infecciosas viralmente induzidas, preferivelmente aquelas que são causadas por retrovírus, hepadnavírus, herpesvírus, flaviviridae e/ou adenovírus,
[0059] em que os retrovírus são preferivelmente selecionados a partir de lentivírus ou oncorretrovírus, em que o lentivírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HIV-1, HIV- 2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV, em que o oncoretrovírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HTLV-I,
HTLV-II e BLV, em que o hepadnavírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HBV, GSHV e WHV, em que o herpesvírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV e HHV 8, e em que os flaviviridae são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo de HCV, Nilo Ocidental e Febre amarela;
[0060] (b) infecções bacterianas que são causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo de estafilococos suscetíveis à meticilina e estafilococos resistentes à meticilina (incluindo, por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, e estafilococos coagulase-negativos), Staphylococcus aureus suscetíveis a glicopeptídeos intermediários (GISA), estreptococos suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis e Streptococci Grupo C (GCS), Streptococci Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococci (incluindo, por exemplo, cepas suscetíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina tais como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydia spp (incluindo, por exemplo, C. pneumoniae) e Mycobacterium tuberculosis;
[0061] (c) infecções bacterianas que são causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo do gênero Enterobacteriaceae, incluindo por exemplo Escherichia spp. (incluindo, por exemplo, Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp.,
Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas (incluindo, por exemplo, P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo, por exemplo, M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp.; e
[0062] (d) doenças infecciosas induzidas por parasitas ativos intracelulares que são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo do filo Apicomplexa, Sarcomastigophora (incluindo, por exemplo, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia or Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
[0063] Uma vez que os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção são antagonistas atamente eficientes do receptor A2A, eles também podem ser usados no tratamento ou prevenção de distúrbios do movimento, dor aguda e crônica, transtornos afetivos, distúrbios degenerativos do sistema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, lesão ao sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia no miocárdio, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, fígado gorduroso, abuso de substâncias, mal de Parkinson, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção.
[0064] O composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, conforme provido de acordo com a presente invenção, será descrito em maiores detalhes a seguir: A R4
L N R1A
N
N N R1B R3 R2 O (I)
[0065] Na fórmula (I), os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, a heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R11; ou, alternativamente, R1A e R1B são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -CO(C1-5 alquila), carbociclila, e heterociclila, em que a referida alquila, a referida alquenila, a referira alquinila, e a porção alquila da referida -CO(C1-5 alquila) são cada opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R12, e adicionalmente em que a referida carbociclila e a referida heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R13.
[0066] Preferivelmente, os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, a heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11.
[0067] A heterocicloalquila que é formada a partir de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B (e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11) é preferivelmente uma heterocicloalquila monocíclica, bicíclica ou heterocíclica; mais preferivelmente, ela é uma heterocicloalquila monocíclica tendo 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel, ou uma heterocicloalquila bicíclica (por exemplo, uma heterociclila bicíclica fundida, em ponte ou espirocíclica; particularmente uma heterocicloalquila bicíclica em ponte) em que cada anel da referida heterocicloalquila bicíclica tem independentemente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel. É além disso preferido que a heterocicloalquila (incluindo qualquer um dos exemplos preferidos antes mencionados da heterocicloalquila) contenha um átomo de anel nitrogênio (isto é, o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B) e opcionalmente um heteroátomo de anel adicional selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que o referido heteroátomo de anel opcional, caso presente, é preferivelmente um átomo de anel oxigênio), em que os átomos de anel restantes são todos átomos de carbono. Os exemplos da heterocicloalquila, que é formada a partir de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B, incluem qualquer um dos respectivos grupos heterocicloalquila compreendidos de qualquer dos específicos compostos da invenção divulgados no presente documento abaixo na seção de exemplos. Os exemplos particularmente preferidos da heterocicloalquila, que é formada a partir de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio cujos R1A e R1B são ligados a (e o qual é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11), incluem 1,4-oxazepan-4-ila, piperidin-1-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, ou 8-azabiciclo- [3.2.1]octan-8-ila, em que a referida 1,4-oxazepan-4-ila, a referida piperidin-1-ila, a referida 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, e a referida 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R11; a referida piperidin-1-ila é preferivelmente substituída com -OH na posição 4, e é opcionalmente ainda substituída com um ou mais grupos R11; a referida 8-azabiciclo- [3.2.1]octan-8-ila é preferivelmente substituída com -OH na posição 3 (particularmente em endo-configuração; isto é, 3-endo-hidróxi- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila), e é opcionalmente ainda substituída com um ou mais grupos R11.
[0068] Consequentemente, é particularmente preferido que R1A e R1B sejam mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N N O N
N , , O ,e ,
[0069] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[0070] Ainda mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N O N
N OH , , , O e
N OH ,
[0071] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[0072] Ainda mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N O
N OH e ,
[0073] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[0074] Cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0075] Preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), -CF3, e -CN.
[0076] Cada R12 é independentemente selecionado a partir de -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Preferivelmente, cada R12 é independentemente selecionado a partir de -OH, -O(C1-4 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, -CF3, e -CN.
[0077] Cada R13 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila. Preferivelmente, cada R13 é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, -OH, -O(C1-4 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, -CF3, e -CN.
[0078] R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0079] Preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila.
Mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada hidrogênio.
[0080] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SH, -(C1-5 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH2, -(C1-5 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-halogênio, C1-5 haloalquila, -(C1-5 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C1-5 alquileno)-CF3, -(C1-5 alquileno)-CN, -(C1-5 alquileno)-NO2, -(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquila)3, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquila)3, -(C1-5 alquileno)-CHO, -(C1-5 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-COOH, -(C1-5 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)CO-NH2, -(C1-5 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO- NH-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-NH2, -(C1-5 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-5 alquileno)-carbociclila, e -(C0-5 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-5 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-5 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO- O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0081] Preferivelmente, R3 é selecionado a partir de C1-3 haloalquila (por exemplo, -CH2-CF3, -CH2-CHF2 ou -CH2-CH2F), -(C1-3 alquileno)- SO-(C1-3 alquila) (por exemplo, -CH2-SO-CH3) e -(C1-3 alquileno)-SO2- (C1-3 alquila) (por exemplo, -CH2-SO2-CH3). Mais preferivelmente, R3 é -CH2-CF3 ou -CH2-SO2-CH3.
[0082] L é C1-5 alquileno, em que um ou mais (por exemplo, uma ou duas) unidades -CH2- compreendidas no referido alquileno são cada opcionalmente substituídos por um grupo independentemente selecionado a partir de -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO- O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)- e -N(RL)-SO2-.
[0083] Preferivelmente, L é C1-3 alquileno, em que uma ou duas unidades -CH2- (preferivelmente uma unidade -CH2-) compreendidas no referido alquileno é/são cada opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO- O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-, e -N(RL)-SO2-. Mais preferivelmente, L é C1-3 alquileno, em que uma unidade -CH2- compreendida no referido alquileno é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)- e -CO-. Consequentemente, L pode ser, por exemplo, -N(RL)-, -N(RL)-CH 2 ,-CH2-N(RL)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -CH2- CO- ou -CO-CH2-. É particularmente preferido que L seja -N(RL)-. Ainda mais preferivelmente, L é -NH-.
[0084] Cada RL é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-5 alquila. Preferivelmente, cada RL é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila. Mais preferivelmente, cada RL é hidrogênio.
[0085] O grupo de anel A é arila ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RA.
[0086] Preferivelmente, o anel A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenil ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois, ou três; particularmente um) grupo RA. É preferido que a referida heteroarila monocíclica é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (particularmente uma heteroarila monocíclica de 6 membros), que preferivelmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que é preferido que os referidos 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel sejam todos átomos de anel nitrogênio), em que os outros átomos de anel são todos átomos de anel carbono. Consequentemente, a referida heteroarila monocíclica pode ser, por exemplo, piridinila, uma diazinila (por exemplo, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila), ou uma triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, ou 1,3,5- triazinila), em que a referida piridinila, a referida diazinila e a referida triazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA.
[0087] Mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir de fenila, piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridin-4-ila; particularmente piridin-2-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, ou pirimidin-5-ila), e pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), em que a referida fenila, a referida piridinila, a referida pirimidinila e a referida pirazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, o anel A é fenila ou piridinila (preferivelmente piridin-2-ila), em que a referida fenila ou a referida piridinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, o anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[0088] É preferido que o anel A (incluindo qualquer um dos grupos A de anel preferidos ou exemplarmente descritos acima) seja não substituído ou substituído com um grupo RA. Além disso, se o anel A é fenila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida fenila em posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente na posição meta (com relação ao grupo L). Alternativamente, se o anel A for piridin-2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou - Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[0089] Cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0090] Preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Mais preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3, e -CN. É particularmente preferido que cada RA seja independentemente halogênio, e ainda mais preferivelmente cada RA seja -F.
[0091] É particularmente preferido que o composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção seja um dos específicos compostos de fórmula (I) descritos adicionalmente abaixo na seção de exemplos deste relatório descritivo, seja na forma não sal (por exemplo, forma de base/ácido livre) ou como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do respectivo composto.
[0092] Consequentemente, é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) seja selecionado a partir de: o. Nome IUPAC [3-(2-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 1 oxazepan-4-il)metanona [3-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- 2 il)metanona [3-(2-metoxianilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 3 oxazepan-4-il)metanona [3-(2-metilanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 4 oxazepan-4-il)metanona [3-(N-metilanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 5 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 6 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-metoxianilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 7 oxazepan-4-il)metanona 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 8 3-il]amino]benzonitrila 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 9 3-il]amino]benzamida [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 10 oxazepan-4-il)metanona [3-(4-metoxianilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 11 oxazepan-4-il)metanona 1,4-oxazepan-4-il-[3-(3-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 12 c]piridin-6-il]metanona 4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 13 3-il]amino]benzonitrila 4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 14 3-il]amino]benzamida o.
Nome IUPAC [3-(3,5-difluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 15 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoro-4-metilanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 16 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(3,4-difluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 17 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 18 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(4-cloro-3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 19 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- 20 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- 21 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 22 hidróxi-1-piperidil)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 23 hidróxi-1-piperidil)metanona (4-hidróxi-1-piperidil)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 24 c]piridin-6-il]metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 25 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 26 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 27 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 28 oxazepan-4-il)metanona [3-anilino-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- 29 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 30 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 31 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona o.
Nome IUPAC [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6- 32 hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6- 33 hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 34 hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 35 hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona 1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 36 c]piridin-6-il]metanona [3-(3-cloroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 37 oxazepan-4-il)metanona [3-(4-cloroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 38 oxazepan-4-il)metanona [3-(2-cloroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 39 oxazepan-4-il)metanona (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 40 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 41 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 1,4-oxazepan-4-il-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 42 c]piridin-6-il]metanona 43 1,4-oxazepan-4-il-[3-(4-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 44 [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 45 (1,4- oxazepan-4-il)metanona [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 46 (1,4-oxazepan-4-il)metanona 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 47 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 48 (1,4-oxazepan-4-il)metanona o.
Nome IUPAC [3-[(6-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 49 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-metóxi-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 50 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(6-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 51 (1,4-oxazepan-4-il)metanona (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 52 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 53 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(3-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 54 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(3-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 55 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 56 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 57 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 58 [3-[(5-fluoro-6-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 59 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 60 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 61 1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 62 1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-[[4-(trifluorometil)-2- piridil]amino]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 63 [3-[(4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona 64 [3-[(4-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona 65 [3-[(6-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-
o.
Nome IUPAC c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 66 [3-[(4-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 67 [3-[(3-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 68 [3-[(4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona 69 1,4-oxazepan-4-il-[3-(piridazin-3-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 70 [3-[(4-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 71 [3-[(5-cloro-4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 72 [3-[(3,5-difluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 73 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 74 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-(5-Cloro-pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 75 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(pirimidin-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 76 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- 77 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [3-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- 78 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [3-(4-Cloro-piridin-2-ilamino)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- 79 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [3-[(5,6-difluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 80 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 81 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona o.
Nome IUPAC [3-[(5-fluoro-6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 82 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(5-Metóxi-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 83 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(tiazol-5-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 84 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(tiazol-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 85 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 6-[6-([1,4]Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 86 c]piridin-3-ilamino]-1H-piridin-2-ona 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 87 3-il]amino]-1H-piridin-2-ona [3-[(5-fluoro-4-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 88 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-3-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 89 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(4-fluoro-3-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 90 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 91 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 92 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 93 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 94 (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona [3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 95 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona (4-Fluoro-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro- 96 etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [(3R)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 97 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 98 [(3S)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-
o.
Nome IUPAC trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(3R)-3-fluoro-piperidin-1-il]-[3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 99 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(3S)-3-fluoro-piperidin-1-il]-[3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 100 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 101 [(3R)-3-(hidroximetil)-1-piperidil]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 102 [(3S)-3-(hidroximetil)-1-piperidil]metanona (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1- 103 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 104 (3-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)metanona Cis-[3-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 105 c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona Cis-(3-Fluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1- 106 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 107 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona Ácido 1-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 108 c]piridina-6-carbonil]piridina-4-carboxílico [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 109 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 110 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 111 (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona [3-(4-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 112 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona [3-(4-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 113 c]piridin-6-il]-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona [3-(4-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 114 c]piridin-6-il]-(4-isopropil-4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona o. Nome IUPAC [3-(4-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 115 c]piridin-6-il]-(4-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona (4-Fluoro-piperidin-1-il)-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro- 116 etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [(3S)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 117 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-(4-Fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 118 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1- 119 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 120 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona 6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2- 121 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro- 122 etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 123 hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona [3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 124 fluoro-piperidin-1-il)-metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 125 [(2R)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)pirrolidin-1-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 126 [(2S)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)pirrolidin-1-il]metanona (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 127 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[0093] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos de qualquer um desses compostos.
[0094] A presente invenção também se refere a cada dos intermediários descritos adicionalmente abaixo na seção de exemplos deste relatório descritivo, incluindo qualquer um desses intermediários em forma não sal ou na forma de um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do respectivo composto. Os referidos intermediários podem ser usados, em particular, na síntese dos compostos de fórmula (I).
[0095] Em uma primeira modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[0096] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila que é selecionado a partir de
N N O N
N , , O e ,
[0097] em que cada um dos grupos heterocicloalquila apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[0098] Preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N O N
N OH , , , , O, e
N OH ,
[0099] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00100] Mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N O
N OH e ,
[00101] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00102] Nesta primeira modalidade, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3 e -CN.
[00103] Nesta primeira modalidade, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila.
Preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
Mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3 e -CN.
Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada hidrogênio.
[00104] Nesta primeira modalidade, R3 é selecionado a partir de C1-5 haloalquila, -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila) e -(C1-5 alquileno)-SO2- (C1-5 alquila). Preferivelmente, R3 é selecionado a partir de C1-3 haloalquila (por exemplo, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, ou -CH2-CH2F), -(C1-3 alquileno)-SO-(C1-3 alquila) (por exemplo, -CH2-SO-CH3) e -(C1-3 alquileno)-SO2-(C1-3 alquila) (por exemplo, -CH2-SO2-CH3). Mais preferivelmente, R3 é -CH2-CF3 ou -CH2-SO2-CH3.
[00105] Nesta primeira modalidade, L é -N(RL)-, em que RL é selecionado a partir de hidrogênio e C1-5 alquila. Preferivelmente, L é -NH-.
[00106] Nesta primeira modalidade, o grupo de anel A é arila ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RA. Preferivelmente, o anel A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três; particularmente um) grupo RA. É preferido que a referida heteroarila monocíclica seja heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (particularmente uma heteroarila monocíclica de 6 membros), que preferivelmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que é preferido que os referidos 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel sejam todos átomos de anel nitrogênio), em que os outros átomos de anel são todos átomos de anel carbono. Consequentemente, a referida heteroarila monocíclica pode ser, por exemplo, piridinila, uma diazinila (por exemplo, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila), ou a triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, ou 1,3,5- triazinila), em que a referida piridinila, a referida diazinila e a referida triazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA. Mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir de fenila, piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridin-4-ila; particularmente piridin-2-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, ou pirimidin-5-ila), e pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), em que a referida fenila, a referida piridinila, a referida pirimidinila e a referida pirazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, o anel A é fenila ou piridinila (preferivelmente piridin-2-ila), em que a referida fenila ou a referida piridinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, o anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00107] É preferido que o anel A (incluindo qualquer um dos grupos de anel A preferidos ou exemplificadores descritos acima) seja não substituído ou substituído com um grupo RA. Além disso, se o anel A é fenila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado a uma referida fenila na posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente na posição meta (com relação ao grupo L). Alternativamente, se o anel A for piridin-2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou - Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[00108] Nesta primeira modalidade, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Mais preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3, e -CN. É particularmente preferido que cada RA seja independentemente halogênio, e ainda mais preferivelmente cada RA seja -F.
[00109] Em uma segunda modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00110] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila que é selecionado a partir de
N N O N
N , , O e ,
[00111] em que cada um dos grupos heterocicloalquila apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00112] Preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N O N
N OH , , , , O e
N OH ,
[00113] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00114] Mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo que é selecionado a partir de
N O
N OH e ,
[00115] em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00116] Nesta segunda modalidade, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila. Preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3 e -CN.
[00117] Nesta segunda modalidade, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila. Preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)- O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3 e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3 e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada hidrogênio.
[00118] Nesta segunda modalidade, R3 é -CH2-CF3 ou -CH2-SO2- CH3.
[00119] Nesta segunda modalidade, L é -NH-.
[00120] Nesta segunda modalidade, o grupo de anel A é arila ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RA. Preferivelmente, o anel A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três; particularmente um) grupo RA. É preferido que a referida heteroarila monocíclica é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (particularmente uma heteroarila monocíclica de 6 membros), que preferivelmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que é preferido que a referida 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel sejam todos átomos de anel nitrogênio), em que os outros átomos de anel são todos átomos de anel carbono. Consequentemente, a referida heteroarila monocíclica pode ser, por exemplo, piridinila, uma diazinila (por exemplo, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila), ou uma triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila), em que a referida piridinila, a referida diazinila e a referida triazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA. Mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir de fenila, piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridin-4-ila; particularmente piridin-2-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila ou pirimidin-5-ila), e pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), em que a referida fenila, a referida piridinila, a referida pirimidinila e a referida pirazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, o anel A é fenila ou piridinila (preferivelmente piridin-2-ila), em que a referida fenila ou a referida piridinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, o anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00121] É preferido que o anel A (incluindo qualquer um dos grupos de anel A preferidos ou exemplificadores descritos acima) seja não substituído ou substituído com um grupo RA. Além disso, se o anel A for fenila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado a à referida fenila em posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente em posição meta (com relação ao grupo L). Alternativamente, se o anel A for piridin-2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou - Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[00122] Nesta segunda modalidade, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3 e -CN. Mais preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br ou -I), -CF3, e -CN. É particularmente preferido que cada RA seja independentemente halogênio, e ainda mais preferivelmente cada RA seja -F.
[00123] Em uma terceira modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00124] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N O ,
[00125] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00126] Nesta terceira modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00127] Nesta terceira modalidade, R3 é -CH2-CF3.
[00128] Nesta terceira modalidade, L é -NH-.
[00129] Nesta terceira modalidade, o grupo de anel A é fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00130] É preferido que o anel A, que é fenila, seja não substituído ou seja substituído com um grupo RA. Se o anel A for fenila que é substituído com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida fenila em posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente em posição meta (com relação ao grupo L).
[00131] Em uma quarta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00132] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N O ,
[00133] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00134] Nesta quarta modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00135] Nesta quarta modalidade, R3 é -CH2-CF3.
[00136] Nesta quarta modalidade, L é -NH-.
[00137] Nesta quarta modalidade, o grupo de anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA.
[00138] É preferido que o anel A, que é piridin-2-ila, é não substituída ou é substituída com um grupo RA. Se o anel A for piridin-2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou -Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[00139] Em uma quinta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00140] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N O ,
[00141] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00142] Nesta quinta modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00143] Nesta quinta modalidade, R3 é -CH2-SO2-CH3.
[00144] Nesta quinta modalidade, L é -NH-.
[00145] Nesta quinta modalidade, o grupo de anel A é fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00146] É preferido que o anel A, que é fenila, seja não substituído ou substituído com um grupo RA. Se o anel A for fenila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida fenila em posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente em posição meta (com relação ao grupo L).
[00147] Em uma sexta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00148] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N O ,
[00149] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00150] Nesta sexta modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00151] Nesta sexta modalidade, R3 é -CH2-SO2-CH3.
[00152] Nesta sexta modalidade, L é -NH-.
[00153] Nesta sexta modalidade, o grupo de anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00154] É preferido que o anel A, que é piridin-2-ila, seja não substituída ou seja substituída com um grupo RA. Se o anel A for piridin- 2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou -Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[00155] Em uma sétima modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00156] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N OH ,
[00157] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00158] Nesta sétima modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00159] Nesta sétima modalidade, R3 é -CH2-CF3.
[00160] Nesta sétima modalidade, L é -NH-.
[00161] Nesta sétima modalidade, o grupo de anel A é fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00162] É preferido que o anel A, que é fenila, seja não substituído ou seja substituído com um grupo RA. Se o anel A for fenila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida fenila em posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente em posição meta (com relação ao grupo L).
[00163] Em uma oitava modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00164] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N OH ,
[00165] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00166] Nesta oitava modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00167] Nesta oitava modalidade, R3 é -CH2-CF3.
[00168] Nesta oitava modalidade, L é -NH-.
[00169] Nesta oitava modalidade, o grupo de anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00170] É preferido que o anel A, que é piridin-2-ila, seja não substituído ou seja substituído com um grupo RA. Se o anel A for piridin- 2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou -Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[00171] Em uma nona modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00172] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar,
em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N OH ,
[00173] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00174] Nesta nona modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00175] Nesta nona modalidade, R3 é -CH2-SO2-CH3.
[00176] Nesta nona modalidade, L é -NH-.
[00177] Nesta nona modalidade, o grupo de anel A é fenila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00178] É preferido que o anel A, que é fenila, seja não substituído ou seja substituído com um grupo RA. Se o anel A for fenila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio ou -OCH3; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida fenila em posição meta ou para (com relação ao ponto de ligação do grupo L), mais preferivelmente em posição meta (com relação ao grupo L).
[00179] Em uma décima modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[00180] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo tendo a seguinte fórmula:
N OH ,
[00181] em que o grupo apresentado acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[00182] Nesta décima modalidade, os grupos R11, R2, R4 e RA são cada conforme definidos na segunda modalidade específica descrita acima.
[00183] Nesta décima modalidade, R3 é -CH2-SO2-CH3.
[00184] Nesta décima modalidade, L é -NH-.
[00185] Nesta décima modalidade, o grupo de anel A é piridin-2-ila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00186] É preferido que o anel A, que é piridin-2-ila, seja não substituída ou substituída com um grupo RA. Se o anel A for piridin-2-ila que é substituída com um grupo RA (por exemplo, halogênio, tal como -F ou -Cl; preferivelmente -F), é preferido que o grupo RA seja ligado à referida piridin-2-ila na posição 4 ou 5, mais preferivelmente na posição 4.
[00187] Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados, por exemplo, de acordo com ou em analogia às vias sintéticas descritas na seção de exemplos, particularmente no Exemplo 2.
[00188] Também é possível realizar as reações em etapas em cada caso e para modificar a sequência das reações de ligação dos blocos de construção com adaptação do conceito de grupo protetor.
[00189] Os materiais de partida ou compostos de partida são geralmente conhecidos. Se eles forem novos, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[00190] Caso desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ ao não os isolar da mistura de reação, mas em vez disso imediatamente convertê-los adicionalmente nos compostos da fórmula I.
[00191] Os compostos da fórmula I são preferivelmente obtidos pela liberação deles dos seus derivados funcionais através de solvólise, em particular através de hidrólise ou através de hidrogenólise. Os materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm de forma correspondente grupos amino, carboxila e/ou hidroxila protegidos em vez de um ou mais grupos amino, carboxila e/ou hidroxila livres, preferivelmente aqueles que carregam um grupo protetor amino no lugar de um átomo de H que é conectado a um átomo de N. é dada preferência além disso aos materiais de partida que carregam um grupo protetor hidroxila em vez do átomo de H de um grupo hidroxila. Também é dada preferência aos materiais de partida que carregam um grupo carboxila protegida em vez de um grupo carboxila livre. É também possível para uma pluralidade de grupos amino, carboxila e/ou hidroxila protegidos idênticos ou diferentes estarem presentes na molécula do material de partida. Se os grupos protetores forem diferentes uns dos outros, eles podem em muitos casos ser clivados de forma seletiva.
[00192] O termo “grupo amino protetor” é geralmente conhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, mas que pode facilmente ser removido depois da reação química desejada ser realizada em algum lugar na molécula. Os referidos grupos típicos são, em particular, grupos acila não substituídos ou substituídos, além disso grupos arila não - substituídos ou substituídos (por exemplo 2,4-dinitofenila) ou grupos aralquila (por exemplo benzila, 4-nitrobenzila, trifenilmetila). Já que os grupos protetores amino são removidos depois da reação desejada ou sequência de reação, o seu tipo e tamanho, além disso, não crucial, mas se dá preferência àqueles tendo 1-20, em particular 1-8 átomos de C. O termo “grupo acila” deve ser compreendido no sentido mais amplo em conexão com o presente processo. Ele engloba grupos acila derivados de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicarbonila. Os exemplos dos referidos grupos acila são alcanoíla, tal como acteila, propionila, buturila, aralcanoíla, tal como fenilacetila, aroíla, tal como benzoíla ou toluíla, arioxiaclcanoíla, tal como fenoxiacetila, alquioxicarbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC (terc- butoxicarbonila), 2-iodoetoxicarbonila, aralcoxicarbonila, tal como CBZ (benziloxicarbonila), 4-metoxibenziloxicarbonila ou FMOC (9-fluorenil- metoxicarbonila). Os grupos acila preferidos são CBZ, FMOC, benzila e acetila.
[00193] O termo “grupo protetor ácido” ou “grupo protetor carboxila” é da mesma forma geralmente conhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger um grupo a −COOH contra reações químicas, mas que pode ser facilmente removido depois da reação química desejada ter sido realizada em algum outro lugar na molécula. O uso de ésteres no lugar de ácidos livres, por exemplo de alquil ésteres substi- tuídos e não substituídos (tais como derivados de metila, etila, terc-butila e derivados substituídos dos mesmos), de benzil ésteres ou silil ésteres substituídos e não substituídos, é típico. O tipo e tamanho dos grupos protetores de ácido não é crucial, mas se dá a preferência àqueles tendo 1-20, em particular 1-10 átomos de C.
[00194] O termo “grupo protetor hidroxila” é da mesma forma geralmente conhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, mas que pode ser facilmente removido depois que a reação química desejada tiver sido realizada em algum outro lugar na molécula. Os referidos grupos típicos são os grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos mencionados acima, além disso também grupos alquila. O tipo e tamanho dos grupos protetores hidroxila não é crucial, mas se dá a preferência àqueles tendo 1-20, em particular 1-10, átomos de C. Exemplos de grupos protetores hidroxila são, inter alia, benzila, p- nitrobenzoila, p-toluenessulfonila e acetila, onde benzila e acetila são preferidos.
[00195] Exemplos típicos adicionais de grupos protetores amino, ácido e hidroxila são encontrados, por exemplo, em “Greene’s
Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley- Interscience, 2007.
[00196] Os compostos da fórmula I são liberados dos seus derivados funcionais, dependendo do grupo protetor usado, por exemplo, com o auxílio de ácidos fortes, vantajosamente usando ácido trifluoroacético ou ácido perclórico, mas também usando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos orgânicos fortes, tal como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tal como ácido benzoil- ou p-toluenossulfônico. A presença de um solvente e/ou um catalisador inerte é possível mas não é sempre necessário.
[00197] Dependendo da respectiva via sintética, os materiais de partida podem opcionalmente ser reagidos na presença de um solvente inerte.
[00198] Solventes inertes adequados são, por exemplo, heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benzeno, tolueno, xileno, tetracloreto de tricloroetileno-1,2-dicloroetanocarbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter (preferivelmente para substituição do indol nitrogênio), tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como etileno glicol monometil ou monoetil éter, etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; ésteres, tal como acetato de etila, ácidos carboxílicos ou anidridos de ácido, tal como, por exemplo, tais como ácido acético ou anidrido acético, compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno, opcionalmente também misturas dos referidos solventes de um com o outro ou misturas com água.
[00199] A quantidade de solvente não é crucial; 10 g a 500 g de solvente pode ser preferivelmente adicionada por g do composto da fórmula I a ser reagida.
[00200] Pode ser vantajoso adicionar um agente de ligação ao ácido, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, carbonato ou bicarbonato ou outros sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso de ácidos fracos, preferivelmente um sal de potássio, sódio ou cálcio, ou para adicionar uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma trietilamina, dimetilamina, piridina ou quinolina, ou um excesso do componente amina.
[00201] Os compostos resultantes de acordo com a invenção podem ser separados da solução correspondente na qual eles são preparados (por exemplo através de centrifugação e lavagem) e podem ser armazenados em uma outra composição depois da separação, ou eles podem permanecer diretamente na solução da preparação. Os compostos resultantes de acordo com a invenção também podem ser retomados em solventes desejados para o uso específico.
[00202] A duração da reação depende das condições da reação selecionadas. Em geral, a duração da reação é de 0,5 hora a 10 dias, preferivelmente 1 a 24 horas. Com o uso de microondas, o tempo de reação pode ser reduzido para valores de 1 a 60 minutos.
[00203] Os compostos da fórmula I e também os materiais de partida para a sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos, conforme descrito na literatura (por exemplo em publicações padrão, tal como Houben-Weila, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por exemplo sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. O uso também pode ser feito aqui de variantes conhecidas per se, as quais não são descritas aqui em maiores detalhes.
[00204] As etapas de processamento convencionais, tais como, por exemplo, adição de água à mistura de reação e extração, permitem que os compostos sejam obtidos depois da remoção do solvente. Pode ser vantajoso, para purificação adicional do produto, seguir isto com uma destilação ou cristalização ou realizar uma purificação cromatográfica.
[00205] Um ácido da fórmula I pode ser convertido no sal de adição associado usando uma base, por exemplo através de reação de quantidades equivalentes do ácido e base em um solvente inerte, tal como etanol, e inclusive evaporação. As bases adequadas para esta reação são, em particular, àquelas que dão sais fisiologicamente aceitáveis. Sendo assim, o ácido da fórmula I pode ser convertido no correspondente sal de metal, em particular sal de metal alcalino ou alcalino terroso, usando uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio) ou no correspondente sal de amônio. As bases orgânicas que dão sais fisiologicamente aceitáveis, tal como, por exemplo, etanolamina, também são adequadas para esta reação.
[00206] Por outro lado, a base da fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado usando um ácido, por exemplo através de reação de quantidades equivalentes da base e ácido em um solvente inerte, tal como etanol, com subsequente evaporação. Os ácidos adequados para esta reação são, em particular, aqueles que dão sais fisiologicamente aceitáveis. Sendo assim, é possível usar ácidos inor- gânicos, por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halídricos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, tais como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além de ácidos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, mono- ou polibásicos carboxílicos, sulfônicos ou sulfúricos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenomom- e dissulfônicos ou ácido laurilsulfúrico. Sais com ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo picratos, podem ser usados para o isolamento e/ou puri- ficação dos compostos da fórmula I.
[00207] As seguintes definições se aplicam ao longo do presente relatório descritivo e reivindicações, a menos que indicado de outra forma.
[00208] O termo “grupo hidrocarbono” se refere a um grupo consistindo de átomos de carbono e átomos de hidrogênio.
[00209] Conforme usado no presente documento, o termo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto acíclico saturado monovalente (isto é, não cíclico) que pode ser linear ou ramificado. Consequentemente, um grupo “alquila” não compreende nenhuma ligação dupla carbono-a- carbono ou ligação tripla carbono-a-carbono. Uma “C1-5 alquila” denota um grupo alquila tendo 1 a 5 átomos de carbono. Grupos alquila exemplificadores preferidos são metila, etila, propila (por exemplo, n- propila ou isopropila), ou butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila). A menos que definido de outra forma, o termo “alquila” preferivelmente se refere a C1-4 alquila, mais preferivelmente à metila ou etila, e ainda mais preferivelmente à metila.
[00210] Conforme usado no presente documento, o termo “alquenila” se refere a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono embora não compreenda ligações triplas carbono-a-carbono. O termo “C2-5 alquenila” denota um grupo alquenila tendo 2 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquenila exemplificadores preferidos são etenila, propenila (por exemplo, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila ou prop-2-en-1-ila),
butenila, butadienila (por exemplo, buta-1,3-dien-1-ila ou buta-1,3-dien- 2-ila), pentenila ou pentadienila (por exemplo, isoprenila). A menos que definido de outra forma, o termo “alquenila” preferivelmente se refere a C2-4 alquenila.
[00211] Conforme usado no presente documento, o termo “alquinila” se refere a a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações triplas carbono-a-carbono e opcionalmente uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono. O termo “C2-5 alquinila” denota um grupo alquinila tendo 2 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquinila exemplificadores preferidos são etinila, propinila (por exemplo, propargila) ou butinila. A menos que definido de outra forma, o termo “alquinila” preferivelmente se refere a C2-4 alquinila.
[00212] Conforme usado no presente documento, o termo “alquileno” se refere a um grupo alcanodiila, isto é um grupo hidrocarboneto acíclico saturado divalente que pode ser linear ou ramificado. Um “C1- 5 alquileno” denota um grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, e o termo “C0-3 alquileno” indica que uma ligação covalente (correspondente à opção “C0 alquileno”) ou um C1-3 alquileno está presente. Os grupos alquileno exemplificadores preferidos são metileno (-CH2-), etileno (por exemplo, -CH2-CH2- ou -CH(-CH3)-), propileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, ou -CH(- CH3)-CH2-), ou butileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2-CH2-). A menos que definido de outra forma, o termo “alquileno” preferivelmente se refere a C1-4 alquileno (incluindo, em particular, C1-4 alquileno linear), mais preferivelmente ao metileno ou etileno.
[00213] Conforme usado no presente documento, o termo “carbociclila” se refere a um grupo de anel hidrocarboneto, incluindo anéis monocíclicos assim como anel ramificado, anel spiro e/ou sistemas de anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que o referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado mas não aromático) ou aromático. A menos que definido de outra forma, “carbociclila” preferivelmente se refere a arila, cicloalquila ou cicloalquenila.
[00214] Conforme usado no presente documento, o termo “heterociclila” se refere a um grupo de anel, incluindo anéis monocíclicos assim como anel ramificado, anel spiro e/ou sistemas de anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que o referido grupo de anel compreende um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e adicionalmente em que o referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado mas não aromático) ou aromático. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), contanto que o número total de heteroátomos no correspondente anel contendo heteroátomo seja 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no correspondente anel contendo heteroátomo. A menos que definido de outra forma, “heterociclila” preferivelmente se refere à heteroarila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila.
[00215] Conforme usado no presente documento, o termo “arila” se refere a um grupo de anel hidrocarboneto aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos assim como sistemas de anel ramificado e/ou fundido contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos de dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um desses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anel ramificados compostos de dois ou três anéis, em que pelo menos um desses anéis ramificados é aromático). “Arila” pode, por exemplo, se referir à fenila, naftila, dialinila (isto é, 1,2-diidronaftila), tetralinila (isto é, 1,2,3,4-tetra- hidronaftila), indanila, indenila (por exemplo, 1H-indenila), antracenila, fenantrenila, 9H-fluorenila, ou azulenila. A menos que definido de outra forma, uma “arila” preferivelmente tem 6 a 14 átomos de anel, mais preferivelmente 6 a 10 átomos de anel, ainda mais preferivelmente se refere a fenila ou naftila, e ainda mais preferivelmente se refere a fenila.
[00216] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroarila” se refere a um grupo de anel aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos assim como sistemas de anel ramificados e/ou fundidos contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos de dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um desses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anel ramificado compostos de dois ou três anéis, em que pelo menos um desses anéis ramificados é aromático), em que o referido grupo de anel aromático compreende um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) podem ser opcionalmente oxidados, e ainda em que um ou mais átomos de anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel aromático pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), contanto que o número total de heteroátomos no correspondente anel contendo heteroátomo seja 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no correspondente anel contendo heteroátomo. “Heteroarila” pode, por exemplo, se referir à tienila (isto é, tiofenila), benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, furila (isto é, furanila), benzofuranila, isobenzofuranila, cromanila, cromenila (por exemplo, 2H- 1-benzopiranila ou 4H-1-benzopiranila), isocromenila (por exemplo, 1H- 2-benzopiranila), cromonila, xantenila, fenoxatinila, pirrolila (por exemplo, 1H-pirrolila), imidazolila, pirazolila, piridila (isto é, piridinila; por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, ou 4-piridila), pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila (por exemplo, 3H-indolila), isoindolila, indazolila, indolizinila, purinila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila (por exemplo, [1,10]fenantrolinila, [1,7]fenantrolinila, ou [4,7]fenantrolinila), fenazinila, tiazolila, isotiazolila, fenotiazinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila (isto é, furazanila), ou 1,3,4-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila), fenoxazinila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ila), 1,2-benzoisoxazol-3-ila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, benzo[b]tiofenila (isto é, benzotienila), triazolila (por exemplo, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-triazolila ou 4H-1,2,4-triazolila), benzotriazolila, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila), furo[2,3-c]piridinila, diidrofuropiridinila (por exemplo, 2,3-diidrofuro[2,3- c]piridinila ou 1,3-diidrofuro[3,4-c]piridinila), imidazopiridinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinila ou imidazo[3,2-a]piridinila),
quinazolinila, tienopiridinila, tetra-hidrotienopiridinila (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridinila), dibenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, benzodioxanila (por exemplo, 1,3-benzodioxanila ou 1,4-benzodioxanila), ou coumarinila. A menos que definido de outra forma, o termo “heteroarila” preferivelmente se refere a um sistema de anel fundido ou anel monocíclico de 5 a 14 membros (mais preferivelmente 5 a 10 membros) compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel carbono são opcionalmente oxidados; ainda mais preferivelmente, uma “heteroarila” se refere a um anel monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel carbono são opcionalmente oxidados.
[00217] Conforme usado no presente documento, o termo “cicloalquila” se refere a um grupo de anel hidrocarboneto saturado, incluindo anéis monocíclicos assim como um sistema de anel ramificado, anel spiro e/ou sistemas de anel fundidos (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos). “Cicloalquila” pode, por exemplo, se referir à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, decalinila (isto é, decaidronaftila) ou adamantila. A menos que definido de outra forma, “cicloalquila” preferivelmente se refere a uma C3-11 cicloalquila, e mais preferivelmente se refere a uma C3-7 cicloalquila. Uma “cicloalquila”
particularmente preferida é um anel hidrocarboneto saturado monocíclico tendo 3 a 7 membros de anel.
[00218] Conforme usado no presente documento, o termo “heterocicloalquila” se refere a um grupo de anel saturado, incluindo anéis monocíclicos assim como sistemas de anel ramificado, anel spiro e/ou sistema de anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três, ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S d N, d os átomos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) podem ser opcionalmente oxidados, e ainda em que um ou mais átomos de anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel saturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), contanto que o número total de heteroátomos no correspondente anel contendo heteroátomo seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no correspondente anel contendo heteroátomo. “Heterocicloalquila” pode, por exemplo, se referir à aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila (por exemplo, 1,4-diazepanila), oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolin-4-ila), oxazepanila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidropiranila, 1,4-dioxanila, oxepanila, tiiranila, tietanila, tetra-
hidrotiofenila (isto é, tiolanila), 1,3-ditiolanila, tianila, tiepanila, decaidroquinolinila, decaidroisoquinolinila, ou 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-ila. A menos que definido de outra forma, “heterocicloalquila” preferivelmente se refere a um grupo de anel saturado de 3 a 11 membros, que é um anel monocíclico ou um sistema de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel carbono são opcionalmente oxidados.
[00219] Conforme usado no presente documento, o termo “cicloalquenila” se refere a um grupo de anel hidrocarboneto insaturado acíclico (isto é, não aromático), incluindo anéis monocíclicos assim como sistemas de anel ramificado, anel spiro e/ou sistemas de anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que referido grupo de anel hidrocarboneto compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono e não compreende nenhuma ligação tripla carbono- a-carbono. “Cicloalquenila” pode, por exemplo, se referir a ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptenila ou cicloheptadienila. A menos que definido de outra forma, “cicloalquenila” preferivelmente se refere a uma C3-11 cicloalquenila, e mais preferivelmente se refere a uma C3-7 cicloalquenila. Uma “cicloalquenila” particularmente preferida é um anel hidrocarboneto alicíclico insaturado monocíclico tendo 3 a 7 membros de anel e contendo uma ou mais (por exemplo, uma ou duas; preferivelmente uma) ligação dupla carbono-a-carbono.
[00220] Conforme usado no presente documento, o termo “heterocicloalquenila” se refere a grupo de anel alicíclico insaturado (isto é, não aromático), incluindo anéis monocíclicos assim como sistemas de anel ramificado, anel spiro e/ou sistemas de anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e ainda em que o referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende nenhuma ligação tripla entre átomos de anel adjacentes.
Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel alicíclico insaturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três, ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), contanto que o número total de heteroátomos no correspondente anel contendo heteroátomo seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no correspondente anel contendo heteroátomo. “Heterocicloalquenila” pode, por exemplo, se referir à imidazolinila (por exemplo, 2-imidazolinila (isto é, 4,5-diidro-1H- imidazolila), 3-imidazolinila ou 4-imidazolinila), tetra-hidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila), diidropiridinila (por exemplo, 1,2- diidropiridinila ou 2,3-diidropiridinila), piranila (por exemplo, 2H-piranila ou 4H-piranila), tiopiranila (por exemplo, 2H-tiopiranila ou
4H-tiopiranila), diidropiranila, diidrofuranila, diidropirazolila, diidropirazinila, diidroisoindolila, octaidroquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octaidroquinolinila), ou octaidroisoquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octaidroisoquinolinila). A menos que definido de outra forma, “heterocicloalquenila” preferivelmente se refere a um grupo de anel alicíclico insaturado de 3 a 11 membros, que é um sistema de anel monocíclico ou um sistema de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel carbono são opcionalmente oxidados, e em que o referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende nenhuma ligação tripla entre átomos de anel adjacentes; mais preferivelmente, “heterocicloalquenila” se refere a um grupo de anel não aromático insaturado monocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel S (caso presentes) e/ou um ou mais átomos de anel N (caso presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel carbono são opcionalmente oxidados, e em que o referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende nenhuma ligação tripla entre átomos de anel adjacentes.
[00221] Conforme usado no presente documento, o termo “halogênio” se refere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) ou iodo (-I).
[00222] Conforme usado no presente documento, o termo “haloalquila” se refere a um grupo alquila substituído com um ou mais
(preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3) átomos de halogênio que são selecionados independentemente a partir de flúor, cloro, bromo e iodo, e são preferivelmente todos, átomos de flúor. Será compreendido que o número máximo de átomos de halogênio é limitado pelo número de sítios de ligação disponíveis e, sendo assim, depende do número de átomos de carbono compreendidos na porção alquila do grupo haloalquila. “Haloalquila” pode, por exemplo, se referir a -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3 ou -CH(CF3)2. Um grupo “haloalquila” particularmente preferido é -CF3.
[00223] Conforme usado no presente documento, os termos “opcional”, “opcionalmente” e “podem” denotam que a característica indicada pode estar presente mas também pode estar ausente. Sempre que o termo “opcional”, “opcionalmente” ou “podem” é usado, a presente invenção especificamente se refere a ambas as possibilidades, isto é, que a característica correspondente está presente ou, alternativamente, que a característica correspondente está ausente. Por exemplo, a expressão “X é opcionalmente substituída com Y” (ou “X pode ser substituído com Y”) significa que X é tanto substituído com Y ou é não substituído. Da mesma forma, se um componente de uma composição for indicado como “opcional”, a invenção especificamente se refere a ambas as possibilidades, isto é, que o componente correspondente está presente (contido na composição) ou que o componente correspondente está ausente da composição.
[00224] Vários grupos são referidos como sendo “opcionalmente substituídos” neste relatório descritivo. Em geral, esses grupos podem carregar um ou mais substituintes, tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes. Será compreendido que o número máximo de substituintes é limitado pelo número de sítios de ligação disponíveis na porção substituída. A menos que definido de outra forma, os grupos
“opcionalmente substituídos” referidos neste relatório descritivo carregam preferivelmente não mais do que dois substituintes e podem, em particular, carregar apenas um substituinte. Além do mais, a menos que definido de outra forma, é preferido que os substituintes opcionais estejam ausentes, isto é que os grupos correspondentes sejam não substituídos.
[00225] Um versado na técnica apreciará que os grupos substituintes compreendidos nos compostos da presente invenção podem estar ligados ao restante do respectivo composto através de várias posições diferentes no correspondente grupo substituinte específico. A menos que definido de outra forma, as formas de ligação preferidas para os vários grupos substituintes específicos são conforme ilustrados nos exemplos.
[00226] Conforme usado no presente documento, a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito por contexto, os termos “um”, “uma” e “a/o” são usados de forma intercambiável com “um ou mais” e “pelo menos um”. Sendo assim, por exemplo, uma composição compreendendo “um” composto de fórmula (I) pode ser interpretada como se referindo a uma composição compreendendo “um ou mais” compostos de fórmula (I).
[00227] Conforme usado no presente documento, o termo “compreendendo” (ou “compreendem”, “compreende”, “contêm”, “contém”, ou “contendo”), a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito por contexto, ter o significando de “contendo, inter alia”, isto é, “contendo, entre outros elementos opcionais, …”. Além disso, este termo também inclui os significados mais restritos de “consistindo essencialmente de” e “consistindo de”. Por exemplo, o termo “A compreendendo B e C” tem o significado de “A contendo, inter alia, B e C”, em que A pode conter outros elementos opcionais (por exemplo, “A contendo B, C e D” também estaria abrangido), mas este termo também inclui o significado de “A consistindo essencialmente de B e C” e o significado de “A consistindo de B e C” (isto é, nenhum outro componente além de B e C estão compreendidos em A).
[00228] O escopo da presente invenção engloba todas as formas de sal farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (I) que podem ser formados, por exemplo, através de protonação de um átomo carregando um par solitário de elétrons que é suscetível à protonação, tal como um grupo amino, com um ácido inorgânico ou orgânico, ou como um sal de um grupo ácido (tal como um grupo de ácido carboxílico) com um cátion fisiologicamente aceitável. Os sais de adição de base exemplificadores compreendem, por exemplo: sais de metal alcalino tais como sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de zinco; sais de amônio; sais de amina alifática tais como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sais de procaína, sais de meglumina, sais de etilenodiamina, ou sais de colina; sais de aralquil amina tais como sais de N,N-dibenziletilenodiamina, sais de benzatina, sais de benetamina; sais de amina aromática heterocíclica tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amônio quaternário tais como sais de tetrametilamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácidos básicos tais como sais de arginina, sais de lisina ou sais de histidina. Os sais de adição de ácido exemplificadores compreendem, por exemplo: sais de ácido mineral tais como sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato (tais como, por exemplo, sais de sulfato ou hidrogenossulfato), sais de nitrato, sais de fosfato (tais como, por exemplo, sais de fosfato, hidrogenofosfato ou diidrogenofosfato), sais de carbonato, sais de hidrogenocarbonato, sais de perclorato, sais de borato ou sais de tiocianato; sais de ácido orgânico tais como como sais de acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentano-propionato, decanoato, undecanoato, oleato, estearato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartarato, malato, citrato, succinato, adipato, gluconato, glicolato, nicotinato, benzoato, salicilato, ascorbato, pamoato (embonato), camforato, glucoheptanoato ou sais de pivalato; sais de sulfonato tais como metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), benzenossulfonato (besilato), p-toluenossulfonato (tosilato), 2-naftalenossulfonato (napsilato), 3-fenilsulfonato, ou sais de camforsulfonato; sais de glicerofosfato; e sais de aminoácido acídicos tais como sais de aspartato ou glutamato. Será compreendido que a presente invenção também se refere aos compostos de fórmula (I), incluindo qualquer um dos compostos específicos descritos no presente documento, em forma não sal.
[00229] Além do mais, o escopo da invenção engloba os compostos de fórmula (I) em qualquer forma solvatada, incluindo, por exemplo, solvatos com água (isto é, como um hidrato) ou solvatos com solventes orgânicos tais como, por exemplo, metanol, etanol ou acetonitrila (isto é, como um metanolato, etanolato ou acetonitrilato). Todas as formas físicas, incluindo qualquer forma amorfa ou cristalina (isto é, polimorfos), dos compostos de fórmula (I) também estão abrangidas dentro do escopo da invenção. Deve ser compreendido que os referidos solvatos e formas físicas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são da mesma forma abrangidos pela invenção.
[00230] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de isômeros diferentes, em particular estereoisômeros (incluindo, por exemplo, isômeros geométricos (ou cis/trans isômeros), enantiômeros e diastereômeros) ou tautômeros (incluindo, em particular, tautômeros prototrópicos). Todos os referidos isômeros dos compostos de fórmula (I) são contemplados como sendo parte da presente invenção, seja em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Em relação aos estereoisômeros, a invenção engloba os isômeros óticos isolados dos compostos de acordo com a invenção assim como qualquer mistura dos mesmos (incluindo, em particular, misturas racêmicas/racematos). Os racematos podem ser resolvidos por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracional, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação através de cromatografia em coluna quiral. Os isômeros óticos individuais também podem ser obtidos a partir dos racematos através da formação de sal com um ácido opticamente ativo seguido por cristalização. A presente invenção ainda engloba qualquer tautômero dos compostos providos no presente documento (por exemplo, ceto/enol tautômeros).
[00231] A presente invenção também se refere a misturas dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diastereômeros, por exemplo na razão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Essas são particularmente de preferência misturas de dois compostos estereoisoméricos. No entanto, também é dada a preferência a misturas de dois ou mais compostos de fórmula (I).
[00232] O escopo da invenção também engloba compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos são substituídos por um isótopo específico do átomo correspondente. Por exemplo, a invenção engloba compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de hidrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (isto é, 2H; também referido como “D”). Consequentemente, a invenção também engloba compostos de fórmula (I) que são enriquecidos em deutério. O hidrogênio que ocorre naturalmente é uma mistura isotópica compreendendo cerca de 99,98 mol-% de hidrogênio-1 (1H) e cerca de 0,0156 mol-% de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio nos compostos de fórmula (I) pode ser aumentado usando técnicas de deuteração conhecidas na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula (I) ou um reagente ou precursor a ser usado na síntese do composto de fórmula (I) pode ser submetido a uma reação de troca de H/D, por exemplo, água pesada (D2O). As técnicas de deuteração adequadas são descritas em: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. O teor de deutério pode ser determinado, por exemplo, usando espectrometria de massa ou espectroscopia RMN. A menos que especificamente indicado de outra forma, é preferido que o composto de fórmula (I) não seja enriquecido em deutério. Consequentemente, a presença de átomos de hidrogênio que ocorrem naturalmente ou átomos de hidrogênio 1H nos compostos de fórmula (I) é preferida.
[00233] Conforme explicado acima, pretende-se que um composto de fórmula (I) inclua formas marcadas por isótopo das mesmas. Uma forma marcada por isótopo de um composto de fórmula (I) é idêntica a esse composto além do fato de que um ou mais átomos do composto terem sido substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão prontamente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um composto da fórmula (I) por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, qualquer um dos que contêm um ou mais dos isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos, pretende fazer parte da presente invenção. Um composto de fórmula (I) marcado por isótopo pode ser usada em várias formas benéficas. Por exemplo, um composto de fórmula (I) marcado por isótopo no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14 C, foi incorporado é adequado para ensaios de distribuição no tecido de medicamento e/ou substrato. Esses radioisótopos, isto é trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferidos em detrimento a sua preparação simples e excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo deutério (2H), em um composto de fórmula (I) pode ter vantagens terapêuticas em detrimento a maior estabilidade metabólica deste composto marcado por isótopo. Maior estabilidade metabólica se traduz diretamente em uma meia-vida in-vivo aumentada ou dosagens menores, as quais sob a maior parte das circunstâncias representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto da fórmula (I) marcado por isótopo pode ser geralmente preparado ao se realizar os procedimentos divulgados nos esquemas de síntese e na descrição relacionada, na seção de exemplos e na parte da preparação no presente relatório descritivo, substituindo um reagente não marcado por isótopo com um reagente marcado por isótopo prontamente disponível.
[00234] De modo a manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito isótopo cinético primário, deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto de fórmula (I). o efeito isótopo cinético primário é uma mudança na taxa de uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez são causados pela mudança em energias em estado normal necessárias para formação da ligação covalente depois desta troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado em geral resulta em uma diminuição das energias em estado normal para uma ligação química e assim causa uma redução na taxa na ruptura da ligação limitadora da taxa. Se a ruptura da ligação ocorre em ou na proximidade de uma região de ponto de sela junto com a coordenada de uma reação multiproduto, as razões de distribuição do produto podem ser alteradas de forma substancial. Para explicação: se o deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, as diferenças na taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença na taxa for aplicada de forma bem-sucedida a um composto de fórmula (I) que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode assim ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[00235] Quando se descobre e desenvolve os agentes terapêuticos, o versado na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém propriedades in vitro desejáveis. É razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fracos são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssomais hepáticos in vitro disponíveis atualmente proveem informação valiosa no curso do metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o design racional de compostos de fórmula (I) deuterados com estabilidade melhorada através da resistência ao referido metabolismo oxidativo. Melhoras significativas nos perfis farmacocinéticos dos compostos da fórmula I são assim obtidos e podem ser expressados de forma quantitativa em termos de aumentos na meia-vida in vivo (T/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de dose-resposta (AUC), e F; e em termos de depuração reduzida, dose e custos de materiais.
[00236] O que segue pretende ilustrar o que está acima: um composto de fórmula (I) que tem múltiplos sítios potenciais de ataque por metabolismo oxidativo, por exemplo átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos nos quais várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de forma que alguns, a maior parte ou todos esses átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem a determinação favorável e precisa do grau no qual a melhora na resistência ao metabolismo oxidativo melhorou. Desta forma, determina-se que a meia-vida do composto parental pode ser estendida em até 100% como o resultado da troca de deutério-hidrogênio deste tipo.
[00237] A substituição de hidrogênio por deutério em um composto de fórmula (I) também pode ser usada para alcançar uma modificação favorável do espectro metabólito do composto de partida de modo a diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabólito tóxico surge através da clivagem da ligação carbono- hidrogênio (C-H) oxidativa, se pode razoavelmente assumir que o análogo deuterado diminuirá ou eliminará consideravelmente a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação específica não for uma etapa deteminante da taxa. A informação adicional no estado da técnica com relação à troca de deutério-hidrogênio é dada, por exemplo em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, and Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[00238] A presente invenção também engloba compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos são substituídos por um isótopo emissor de pósitrons do átomo correspondente, tal como, por exemplo, 18 F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I e/ou 124I. Os referidos compostos podem ser usados como traçadores, rastreadores ou sondas de imagem em tomografia de emissão de pósitrons (PET). A invenção assim inclui (i) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de flúor (ou,
por exemplo, todos os átomos de flúor) são substituídos por átomos 18F, (ii) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de carbono (ou, por exemplo, todos os átomos de carbono) são substituídos por átomos 11C, (iii) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de nitrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de nitrogênio) são substituídos por átomos 13N, (iv) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de oxigênio (ou, por exemplo, todos os átomos de oxigênio) são substituídos por átomos 15O, (v) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, todos os 76 átomos de bromo) são substituídos por átomos Br, (vi) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, 77 todos os átomos de bromo) são substituídos por átomos Br, (vii) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de iodo (ou, por 120 exemplo, todos os átomos de iodo) são substituídos por átomos I, e (viii) compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo, todos os átomos de iodo) são substituídos por átomos 124 I. Em geral, é preferido que nenhum dos átomos nos compostos de fórmula (I) sejam substituídos por isótopos específicos.
[00239] Os compostos de fórmula (I) também podem ser empregados na forma de um profármaco farmaceuticamente aceitável, isto é, como derivados dos compostos de fórmula (I) que têm grupos quimicamente ou metabolicamente cliváveis e se tornam, através de solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos de fórmula (I) que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os profármacos dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser formados de uma forma convencional com um grupo funcional dos compostos tal como, por exemplo, com um grupo amino, hidróxi ou carbóxi. A forma de profármaco frequentemente oferece vantagens em termos de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo mamífero (vide, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9,
21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do composto acídico parental com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto ácido parental com uma amina adequada. Se um composto da presente invenção tem um grupo carboxila, um derivado de éster preparado pela reação do grupo carboxila com um álcool adequado ou um derivado de amida preparado através da reação do grupo carboxila com uma amina adequada é exemplificado como um profármaco. Um derivado de éster especialmente preferido como um profármaco é metiléster, etiléster, n- propiléster, isopropiléster, n-butiléster, isobutiléster, terc-butiléster, morfolinoetiléster, N,N-dietilglicolamidoéster ou α-acetoxietiléster. Se um composto da presente invenção tem um grupo hidróxi, um derivado acilóxi preparado através da reação do grupo hidroxila com um haleto de acila adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de acilóxi especialmente preferido como um profármaco é -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-(tert- Bu), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa- Ph), -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 ou -OC(=O)- CH2-N(CH3)2. Se um composto da presente invenção tem um grupo amino, um derivado de amida preparado pela reação do grupo amino com um haleto ácido adequado ou um anidrido misto adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de amida especialmente preferido como um profármaco é -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 ou -NHC(=O)-CH(NH2)CH3.
[00240] Verificou-se que os compostos da fórmula (I) são bem tolerados e têm propriedades farmacológicas valiosas.
[00241] Já que os receptores de adenosina, tais como A2A e A2B, mostram infrarregular a resposta imune durante a inflamação e protegem os tecidos do dano imune, a inibição da sinalização através dos receptores de adenosina pode ser usada para intensificar e prolongar a resposta imune.
[00242] Os métodos são providos no presente documento para aumentar uma resposta imune. Em um exemplo, o método aumenta a lesão ao tecido desejável e direcionado, tal como lesão de um tumor, por exemplo câncer. São providos no presente documento métodos de inibição de um ou mais processos propícios à produção de uma adenosina extracelular e sinalização desencadeada por adenosina através dos receptores de adenosina. Por exemplo, a melhora de uma resposta imune, inflamação do tecido local e destruição do tecido direcionada é atingida através de: inibição ou redução da hipoxia do tecido local produzindo adenosina; ao degradar (ou tornar inativa) a adenosina extracelular acumulada; através da prevenção ou redução da expressão de receptores de adenosina em células imunes; e/ou através da inibição/antagonização da sinalização pelos ligantes de adenosina através dos receptores de adenosina. Os resultados divulgados no presente documento demonstram que através da administração in vivo de agentes que rompem a via "hipoxia -> acúmulo de adenosina -> sinalização de adenosina imunossupressora em células imunes" em indivíduos que sofrem de várias doenças (por exemplo, câncer e sepse) pode resultar em tratamento in vivo de tumores ou imunização melhorada.
[00243] Em um exemplo, o método inclui administrar um ou mais inibidores de adenosina extracelular e/ou inibidores do receptor de adenosina, tal como um antagonista do receptor de adenosina. Para aumentar a eficácia de uma vacina, um ou mais inibidores do receptor de adenosina e/ou inibidores da adenosina extracelular podem ser administrados em conjunto com a vacina. Em um exemplo, um ou mais inibidores do receptor de adenosina ou inibidores de adenosina extracelular são administrados para aumentar uma resposta imune/inflamação. Em um outro exemplo, um método é provido para alcançar o dano tecidual direcionado, tal como para destruição do tumor.
[00244] A invenção deste modo além disso se refere ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são causadas, promovidas e/ou propagadas pela adenosina ou outros agonistas do receptor A2A e/ou A2B.
[00245] A invenção assim também se refere, em particular, a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos.
[00246] Se dá preferência específica, em particular, aos estados fisiológicos e/ou patofisiológicos que são conectados aos receptores de adenosina A2A e/ou A2B.
[00247] Os estados fisiológicos e/ou patofisiológicos devem significar estados fisiológicos e/ou patofisiológicos que são medicamente relevantes, tais como, por exemplo, doenças ou enfermidades e distúrbios médicos, queixas, sintomas ou complicações e similares, em particular doenças.
[00248] A invenção além disso se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionados a partir do grupo consistindo de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos.
[00249] A invenção ainda se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionado a partir do grupo consistindo de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, em que a doença ou distúrbio hiperproliferativo é câncer.
[00250] A invenção assim particularmente preferivelmente se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, em que o câncer é selecionado a partir de o grupo consistindo de leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, câncer do córtex adrenal, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiperplasia cervical, câncer cervical, coriocarcinoma, leucemia granulocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer do endométrio, câncer esofágico, trombocitose essencial, carcinoma genitourinário, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma da tireoide medular, melanoma, mieloma múltiplo, micose fungoide, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer pulmonar de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma ovariano, carcinoma pancreático, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglobulinemia primária, câncer prostático, câncer de células renais, rabdomiossarcoma, câncer de pele, câncer pulmonar de células pequenas, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireoide,
e tumor de Wilms.
[00251] A invenção ainda preferivelmente se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármaco e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionado a partir do grupo consistindo de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, em que a doença ou distúrbio hiperproliferativo é selecionado a partir do grupo consistindo de degeneração macular relacionada a idade, doença de Crohn, cirrose, um distúrbio relacionado crônico, retinopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associada com transplante de órgão e tecido, e uma doença ou distúrbio imunoproliferativo. A doença/distúrbio imunoproliferativo é preferivelmente selecionado a partir de doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoides, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hiperproliferação vascular secundária à hipoxia retinal e vasculite.
[00252] A invenção ainda preferivelmente se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionados a partir do grupo consistindo de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, em que a doença ou distúrbio infeccioso é selecionado a partir do grupo consistindo de
[00253] (a) doenças infecciosas viralmente induzidas, preferivelmente aquelas que são causadas por retrovírus, hepadnavírus, herpesvírus, flaviviridae e/ou adenovírus,
[00254] em que os retrovírus são preferivelmente selecionados a partir de lentivírus ou oncorretrovírus, em que o lentivírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HIV-1, HIV- 2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV, em que o oncoretrovírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HTLV-I, HTLV-II e BLV, em que o hepadnavírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HBV, GSHV e WHV, em que o herpesvírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV e HHV 8, e em que os flaviviridae são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo de HCV, Nilo Ocidental e Febre amarela;
[00255] (b) infecções bacterianas que são causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo de estafilococos suscetíveis à meticilina e estafilococos resistentes à meticilina (incluindo, por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, e estafilococos coagulase-negativos), Staphylococcus aureus suscetíveis a glicopeptídeos intermediários (GISA), estreptococos suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis e Streptococci Grupo C (GCS), Streptococci Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococci (incluindo, por exemplo, cepas suscetíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina tais como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydia spp (incluindo, por exemplo, C. pneumoniae) e Mycobacterium tuberculosis;
[00256] (c) infecções bacterianas que são causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo do gênero Enterobacteriaceae, incluindo por exemplo Escherichia spp. (incluindo, por exemplo, Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas (incluindo, por exemplo, P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo, por exemplo, M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp.; e
[00257] (d) doenças infecciosas induzidas por parasitas ativos intracelulares que são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo do filo Apicomplexa, Sarcomastigophora (incluindo, por exemplo, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia or Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
[00258] Uma vez que os compostos da presente invenção são antagonistas do receptor A2A altamente eficientes, a invenção ainda preferivelmente se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionados a partir do grupo consistindo de distúrbios do movimento, dor aguda e crônica, transtornos afetivos, distúrbios degenerativos do sistema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, lesão ao sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia no miocárdio, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, fígado gorduroso, abuso de substâncias, mal de Parkinson, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção.
[00259] Pretende-se que os medicamentos divulgados acima incluam um uso correspondente dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou patofisiológicos acima.
[00260] Pretende-se adicionalmente que os medicamentos divulgados acima incluam um composto da presente invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou patofisiológicos acima.
[00261] Pretende-se adicionalmente que os medicamentos divulgados acima incluam um método correspondente para o tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou patofisiológicos acima nos quais pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrado a um paciente que necessita de um referido tratamento.
[00262] Os compostos de acordo com a invenção preferivelmente exibem uma atividade biológica vantajosa que pode ser facilmente demonstrada em ensaios enzimáticos e experimentos animais, conforme descrito nos exemplos. Nos referidos ensaios baseados em enzimas, os compostos de acordo com a invenção preferivelmente exibem e causam um efeito inibidor, que é geralmente documentado por valores de IC50 em uma faixa adequada, preferivelmente na faixa micromolar e mais preferivelmente na faixa nanomolar.
[00263] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados a humanos ou animais, em particular mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratos ou camundongos, e podem ser usados no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal e no combate das doenças mencionadas acima. Eles podem além disso ser usados como agentes diagnósticos ou como reagentes.
[00264] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B. Além disso, eles são particularmente adequados para uso em métodos diagnósticos para doenças em conexão com atividade prejudicada do receptor de adenosina A2A e/ou A2B. A invenção, deste modo, além disso se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção para o isolamento e investigação da atividade ou expressão dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B ou como aglutinantes e inibidores dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B.
[00265] Para finalidades diagnósticas, os compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser radioativamente marcados. Exemplos de marcadores radioativos são 3H, 14C, 231I e 125I. Um método de marcação preferido é o método de iodogeno (Fraker et al., 1978). Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser marcados por enzimas, fluoroforos e quimóforos. Exemplos de enzimas são fosfatase alcalina, β-galactosidase e glicose oxidase, um exemplo de um fluoróforo é fluoresceína, um exemplo de quimóforo é luminol, e sistemas de detecção automatizados, por exemplo para colorações fluorescentes, são descritos, por exemplo, nas Patentes Norte- americanas US 4,125,828 e US 4,207,554.
[00266] A presente invenção ainda se refere a composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção e seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios onde a inativação parcial ou total dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B poderiam ser benéficos.
[00267] Os compostos da fórmula (I) podem ser usados para a preparação de preparações farmacêuticas, em particular através de métodos não químicos. Neste caso, eles são levados em uma forma farmacêutica de dosagem adequada junto com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido, e/ou semilíquido e opcionalmente em combinação com um ou mais composto(s) ativo(s) adicionais.
[00268] A invenção deste modo além disso se refere a preparações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões. Em particular, a invenção também se refere a preparações farmacêuticas que compreendem excipientes e/ou adjuvantes adicionais, e também a preparações farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto ativo do medicamente adicional (ou agente terapêutico).
[00269] Em particular, a invenção também se refere a um processo para a preparação da preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que um composto da fórmula (I) e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, levados em uma forma farmacêutica de dosagem adequada junto com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido, e/ou semilíquido e opcionalmente com um composto ativo de medicamento adicional.
[00270] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. O paciente ou hospedeiro pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, gado, cães, gatos, etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, onde eles proveem um modelo para o tratamento de uma doença humana.
[00271] As substâncias veículo adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração enteral (por exemplo oral), parenteral ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais (tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau), álcoois benzílicos, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos, tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina ou vaselina. Devido a seu conhecimento especializado, a pessoa versada na técnica é familiar com os quais adjuvantes são adequados para a formulação de medicamento desejada. Além de solventes, por exemplo água, solução salina fisiológica ou álcoois, tais como, por exemplo, etanol, propanol ou glic- erol, soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou manitol, ou uma mistura dos referidos solventes, formadores de gel, assistentes de comprimidos e outros veículos de ingrediente ativo, também é possível usar, por exemplo, lubrificantes, estabilizadores e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, substâncias tampão, sabores e/ou aromas ou corretivos de sabor, conservantes, solubilizantes ou corantes. Caso desejado, preparações ou medicamentos de acordo com a invenção podem compreender um ou mais compostos ativos adicionais, por exemplo uma ou mais vitaminas.
[00272] Caso desejado, preparações ou medicamentos de acordo com a invenção podem compreender um ou mais compostos ativos adicionais e/ou um ou mais intensificadores de ação (adjuvantes).
[00273] Os termos “formulação farmacêutica” e “preparação farmacêutica” são usados como sinônimos para as finalidades da presente invenção.
[00274] Conforme usado aqui, “farmaceuticamente aceitável se refere a medicamentos, reagentes de precipitação, excipientes, adjuvantes, estabilizadores, solventes e outros agentes que facilitam a administração das preparações farmacêuticas obtidas destas a um mamífero sem efeitos colaterais fisiológicos indesejados, tais como, por exemplo, náusea, tontura, problemas de digestão ou similares.
[00275] Nas preparações farmacêuticas para administração parenteral, há uma necessidade por isotonicidade, euhidratação e tolerabilidade e segurança da formulação (baixa toxicidade), dos adjuvantes empregados e do acondicionamento primário. De forma surpreendente, os compostos de acordo com a invenção preferivelmente têm a vantagem de que o uso direto é possível e adicionais etapas de purificação para a remoção de agentes toxicologicamente inaceitáveis, tais como, por exemplo, altas concentrações de solventes orgânicos ou outros adjuvantes toxicologicamente inaceitáveis, são assim desnecessários antes do uso dos compostos de acordo com a invenção em formulações farmacêuticas.
[00276] A invenção particularmente preferivelmente também se refere a preparações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção em forma precipitada não cristalina, precipitada cristalina ou em forma dissolvida ou suspensa, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes e/ou compostos farmacêuticos ativos adicionais.
[00277] Os compostos de acordo com a invenção preferivelmente possibilitam a preparação de formulações altamente concentradas sem a agregação desfavorável, indesejada dos compostos de acordo com a invenção em ocorrência. Sendo assim, as soluções prontas para o uso tendo um alto teor de ingrediente ativo podem ser preparadas com o auxílio de compostos de acordo com a invenção com solventes aquosos ou em meio aquoso.
[00278] Os compostos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos também podem ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção.
[00279] As preparações aquosas podem ser preparadas através de dissolução ou suspensão de compostos de acordo com a invenção em uma solução aquosa e opcionalmente adicionando adjuvantes. Para esta finalidade, volumes definidos de soluções estoque compreendendo os referidos adjuvantes adicionais em concentração definida são vantajosamente adicionados a uma solução ou suspensão tendo uma concentração definida de compostos de acordo com a invenção, e a mistura é opcionalmente diluída com água até a concentração pré- calculada. Alternativamente, os adjuvantes podem ser adicionados em forma sólida. As quantidades de soluções estoque e/ou água que são necessárias em cada caso podem ser adicionadas de forma subse- quente à solução ou suspensão aquosa obtida. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser vantajosamente dissolvidos ou suspensos diretamente em uma solução compreendendo todos os adjuvantes adicionais.
[00280] As soluções ou suspensões compreendendo compostos de acordo com a invenção e tendo um pH de 4 a 10, preferivelmente tendo um pH de 5 a 9, e uma osmolalidade de 250 a 350 mOsmol/kg podem ser vantajosamente preparadas. A preparação farmacêutica pode ser assim administrada diretamente de forma substancial sem dor, por via intravenosa, intra-arterial, intra-articular, subcutânea ou percutânea. Além disso, a preparação também pode ser adicionada a soluções de infusão, tais como, por exemplo, solução de glicose, solução salina isotônica ou solução Ringer, que também podem conter compostos ativos adicionais, assim também permitindo quantidades relativamente grandes de composto ativo a ser administrado.
[00281] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem compreender misturas de uma pluralidade de compostos de acordo com a invenção.
[00282] As preparações de acordo com a invenção são fisiologicamente bem toleradas, fáceis de preparar, podem ser dispensadas de forma precisa e são preferivelmente estáveis com relação ao ensaio, decomposição de produtos e agregados ao longo da armazenagem e transporte e durante múltiplos processos de congelamento e descongelamento. Eles podem ser preferivelmente armazenados de uma forma estável por um período de pelo menos três meses a dois anos na temperatura refrigeradora (2-8°C) e em temperatura ambiente (23-27°C) e 60% de umidade atmosférica relativa (R.H.).
[00283] Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser armazenados de uma forma estável através de secagem e quando necessário convertidos em uma preparação farmacêutica pronta-para-uso por dissolução ou suspensão. Os métodos de secagem possíveis são, por exemplo, sem estar restritos a esses exemplos, secagem com gás nitrogênio, secagem em forno a vácuo, liofilização, lavagem com solventes orgânicos e subsequente secagem em ar, secagem em leito líquido, secagem em leito fluidificado, secagem por pulverização, secagem em cilindro, secagem em camadas, secagem ao ar em temperatura ambiente e métodos adicionais.
[00284] O termo “quantidade eficaz” denota a quantidade de um medicamento ou de um composto farmacêutico ativo que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é pensada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
[00285] Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” denota uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, estado de doença, queixa, distúrbio ou prevenção de efeitos colaterais ou também uma redução no progresso de uma doença, queixa ou distúrbio. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” também engloba as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00286] No uso de preparações ou medicamentos de acordo com a invenção, os compostos de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos são geralmente usados de forma análoga às preparações disponíveis comercialmente conhecidas, preferivelmente em dosagens dentre 0,1 e 500 mg, em particular 5 e 300 mg, por unidade de uso. A dose diária é preferivelmente entre 0,001 e 250 mg/kg, em particular 0,01 e 100 mg/kg, de peso corporal. A preparação pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo duas, três ou quatro vezes por dia. No entanto, a dose individual para um paciente depende em um grande número de fatores individuais, tal como, por exemplo, na eficácia do composto específico usado, na idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, nutrição, no tempo e método de administração, na taxa de excreção, na combinação com outros medicamentos e na gravidade e duração da doença específica.
[00287] Uma medida da captação de um composto ativo no medicamento em um organismo é a sua biodisponibilidade. Se o composto ativo no medicamento é liberado ao organismo de forma intravenosa na forma de uma solução em injeção, a sua biodisponibilidade absoluta, isto é a proporção do farmacêutico que alcança o sangue sistêmico, isto é a circulação principal, em forma não modificada, é de 100%. No caso de administração oral de um composto ativo terapêutico, o composto ativo está geralmente na forma de um sólido na formulação e deve, portanto, ser primeiro dissolvido de modo que seja capaz de superar as barreiras de entrada, por exemplo o trato gastrointestinal, a membrana mucosa oral, membranas nasais ou a pele, em particular o estrato córneo, ou ele pode ser absorvido pelo corpo. Os dados na farmacocinética, isto é, na biodisponibilidade, podem ser obtidos de forma análoga ao método de J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
[00288] Além disso, os medicamentos deste tipo podem ser preparados por meio de um dos processos geralmente conhecidos na técnica farmacêutica.
[00289] Os medicamentos podem ser adaptados para administração através de alguma via desejada adequada, por exemplo, pelas vias orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, pulmonares, nasais, tópicas (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginais ou parenterais (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intra- articular). Os medicamentos deste tipo podem ser preparados por meio de todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica através de, por exemplo, combinação do composto ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00290] Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a preparação de medicamentos a serem administrados de forma parenteral tendo a liberação lenta, programada e/ou controlada de composto ativo. Eles são assim também adequados para a preparação de formulações de liberação retardada, que são vantajosas para o paciente já que a administração é apenas necessária em intervalos de tempo relativamente grandes.
[00291] Os medicamentos incluem soluções de injeção estéreis não aquosas e aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue ou fluido sinovial do recipiente a ser tratado; assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser liberadas em recipientes com dose única ou múltiplas doses, por exemplo ampolas e frascos vedados, e armazenadas em estado liofilizado (liofilizado), de modo que apenas a adição de líquido veículo estéril, por exemplo água para injeção, imediatamente antes do uso seja necessária. As soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a formulação podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[00292] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomos, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de vários fosfolipídios, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00293] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser acoplados a polímeros solúveis como excipientes de medicamento direcionados. Os referidos polímeros podem englobar polivinil- pirrolidona, copolímero pirano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituído por radicais de palmitoíla. Os compostos de acordo com a invenção também podem além disso ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para alcançar lenta liberação de um medicamento, por exemplo ácido polilático, poli- epsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, poliidroxipiranas, policianoacrilatos, ácido polilático-co- glicólico, polímeros, tais como conjugados entre dextrana e metacrilatos, polifosfoésteres, vários polissacarídeos e poliaminas e poli--caprolactona, albumina, quitosana, colágeno ou gelatina modificada e copolímeros em bloco de hidrogéis reticulados ou anfipáticos.
[00294] Adequados para a administração enteral (oral ou retal) são, em particular, comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes, sucos, gotas ou supositórios, e adequados para uso tópico são pomadas, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo soluções em álcoois, tais como etanol ou isopropanol, acetonitrila, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou misturas dos mesmos um com outro e/ou com água) ou pós. Além disso particularmente adequados para usos tópicos estão as preparações lipossomais.
[00295] No caso de formulação para dar uma pomada, o composto ativo pode ser usado seja com uma base em creme parafínica ou uma base em creme miscível em água. Alternativamente, o composto ativo pode ser formulado em um creme com uma base em creme óleo-em- água ou uma base de água-em-óleo.
[00296] Os medicamentos adaptados para a administração transdérmica podem ser liberados como emplastros independentes para contato próximo estendido com a epiderme do recipiente. Sendo assim, por exemplo, o composto ativo pode ser suprido a partir do emplastro por meio de iontoforese, conforme descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
[00297] É evidente que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, os medicamentos de acordo com a invenção também podem compreender outros agentes comuns na técnica com relação ao tipo específico de formulação farmacêutica.
[00298] A invenção também se refere a um conjunto (ou kit) compreendendo (ou consistindo de) pacotes separados de:
[00299] (a) um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo; e (b) um agente adicionalmente terapêutico.
[00300] Em particular, a presente invenção se refere a um conjunto (ou kit) compreendendo (ou consistindo de) pacotes separados de:
[00301] (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões; e
[00302] (b) uma quantidade eficaz de um composto ativo no medicamento (ou agente adicionalmente terapêutico).
[00303] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas ou caixas de papelão, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e uma quantidade eficaz de um composto ativo no medicamento adicional em forma dissolvida ou liofilizada.
[00304] Além disso, os medicamentos de acordo com a invenção podem ser usados de modo a prover efeitos aditivos ou sinergísticos em certas terapias conhecidas e/ou podem ser usados de modo a restaurar a eficácia de certas terapias existentes.
[00305] Além dos compostos de acordo com a invenção, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem compreender adicionais compostos ativos no medicamento, por exemplo para uso no tratamento de câncer, outros medicamentos antitumorais. Para o tratamento das outras doenças mencionadas, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem, além dos compostos de acordo com a invenção, compreender adicionais compostos ativos no medicamento que são conhecidos do versado na técnica no tratamento dos mesmos.
[00306] Em uma modalidade principal, os métodos são providos para aumentar uma resposta imune em um hospedeiro que necessita do mesmo. A resposta imune pode ser aumentada pela redução da tolerância das células T, incluindo através do aumento da liberação de IFN-γ, redução da produção ou ativação de células T reguladoras, ou do aumento de produção de células T de memória antígeno-específicas em um hospedeiro. Em uma modalidade, o método compreende administrar um composto da presente invenção a um hospedeiro em combinação ou alternação com um anticorpo. Em sub-modalidades específicas, o anticorpo é um anticorpo terapêutico. Em uma modalidade específica, um método de aumento da eficácia da terapia de anticorpos passiva é provido compreendendo administrar um composto da presente invenção em combinação ou alternação com um ou mais anticorpos passivos. Este método pode aumentar a eficácia da terapia de anticorpos para tratamento de distúrbios proliferativos de células anormais tais como câncer ou podem aumentar a eficácia da terapia no tratamento ou prevenção de doenças infecciosas. O composto da presente invenção pode ser administrado em combinação ou alternação com anticorpos tais como rituximabe, herceptin ou erbitux, por exemplo.
[00307] Em uma outra modalidade principal, um método de tratamento ou prevenção de proliferação de células anormais é provido compreendendo administrar um composto da presente invenção a um hospedeiro que necessita do mesmo substancialmente na ausência de um outro agente anticâncer.
[00308] Em uma outra modalidade principal, um método de tratamento ou prevenção de proliferação de células anormais é provido compreendendo administrar um composto da presente invenção a um hospedeiro que necessita do mesmo substancialmente em combinação com um primeiro agente anticâncer ao hospedeiro e subsequentemente administrar um segundo antagonista do receptor A2A e/ou A2B. Em uma sub-modalidade, o segundo antagonista é administrado de forma substancial na ausência de um outro agente anticâncer. Em uma outra modalidade principal, um método de tratamento ou prevenção de proliferação de células anormais é provido compreendendo administrar um composto da presente invenção a um hospedeiro que necessita do mesmo substancialmente em combinação com um primeiro agente anticâncer ao hospedeiro e subsequentemente administrar um segundo agente anticâncer na ausência do antagonista.
[00309] Sendo assim, o tratamento para câncer divulgado aqui pode ser realizado como terapia com um composto da presente invenção ou em combinação com uma operação, irradiação ou quimioterapia. A quimioterapia deste tipo pode incluir o uso de um ou mais compostos ativos das seguintes categorias de compostos ativos antitumorais:
[00310] (i) compostos ativos antiproliferativos/antineoplásicos/danificadores de DNA e combinações dos mesmos, conforme usados na oncologia médica, tais como compostos ativos alquilantes (por exemplo cisplatina, parboplatina, ciclofofamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosoureas); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea e gemcitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como adria- micina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); compostos ativos antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides, tal como vincristina, vin- blastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, tal como taxol e taxotero) ; inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecan, irinotecan e camptotecina) e compostos ativos de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico e fenretinida);
[00311] (ii) compostos ativos citostáticos, tal como antiestrogênicos (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrante), antiandrogênicos (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e busere- lina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5-reductase, tal como finasterida;
[00312] (iii) compostos ativos que inibem a invasão do câncer incluindo por exemplo inibidores de metaloproteinase, como marimastat, e inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio uroquinase;
[00313] (iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento, por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumabe [HerceptinTM] e o anticorpo anti-erbbl cetuximabe [C225]), inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina/ treonina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tirosina quinase da família EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6- (3- morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinil- fenil)-6,7-bis (2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin- 4-amina (CI 1033), por exemplo inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos;
[00314] (v) compostos ativos anti-angiogênicos, tais como bevacizumabe, angiostatina, endostatina, linomida, batimastat, captoprila, inibidor derivado de cartilagem, genisteina, interleucina 12, lavendustina, acetato de medroxipregesterona, fator 4 de plaquetas humanas recombinantes, tecogalan, trombospondina, TNP-470, anticorpo monoclonal anti-VEGF, proteína quimérica do receptor VEGF solúvel, anticorpos do receptor anti-VEGF, receptores anti-PDGF, inibidores de integrinas, inibidores de tirosina quinase, inibidores de serina/treonina quinase, oligonucleotídeos antissenso, oligodexosinucleotídeos antissenso, siRNAs, aptâmeros anti-VEGF,
fator derivado de epitélio pigmentar e compostos que foram publicados nos pedidos de patente internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354);
[00315] (vi) agentes destruidores de vasos, tal como combretastatina A4 e compostos que foram publicados nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
[00316] (vii) terapias antissenso, por exemplo aquelas direcionadas aos alvos mencionados acima, tal como ISIS 2503, um antissenso anti- Ras;
[00317] (viii) abordagens da terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituição de genes anormais, modificados, tais como p53 anormal ou BRCA1 ou BRCA2 anormais, abordagens GDEPT (terapia profármaco enzimático gene-direcionado), tal como aquelas que usam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e abordagens que aumentam a tolerância de um paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia resistente a múltiplos fármacos;
[00318] (ix) abordagens com imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de um paciente, tal como transfecção com citoquinas, tal como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação da colônia de macrófagos granulócitos, abordagens para diminuir a anergia da célula T, abordagens usando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas citocina-transfectadas, abordagens para uso de células tumorais citocina-transfectadas e abordagens para uso de anticorpos anti-idiotípicos; e
[00319] (x) agentes quimioterápicos incluindo por exemplo abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase,
BCG vivo, bevaceizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezomibe, busulfan, calusterona, camptotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, celecoxibe, cetuximabe, clorambucila, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetin alfa, daunorubicina, denileucina diftitox, dexrazoxana, docetaxel, doxorubicina, dromostanolona, epirubicina, epoetin alfa, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestrante e gemcitabina.
[00320] Além disso, o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, pode ser administrado em monoterapia (por exemplo, sem administrar de forma concomitante qualquer outro agente terapêutico, ou sem administrar de forma concomitante qualquer outro agente terapêutico contra a mesma doença/distúrbio que deve ser tratado ou prevenido com o composto de fórmula (I)).
[00321] No entanto, conforme foi explicado acima, o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, também pode ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Se o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença/distúrbio, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto correspondente é usado sozinho, em particular, uma dose menor de cada composto pode ser usada. A combinação do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo com um ou mais outros agentes terapêuticos pode compreender a administração simultânea/concomitante do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo e os outro(s) agente(s) terapêutico(s) (seja em uma única formulação farmacêutica ou em formulações farmacêuticas separadas), ou a administração sequencial/separada do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo e os outro(s) agente(s) terapêutico(s). Se a administração for sequencial, tanto o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo de acordo com a presente invenção, ou um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser administrados primeiro. Se a administração for simultânea, um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser incluídos na mesma formulação farmacêutica como o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou eles podem ser administrados em duas ou mais diferentes (separadas) formulações farmacêuticas. O(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser, por exemplo, selecionados a partir de qualquer um dos compostos exemplificadores correspondentes descritos no presente documento acima, incluindo qualquer um dos compostos listados na tabela 1.
[00322] O indivíduo ou paciente a ser tratado de acordo com a presente invenção pode ser um animal (por exemplo, um animal não humano). Preferivelmente, o indivíduo/paciente é um mamífero. Mais preferivelmente, o indivíduo/paciente é um humano (por exemplo, um humano homem ou uma humana mulher) ou um mamífero não humano (tal como, por exemplo, um porquinho da índia, um hamster, um rato, um camundongo, um coelho, um cão, um gato, um cavalo, um macaco, um símio, um sagui, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão, uma ovelha, gado ou um porco). Muito mais preferivelmente, o indivíduo/paciente a ser tratado de acordo com a invenção é um humano.
[00323] O termo “tratamento” de uma condição, distúrbio ou doença, conforme usado no presente documento, é bem conhecido na técnica. O “tratamento” de uma condição, distúrbio ou doença implica que a condição, distúrbio ou doença é suspeita ou foi diagnosticada em um paciente/indivíduo. Um paciente/indivíduo suspeito de sofrer de uma condição, distúrbio ou doença tipicamente mostra sintomas clínicos e/ou patológicos específicos em que um versado na técnica pode facilmente atribuir a uma condição patológica específica (isto é, diagnosticar uma condição, distúrbio ou doença).
[00324] O “tratamento” da condição, distúrbio ou doença pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, distúrbio ou doença (por exemplo, sem deterioração dos sintomas) ou uma demora na progressão da condição, distúrbio ou doença (no caso a interrupção na progressão é de natureza transitória apenas). O “tratamento” da condição, distúrbio ou doença também pode levar a uma resposta parcial (por exemplo, melhora dos sintomas) ou resposta completa (por exemplo, desaparecimento dos sintomas) do indivíduo/paciente sofrendo da condição, distúrbio ou doença. Consequentemente, o “tratamento” da condição, distúrbio ou doença também pode se referir a uma melhora da condição, distúrbio ou doença, que pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, distúrbio ou doença ou uma demora na progressão da condição, distúrbio ou doença. Uma tal referida resposta parcial ou completa pode ser seguida por uma recaída. Deve ser compreendido que um indivíduo/paciente pode experimentar uma ampla gama de respostas a um tratamento (tais como as respostas exemplificadoras conforme descrito no presente documento acima). O tratamento da condição, distúrbio ou doença pode, inter alia, compreender tratamento curativo (preferivelmente levando a uma resposta completa e eventualmente à cura da condição, distúrbio ou doença) e tratamento paliativo (incluindo alívio sintomático).
[00325] O termo “prevenção” da condição, distúrbio ou doença, conforme usado no presente documento, também é bem conhecido na técnica. Por exemplo, um paciente/indivíduo suspeito de ser propenso a sofrer de uma condição, distúrbio ou doença pode particularmente se beneficiar da prevenção da condição, distúrbio ou doença. O indivíduo/paciente pode ter uma suscetibilidade ou predisposição para a condição, distúrbio ou doença, incluindo mas não limitado à predisposição hereditária. Uma referida predisposição pode ser determinada por métodos ou ensaios padrão, usando, por exemplo, marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Deve ser compreendido que a condição, distúrbio ou doença a ser prevenida de acordo com a presente invenção não foi diagnosticada ou não pode ser diagnosticada no paciente/indivíduo (por exemplo, o paciente/indivíduo não mostra nenhum sintoma clínico ou patológico). Sendo assim, o termo “prevenção” compreende o uso de um composto da presente invenção antes que qualquer sintoma clínico e/ou patológico seja diagnosticado ou determinado ou possa ser diagnosticado ou determinado pelo médico.
[00326] A presente invenção além disso se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um antagonista do receptor de adenosina A2A e/ou A2B (particularmente como um antagonista do receptor dual de adenosina A2A e A2B) em pesquisa, particularmente como um composto para ferramenta de pesquisa para inibir/ antagonizar o receptor de adenosina A2A e/ou A2B. Consequentemente, a invenção se refere ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um antagonista do receptor de adenosina A2A e/ou A2B (particularmente como um antagonista do receptor dual de adenosina A2A e A2B) e, em particular, ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um composto de ferramenta de pesquisa agindo como um antagonista do receptor de adenosina A2A e/ou A2B (particularmente como um antagonista do receptor dual de adenosina A2A e A2B). A invenção da mesma forma se refere a um método, particularmente um método in vitro, de inibição do receptor de adenosina A2A e/ou A2B, o método compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
A invenção ainda se refere a um método de inibição do receptor de adenosina A2A e/ou A2B, o método compreendendo aplicar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo a uma amostra de teste (por exemplo, uma amostra biológica) ou um animal de teste (isto é, um animal de teste não humano). A invenção também se refere a um método, particularmente um método in vitro, de inibição do receptor de adenosina A2A e/ou A2B em uma amostra (por exemplo, uma amostra biológica), o método compreendendo aplicar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo à referida amostra.
A presente invenção ainda provê um método de inibição do receptor de adenosina A2A e/ou A2B, o método compreendendo contactar uma amostra de teste (por exemplo, uma amostra biológica) ou um animal de teste (isto é, um animal de teste não humano) com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
Os termos “amostra”, “amostra de teste” e “amostra biológica” incluem, sem estarem limitados a eles: uma célula, uma cultura celular ou um extrato celular ou subcelular; material biopsiado obtido de um animal (por exemplo, um humano), ou um extrato do mesmo; ou sangue, soro, plasma, saliva,
urina, fezes, ou qualquer outro fluido corporal, ou um extrato do mesmo. Deve ser compreendido que o termo “in vitro” é usado neste contexto específico no sentido de “fora de um corpo humano ou animal vivo”, que inclui, em particular, experimentos realizados com células, extratos celulares ou subcelulares, e/ou moléculas biológicas em um ambiente artificial tal como uma solução aquosa ou um meio de cultura que pode ser provido, por exemplo, em um frasco, um tubo de teste, uma placa Petri, uma placa de microtitulação, etc.
[00327] Deve ser compreendido que a presente invenção especificamente se refere a cada e toda a combinação de características e modalidades descritas no presente documento, incluindo qualquer combinação de características/modalidades gerais e/ou preferidas. Em particular, a invenção especificamente se refere a cada combinação de significados (incluindo significados gerais e/ou preferidos) para os vários grupos e variáveis compreendidas na fórmula (I).
[00328] Neste relatório descritivo, vários documentos incluindo patentes, pedidos de patente e literatura científica são citados. A divulgação desses documentos, embora não considerada relevante para a patenteabilidade desta invenção, é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade. Mais especificamente, todos os documentos referenciados são incorporados a título de referência no mesmo grau como se cada documento individual fosse especificamente e individualmente indicado a ser incorporado a título de referência.
[00329] A referência neste relatório descritivo a qualquer publicação anterior (ou informação derivada dela) não é e não deve ser considerada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que a publicação anterior correspondente (ou a informação derivada dela) forma parte do conhecimento geral comum no campo técnico ao qual o presente relatório descritivo se refere.
[00330] A invenção será agora descrita a título de referência aos exemplos que seguem que são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da presente invenção. Exemplos
[00331] Os compostos descritos nesta seção são definidos por sua fórmula química e seus correspondentes nomes químicos. No caso de conflito entre alguma fórmula química e o nome químico correspondente indicado no presente documento, a presente invenção se refere a ambos o composto definido pela fórmula química e o composto definido pelo nome químico, e particularmente se refere ao composto definido pela fórmula química.
[00332] A menos que indicado de outra forma, dados percentuais denotam por cento em peso. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius. “Processamento convencional”: água é adicionada caso necessário, o pH é ajustado, caso necessário, a valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica gel e/ou através de cristalização.
[00333] Valores Rf em sílica gel; espectrometria de massa: EI (ionização por impacto de elétrons): M+, FAB (bombardeamento rápido de átomos): (M+H)+, THF (tetra-hidrofurano), NMP (N-metilpirrolidona), DMSO (dimetil sulfóxido), EA (acetato de etila), MeOH (metanol), TLC (cromatografia em camada fina) Lista de abreviações AcOEt Acetato de etila DCM Diclorometano DMA Dimetilacetamida DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetil sulfóxido iv Intravenoso LC-MS Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa MeOH Metanol NC Não calculado ND Não determinado NMR Ressonância magnética nuclear PEG Polietileno glicol po Per os (oral) UPLC Cromatografia líquida de ultra desempenho v/v Volume a volume Exemplo 1: Exemplos de compostos da presente invenção
[00334] A presente invenção especialmente se refere aos compostos da tabela 2 e sais farmaceuticamente/fisiologicamente aceitáveis, solvatos e profármacos dos mesmos (incluindo também estereoisômeros dos mesmos, assim como misturas dos mesmos em todas as proporções). Tabela 2 – Exemplos de compostos da presente invenção No. Estrutura Nome IUPAC MW [3-(2-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 1 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 437,39 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil) 2 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 419,40 oxazepan-4-il)metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
[3-(2-metoxianilino)-1-(2,2,2- 3 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 449,43 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(2-metilanilino)-1-(2,2,2- 4 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 433,43 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(N-metilanilino)-1-(2,2,2- 5 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 433,43 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 6 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 437,39 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(3-metoxianilino)-1-(2,2,2- 7 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 449,43 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1- 8 (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 444,41 c]piridin-3-il]amino]benzonitrila
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1- 9 (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 462,43 c]piridin-3-il]amino]benzamida
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 10 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 437,39 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(4-metoxianilino)-1-(2,2,2- 11 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 449,43 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
1,4-oxazepan-4-il-[3-(3-piridilamino)- 12 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 420,39 c]piridin-6-il]metanona
4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1- 13 (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 444,41 c]piridin-3-il]amino]benzonitrila
4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1- 14 (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 462,43 c]piridin-3-il]amino]benzamida
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
[3-(3,5-difluoroanilino)-1-(2,2,2- 15 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 455,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(3-fluoro-4-metilanilino)-1-(2,2,2- 16 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 451,42 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(3,4-difluoroanilino)-1-(2,2,2- 17 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 455,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 18 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 471,84 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(4-cloro-3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 19 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 471,84 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 20 449,40 (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 21 449,40 (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 22 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 437,39 (4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 23 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 437,39 (4-hidróxi-1-piperidil)metanona
(4-hidróxi-1-piperidil)-[3-(2- 24 piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 420,39 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 25 463,43 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo [3,2,1]octan-8-il)metanona
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 26 463,43 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo [3,2,1]octan-8-il)metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
[3-(4-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- 27 447,48 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- 28 447,48 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-anilino-1-(metilsulfonilmetil) pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 29 455,53 hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona
[3-(4-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- 30 473,52 c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- 31 473,52 c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 32 453,39 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 33 453,39 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 34 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 451,42 (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 35 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 451,42 (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-2- 36 ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 421,38 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[3-(3-cloroanilino)-1-(2,2,2- 37 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 453,86 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(4-cloroanilino)-1-(2,2,2- 48 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 453,86 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-(2-cloroanilino)-1-(2,2,2- 39 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 453,86 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3- 40 (3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 439,40 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3- 41 (4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 439,40 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
1,4-oxazepan-4-il-[3-(2-piridilamino)- 42 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 420,39 c]piridin-6-il]metanona
1,4-oxazepan-4-il-[3-(4-piridilamino)- 43 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 420,39 c]piridin-6-il]metanona
[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 44 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 438,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-[(6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 45 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 450,41 (1,4- oxazepan-4-il)metanona
[3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 46 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 438,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
No. Estrutura Nome IUPAC MW 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3- 47 (2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 432,40 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 58 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 454,83 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(6-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 49 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 438,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-metóxi-3-metil-2-piridil)amino]-
O H
N N O 1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazolo[4,3- 50 N N 464,44 N N c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-
F
F O il)metanona
F [3-[(6-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 51 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 454,83 (1,4-oxazepan-4-il)metanona (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2- 52 piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 436,39 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-(2- piridilamino)-1-(2,2,2- 53 434,41 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[3-[(3-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 54 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 438,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-[(3-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 55 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 438,38 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-[(5-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 56 452,41 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-[(5-fluoro-4-metil-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 57 452,41 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-[(5-fluoro-6-metil-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 58 452,41 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3- 59 (2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 422,40 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3- [(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 60 440,39 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirazin-2- 61 ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 421,38 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2- trifluoroetil)-3-[[4-(trifluorometil)-2- 62 488,39 piridil]amino]pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[3-[(4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 63 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 450,41 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-[(4-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 64 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 454,83 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-[(6-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 65 472,82 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-[(4-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 66 472,82 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
No.
Estrutura Nome IUPAC MW
[3-[(3-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 67 472,82 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-[(4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 68 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 434,41 (1,4-oxazepan-4-il)metanona
1,4-oxazepan-4-il-[3-(piridazin-3- 69 ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) 421,38 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[3-[(4-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 70 452,41 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-[(5-cloro-4-fluoro-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 71 472,82 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[3-[(3,5-difluoro-2-piridil)amino]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 72 456,37 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[1,4]Oxazepan-4-il-[3- (pirimidin-4-ilamino)-1- 73 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 421,38 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
(4-Hidróxi-piperidin-1- il)-[3-(pirazin-2-ilamino)- 74 1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 421,38 1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
[3-(5-Cloro-pirazin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 75 455,83 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(4-hidróxi-piperidin-1- il)-metanona (4-Hidróxi-piperidin-1- il)-[3-(pirimidin-4- ilamino)-1-(2,2,2- 76 421,38 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona [3-(5-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1- metanossulfonilmetil- 77 1H-pirazolo[4,3- 448,47 c]piridin-6-il]- [1,4]oxazepan-4-il- metanona [3-(5-Cloro-piridin-2- ilamino)-1- metanossulfonilmetil- 78 1H-pirazolo[4,3- 464,93 c]piridin-6-il]- [1,4]oxazepan-4-il- metanona [3-(4-Cloro-piridin-2- ilamino)-1- metanossulfonilmetil- 79 1H-pirazolo[4,3- 464,93 c]piridin-6-il]- [1,4]oxazepan-4-il- metanona
[3-[(5,6-difluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 80 456,38 c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4- il)metanona
[3-[(5-fluoro-4-metóxi-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 81 468,41 c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4- il)metanona
[3-[(5-fluoro-6-metóxi-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 82 468,41 c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4- il)metanona [3-(5-Metóxi-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 83 450,42 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-[1,4]oxazepan-4-il- metanona
[1,4]Oxazepan-4-il-[3- (tiazol-5-ilamino)-1- 84 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 426,42 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
[1,4]Oxazepan-4-il-[3- (tiazol-2-ilamino)-1- 85 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 426,42 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
6-[6-([1,4]Oxazepano-4- carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 86 436,40 pirazolo[4,3-c]piridin-3- ilamino]-1H-piridin-2- ona
3-[[6-(1,4-oxazepano-4- carbonil)-1-(2,2,2- 87 trifluoroetil)pirazolo[4,3- 436,40 c]piridin-3-il]amino]-1H- piridin-2-ona
[3-[(5-fluoro-4-hidróxi-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 88 454,39 c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4- il)metanona
[3-[(5-fluoro-3-hidróxi-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 89 454,39 c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4- il)metanona
[3-[(4-fluoro-3-hidróxi-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 90 454,39 c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4- il)metanona
(6,6-dideutério-1,4- oxazepan-4-il)-[3-[(5- fluoro-2-piridil)amino]-1- 91 440,40 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 92 454,39 c]piridin-6-il]-(6-hidróxi- 1,4-oxazepan-4- il)metanona
[(6S)-6-fluoro-1,4- oxazepan-4-il]-[3-[(5- fluoro-2-piridil)amino]-1- 93 456,38 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 94 438,39 c]piridin-6-il]-(4- hidroxipiperidin-1- il)metanona [3-(5-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 95 452,41 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(4-hidróxi-4-metil- piperidin-1-il)-metanona (4-Fluoro-piperidin-1-il)- [3-(5-fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- 96 440,38 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona [(3R)-3-hidróxi- piperidin-1-il]-[3-(5- Fluoro-piridin-2- 97 ilamino)-1-(2,2,2- 438,39 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[(3S)-3-hidróxi- piperidin-1-il]-[3-(5- Fluoro-piridin-2- 98 ilamino)-1-(2,2,2- 438,39 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona [(3R)-3-fluoro-piperidin- 1-il]-[3-(5-Fluoro-piridin- 2-ilamino)-1-(2,2,2- 99 440,38 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona [(3S)-3-fluoro-piperidin- 1-il]-[3-(5-Fluoro-piridin- 2-ilamino)-1-(2,2,2- 100 440,38 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 101 452,41 c]piridin-6-il]-[(3R)-3- (hidroximetil)-1- piperidil]metanona
[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 102 452,41 c]piridin-6-il]-[(3S)-3- (hidroximetil)-1- piperidil]metanona
(3,3-Difluoro-4-hidróxi- piperidin-1-il)-[3-(5- fluoro-piridin-2-ilamino)- 103 474,37 1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 104 452,41 c]piridin-6-il]-(3-hidróxi- 3-metil-piperidin-1- il)metanona
Cis-[3-(5-Fluoro-piridin- 2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 105 452,41 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(3-hidróxi-4-metil- piperidin-1-il)-metanona
Cis-(3-Fluoro-4-hidróxi- piperidin-1-il)-[3-(5- fluoro-piridin-2-ilamino)- 106 456,38 1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona [3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 107 c]piridin-6-il]-(3-endo- 464,42 hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan- 8-il)metanona Ácido 1-[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 108 466,40 c]piridine-6- carbonil]piridine-4- carboxílico [3-[(4-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 109 454,39 c]piridin-6-il]-(6-hidróxi- 1,4-oxazepan-4- il)metanona
[(6S)-6-fluoro-1,4- oxazepan-4-il]-[3-(4- fluoro-piridin-2-ilamino)- 110 456,38 1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
[3-[(4-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 111 438,39 c]piridin-6-il]-(4- hidroxipiperidin-1- il)metanona
[3-(4-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 112 452,41 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(4-hidróxi-4-metil- piperidin-1-il)-metanona
[3-(4-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 113 pirazolo[4,3-c]piridin-6- 466,44 il]-(4-etil-4- hidroxipiperidin-1-il)- metanona [3-(4-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 114 pirazolo[4,3-c]piridin-6- 480,47 il]-(4-isopropil-4- hidroxipiperidin-1-il)- metanona
[3-(4-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 115 pirazolo[4,3-c]piridin-6- 478,45 il]-(4-ciclopropil-4- hidroxipiperidin-1-il)- metanona
(4-Fluoro-piperidin-1-il)- [3-(4-fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- 116 440,38 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
[(3S)-3-hidróxi- piperidin-1-il]-[3-(4- fluoro-piridin-2-ilamino)- 117 438,39 1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[3-(4-Fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- 118 pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona
(3,3-Difluoro-4-hidróxi- piperidin-1-il)-[3-(4- fluoro-piridin-2-ilamino)- 119 474,37 1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
[3-[(4-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 120 c]piridin-6-il]-(3-endo- 464,42 hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan- 8-il)metanona
6,6-dideutério-1,4- oxazepan-4-il)-[3- (pirazin-2ilamino)-1- 121 423,40 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[(6S)-6-fluoro-1,4- oxazepan-4-il]-[3- (pirazin-2ilamino)-1- 122 439,37 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
[3-(pirazin-2ilamino)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 123 pirazolo[4,3-c]piridin-6- 435,41 il]-(4-hidróxi-4-metil- piperidin-1-il)-metanona
[3-(pirazin-2ilamino)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 124 pirazolo[4,3-c]piridin-6- 423,38 il]-(4-fluoro-piperidin-1- il)-metanona
[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 125 c]piridin-6-il]-[(2R)-2-(2- 480,47 hidróxi-2-metil- propil)pirrolidin-1- il]metanona
[3-[(5-fluoro-2- piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- 126 c]piridin-6-il]-[(2S)-2-(2- 480,47 hidróxi-2-metil- propil)pirrolidin-1- il]metanona (3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan- 8-il)-[3-(2-piridilamino)- 127 446,43 1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona Exemplo 2: Preparação dos compostos da presente invenção e métodos analíticos
[00335] Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos no esquema a seguir:
[00336] Esquema 1: Preparação de Compostos
B E (I) (II) (III) (IV) A C D F (V) (VI) I (VII) G J H
[00337] Condições gerais:
[00338] Todos os reagentes eram de grau comercial e usados sem purificação adicional. As reações foram tipicamente executadas usando solventes anidros sob atmosfera de argônio. A cromatografia de camada fina foi realizada usando placa F-254 de sílica gel pré-revestida. A cromatografia em coluna flash foi realizada usando um sistema Biotage isolera 4, com o cartucho KP-SIL Biotage SNAP (40-60µm) caso não especificado. Outros cartuchos como o KP-NH Biotage SNAP (40- 60µm) ou o cartucho PF-15SIHP-F0025 (15µm) foram pontualmente usados. Depois da purificação por cromatografia flash, os compostos finais foram geralmente triturados em Et2O ou iPr2O depois secos de um dia para o outro sob vácuo em 70°C. Os compostos finais foram geralmente sintetizados em escala de 10 a 100 mg.
[00339] As reações foram monitoradas e as moléculas foram caracterizadas usando um sistema de classe H Waters Acquity UPLC com um detector de feixe fotodiodo (190-400nm). Uma coluna C18 Acquity CSH de 1,7µM 2,1x30mm foi usada. A fase móvel consistiu de um gradiente de A e B: A foi água com 0,025% de ácido trifluoroacético e B foi acetonitrila com 0,025% de ácido trifluoroacético. A taxa de vazão foi de 0,8 ml por min. Todas as análises foram realizadas em 55°C. O sistema UPLC foi acoplado a uma plataforma Waters SQD2. Todos os espectros de massa foram experimentos de varredura completa (faixa de massa 100-800amu). Os espectros de massa foram obtidos usando ionização por eletropulverização positiva.
[00340] HPLC preparativa foi realizada usando um sistema Waters HPLC com um gerenciador de amostras 2767, uma bomba 2525, um detector de feixes de fotodiodo (190-400nm) permitindo modos analíticos e preparativos. Uma coluna Xselect CSH C18 3.5µM
4.6x50mm foi usada em modo analítico e uma coluna Xselect CSH C18 5µM 19x100mm em modo preparativo. A fase móvel consistiu em ambos os casos em um gradiente de A e B: A era água com 0,1% de ácido fórmico e B era acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. A taxa de vazão era de 1 ml por min em modo analítico e 25 ml por min em modo preparativo. Toda a análise/purificação LCMS foi realizada em temperatura ambiente. O sistema de HPLC foi acoplado com um detector Waters Acquity QDa. Todos os espectros de massa foram experimentos de varredura total (faixa da massa 100-800amu). Os espectros de massa foram obtidos usando ionização por eletropulverização positiva.
[00341] Todos os experimentos de RMN foram registrados em um espectrômetro Brucker AMX-400. O deslocamento químico de prótons é listado em relação ao DMSO residual (2,50ppm). Os padrões de divisão são designados como s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto de dupleto), t (tripleto), dt (dupleto de tripleto), td (tripleto de dupleto), tt (tripleto de tripleto), q (quarteto), quint (quintupleto), m (multipleto), b (amplo), bs (singleto amplo). Quando os compostos foram caracterizados como misturas de rotâmero em 25°C, alguns sinais poderiam ser especificamente designados a um rotâmero.
[00342] Composto B7: cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano
O
HN .HCl
D D
[00343] A uma solução de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) em DMF (0,1M) em 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 15 min em 0°C, depois cloreto de p-metoxibenzila (1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 3h em ta, depois temperada com uma solução de bicarbonato saturada. A mistura de reação foi extraída com AcOEt, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para render 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como um óleo incolor in 93% de rendimento. M/Z (M+H)+: 236
[00344] A uma suspensão de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan- 5-ona (1 equiv.) em D2O (0.25M) foi adicionado carbonato de potássio (2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida 72h em refluxo. A mistura de reação foi diluída com uma solução de bicarbonato de sódio saturada depois extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas em um cartucho hidrofóbico. A purificação por cromatografia flash (ciclohexano/AcOEt : 8/2 a 0/10 depois DCM/MeOH : 10/0 a 97/3) rendeu 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como um óleo incolor em 68% de rendimento. M/Z (M+H)+: 238
[00345] A uma solução de 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepan-5-ona (1 equiv.) em THF (0,1M) em 0°C, foi adicionado LiAlH4 (2 equiv.). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em ta. A mistura de reação foi temperada com x µl de água (x é o número de mg de LiAlD4), 3x µl de uma solução de NaOH 3N, x µl de água, depois diluída com Et2O. A suspensão branca resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado depois purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) para render 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepano como um óleo incolor em rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+: 224
[00346] A uma solução de 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepano (1 equiv.) em DCE (0,2M) a 0°C, foi adicionado 1-cloroetil cloroformato (2,5 equiv.). A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro, depois concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (0,1M). A mistura de reação foi refluxada 3h. HCl, 1,25N em MeOH, (1 equiv.) foi adicionado, depois a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado em Et2O, depois seco de um dia para o outro sob vácuo para render cloridrato de 6,6-dideutério- 1,4-oxazepano B7 como um pó bege em 84% de rendimento. M/Z (M+H)+: 104
[00347] Procedimento geral I: Síntese de compostos C a partir de 6- bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A (esquema 1)
[00348] Em um sistema de vidraria de 2 câmaras, uma suspensão de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A (1 equiv.), amina B (2 equiv.),
trietilamina (2 equiv.) e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (2 mol%) em dioxano amorfo (0,3M) foi desgaseificada sob argônio na câmara 1. Na câmara 2, DBU (1,5 equiv.) foi adicionado a uma solução de hexacarbonil molibdênio (0,5 equiv.) em dioxano anidro (0,3M). Ambas as câmaras foram imediatamente vedadas, as misturas de reação foram aquecidas de um dia para o outro em 85°C. A mistura de reação da câmara 1 foi diluída com uma mistura de DCM/MeOH. Carbonato de potássio (3 equiv.) foi adicionado. Sílica foi adicionada a esta solução de modo a preparar um depósito sólido para a purificação por cromatografia flash render o composto C.
[00349] Composto C1 : 1,4-oxazepan-4-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00350] Composto C1 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando 1,4-oxazepano B1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) rendeu C1 como um pó amarelo claro em 65% de rendimento. M/Z (M+H)+: 247
[00351] Composto C2 : 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-metanona
[00352] O composto C2 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano B2. Naquele caso específico, 3 equiv. de trietilamina e 5 equiv. de carbonato de potássio foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu C2 como um óleo laranja em 89% de rendimento. M/Z (M+H)+: 259
[00353] Composto C3 : (4-hidróxi-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)metanona
[00354] O composto C3 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando 4-hidróxi-piperidina B3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu C3 como um pó amarelo em 87% de rendimento. M/Z (M+H)+: 247
[00355] Composto C4 : (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- (1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
[00356] O composto C4 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando nortropina B4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu C4 como um pó branco em 63% de rendimento. M/Z (M+H)+: 273
[00357] Composto C5 : (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
[00358] O composto C5 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando 1,4-oxazepan-6-ol B5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu C5 in 65% de rendimento. M/Z (M+H)+: 263
[00359] Composto C6 : (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
[00360] O composto C6 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando 4-hidróxi-4-metil-piperidina B6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu C6 como um pó laranja em 83% de rendimento. M/Z (M+H)+: 261
[00361] Composto C7 : (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
[00362] O composto C7 foi obtido de acordo com o procedimento geral I, usando cloridrato de 5,5-dideutério-[1,4]oxazepano B7. Naquele caso específico, 3 equiv. de trietilamina foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu C7 como um pó bege em rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+: 249
[00363] Procedimento geral II: Síntese de compostos D a partir de compostos C (esquema 1)
[00364] A uma solução de composto C (1 equiv.) in DCM (0.2M) foi adicionado NBS (1.05 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1h em temperatura ambiente, concentrada, depois purificada por cromatografia flash para render composto D.
[00365] Composto D1 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona
[00366] O composto D1 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de1,4-oxazepan-4-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il)metanona C1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu D1 como um pó amarelo claro in 95% de rendimento. M/Z (M+H)+: 325/327
[00367] Composto D2 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
[00368] O composto D2 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C2. A purificação por cromatografia flash(DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu D2 como um pó branco em 99% de rendimento. M/Z (M+H)+: 337/339
[00369] Composto D3 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4- hidróxi-1-piperidil)metanona
[00370] O composto D3 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de(4-hidróxi-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)metanona C3. A purificação por cromatografia flash(DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu D3 como um pó branco em 83% de rendimento. M/Z (M+H)+: 325/327
[00371] Composto D4 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3- endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)metanona
[00372] O composto D4 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu D4 como um óleo incolor em 72% de rendimento. M/Z (M+H)+: 351/353
[00373] Composto D5 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6- hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00374] O composto D5 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu D5 em 86% de rendimento. M/Z (M+H)+: 341/343
[00375] Composto D6 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4- hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00376] O composto D6 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu D6 como um pó branco em 95% de rendimento. M/Z (M+H)+: 339/341.
[00377] Composto D7 : (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6,6- dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00378] O composto D7 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, iniciando a partir de (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-(1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C7. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu D7 como um pó amarelo em 96% de rendimento. M/Z (M+H)+: 327/329
[00379] Procedimento geral III : Síntese de compostos F a partir de compostos D (esquema 1)
[00380] Alternativa 1 :
[00381] A uma solução de composto D (1 equiv.) em DMF (0,15M) foram adicionados carbonato de potássio (2 equiv.) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E1 (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para render composto F.
[00382] Alternativa 2:
[00383] A uma solução de clorometil metil sulfeto E2 (1,5 equiv.) em acetona (0,15M) foi adicionado iodeto de sódio (1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1h em ta. O composto D (1 equiv.) e carbonato de césio (1,7 equiv.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada 1h em ta. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto F.
[00384] Composto F1 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il) metanona
[00385] O composto F1 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F1 como um pó branco em 70% de rendimento. M/Z (M+H)+: 407/409
[00386] Composto F2 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
[00387] O composto F2 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de(3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona D2. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F2 como um pó branco em 75% de rendimento. M/Z (M+H)+: 419/421
[00388] Composto F3 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00389] O composto F3 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona D3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F3 como um pó branco em 91% de rendimento. M/Z (M+H)+: 407/409
[00390] Composto F4 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00391] O composto F4 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona D4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu F4 como uma espuma branca em 93% de rendimento. M/Z (M+H)+: 433/435
[00392] Composto F5 : [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00393] O composto F5 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 2, iniciando a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F5 como um pó amarelo em 68% de rendimento. M/Z (M+H)+: 385/387
[00394] Composto F6 : [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00395] O composto F6 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 2, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona D4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F6 em 74% de rendimento. M/Z (M+H)+: 411/413
[00396] Composto F7 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00397] O composto F7 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona D5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F7 em 76% de rendimento. M/Z (M+H)+: 423/425
[00398] Composto F8 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00399] O Composto F8 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona D6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F8 como um pó branco em 68% de rendimento. M/Z (M+H)+: 421/423
[00400] Composto F9 : [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00401] O composto F9 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, Alternativa 1, iniciando a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona D7. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois em um cartucho de sílica de 15µm (DCM/AcOEt: 10/0 a 5/5 depois DCM/AcOEt 5/5 a DCM/MeOH 9/1) rendeu F9 como um pó branco em 39% de rendimento. M/Z (M+H)+: 409/411
[00402] Procedimento geral IV : Síntese de compostos F a partir de compostos F (esquema 1)
[00403] A uma solução de composto F (1 equiv.) em DCM (0,07M) foi adicionado mCPBA (2,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1h em ta. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água, uma solução de tiossulfato de sódio saturado e uma solução de bicarbonato de sódio saturado, depois concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia flash para render composto F.
[00404] Composto F10 : [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00405] O composto F10 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, iniciando a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F10 como um sólido branco em 74% de rendimento. M/Z (M+H)+: 417/419
[00406] Composto F11 : [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00407] O composto F11 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, iniciando a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu F11 em 73% de rendimento. M/Z (M+H)+: 443/445
[00408] Procedimento geral V: Síntese de compostos G a partir de compostos F (esquema 1)
[00409] A uma solução de composto F (1 equiv.) em dioxano (0,15M) foram adicionados benzofenona imina (1,3 equiv.), carbonato de césio (2,4 equiv.), e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (10 % em mol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em 90°C. A mistura de reação foi resfriada, diluída com AcOEt, lavada com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas.
[00410] O óleo resultante foi dissolvido em dioxano (0,05M). HCl 4N em dioxano (5 equiv.) foi adicionado em gotas em 0°C. A mistura de reação foi agitada 1h em 0°C. A mistura de reação foi diluída com água, extraída duas vezes com dietil éter. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido até pH 9-10 depois extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para render composto G.
[00411] Composto G1 : [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00412] O composto G1 foi obtido de acordo com o procedimento geral V, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu G1 como um sólido amarelo em 64% de rendimento. M/Z (M+H)+: 344
[00413] Composto G2 : [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
[00414] O composto G2 foi obtido de acordo com o procedimento geral V, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F2. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) rendeu G2 como um óleo marrom em 54% de rendimento. M/Z (M+H)+: 344
[00415] Composto G3 : [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00416] O composto G3 foi obtido de acordo com o procedimento geral V, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona F7. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu G3 em 35% de rendimento. M/Z (M+H)+: 360
[00417] Composto G4 : [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00418] O composto G4 foi obtido de acordo com o procedimento geral V, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona F8. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) rendeu G4 como um óleo marrom em 79% de rendimento. M/Z (M+H)+: 358
[00419] Composto G5 : [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00420] O composto G5 foi obtido de acordo com o procedimento geral V, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona F9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu G5 como um óleo marrom em 69% de rendimento. M/Z (M+H)+: 346
[00421] Procedimento geral VI : Síntese de compostos a partir de compostos F e I (esquema 1)
[00422] Alternativa 1 :
[00423] A uma solução de composto F (1 equiv.) em tolueno (0,1M) foram adicionados amina I (1,2 equiv.) e carbonato de césio (2,4 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio, depois pré- catalisador RuPhos Pd G4 (5 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em 90°C. Amina I (1,2 equiv.), carbonato de césio (2,4 equiv.) e pré-catalisador RuPhos Pd G4 (2,5 % em mol) foram adicionados. A mistura de reação foi então aquecida por 4h em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto.
[00424] Alternativa 2:
[00425] A uma solução de composto F (1 equiv.) em tolueno (0,1M) foram adicionados amina I (1,2 equiv.) e carbonato de césio (2,4 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio, depois pré- catalisador RuPhos Pd G4 (5 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto.
[00426] Alternativa 3:
[00427] A uma solução de composto F (1 equiv.) em dioxano (0,1M) foram adicionados amina I (1,2 equiv.) e carbonato de césio (2,4 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio, depois pré- catalisador BrettPhos Pd G1 (5 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 1h em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto.
[00428] Composto 1: [3-(2-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00429] O composto 1 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e
2-fluoroanilina I1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 1 como um pó bege em 65% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,47 (m; 2H; N-CH2); 3,61- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,69-3,79 (m; 5H; CH2); 5,37 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2- CF3); 6,96-7,01 (m; 1H; Ar); 7,18 (t; J 7,8 Hz; 1H; Ar); 7,27 (ddd; J 12,0; 8,1; 0,9 Hz; 1H; Ar); 7,91 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,92 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,21-8,26 (m; 1H; Ar); 9,18 (bs; 1H; NH); 9,35 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,36 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar). M/Z (M+H)+: 438
[00430] Composto 2: [3-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00431] O composto 2 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e anilina I2. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu o composto 2 como um pó marrom claro em 62% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,47 (m; 2H; N-CH2); 3,61- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,79 (m; 5H; CH2); 5,37 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 6,92 (t; J 7,3 Hz; 1H; Ar); 7,33 (t; J 7,8 Hz; 1H; 2H; Ar); 7,72-7,74 (m; 2H; Ar); 7,89 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,90 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,27 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,52 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 420
[00432] Composto 3: [3-(2-metoxianilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00433] O composto 3 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e
2-metoxianilina I3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 3 como um pó bege em 75% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,47 (m; 2H; N-CH2); 3,62- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,79 (m; 5H; CH2); 3,91 (s; 3H; CH3); 5,36 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,92-6,97 (m; 2H; Ar); 7,03-7,07 (m; 1H; Ar); 7,88 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,89 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,16-9,19 (m; 1H; Ar); 8,54 (s; 1H; NH); 9,33 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,34 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 450
[00434] Composto 4: [3-(2-metilanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00435] O composto 4 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 2-metilanilina I4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 4 como um pó bege claro em 51% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 2,32 (s; 3H; CH3); 3,44-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,62-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,78 (m; 5H; CH2); 5,31 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,97 (td; J 7,4; 0,9 Hz; 1H; Ar); 7,17 (t; J 7,4 Hz; 1H; Ar); 7,22 (d; J 7,4 Hz; 1H; Ar); 7,70-7,75 (m; 1H; Ar); 7,88 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,88 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,39 (s; 1H; NH); 9,12 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,13 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 434
[00436] Composto 5: [3-(N-metilanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00437] O composto 5 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e N-metilanilina I5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 5 como um pó branco em 26% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,68 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,88 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,36-3,40 (m; 2H; N-CH2); 3,45 (s; 3H; sinal de um rotâmero; CH3); 3,46 (s; 3H; sinal de um rotâmero; CH3); 3,54-3,57 (m; 1H; N-CH2); 3,63-3,74 (m; 5H; CH2); 5,37 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,25 (t; J 7,4 Hz; 1H; Ar); 7,31-7,34 (m; 2H; Ar); 7,41-7,47 (m; 2H; Ar); 7,77 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,78 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,89 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,90 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 434
[00438] Composto 6: [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00439] O composto 6 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 6 como um pó bege em 89% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2 ); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 6,69-6,76 (m; 1H; Ar); 7,31-7,41 (m; 2H; Ar); 7,71-7,75 (m; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,79 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 438
[00440] Composto 7: [3-(3-metoxianilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00441] O composto 7 foi obtido de acordo com o procedimento geral
VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-metoxianilina I7. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 7 como um pó bege em 81% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,41-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2 ); 3,76 (s; 3H; O-CH3); 5,36 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,48-6,53 (m; 1H; Ar); 7,20-7,24 (m; 2H; Ar); 7,49 (bs; 1H; Ar); 7,90 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,91 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,26 (d; J 1,0; 1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 1,0; 1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,53 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 450
[00442] Composto 8: 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]amino]benzonitrila
[00443] O composto 8 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-aminobenzonitrila I8. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 8 como um pó branco em 79% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,75 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,80 (m; 5H; CH2 ); 5,44 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,35-7,39 (d; J 7,7 Hz; 1H; Ar); 7,56 (t; J 7,7 Hz; 1H; Ar); 7,87- 7,92 (m; 1H; Ar); 7,95 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,96 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,22-8,25 (m; 1H; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,99 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 445
[00444] Composto 9: 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]amino]benzamida
[00445] A uma solução de Composto 8 em DMSO (0,05M) foram adicionados H2O2, 30% em água (2 equiv.) e carbonato de potássio (0,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em ta. A água foi adicionada à mistura de reação, o precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto 9 como um pó branco em 58% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,69-3,81 (m; 5H; CH2); 5,37 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,30 (bs; 1H; NH2); 7,36-7,43 (m; 2H; Ar); 7,88 (bs; 1H; NH2); 7,90 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,90 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,01-8,09 (m; 2H; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,68 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 463
[00446] Composto 10 : [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00447] O composto 10 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 10 como um pó amarelo em 63% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2 ); 5,36 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,18 (t; J 9,0 Hz; 2H; Ar); 7,74 (ddd; J 9,0; 4,7; 0,8 Hz; 2H; Ar); 7,89 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,90 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,24 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,55 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 438
[00448] Composto 11 : [3-(4-metoxianilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00449] O composto 11 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 4-metoxianilina I10. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 11 como um pó bege em 75% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 8H; O-CH3; CH2 ); 5,32 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,91 (d; J 9,0 Hz; 2H ); 7,65 (d; J 9,0 Hz; 2H ); 7,86 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,87 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,21 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,22 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,33 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 450
[00450] Composto 12 : 1,4-oxazepan-4-il-[3-(3-piridilamino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]metanona
[00451] O composto 12 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-aminopiridina I11. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 12 como um pó bege em 52% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,80 (m; 5H; CH2 ); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,39 (dd; J 8,3; 4,7 Hz; 1H; Ar); 7,93 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,94 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,14-8,22 (m; 2H; Ar); 8,92 (d; J 2,7 Hz; 1H; Ar); 9,28 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,29 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,82 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 421
[00452] Composto 13 : 4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]amino]benzonitrila
[00453] O composto 13 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 4-benzonitrila I12. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 13 como um pó cinza em 82% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,41-3,47 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2 ); 5,44 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,78 (d; J 8,5 Hz; 2H; Ar); 7,86 (d; J 8,5 Hz; 2H; Ar); 7,95-7,97 (m; 1H; Ar); 9,28 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,29 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,14 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 445
[00454] Composto 14 : 4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]amino]benzamida
[00455] A uma solução de Composto 13 4-[[6-(1,4-oxazepano-4- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]amino]benzonitrila (1 equiv.) em DMSO (0,05M) foram adicionados H2O2, 30% em água (2 equiv.) e carbonato de potássio (0,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em ta. Água foi adicionada, depois a mistura de reação foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica resultante foi filtrada através de um cartucho hidrofóbico. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, o sólido resultante foi triturado em uma quantidade mínima de água. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 14 como um pó branco em 22% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 2H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 4H; 2O-CH2 ); 5,41 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,12 (bs; 1H; NH2); 7,73-7,79 (m; 3H; Ar; NH2); 7,87 (d; J 8,7 Hz; 2H; Ar); 7,93 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,94 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,29 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,84 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 463
[00456] Composto 15 : [3-(3,5-difluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00457] O composto 15 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3,5-difluoroanilina I14. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 15 como um pó branco em 42% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,41-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,81 (m; 5H; CH2); 5,43 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,73 (td; J 9,4; 4,3 Hz; 1H; Ar); 7,37-7,45 (m; 2H; Ar); 7,94 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,95 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,23 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,24 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,01 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 456
[00458] Composto 16 : [3-(3-fluoro-4-metilanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00459] O composto 16 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-fluoro-4-metilanilina I16. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 17 como um pó bege em 66% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 2,18 (s; 3H; CH3); 3,41-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,80 (m; 5H; CH2); 5,38 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,21 (t; J 8,4 Hz; 1H; Ar); 7,3 (d; J 8,4 Hz; 2H; Ar); 7,69 (d; J 12,9 Hz; 1H; Ar); 7,90 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,91 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,23 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,65 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 452
[00460] Composto 17 : [3-(3,4-difluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00461] O composto 17 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3,4-difluoroanilina I16. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 17 como um pó bege em 60% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,81 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,29-7,47 (m; 2H; Ar); 7,87-7,95 (m; 2H; Ar); 9,23 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,24 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,79 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 456
[00462] Composto 18 : [3-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00463] O composto 18 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-cloro-4-fluoroanilina I17. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 18 como um pó branco em 26% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,66- 3,81 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,40 (t; J 9,1 Hz; 1H; Ar); 7,56-7,62 (m; 1H; Ar); 7,92 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,03 (ddd; J 6,6; 2,7; 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,23 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,24 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,75 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 472/474
[00464] Composto 19 : [3-(4-cloro-3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00465] O composto 19 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 4-cloro-3-fluoroanilina I18 (1,1 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 19 como um pó branco em 18% de rendimento. 1H- RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,41-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,58-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,41 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,40-7,43 (m; 1H; Ar); 7,51 (t; J 8,7 Hz; 1H; Ar); 7,90-7,95 (m; 2H; Ar); 9,24 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,95 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 472/474
[00466] Composto 20 : [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)metanona
[00467] O composto 20 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)metanona F2 e 3-fluoroanilina I6 (1,3 equiv.). Naquele caso específico, 10 % em mol do pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 20 como um pó bege em 64% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,68-1,92 (m; 4H; CH2); 3,03 (dd; J 13,2; 2,3 Hz; 1H; N-CH2); 3,26-3,33 (m; 2H; N-CH2); 4,15-4,24 (m; 2H; N-CH2; O-CH); 4,38-4,43 (m; 1H; O-CH); 5,41 (m; 2H; CH2-CF3); 6,70-6,75 (m; 1H; Ar ); 7,31-7,41 (m; 2H; Ar); 7,74 (dt; J 12,1; 2,0 Hz; 1H; Ar); 7,94 (bs; 1H; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,79 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 450
[00468] Composto 21 : [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
il)metanona
[00469] O composto 21 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)metanona F2 e 4-fluoroanilina I9. Naquele caso específico, 10 % em mol de pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 21 1 como um pó bege em 60% de rendimento. H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,68-1,92 (m; 4H; CH2); 3,03 (dd; J 13,2; 2,3 Hz; 1H; N-CH2); 3,26-3,33 (m; 2H; N-CH2); 4,17-4,24 (m; 2H; N-CH2; O-CH); 4,38-4,43 (m; 1H; O-CH); 5,21 (m; 2H; CH2-CF3); 7,18 (t; J 9,0 Hz; 2H; Ar ); 7,73 (dd; J 9,0; 4,8 Hz; 2H; Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar); 9,24 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,55 (bs; 1H; N-H). M/Z (M+H)+: 450
[00470] Composto 22 : [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00471] O composto 22 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F3 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 22 como um pó amarelo em 49% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,30-1,49 (m; 2H; CH2); 1,63- 1,72 (m; 1H; CH2); 1,78-1,88 (m; 1H; CH2); 3,10 (ddd; J 13,1; 9,9; 3,3 Hz; 1H; N-CH2); 3,25 (ddd; J 13,1; 9,9; 3,3 Hz; 1H; N-CH2); 3,43-3,53 (m; 1H; N-CH2); 3,71-3,81 (m; 1H; N-CH2); 4,01-4,14 (m; 1H; CH-OH); 4,78 (d; J 4,2 Hz; 1H; OH); 5,34 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,18 (t; J 9,1 Hz; 2H; Ar); 7,73 (dd; J 9,1; 4,8 Hz; 2H; Ar); 7,85 (bs; 1H; Ar); 9,24 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,54 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 438
[00472] Composto 23 : [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00473] O composto 23 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F3 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 23 como um pó branco em 26% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,30-1,47 (m; 2H; CH2); 1,64-1,73 (m; 1H; CH2); 1,78-1,88 (m; 1H; CH2); 3,03-3,15 (m; 1H; N-CH2); 3,18-3,26 (m; 1H; N-CH2); 3,43- 3,54 (m; 1H; N-CH2); 3,69-3,83 (m; 1H; N-CH2); 4,02-4,15 (d; J 4,0 Hz; 1H; CH-OH); 4,79 (d; J 4,1 Hz; 1H; OH); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,69-6,77 (m; 1H; Ar); 7,28-7,45 (m; 2H; Ar); 7,74 (td; J 12,5; 2,0 Hz; 1H; Ar); 7,88 (bs; 1H; Ar); 9,26 (d; J 0,6 Hz; 1H; Ar); 9,80 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 438
[00474] Composto 24 : (4-hidróxi-1-piperidil)-[3-(2-piridilamino)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00475] O composto 24 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F3 e 2-aminopiridina I19. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 24 como um pó branco em 22% de rendimento. 1H- RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,29-1,49 (m; 2H; CH2); 1,64-1,74 (m; 1H; CH2); 1,77-1,88 (m; 1H; CH2); 3,11 (ddd; J 13,0; 9,4; 3,1 Hz; 1H; N-CH2); 3,25 (ddd; J 13,0; 9,4; 3,1 Hz; 1H; N-CH2); 3,46-3,55 (m; 1H; N-CH2); 3,71-3,81 (m; 1H; N-CH2); 4,04-4,13 (m; 1H; CH-OH); 4,78 (d; J 4,1 Hz; 1H; OH); 5,39 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,93 (ddd; J 6,8; 4,9; 0,7 Hz; 1H; Ar); 7,77 (ddd; J 8,7; 6,8; 1,9 Hz; 1H; Ar); 7,89 (bs; 1H; Ar); 7,94 (d; J 8,7 Hz; 1H; Ar); 8,26-8,29 (m; 1H; Ar); 9,40 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,32 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 421
[00476] Composto 25 : [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00477] O composto 25 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo- [3.2.1]octan-8-il)metanona F4 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 25 como um pó branco em 21% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,61-1,70 (m; 1H; CH2); 1,76-1,94 (m; 3H; CH2); 1,98-2,10 (m; 2H; CH2); 2,15-2,32 (m; 2H; CH2); 3,98 (bs; 1H; N-CH); 4,31-4,36 (m; 1H; N-CH); 4,60-4,66 (m; 2H; CH; OH); 5,41 (q; 2H; J 9,3 Hz; CH2-CF3); 6,68-6,76 (m; 1H; Ar); 7,31-7,41 (m; 2H; Ar); 7,731 (dt; J 12,4; 2,1 Hz; 1H; Ar); 8,00 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,79 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 464
[00478] Composto 26 : [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00479] O composto 26 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F4 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 26 como um pó bege em 26% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,62-1,70 (m; 1H; CH2); 1,75-1,94 (m; 3H; CH2); 1,98-2,08 (m; 2H; CH2); 2,16-2,30 (m; 2H; CH2); 3,99 (bs; 1H; N-CH); 4,31-4,36 (m; 1H; N-CH); 4,59-4,65 (m; 2H; CH; OH); 5,37 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,18 (d; J 8,9 Hz; 2H; Ar); 7,74 (dd; J 8,9; 4,8 Hz; 2H; Ar); 7,97 (bs; 1H; Ar); 9,24 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,54 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 464
[00480] Composto 27 : [3-(4-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-
il)metanona
[00481] O composto 27 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)- metanona F10 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 27 como um pó bege em 69% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,09 (s; 3H; S-CH3); 3,41-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 6,02 (s; 2H; CH2-SO2CH3); 7,18 (t; J 8,9 Hz; 2H; Ar); 7,75 (ddd; J 8,9; 4,9; 1,0 Hz; 2H; Ar); 7,92 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,27 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,97 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 448
[00482] Composto 28 : [3-(3-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00483] O composto 28 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)- metanona F10 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 28 como um pó bege em 32% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,11 (s; 3H; S-CH3); 3,40-3,46 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 4H; CH2); 6,03 (s; 2H; CH2-SO2CH3); 6,71-6,77 (m; 1H; Ar ); 7,34-7,43 (m; 2H; Ar); 7,71- 7,77 (m; 1H; Ar); 7,94 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,95 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,28 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,29 (d; J 0,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,87 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 448
[00484] Composto 29 : [3-anilino-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-
c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00485] O composto 29 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F11 e anilina I2. Naquele caso específico, 10 % em mol do pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 29 como um pó amarelo em 12% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,63- 1,69 (m; 1H; CH2); 1,78-1,91 (m; 3H; CH2); 2,00-2,08 (m; 2H; CH2); 2,17- 2,29 (m; 2H; CH2); 3,11 (s; 3H; SO2CH3); 3,96-4,00 (m; 1H; N-CH); 4,32- 4,36 (m; 1H; N-CH); 4,62-4,65 (m; 2H; CH; OH); 6,00 (s; 2H; CH2SO2); 6,94 (t; J 7,6 Hz; 1H; Ar); 7,34 (t; J 7,6 Hz; 2H; Ar); 7,75 (d; J 7,6 Hz; 2H; Ar); 8,00 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,28 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,57 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 456
[00486] Composto 30 : [3-(4-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00487] O composto 30 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F11 e 4-fluoroanilina I9. Naquele caso específico, 10 % em mol de pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 30 como um pó amarelo em 56% de rendimento. 1H- RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,63-1,69 (m; 1H; CH2); 1,78-1,91 (m; 3H; CH2); 2,00-2,08 (m; 2H; CH2); 2,17-2,29 (m; 2H; CH2); 3,09 (s; 3H; SO2CH3); 3,96-4,01 (m; 1H; N-CH); 4,31-4,36 (m; 1H; N-CH); 4,61-4,66 (m; 2H; CH; OH); 5,97 (s; 2H; CH2SO2); 7,18 (t; J 9,0 Hz; 2H; Ar); 7,75 (dd; J 9,0; 4,8 Hz; 2H; Ar); 8,00 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,25 (d; J 0,9 Hz;
1H; Ar); 9,61 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 474
[00488] Composto 31 : [3-(3-fluoroanilino)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00489] O composto 31 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F11 e 3-fluoroanilina I6. Naquele caso específico, 10 % em mol de pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 31 como um pó branco em 86% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,63- 1,69 (m; 1H; CH2); 1,78-1,91 (m; 3H; CH2); 2,00-2,08 (m; 2H; CH2); 2,17- 2,29 (m; 2H; CH2); 3,11 (s; 3H; SO2CH3); 3,96-4,01 (m; 1H; N-CH); 4,31- 4,36 (m; 1H; N-CH); 4,61-4,66 (m; 2H; CH; OH); 6,03 (m; 2H; CH2SO2); 6,71-6,77 (m; 1H; Ar); 7,33-7,42 (m; 2H; Ar); 7,75 (dt; J 12,1; 2,1 Hz; 1H; Ar); 8,03 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,27 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,85 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 474
[00490] Composto 32 : [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00491] O composto 32 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona F7 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 32 em 52% de rendimento. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,19-3,42 (m; 1H; CH2); 3,47-3,80 (m; 6H; CH; CH2); 3,80-3,98 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH2); 3,94-4,02 (m; 1H; CH2); 4,19-4,26 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH); 5,06 (d; J 4,9 Hz; 1H; OH; rotâmero maior); 5,12 (d; J 4,9 Hz; 1H; OH; rotâmero menor); 5,36-5,46 (m; 2H; CH2-CF3); 6,69-6,76 (m; 1H; Ar); 7,31-7,41
(m; 2H; Ar); 7,71-7,78 (m; 1H; Ar); 7,94 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,96 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,26 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,27 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,80 (s; 1H; sinal de um rotâmero; NH); 9,82 (s; 1H; sinal de um rotâmero; NH). M/Z (M+H)+: 454
[00492] Composto 33 : [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00493] O composto 33 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona F7 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 33 em 53% de rendimento. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,18-3,41 (m; 1H; CH2); 3,47-3,79 (m; 6H; CH; CH2); 3,80-3,88 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH2); 3,93-4,02 (m; 1H; CH2); 4,17-4,25 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH); 5,08 (d; J 4,8 Hz; 1H; OH; rotâmero maior); 5,12 (d; J 4,8 Hz; 1H; OH; rotâmero menor); 5,30-5,40 (m; 2H; CH2-CF3); 7,14-7,22 (m; 2H; Ar); 7,70-7,77 (m; 2H; Ar); 7,91 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,24 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,55 (s; 1H; sinal de um rotâmero; NH); 9,57 (s; 1H; sinal de um rotâmero; NH). M/Z (M+H)+: 454
[00494] Composto 34 : [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00495] O composto 34 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1- piperidil)metanona F8 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash(DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 34 como um pó branco em 68% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,16 (s; 3H; CH3); 1,37-1,63 (m; 4H; CH2); 3,22-3,32 (m; 3H;
N-CH2); 4,08-4,14 (m; 1H; N-CH2); 4,43 (s; 1H; OH); 5,34 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,18 (t; J 9,1 Hz; 2H; Ar); 7,74 (dd; J 9,1; 4,8 Hz; 2H; Ar); 7,84 (bs; 1H; Ar); 9,23 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 9,55 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 452
[00496] Composto 35 : [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00497] O composto 35 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1- piperidil)metanona F8 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 35 como um pó branco em 66% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,17 (s; 3H; CH3); 1,39-1,62 (m; 4H; CH2); 3,22-3,32 (m; 3H; N-CH2); 4,07-4,15 (m; 1H; N-CH2); 4,44 (s; 1H; OH); 5,38 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,69-6,76 (m; 1H; Ar); 7,328-7,42 (m; 2H; Ar); 7,74 (td; J 12,5; 2,0 Hz; 1H; Ar); 7,87 (bs; 1H; Ar); 9,25 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 9,79 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 452
[00498] Composto 36 : 1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-2-ilamino)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00499] O composto 36 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 2-aminopirimidina I20 (2,4 equiv.). Naquele caso específico, a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em 100°C. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 36 como um pó amarelo em 31% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,75 (quint; J 6,2 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 6,2 Hz; 1H; CH2); 3,46-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,62-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,78 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,94 (t; J 4,8 Hz; 1H; Ar); 8,00 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,01 (bs; 1H; sinal de um rotâmero;
Ar); 8,50 (d; J 4,8 Hz; 1H; Ar); 9,11 (d; J 0,8 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,12 (d; J 0,8 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,36 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 422
[00500] Composto 37 : [3-(3-cloroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00501] O composto 37 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 3-cloroanilina I21. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), depois através de LCMS preparativa rendeu o composto 37 como um pó amarelo em 14% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,81 (m; 5H; CH2 ); 5,41 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,97 (ddd; J 8,0; 1,9; 0,6 Hz; 1H; Ar); 7,36 (t; J 8,0 Hz; 1H; Ar); 7,57-7,61 (m; 1H; Ar); 7,91-7,94 (m; 1H; Ar); 7,97 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,98 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,32 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,33 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,88 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 454/456
[00502] Composto 38 : [3-(4-cloroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00503] O composto 38 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 4-cloroanilina I22. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 95/5), depois através de HPLC preparativa, rendeu o composto 38 como um pó amarelo em 50% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2 ); 5,36 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,38 (d; J 8,8 Hz; 2H; Ar); 7,75 (dd; J 8,8; 1,0 Hz; 2H; Ar); 7,91 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,92
(bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,69 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 454/456
[00504] Composto 39 : [3-(2-cloroanilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00505] O composto 39 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 2-cloroanilina I23. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 95/5), depois através de HPLC preparativa, rendeu o composto 39 como um pó amarelo em 21% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2 ); 5,36 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,03 (td; J 7,9; 1,5 Hz; 1H; Ar); 7,32 (td; J 7,9; 1,5 Hz; 1H; Ar); 7,49 (dd; J 7,9; 1,5 Hz; 1H; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,05 (dt; J 7,9; 1,5 Hz; 1H; Ar); 8,72 (s; 1H; NH); 9,22 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,23 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 454/456
[00506] Composto 40 : (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(3- fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoro etil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00507] O composto 40 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4- il)metanona F9 e 3-fluoroanilina I6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 40 como um pó bege em 73% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,41-3,48 (m; 2H; N- CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,69 (s; 1H; N-CH2); 3,71-3,80 (m; 4H; CH2 ); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,69-6,76 (m; 1H; Ar); 7,32-7,42 (m; 2H; Ar); 7,74 (d; J 12,3 Hz; 1H; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,26 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,27 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,80 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 440
[00508] Composto 41 : (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(4- fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00509] O composto 41 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4- il)metanona F9 e 4-fluoroanilina I9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 41 como um pó bege em 88% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,41-3,48 (m; 2H; N- CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,69 (s; 1H; N-CH2); 3,71-3,80 (m; 4H; CH2 ); 5,35 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,18 (t; J 8,9 Hz; 2H; Ar); 7,74 (ddd; J 8,9; 4,7; 0,9 Hz; 2H; Ar); 7,89 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,90 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,24 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,25 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,55 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 440
[00510] Composto 73 : [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-4-ilamino)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00511] O composto 73 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F1 e 4-aminopirimidina I24. Neste caso específico, DBU e pré-catalisador AlPhos Pd G3 foram usados no lugar de carbonato de césio e pré- catalisador BrettPhos Pd G1 respectivamente. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) rendeu o composto 73 como um pó branco em 21% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,72-1,77 (m; 1H; CH2); 1,89-1,95 (m; 1H; CH2); 3,44-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,79 (m; 5H; CH2); 5,47 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,82 (dd; J 6,0; 0,8 Hz; 1H; Ar); 8,00 (d; J 0,8
Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,01 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,55 (d; J 6,0 Hz; 1H; Ar); 8,77 (bs; 1H; Ar); 9,39 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,40 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,93 (s; 1H; NH); sinal OH não observado. M/Z (M+H)+: 422
[00512] Composto 74: (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(pirazin-2-ilamino)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00513] O composto 74 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F3 e 2-aminopirazina I25. Neste caso específico, o pré-catalisador XantPhos Pd G3 foi usado no lugar de pré-catalisador BrettPhos Pd G1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 74 como um pó branco em 10% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,29-1,46 (m; 2H; CH2); 1,65-1,74 (m; 1H; CH2); 1,78-1,88 (m; 1H; CH2); 3,13 (ddd ; J 13,6; 9,4; 3,6 Hz; 1H; N-CH2); 3,27 (ddd ; J 13,6; 9,4; 3,6 Hz; 1H; N-CH2); 3,46-3,55 (m; 1H; N-CH2); 3,77 (sext; J 4,0 Hz; 1H; CH); 4,04-4,12 (m; 1H; N-CH2); 5,45 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,98 (bs; 1H; Ar); 8,20 (d; J 2,6 Hz; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 2,6; 1,6 Hz; 1H); 9,23 (d; J 1,6 Hz; 1H; Ar); 9,41 (bs; 1H; Ar); 10,72 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 422
[00514] Composto 75 : [3-(5-Cloro-pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona
[00515] O composto 75 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F3 e 2-amino-5-cloro-pirazina I26. Neste caso específico, DBU e pré- catalisador AlPhos Pd G3 foram usados no lugar de carbonato de césio e pré-catalisador BrettPhos Pd G1 respectivamente. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 75 como um pó branco em 18% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,31-1,46 (m; 2H; CH2); 1,67-1,71 (m; 1H; CH2); 1,81-1,86 (m; 1H; CH2); 3,07-3,14 (m; 1H; N-CH2); 3,22-3,26 (m; 1H; N-CH2); 3,46- 3,52 (m; 1H; N-CH2); 3,73-3,79 (m; 1H; CH); 4,05-4,11 (m; 1H; N-CH2); 4,79 (bs; 1H; OH); 5,45 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,95 (d; J 0,8 Hz; 1H Ar); 8,46 (d; J 1,2 Hz; 1H; Ar); 9,04 (d; J 1,2 Hz; 1H Ar); 9,36 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar); 10,92 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 456
[00516] Composto 76: (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(pirimidin-4- ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00517] O composto 76 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F3 e 4-aminopirimidina I27. Neste caso específico, DBU e pré-catalisador AlPhos Pd G3 foram usados no lugar de carbonato de césio e pré- catalisador BrettPhos Pd G1 respectivamente. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 76 como um pó branco em 16% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,31-1,46 (m; 2H; CH2); 1,67-1,71 (m; 1H; CH2); 1,81-1,86 (m; 1H; CH2); 3,12 (ddd; J 12,8; 9,6; 3,2 Hz; 1H; N-CH2); 3,27 (ddd; J 12,8; 9,6; 3,2 Hz; 1H; N-CH2); 3,47- 3,52 (m; 1H; N-CH2); 3,76 (sept; J 4,0 Hz; 1H; CH); 4,05-4,11 (m; 1H; N-CH2); 5,49 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,80 (d; J 6,0 Hz; 1H; Ar); 8,00 (d; J 0,8 Hz; 1H Ar); 8,59 (d; J 6,0 Hz; 1H; Ar); 8,86 (s; 1H; Ar); 9,39 (d; J 0,8 Hz; 1H Ar); 11,32 (s; 1H; NH); sinal OH não observado. M/Z (M+H)+: 422
[00518] Composto 77 : [3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il- metanona
[00519] O composto 77 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1-
(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona F10 e 2-amino-5-fluoropiridina I28. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 77 como um pó bege em 5% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,09 (s; 3H; CH3-SO2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,59-3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,79 (m; 5H; CH2); 6,01 (s; 2H; CH2-SO2); 7,75 (dt; J 8,7; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,95 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,97 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,03 (dd; J 9,2; 3,7 Hz; 1H; Ar); 8,29 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,40 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,49 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 449
[00520] Composto 78: [3-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il- metanona
[00521] O composto 78 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona F10 e 2-amino-5-cloropiridina I29. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 78 como um pó bege em 4% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,09 (s; 3H; CH3-SO2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 6,02 (s; 2H; CH2-SO2); 7,75 (dd; J 9,0; 2,5 Hz; 1H; Ar); 7,96 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,97 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,99 (d; J 9,0 Hz; 1H; Ar); 8,29 (d; J 2,5 Hz; 1H; Ar); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,62 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 465
[00522] Composto 79: [3-(4-Cloro-piridin-2-ilamino)-1-
metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il- metanona
[00523] O composto 79 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona F10 e 2-amino-4-cloropiridina I30. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 79 como um pó bege em 4% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,12 (s; 3H; CH3-SO2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 6,07 (s; 2H; CH2-SO2); 7,08 (dd; J 5,3; 1,8 Hz; 1H; Ar); 7,98 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,99 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,08 (bs; 1H; Ar); 8,28 (d; J 5,3 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,42 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,74 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 465
[00524] Procedimento geral VII : Síntese de compostos a partir de compostos G e H (esquema 1)
[00525] Alternativa 1:
[00526] A uma suspensão desgaseificada de composto G (1 equiv.) em dioxano (0,1M) foram adicionados H (hetero)aromático halogenado, carbonato de césio (2,4 equiv.) e pré-catalisador BrettPhos Pd G1 (10 % em mol). A mistura de reação foi agitada por 24h em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto.
[00527] Alternativa 2:
[00528] A uma suspensão desgaseificada de composto G (1 equiv.) em dioxano (0,1M) foram adicionados H (hetero)aromático halogenado,
carbonato de césio (2,4 equiv.), Pd2(dba)3 (10 % em mol) e BINAP (20% em mol). A mistura de reação foi agitada por 3h em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto.
[00529] Alternativa 3:
[00530] A uma suspensão desgaseificada de composto G (1 equiv.) em dioxano (0,1M) foram adicionados H (hetero)aromático halogenado, carbonato de césio (2,4 equiv.) e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (10 % em mol). A mistura de reação foi agitada por 2h em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash para render o composto.
[00531] Composto 42: 1,4-oxazepan-4-il-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]metanona
[00532] O composto 42 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromopiridina H1 (1,7 equiv.). Naquele caso específico, 5 % em mol de pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu o composto 42 como um pó amarelo em 37% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 6,1 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 6,1 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,78 (m; 5H; CH2); 5,40 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,94 (dd; J 6,8; 5,2 Hz; 1H; Ar); 7,75-7,79 (m; 1H; Ar); 7,92-7,96 (m; 2H; Ar); 8,27 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,29 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (d; J 1,0 Hz; 1H;
sinal de um rotâmero; Ar); 10,30 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 421
[00533] Composto 43: 1,4-oxazepan-4-il-[3-(4-piridilamino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]metanona
[00534] O composto 43 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 4-bromopiridina H2 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu o composto 43 como um pó amarelo em 30% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 6,1 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 6,1 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,44 (q; J 8,8 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,66 (d; J 5,5 Hz; 2H; Ar); 7,97 (bs; 1H; Ar); 8,39 (d; J 5,5 Hz; 2H; Ar); 9,28 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero; Ar); 9,29 (s; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,40 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 421
[00535] Composto 44: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00536] O composto 44 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-fluoropiridina H3 (3 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 44 como um pó branco em 29% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,69-3,80 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,76 (td; J 8,9; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,94 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,01 (dd; J 8,9; 3,8 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,37 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,39 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,42 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00537] Composto 45: [3-[(6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona
[00538] O composto 45 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-6-metoxipiridina H4 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 45 como um pó branco em 17% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 3,84 (s; 3H; CH3); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,35 (d; J 8,0 Hz; 1H; Ar); 7,50 (d; J 8,0 Hz; 1H; Ar); 7,67 (t; J 8,0 Hz; 1H; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,94 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,39 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,11 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 451
[00539] Composto 46: [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00540] O composto 46 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-fluoropiridina H5 (2,0 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 46 como um pó bege em 37% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (m; 1H; CH2); 1,92 (m; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,80 (m; 5H; CH2); 5,46 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,87 (ddd; J 8,3; 5,7; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,76 (dd; J 12,8; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,96 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,97 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,33 (dd; J 9,1; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,42 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,78 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00541] Composto 47: 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(2- piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00542] O composto 47 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)metanona G2 e 2-bromopiridina H1 (1,6 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) rendeu o composto 47 como um pó laranja em 41% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,69-1,91 (m; 4H; CH2); 3,04 (dd; J 13,2; 2,3 Hz; 1H; N-CH2); 3,27-3,38 (m; 2H; N-CH2); 4,17-4,24 (m; 2H; N-CH2; O-CH); 4,39-4,43 (m; 1H; O-CH); 5,43 (m; 2H; CH2-CF3); 6,92-6,96 (m; 1H; Ar); 7,74-7,80 (m; 1H; Ar); 7,93-7,97 (m; 2H; Ar); 8,26-8,29 (m; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H); 10,35 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 433
[00543] Composto 48 : [3-[(5-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00544] O composto 48 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-cloropiridina H6 (3 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 48 como um pó bege em 36% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,88 (dd; J 9,0; 2,6 Hz; 1H; Ar); 7,92-7,99 (m; 2H; Ar); 8,31 (d; J 2,6 Hz; 1H; Ar); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,56 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 455/457
[00545] Composto 49: [3-[(6-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00546] O composto 49 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-6-fluoropiridina H7 (3 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 49 como um pó bege em 46% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,48 (m; 2H; N- CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 5,43 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,65 (dd; J 7,7; 2,1 Hz; 1H; Ar); 7,87 (dd; J 8,1; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,91-7,99 (m; 2H; Ar); 9,39 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,63 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00547] Composto 50 : [3-[(5-metóxi-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00548] O composto 50 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-metóxi-3-metilpiridina H8 (3 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 50 como um pó bege em 12% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 2,28 (s; 3H; CH3); 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,66- 3,77 (m; 5H; CH2); 3,79 (s; 3H; O-CH3); 5,33 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,30 (d; J 2,8 Hz; 1H; Ar); 7,76 (d; J 2,8 Hz; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,73 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,74 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,94 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 465
[00549] Composto 51: [3-[(6-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00550] O composto 51 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-6-cloropiridina H9 (3 equiv.). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 51 como um pó branco em 10% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,59- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,02 (d; J 7,8 Hz; 1H; Ar); 7,83 (t; J 7,8 Hz; 1H; Ar); 7,93-7,98 (m; 2H; Ar); 9,40 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,42 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,74 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 455/457
[00551] Composto 52: (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2- piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00552] O composto 52 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona G3 e 2-bromopiridina H1 (1,7 equiv.). Naquele caso específico, 5 % em mol de pré-catalisador BrettPhos Pd G1 foram usados. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu o composto 52 em 81% de rendimento.1H-RMN (DMSO- d6, 400MHz): 3,19-3,42 (m; 1H; CH2); 3,47-3,80 (m; 6H; CH; CH2); 3,80- 3,88 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH2); 3,94-4,03 (m; 1H; CH2); 4,19- 4,26 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH); 5,06 (d; J 4,7 Hz; 1H; OH; rotâmero maior); 5,11 (d; J 4,7 Hz; 1H; OH; rotâmero menor); 5,35-5,46 (m; 2H; CH2-CF3); 6,92-6,96 (m; 1H; Ar); 7,74-7,81 (m; 1H; Ar); 7,93- 7,98 (m; 2H; Ar); 8,26-8,30 (m; 1H; Ar); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,34 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; NH); 10,36 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; NH). M/Z (M+H)+: 437
[00553] Composto 53: (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-(2- piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00554] O composto 53 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1- piperidil)metanona G4 e 2-bromopiridina H1 (1,6 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 53 como um pó branco em 43% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,18 (s; 3H; CH3); 1,37-1,62 (m; 4H; CH2); 3,22-3,32 (m; 3H; N-CH2); 4,07-4,15 (m; 1H; N-CH2); 4,44 (s; 1H; OH); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,94 (ddd; J 7,2; 4,9; 0,7 Hz; 1H; Ar); 7,77 (ddd; J 8,7; 7,2; 1,9 Hz; 1H; Ar); 7,89 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 7,94 (d; J 8,7 Hz; 1H; Ar); 8,26-8,29 (m; 1H; Ar); 9,39 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 10,33 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 435
[00555] Composto 54: [3-[(3-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00556] O composto 54 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-3-fluoropiridina H10 (1,5 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 54 como um pó branco em 67% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,75 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,45-3,51 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,96 (ddd; J 8,0; 4,8; 3,4 Hz; 1H; Ar); 7,64 (ddd; J 11,2; 8,0; 1,0 Hz; 1H; Ar); 7,96 (dd; J 4,8; 1,0 Hz; 1H; Ar); 7,99 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,00 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,95 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,96 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,80 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00557] Composto 55: [3-[(3-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00558] O composto 55 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 3-cloro-2-iodopiridina H11 (1,3 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 55 como um pó amarelo em 20% de rendimento. 1H- RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,43 (dd; J 8,1; 4,5 Hz; 1H; Ar); 7,97 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,98 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,03 (dd; J 4,5; 1,7 Hz; 1H; Ar); 8,47 (dt; J 8,1; 1,7 Hz; 1H; Ar); 8,95 (bs; 1H; NH); 9,31 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,32 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar). M/Z (M+H)+: 455/457
[00559] Composto 56: [3-[(5-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00560] O composto 56 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-fluoro-3-metilpiridina H12 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 56 como um pó amarelo em 55% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 2,32 (s; 3H; CH3); 3,44-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,79 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,58 (dd; J 9,0; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,96-8,00 (m; 2H; Ar); 8,78 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,79 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,16 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00561] Composto 57: [3-[(5-fluoro-4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00562] O composto 57 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-fluoro-4-metilpiridina H13 (1,5 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 57 como um pó bege em 52% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 2,29 (s; 3H; CH3); 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67- 3,79 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,86 (d; J 5,6 Hz; 1H; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,94 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,16 (bs; 1H; Ar); 9,35 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,36 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,28 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00563] Composto 58 : [3-[(5-fluoro-6-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00564] O composto 58 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-fluoro-3-metilpiridina H12 (1,5 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 58 como um pó bege em 60% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 2,40 (d; J 2,8 Hz; 3H; CH3); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,65 (t; J 9,0 Hz; 1H; Ar); 7,89 (dd; J 9,0; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,41 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,37 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00565] Composto 59: (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2- piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoro etil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00566] O composto 59 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 1, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4- il)metanona G5 e 2-bromopiridina H1 (1,6 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 59 1 como um pó bege em 47% de rendimento. H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,69 (s; 1H; N-CH2); 3,71-3,79 (m; 4H; CH2); 5,40 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,94 (dd; J 6,7; 4,9 Hz; 1H; Ar); 7,74-7,79 (m; 1H; Ar); 7,92-7,97 (m; 2H; Ar); 8,26-8,29 (m; 1H; Ar); 9,39 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,33 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 423
[00567] Composto 60: (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-[(4- fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00568] O composto 60 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4- il)metanona G5 e 2-bromo-4-fluoropiridina H5 (1,5 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 60 como um pó bege em 56% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68 (s; 1H; N-CH2); 3,70-3,79 (m; 4H; CH2); 5,44 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,87 (ddd; J 8,2; 5,7; 2,2 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,4; 2,2 ; 1H; Ar); 7,95 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,96 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,32 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,42 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,73 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 441
[00569] Composto 61: 1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirazin-2-ilamino)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]metanona
[00570] O composto 61 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-cloropirazina H15 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) rendeu o composto 61 como um pó amarelo em 30% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,4 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,4 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,46 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,99 (d; J 2,3 Hz; 1H; Ar); 8,18 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,19 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,31 (bs; 1H; Ar); 9,23 (bs; 1H; Ar); 9,37 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,38 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,68 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 422
[00571] Composto 62: 1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00572] O composto 62 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-trifluorometilpiridina H16 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 62 como um pó branco em 37% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,75 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,44 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,27 (dd; J 5,3; 1,1 Hz; 1H; Ar); 8,00 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,01 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,28 (bs; 1H; Ar); 8,55 (d; J 5,3 Hz; 1H; Ar); 9,40 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,41 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,88 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 489
[00573] Composto 63 : [3-[(4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00574] O composto 63 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-metoxipiridina H17 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 63 como um pó branco em 22% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 3,93 (s; 3H; CH3); 5,47 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,76 (m; 1H; Ar); 7,53 (d; J 1,4 Hz; 1H; Ar); 8,02 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,03 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,20 (d; J 6,3 Hz; 1H; Ar); 9,42 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,44 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,97-11,49 (m; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 451
[00575] Composto 64: [3-[(4-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00576] O composto 64 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-cloropiridina H18 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 64 como um pó branco em 12% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,75 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,46 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,07 (dd; J 5,3; 1,8 Hz; 1H; Ar); 8,00 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,01 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,05 (d; J 1,8 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 5,3 Hz; 1H; Ar); 9,43 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,44 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,73 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 455
[00577] Composto 65 : [3-[(6-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00578] O composto 65 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-6-cloro-5-fluoropiridina H19 (1,2 equiv.). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 65 como um pó branco em 17% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,94-8,03 (m; 3H; Ar); 9,39 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,78 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 473
[00579] Composto 66 : [3-[(4-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00580] O composto 66 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-cloro-5-fluoropiridina H20 (1,2 equiv.). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 66 como um pó branco em 21% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,45 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,96 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,97 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,20 (d; J 5,3 Hz; 1H; Ar); 8,46 (bs; 1H; Ar); 9,38 (d; J 1,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,39 (d; J 1,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,70 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 473
[00581] Composto 67: [3-[(3-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00582] O composto 67 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-3-cloro-5-fluoropiridina H21 (1,2 equiv.). A purificação por
HPLC preparativa rendeu o composto 67 como um pó branco em 54% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,61- 3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,43 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 8,01-8,03 (m; 1H; Ar); 8,05-8,08 (m; 1H; Ar); 8,12-8,14 (m; 1H; Ar); 8,83 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,84 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,42 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 473
[00583] Composto 68: [3-[(4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00584] O composto 68 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-metilpiridina H22 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 68 como um pó branco em 40% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,75 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 2,40 (s; 3H; CH3); 3,44-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,80 (m; 5H; CH2); 5,47 (q; J 8,8 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,95 (bs; 1H; Ar); 7,71 (bs; 1H; Ar); 8,02 (bs; 1H; Ar); 8,19 (d; J 5,3 Hz; 1H; Ar); 9,44 (bs; 1H; Ar); 10,93-11,31 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 435
[00585] Composto 69 : 1,4-oxazepan-4-il-[3-(piridazin-3-ilamino)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00586] O composto 69 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 3-bromopiridazina H23 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 69 como um pó branco em 12% de rendimento. 1H- RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,4 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint;
J 5,4 Hz; 1H; CH2); 3,45-3,51 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N- CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,43 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,66 (dd; J 9,1; 4,7 Hz; 1H; Ar); 7,98 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,99 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,17 (dd; J 9,1; 1,3 Hz; 1H; Ar); 8,82 (dd; J 4,7; 1,3 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,42 (d; J 0,9 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,91 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 422
[00587] Composto 70 : [3-[(4-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00588] O composto 70 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-fluoro-3-metilpiridina H24 (1,2 equiv.). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 70 como um pó branco em 53% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,75 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 2,21 (s; 3H; CH3); 3,44-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,80 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,84 (dd; J 8,8; 5,4 Hz; 1H; Ar); 7,97 (dd; J 8,8; 5,7 Hz; 1H; Ar); 7,99 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,00 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,79 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,80 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,33 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00589] Composto 71: [3-[(5-cloro-4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00590] O composto 71 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-4-cloro-5-fluoropiridina H25 (1,2 equiv.). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 71 como um pó branco em 47% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,9 Hz; 1H;
CH2); 1,92 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,46 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,97 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,98 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,00 (d; J 12,1 Hz; 1H; Ar); 8,46 (d; J 10,2 Hz; 1H; Ar); 9,39 (d; J 1,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,40 (d; J 1,1 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,92 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 473
[00591] Composto 72 : [3-[(3,5-difluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00592] O composto 72 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-3,5-difluoropiridina H26 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 72 como um pó branco em 34% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,9 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60- 3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,41 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,92 (ddd; J 10,9; 8,5; 2,5 Hz; 1H; Ar); 7,98 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,99 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,07 (dd; J 2,5; 1,1 Hz; 1H; Ar); 8,93 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,94 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,83 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 457
[00593] Esquema 2: Preparação de Compostos
[00594] Composto 80: [3-[(5,6-difluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00595] O composto 80 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 6-bromo-2,3-difluoropiridina H27 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 80 como um pó laranja pálido em 61% de rendimento. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ: 1,74 (quint; J 5,6 Hz; 1H; CH2); 1,91 (quint; J 5,6 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,68- 3,79 (m; 5H; CH2); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3); 7,89 (dd; J 9,2; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,96 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,96 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,03 (q; J 9,2 Hz; 1H; Ar); 9,36 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,37 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,65 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 457
[00596] Composto 81: [3-[(5-fluoro-4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00597] O composto 81 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-fluoro-4-metoxipiridina H28. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 81 como um pó branco em 76% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,79 (m; 5H; CH2); 3,93 (s; 3H; CH3); 5,41 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,90 (d; J 6,6 Hz; 1H; Ar); 7,95 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,96 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,13 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,37 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,38 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,37 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 469
[00598] Composto 82: [3-[(5-fluoro-6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00599] O composto 82 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-fluoro-6-metoxipiridina H29. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 82 como um pó branco em 86% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,79 (m; 5H; CH2); 3,95 (s; 3H; CH3); 5,41 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,49 (d; J 8,6; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,66 (d; J 10,1; 8,6 Hz; 1H; Ar);7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,37 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,14 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 469
[00600] Composto 83: [3-(5-Metóxi-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona
[00601] O composto 83 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-5-metoxipiridina H30. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 83 como um pó branco em 69% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 3,81 (s; 3H; CH3); 5,37 (q; J 8,9 Hz; 2H; CH2- CF3); 7,47 (dd; J 9,0; 3,1 Hz; 1H; Ar); 7,90 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,91 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,97 (d; J 9,0 Hz;; 1H; Ar); 8,03 (d; J 3,1 Hz; 1H; Ar); 9,37 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,14 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 451
[00602] Composto 84: [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(tiazol-5-ilamino)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00603] O composto 84 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 5-bromo-tiazol H31 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) em um cartucho de sílica de 15µm rendeu o composto 84 como um pó laranja in 48% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,75 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,7 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,36 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,50-7,52 (m; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,92 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,01-9,03 (m; 1H; Ar); 9,37 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,38 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,87 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 427
[00604] Composto 85: [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(tiazol-2-ilamino)-1-
(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00605] O composto 85 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-bromo-tiazol H32 (1,2 equiv.). A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) rendeu o composto 85 como um pó bege em 27% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,6 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,6 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,12 (bs; 1H; Ar); 7,42 (bs; 1H; Ar); 7,97 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,98 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,38 (bs; 1H; Ar); 12,00 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 427
[00606] Composto 86 : 6-[6-([1,4]Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilamino]-1H-piridin-2-ona
[00607] O composto 86 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 3, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 6-bromo-1,2-diidropiridin-2-ona H33 (1,2 equiv.). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 86 como um pó bege em 54% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,48 (m; 2H; N-CH2); 3,59- 3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,68-3,79 (m; 5H; CH2); 5,41 (q; J 8,7 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,06-6,17 (m; 1H; Ar); 6,93-7,43 (m; 1H; NH); 7,54 (t; J 7,8 Hz; 1H; Ar); 7,94 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,95 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,34 (bs; 1H; Ar); 10,04-10,17 (m; 1H; Ar); 10,16- 10,62 (m; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 437
[00608] Composto 87: 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]amino]-1H-piridin-2-ona
[00609] O composto 87 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 2-(benzilóxi)óxi)-3-bromopiridina H34. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) rendeu um pó branco em 82% de rendimento. O pó foi dissolvido em uma mistura de MeOH/AcOEt (3/1; 0,05M), depois Pd/C (10% p/p) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 1,5h sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi então filtrada em uma almofada celite, concentrada, purificada por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) para render o composto 87 como um pó verde pálido em 56% de rendimento. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ: 1,74 (quint; J 5,6 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,6 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,47 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,63 (m; 1H; N-CH2); 3,68- 3,79 (m; 5H; CH2); 5,38 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,28 (t; J 7,2 Hz; 1H; Ar); 6,95-6,99 (m; 1H; Ar); 7,90 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,91 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,22 (dt; J 7,2; 1,4 Hz; 1H; Ar); 9,06 (s; 1H; NH); 9,43 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,45 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 11,87 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 437
[00610] Composto 88: [3-[(5-fluoro-4-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00611] O composto 88 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 4-(benzilóxi)óxi)-2-bromo-5-fluoropiridina H35. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu um pó branco em 79% de rendimento. O pó foi dissolvido em um MeOH (0,07M), depois Pd/C (10% p/p) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 1h sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi então filtrada em uma almofada celite, concentrada, purificada por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) para render o composto 88 como um pó amarelo em 94% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,74
(quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,43-3,50 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,79 (m; 5H; CH2); 5,35 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,55 (bs; 1H; Ar); 7,92 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,93 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,04 (bs; 1H; Ar); 9,35 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,36 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,13 (s; 1H; NH); 11,18 (bs; 1H; OH). M/Z (M+H)+: 455
[00612] Composto 89: [3-[(5-fluoro-3-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00613] O composto 89 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 3-(benzilóxi)óxi)-2-bromo-5-fluoropiridina H36. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu um pó branco. O pó foi dissolvido em um MeOH (0,04M), depois Pd/C (10% p/p) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 1h sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi então filtrada em uma almofada celite, concentrada, purificada por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) para render o composto 89 como um pó bege em 85% de rendimento por 2 etapas. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,74 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,42-3,49 (m; 2H; N- CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,67-3,80 (m; 5H; CH2); 5,39 (q; J 8,9 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,04 (dd; J 9,5; 2,8 Hz; 1H; Ar); 7,63-7,65 (m; 1H; Ar); 7,95 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,96 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,73 (s; 1H; OH); 9,01 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,02 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,73 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 455
[00614] Composto 90: [3-[(4-fluoro-3-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00615] O composto 90 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, Alternativa 2, iniciando a partir de[3-amino-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona G1 e 3-(benzilóxi)óxi)-2-bromo-4-fluoropiridina H37. A purificação por cromatografia flash (DCM/AcOEt: 10/0 a 3/7) rendeu um pó amarelo. O pó foi dissolvido em um MeOH (0,07M), depois Pd/C (10% p/p) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 1h sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi então filtrada em uma almofada celite, concentrada, purificada por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para render o composto 90 como um pó branco em 46% de rendimento por 2 etapas. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,75 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 1,92 (quint; J 5,8 Hz; 1H; CH2); 3,44-3,52 (m; 2H; N-CH2); 3,61-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,79 (m; 5H; CH2); 5,42 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,84 (d; J 10,0; 5,6 Hz; 1H; Ar); 7,64 (dd; J 10,0; 7,3 Hz; Ar); 7,98 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,99 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,01-9,10 (m; 2H; Ar); 10,18 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+ : 455
[00616] Procedimento geral VIII: Síntese de compostos K (esquema 2)
[00617] A uma solução de 2,4-dicloro-5-cianopiridina (1 equiv.) in THF (0,2M) foi adicionado hidrazina monoidratada (2,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida em 60°C por 30 min, depois deixada resfriar até ta. Ácido trifluoroacético (3 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 15 min, depois temperada com a adição de carbonato de potássio (6 equiv.). A mistura de reação foi diluída com uma mistura de DCM/MeOH (7/3). O precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado, depois purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) para render 6-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-amina como um sólido marrom em 39% de rendimento. M/Z (M+H)+: 169
[00618] A uma solução de 6-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (1 equiv.) em DMF (0,15M) em 0°C foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada em 0°C por 10 min.
trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E1 (1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 15 min. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 4/6) para render 6- cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina como um sólido marrom em 71% de rendimento. M/Z (M+H)+: 251
[00619] A uma suspensão desgaseificada de 6-cloro-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (1 equiv.) em dioxano (0,1M) foram adicionados H halogenado (hetero)aromático, carbonato de césio (2,4 equiv.), Pd2(dba)3 (10 % em mol) e BINAP (20% em mol). A mistura de reação foi agitada 2h em 100°C. A mistura de reação foi deixada resfriar até ta, diluída com AcOEt, filtrada em uma almofada celite, depois purificada por cromatografia flash para render composto K.
[00620] Composto K1 : 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina
[00621] O composto K1 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando 2-bromo-5-fluoropiridina H3. A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 5/5) rendeu K1 como um pó laranja em 58% de rendimento. M/Z (M+H)+: 346/348
[00622] Composto K2 : 6-cloro-N-(4-fluoropiridin-2-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina
[00623] O composto K2 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando 2-bromo-4-fluoropiridina H5. A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 5/5) rendeu K2 como um pó amarelo em 45% de rendimento. M/Z (M+H)+: 346/348
[00624] Composto K3 : 6-cloro-N-(pirazin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina
[00625] O composto K3 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando 2-bromo-pirazina H38. A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 5/5) rendeu K3 como um pó amarelo em 81% de rendimento. M/Z (M+H)+: 329/331
[00626] Procedimento geral IX: Síntese de compostos L a partir de compostos K (esquema 2)
[00627] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto K (1 equiv.) em DMA anidro (0,2M) foi adicionado cianeto de zinco (1,2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio. Pd(PPh3)4 (10 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida 25 min em 130°C sob irradiação em microondas. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 5/5) para render composto L.
[00628] Composto L1 : 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00629] O composto L1 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, iniciando a partir de composto K1. A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 6/4) rendeu L1 como um pó amarelo em 72% de rendimento. M/Z (M+H)+: 337
[00630] Composto L2 : 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00631] O composto L2 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, iniciando a partir de composto K2. A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 5/5) rendeu L2 como um pó amarelo em 66% de rendimento. M/Z (M+H)+: 337
[00632] Composto L3 : 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00633] O composto L3 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, iniciando a partir de composto K3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH : 100/0 a 96/4) rendeu L3 como um pó bege em 79% de rendimento. M/Z (M+H)+: 320
[00634] Procedimento geral X : Síntese de compostos M a partir de compostos L (esquema 2)
[00635] A uma solução de composto L (1 equiv.) em DMSO (0,1M) foram adicionados uma solução de H2O2, 30% em água, (1,5 equiv.) e carbonato de potássio (0,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em ta. Água foi adicionada à mistura de reação. O precipitado resultante foi filtrado depois seco sob vácuo em 70°C com pentóxido de fósforo para render composto M.
[00636] Composto M1 : 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00637] O composto M1 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, iniciando a partir de composto L1, como um pó amarelo em 98% de rendimento. M/Z (M+H)+: 355
[00638] Composto M2 : 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00639] O composto M2 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, iniciando a partir decomposto L2, como um pó amarelo em 94% de rendimento. M/Z (M+H)+: 355
[00640] Composto M3 : 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00641] O composto M3 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, iniciando a partir de composto L3, como um pó amarelo em 74% de rendimento. M/Z (M+H)+: 338
[00642] Procedimento geral XI : Síntese de compostos N a partir de compostos M (esquema 2)
[00643] A uma solução de composto M (1 equiv.) em MeOH (0,1M) foi adicionado DMF-DMA (6 equiv.). A mistura de reação foi aquecida de um dia para o outro em 50°C. A mistura de reação foi concentrada até secagem, depois purificada por cromatografia flash para render composto N.
[00644] Composto N1 : 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de metila
[00645] O composto N1 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, iniciando a partir de composto M1. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 97,5/2,5) rendeu composto N1 como um pó amarelo em 84% de rendimento. M/Z (M+H)+: 370
[00646] Composto N2 : 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de metila
[00647] O composto N2 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, iniciando a partir de composto M2. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu composto N1 como um pó branco em 65% de rendimento. M/Z (M+H)+: 370
[00648] Composto N3 : 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de metila
[00649] O composto N3 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, iniciando a partir de composto M3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 97,5/2,5) rendeu composto N3 como um pó branco em 80% de rendimento. M/Z (M+H)+: 353
[00650] Procedimento geral XII : Síntese de compostos O a partir de compostos N (esquema 2)
[00651] A uma solução de composto N (1 equiv.) em THF (0,1M) foram adicionados LiOH, 1N em água (1,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada 2h em ta. A mistura de reação foi concentrada até secagem para render composto O.
[00652] Composto O1 : 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00653] O composto O1 foi obtido de acordo com o procedimento geral XII, iniciando a partir de composto N1, como um pó amarelo em 89% de rendimento. M/Z (M+H)+: 356
[00654] Composto O2 : 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00655] O composto O2 foi obtido de acordo com o procedimento geral XII, iniciando a partir de composto N2, como um pó branco em 92% de rendimento. M/Z (M+H)+: 370
[00656] Composto O3 : 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00657] O composto O3 foi obtido de acordo com o procedimento geral XII, iniciando a partir de composto N3, como um pó amarelo em 95% de rendimento. M/Z (M+H)+: 339
[00658] Procedimento geral XIII : Síntese de compostos a partir de compostos O (esquema 2)
[00659] A uma solução de composto O (1 equiv.) em DMF (0,1M) foram adicionados amina B (1,1 equiv.), diisopropiletilamina (3 equiv.) e HATU (1,3 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1h em ta. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, depois concentrada. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia flash para render o composto.
[00660] Composto 91 : (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-[(5- fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00661] O composto 91 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano B7. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 91 como um pó bege em 50% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,44-3,49 (m; 2H; N-CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; N-CH2); 3,68 (s; 1H; N-CH2); 3,70-3,79 (m; 4H; CH2); 5,40 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,76 (td; J 8,7; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,93
(bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 7,94 (bs; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 8,01 (dd; J 9,2; 3,9 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0; 1H; Ar); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; sinal de um rotâmero; Ar); 10,43 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 441
[00662] Composto 92: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00663] O composto 92 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e 1,4- oxazepan-6-ol B5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu o composto 92 como um pó bege em 54% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,19-3,42 (m; 1H; CH2); 3,47-3,80 (m; 6H; CH; CH2); 3,80-3,88 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH2); 3,94-4,03 (m; 1H; CH2); 4,19-4,26 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH); 5,06 (d; J 4,7 Hz; 1H; OH; rotâmero maior); 5,11 (d; J 4,7 Hz; 1H; OH; rotâmero menor); 5,35-5,46 (m; 2H; CH2-CF3); 7,72-7,80 (m; 1H; Ar); 7,96 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,97 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,98-8,04 (m; 1H; Ar); 8,26-8,30 (m; 1H; Ar); 9,37 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,39 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,43 (s; 1H; NH; sinal de um rotâmero); 10,45 (s; 1H; NH; sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 455
[00664] Composto 93 : [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-[(5-fluoro- 2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00665] O composto 93 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de 6-fluoro-1,4-oxazepano B8. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 93 como um pó bege em 52% de rendimento. 1H-
RMN (DMSO-d6, 400MHz) 80°C : 3,42-3,53 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 3,54-3,67 (m; 2H; CH2); 3,73-3,92 (m; 3H; CH2); 3,95-4,10 (m; 2H; CH2); 4,14-4,24 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 4,79-5,15 (m; 1H; CH-F); 5,34-5,46 (m; 2H; CH2CF3); 7,69 (td; J 8,6; 3,2 Hz; 1H; Ar); 7,98-8,02 (m; 2H; Ar); 8,28 (d; J 2,9 Hz; 1H; Ar); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,44 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 457
[00666] Composto 94: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
[00667] O composto 94 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e 4- hidróxi-piperidina B3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 94 como um pó bege em 96% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,29-1,46 (m; 2H; CH2); 1,65-1,74 (m; 1H; CH2); 1,78-1,88 (m; 1H; CH2); 3,05-3,15 (m; 1H; N-CH2); 3,45-3,55 (m; 1H; N-CH2); 3,45-3,54 (m; 1H; N-CH2); 3,75 (sext; J 4,2 Hz; 1H; CH); 4,04-4,12 (m; 1H; N-CH2); 4,78 (d; J 4,2 Hz; 1H; OH); 5,39 (q; J 9,2 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 9,0; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,90 (bs; 1H; Ar); 8,03 (dd; J 9,0; 3,6 Hz 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,37 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,42 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00668] Composto 95: [3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1- il)-metanona
[00669] O composto 95 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e 4- hidróxi-4-metil-piperidina B6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 95 como um pó bege em 80% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,17 (s; 3H; CH3); 1,40-1,64 (m; 4H; CH2); 3,20-3,40 (m; 4H; CH2); 4,06-4,14 (m; 1H;
CH2); 4,40 (s; 1H; OH); 5,38 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 9,0; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,88 (bs; 1H; Ar); 8,00 (dd; J 9,0; 3,9 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,37 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,42 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00670] Composto 96: (4-fluoro-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00671] O composto 96 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de 4-fluoro-piperidina B9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 96 como um pó bege em 63% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,62-2,06 (m; 4H; CH2); 3,33-3,52 (m; 2H; N-CH2); 3,65-3,80 (m; 2H; N-CH2); 4,84-5,04 (m; 1H; CH-F); 5,39 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 8,6,; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,94 (bs; 1H; Ar); 8,01 (dd; J 9,2; 3,7 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,39 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,43 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 441
[00672] Composto 97: [(3R)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro- piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00673] O composto 97 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de (3R)-3-hidróxi-piperidina B10. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 97 como um pó amarelo pálido em 50% de rendimento. 1H-RMN (DMSO- d6, 400MHz): 1,34-1,50 (m; 2H; CH2); 1,58-1,96 (m; 2H; CH2); 2,79- 2,90 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 2,92-3,02 (m; 1H; N-CH2 ); 3,15-3,24 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,38-3,60 (m; 2H; CH2); 3,91-3,98 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,25-3,34 (m;
1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,70-4,90 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,95-5,10 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 5,39 (q; J 8,2 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 8,8; 3,6 Hz; 1H; Ar); 7,90 (d; J 12,2; 1H; Ar); 8,06 (dd; J 8,6 Hz; J 4,2 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,38 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 10,43 (d; J 6,6 Hz 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00674] Composto 98: [(3S)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro- piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00675] O composto 98 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de (3S)-3-hidróxi-piperidina B11. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) rendeu o composto 98 como um pó amarelo pálido em 24% de rendimento. 1H-RMN (DMSO- d6, 400MHz): 1,34-1,50 (m; 2H; CH2); 1,58-1,96 (m; 2H; CH2); 2,79- 2,90 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 2,92-3,02 (m; 1H; N-CH2 ); 3,15-3,24 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,38-3,60 (m; 2H; CH2); 3,91-3,98 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,25-3,34 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,70-4,90 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,95-5,10 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 5,39 (q; J 8,2 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 8,8; 3,6 Hz; 1H; Ar); 7,90 (d; J 12,2; 1H; Ar); 8,06 (dd; J 8,6 Hz; J 4,2 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,38 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 10,43 (d; J 6,6 Hz 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00676] Composto 99: [(3R)-3-fluoro-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro- piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00677] O composto 99 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de (3R)-3-fluoro-piperidina B12. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu o composto 99 como um pó amarelo pálido em 79% de rendimento. 1H-RMN (DMSO- d6, 400MHz): 1,40-1,50 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 1,53-1,63 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero) 1,66-1,95 (m; 3H; CH2); 3,15-3,27 (m; 1H; N-CH2); 3,40-3,49 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,49- 3,61 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,78 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 4,05-4,13 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 4,18-4,28 (m; 1H; N- CH2; sinal de um rotâmero); 4,58-4,93 (m; 1H; CHF); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 9,0; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,91 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,95 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,01 (dd; J 9,0; 3,8 Hz 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,39 (bs; 1H; Ar); 10,43 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 441
[00678] Composto 100: [(3S)-3-fluoro-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro- piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00679] O composto 100 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cloridrato de (3S)-3-fluoro-piperidina B13. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 100 como um pó amarelo pálido em 79% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,40-1,50 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 1,53-1,63 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero) 1,66-1,95 (m; 3H; CH2); 3,15-3,27 (m; 1H; N-CH2); 3,40-3,49 (m; 1H; N- CH2; sinal de um rotâmero); 3,49-3,61 (m; 1H; N-CH2); 3,66-3,78 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 4,05-4,13 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 4,18-4,28 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 4,58- 4,93 (m; 1H; CHF); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3 ); 7,76 (td; J 9,0; 3,0
Hz; 1H; Ar); 7,91 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,95 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,01 (dd; J 9,0; 3,8 Hz 1H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,39 (bs; 1H; Ar); 10,43 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 441
[00680] Composto 101: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[(3R)-3-(hidroximetil)-1- piperidil]metanona
[00681] O composto 101 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e (3R)-3- (hidroximetil)-piperidina B14. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 101 como um pó amarelo em 52% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,17-1,30 (m; 1H; CH2); 1,37-1,52 (m; 1H; CH2); 1,54-1,80 (m; 3H; CH; CH2); 2,59-3,66 (m; 6H; CH2); 4,31- 4,38 (m; 1H; OH; sinal de um rotâmero); 4,45-4,52 (m; 1H; OH; sinal de um rotâmero); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,77 (td; J 8,7; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar); 7,99-8,04 (m; 1H; Ar); 8,29 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,40 (bs; 1H; Ar); 10,47 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00682] Composto 102: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[(3S)-3-(hidroximetil)-1- piperidil]metanona
[00683] O composto 102 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e (3S)-3- (hidroximetil)-piperidina B15. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 102 como um pó amarelo em 36% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,17-1,30 (m; 1H; CH2); 1,37-1,52 (m; 1H; CH2); 1,54-1,80 (m; 3H; CH; CH2); 2,59-3,66 (m; 6H; CH2); 4,31-4,38 (m; 1H; OH; sinal de um rotâmero); 4,45-4,52 (m; 1H; OH; sinal de um rotâmero); 5,40 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,77 (td; J 8,7; 3,0 Hz; 1H;
Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar); 7,99-8,04 (m; 1H; Ar); 8,29 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,40 (bs; 1H; Ar); 10,47 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00684] Composto 103: (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(5- fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00685] O composto 103 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e 3,3- Difluoro-4-hidroxipiperidina B16. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 103 como um pó laranja pálido em 97% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,60- 1,74 (m; 1H; CH2); 1,78-1,94 (m; 1H; CH2); 3,34-3,41 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero;); 3,48-3,65 (m; 1H; N-CH2); 3,75-4,00 (m; 3H; N-CH2; CH-OH); 4,05-4,16 (m; 1H; N-CH2; único de um rotâmero); 5,36-5,48 (m; 2H; N-CH2-CF3 ); 5,76-5,84 (m; 1H; OH); 7,76 (td; J 9,0; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,94-8,06 (m; 2H; Ar); 8,28 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,40 (bs; 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,45 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00686] Composto 104: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-3-metil-piperidin-1- il)metanona
[00687] O composto 104 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e 3- hidróxi-3-metil-piperidina B16. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 104 como um pó laranja pálido em 97% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 0,97 (s; 3H; CH3 sinal de um rotâmero); 1,19 (s; 3H; CH3 sinal de um rotâmero); 1,20-1,86 (m; 4H; CH2); 3,13 (d; J 13,2 Hz; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,17-3,22 (m; 1H; N-CH2); 3,29 (d; J 13,2 Hz; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,31-3,36 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero);
3,43 (d; J 12,4 Hz; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,54 (d; J 12,4 Hz; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,82-3,90 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 4,58 (s; 1H; OH; sinal de um rotâmero); 4,63 (s; 1H; OH; sinal de um rotâmero); 5,33-5,47 (m; 2H; CH2-CF3); 7,76 (dd; J 8,6; 3,0 Hz; 1H; Ar); 7,86 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,93 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,01 (dd; J 9,2; 3,8 Hz; 1H; Ar); 8,29 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,36 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,38 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,42 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 455
[00688] Composto 105: Cis-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-4-metil-piperidin-1- il)-metanona
[00689] O composto 105 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cis-3- hidróxi-4-metil-piperidina B17. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 105 como um óleo amarelo em 46% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 0,87- 0,95 1,20-1,30 (m; 3H; CH3; sinal de um diastereoisômero); (m; 3H; CH3; sinal de um diastereoisômero); 1,36-1,59 (m; 2H; CH2); 1,67-1,82 (m; 1H; CH); 2,87-3,16 (m; 2H; N-CH2); 3,41-3,49 (m; 1H; N-CH2); 3,61- 3,69 (m; 1H; N-CH2); 4,18-4,24 (m; 1H; CH-OH; sinal de um diastereoisômero); 4,30-4,36 (m; 1H; CH-OH; sinal de um diastereoisômero); 4,70 (d; J 4,2 Hz; 1H; OH); 4,78 (d; J 3,9 Hz; 1H; OH); 5,39 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,76 (dd; J 9,0; 2,9 Hz; 1H; Ar); 7,84 (bs; 1H; Ar; sinal de um diastereoisômero); 7,94 (bs; 1H; Ar; sinal de um diastereoisômero); 8,01 (dd; J 9,0; 3,8 Hz; 1H; Ar); 8,29 (d; J 2,9 Hz; 1H; Ar); 9,36 (bs; 1H; Ar; sinal de um diastereoisômero); 9,37 (bs; 1H; Ar; sinal de um diastereoisômero);10,41 (s; 1H; NH; sinal de um diastereoisômero); 10,43 (s; 1H; NH, sinal de um diastereoisômero). M/Z (M+H)+: 453
[00690] Composto 106: Cis-(3-fluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(5- fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00691] O composto 106 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e cis-3- fluoro-4-hidroxipiperidina B18. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 106 como um óleo amarelo em 82% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,54- 1,77 (m; 2H; CH2); 3,05-3,18 (m; 1H; N-CH2); 3,34-3,93 (m; 3H; N- CH2); 4,21-4,47 (m; 1H; CH); 4,45-4,82 (m; 1H; OH); 5,07-5,19 (m; 1H; CH); 5,41 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,75 (td; J 8,6; 3,2Hz; 1H; Ar); 7,95 (bs; 1H; Ar); 8,01 (dd; J 9,2; 3,9 Hz; 1H; Ar); 8,29 (d; J 3,2 Hz; 1H; Ar); 9,39 (bs; 1H; Ar); 10,44 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 457
[00692] Composto 107: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00693] O composto 107 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e nortropina B4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 107 como um pó bege em 80% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,64-1,70 (m; 1H; CH2); 1,77-1,94 (m; 3H; CH2); 1,98-2,09 (m; 2H; CH2); 2,16-2,30 (m; 2H; CH2); 3,95-4,00 (m; 1H; N-CH); 4,37-4,42 (m; 1H; N-CH); 4,51-4,76 (m; 1H; CH; OH); 5,42 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 7,69 (ddd; J 8,5; 3,0 Hz; 1H; Ar); 8,00 (dd; J 9,2; 3,8 Hz; 1H; Ar); 7,04 (bs; 1H; Ar); 8,29 (d; J 3,0 Hz; 1H; Ar); 9,38 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 10,43 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 465
[00694] Composto 108: ácido 1-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]piridina-4-carboxílico
[00695] O composto 108 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e piperidina-4-carboxilato de etila B19. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) rendeu um pó bege em 79% de rendimento. O pó foi dissolvido em THF (0,1M). LiOH, 1N em água (4 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em ta, depois acidificada até pH 6-7 com HCl 6N e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em DMSO. A água foi adicionada para render um precipitado. A filtração do precipitado, depois secagem sob pressão reduzida na presença de P2O5, rendeu o composto 108 como um pó branco em 34% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,46-1,61 (m; 2H; CH2) ; 1,72-1,81 (m; 1H; CH2); 1,90-1,99 (m; 1H; CH2); 2,53-2,61 (m; 1H; CH); 2,98 (t; J 12,0 Hz; 1H; N-CH2); 3,10 (t; J 12,0 Hz; 1H; N-CH2); 3,53-3,62 (m; 1H; N-CH2); 4,34-4,43 (m; 1H; N- CH2); 5,33-5,46 (m; 2H; CH2-CF3); 7,76 (td; J 8,6; 2,8 Hz; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar); 8,00 (dd; J 9,2; 3,6 Hz; 1H; Ar); 8,28 (d; J 2,8 Hz; 1H; Ar) 9,39 (bs; 1H; Ar); 10,43 (s; 1H; NH); 12,18-12,40 (m; 1H; COOH,). M/Z (M+H)+: 467
[00696] Composto 109: [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00697] O composto 109 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 1,4- oxazepan-6-ol B5. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 70/30) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 109 como um pó bege em 64% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,19-3,42 (m; 1H; CH2); 3,47-3,80 (m; 6H; CH; CH2); 3,80- 3,88 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH2); 3,94-4,03 (m; 1H; CH2); 4,19-
4,26 (m; 1H; sinal de um rotâmero; CH); 5,41-5,50 (m; 2H; CH2-CF3); 6,85-6,91 (m; 1H; Ar); 7,82 (dd; J 12,5; 2,4 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,84 (dd; J 12,5; 2,4 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,99 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,00 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,30-8,35 (m; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,43 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,74 (s; 1H; NH; sinal de um rotâmero); 10,77 (s; 1H; NH; sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 455
[00698] Composto 110: [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-(4-fluoro- piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00699] O composto 110 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e cloridrato de 6-fluoro-1,4-oxazepano B8. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 110 como um pó amarelo em 40% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 3,42-3,53 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 3,54-3,67 (m; 2H; CH2); 3,73-3,92 (m; 3H; CH2); 3,95-4,10 (m; 2H; CH2); 4,14-4,24 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 4,79-5,15 (m; 1H; CH-F); 5,40-5,52 (m; 2H; CH2-CF3 ); 6,88 (ddd; J 8,2; 5,7; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,3; 2,3 Hz; 1H; Ar); 8,02 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,04 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,33 (dd; J 9,4; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,43 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,77 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 457
[00700] Composto 111: [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
[00701] O composto 111 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 4-
hidróxi-piperidina B3. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 111 como um pó bege em 39% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,29-1,46 (m; 2H; CH2); 1,63-1,74 (m; 1H; CH2); 1,78-1,89 (m; 1H; CH2); 3,11 (ddd; J 13,5; 9,4; 3,2 Hz; 1H; N-CH2); 3,21-3,30 (m; 1H; N-CH2); 3,45-3,54 (m; 1H; N-CH2); 3,70-3,81 (m; 1H; CH); 4,04-4,12 (dt; J 13,0; 4,6 Hz; 1H; N- CH2); 4,79 (d; 4,0 Hz; 1H; OH); 5,44 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,88 (ddd; J 8,3; 5,8; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,5; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,92 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 8,33 (d; J 9,6; 6,0 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar;); 10,43 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 439
[00702] Composto 112: [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1- il)-metanona
[00703] O composto 112 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 4- hidróxi-4-metil-piperidina B6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 112 como um pó branco em 56% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,17 (s; 3H; CH3); 1,37-1,62 (m; 4H; CH2); 3,22-3,32 (m; 3H; N-CH2); 4,07-4,15 (m; 1H; N-CH2); 4,44 (s; 1H; OH); 5,43 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,87 (ddd; J 8,3; 5,7; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,3; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar); 10,73 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 453
[00704] Composto 113: [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)- metanona
[00705] O composto 113 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 4-etil-4-
hidróxi-piperidina B20. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 113 como um pó marrom claro em 50% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (t; J 7,4 Hz; 3H; CH3); 1,34-1,50 (m; 5H; CH2); 1,53-1,61 (m; 1H; CH2); 3,19 (td; J 12,4; 3,0 Hz; 1H; N-CH2); 3,25-3,41 (m; 2H; N-CH2); 4,19- 4,28 (m; 2H; OH + N-CH2); 5,43 (q; J 8,8 Hz; 2H; F3C-CH2); 6,87 (ddd; J 8,2; 5,6; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,4; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,91 (d; J 1Hz; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 9,5; 5,6 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,0 Hz; 1H; Ar); 10,73 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 467
[00706] Composto 114: [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-isopropil-4- hidroxipiperidin-1-il)-metanona
[00707] O composto 114 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 4- isopropil-4-hidróxi-piperidina B21. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 114 como um pó marrom claro em 65% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (d; J 6,8 Hz; 3H; CH3); 0,86 (d; J 6,8 Hz; 3H; CH3); 1,33-1,63 (m; 5H; CH2; CH); 3,08 (td; J 12,4; 3,0 Hz; 1H; N-CH2); 3,23-3,30 (m; 1H; N- CH2); 3,38-3,47 (m; 1H; N-CH2); 4,13 (s; 1H; OH) ; 4,33-4,39 (m; 1H; N-CH2); 5,43 (q; J 8,8 Hz; 2H; F3C-CH2); 6,87 (ddd; J 8,2; 5,7; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,4; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,91 (bs; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 9,6; 5,6 Hz; 1H; Ar); 9,41 (bs; 1H; Ar); 10,72 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 481
[00708] Composto 115: [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-ciclopropil-4- hidroxipiperidin-1-il)-metanona
[00709] O composto 115 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 4- ciclopropil-4-hidróxi-piperidina B22. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 115 como um pó marrom claro em 80% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,16-0,26 (m; 2H; CH-(CH2-CH2)); 0,30-0,40 (m; 2H; CH-(CH2-CH2)); 0,82-0,90 (m; 1H; CH-(CH2-CH2)); 1,35-1,44 (m; 1H; CH2); 1,48-1,61 (m; 3H; CH2); 3,15 (td; J 12,4; 3,6 Hz; 1H; N-CHa-Hb); 3,22-3,29 (m; 1H; N-CH2); 3,36-3,45 (m; 1H; N-CH2); 4,04 (s; 1H; OH) 4,24-4,32 (m; 1H; N-CH2); 5,43 (q; J 8,8 Hz; 2H; F3C-CH2); 6,87 (ddd; J 8,2; 5,7; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,4; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,92 (d; J 1,1 Hz; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 1,1 Hz; 1H; Ar); 10,73 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 479
[00710] Composto 116: (4-fluoro-piperidin-1-il)-[3-(4-fluoro-piridin-2- ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00711] O composto 116 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e cloridrato de 4-fluoro-piperidina B9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 116 como um pó branco em 66% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,62- 2,04 (m; 4H; CH2); 3,28-3,37 (m; 1H; N-CH2); 3,39-3,51 (m; 1H; N- CH2); 3,65-3,79 (m; 2H; N-CH2 ); 4,84-5,03 (m; 1H; CH); 5,44 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 6,87 (ddd; J 8,3; 5,7; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,82 (dd; J 12,4; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,97 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 8,33 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,42 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 10,74 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 441
[00712] Composto 117: [(3S)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(4-fluoro- piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00713] O composto 117 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e cloridrato de (3S)-3-hidróxi-piperidina B11. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 117 como um pó amarelo pálido em 69% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,34-1,50 (m; 2H; CH2); 1,58-1,93 (m; 2H; CH2); 2,79-2,86 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 2,92-3,02 (m; 1H; N-CH2 ); 3,15-3,24 (m; 1H; N-CH2; sinal de um rotâmero); 3,38-3,58 (m; 2H; CH2); 3,91-3,98 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 4,25-3,32 (m; 1H; CH-OH; sinal de um rotâmero); 5,39-5,49 (m; 2H; N-CH2-CF3 ); 6,85-6,91 (m; 1H; Ar); 7,80-7,86 (m; 1H; Ar); 7,92 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 7,95 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,33 (dd; J 9,3; 5,7 Hz 1H; Ar); 9,42 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,43 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,74 (s; 1H; NH; sinal de um rotâmero); 10,76 (s; 1H; NH; sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 439
[00714] Composto 118: [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona
[00715] O composto 118 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 4- hidróxi-2,2-dimetil-piperidina B23. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) rendeu o composto 118 como um pó branco em 70% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 1,32-1,42 (m; 1H; CH2); 1,46 (s; 3H; CH3); 1,54-1,64 (m; 4H; CH3; CH2); 1,72-1,81 (m; 1H; CH2); 1,80-1,91 (m; 1H; CH2); 2,94-3,05 (m; 1H; N-CH2); 3,33- 3,43 (m; 1H; N-CH2); 3,78-3,88 (m; 1H; CH); 4,70 (d; J 4,4 Hz; 1H; OH); 5,43 (q; J 9,1 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,87 (ddd; J 8,2; 5,7; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,4; 2,1 Hz; 1H; Ar); 7,87 (s; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,39 (d; J 0,9 Hz ;1H; Ar); 10,72 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 467
[00716] Composto 119: (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(4-
fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00717] O composto 119 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e 3,3- Difluoro-4-hidroxipiperidina B16. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 119 como um pó bege em 50% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,61-1,73 (m; 1H; CH2); 1,78-1,93 (m; 1H; CH2); 3,47-4,15 (m; 5H; N-CH2; CH); 5,42- 5,51 (m; 2H; N-CH2-CF3 ); 5,76-5,82 (m; 1H; OH); 6,88 (ddd; J 8,3; 5,7; 2,3 Hz; 1H; Ar); 7,80-7,85 (m; 1H; Ar); 8,00 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,09 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,32 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,44 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 10,75 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 475
[00718] Composto 120: [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
[00719] O composto 120 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((4-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O2 e nortropina B4. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) rendeu o composto 120 como um pó branco em 30% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,64-1,70 (m; 1H; CH2); 1,77-1,94 (m; 3H; CH2); 1,98-2,09 (m; 2H; CH2); 2,16-2,30 (m; 2H; CH2); 3,95-4,00 (m; 1H; N-CH); 4,37-4,42 (m; 1H; N-CH); 4,51-4,76 (m; 1H; CH; OH); 5,46 (q; J 9,2 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,88 (ddd; J 8,3; 5,7; 2,4 Hz; 1H; Ar); 7,83 (dd; J 12,4; 2,4 Hz; 1H; Ar); 8,06 (bs; 1H; Ar); 8,32 (dd; J 9,5; 5,7 Hz; 1H; Ar); 9,41 (d; J 0,9 Hz; 1H; Ar); 10,76 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 465
[00720] Composto 121: (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-
(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00721] O composto 121 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O3 e cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano B7. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 121 como um pó amarelo em 55% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,40-3,50 (m; 2H; CH2); 3,60-3,64 (m; 1H; CH2); 3,69 (s; 1H; CH2); 3,72-3,79 (m; 2H; CH2); 5,46 (q; J 9,2 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,99 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,00 (bs; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,19 (d; J 2,6 Hz; 1H; Ar); 8,31 (dd; J 2,6; 1,4 Hz; 1H; Ar); 9,23 (d; J 1,4 Hz; 1H; Ar); 9,38 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 9,39 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 10,69 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 424
[00722] Composto 122 : [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-(pirazin- 2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00723] O composto 122 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O3 e cloridrato de 6-fluoro-1,4-oxazepano B8. A purificação por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) depois através de HPLC preparativa rendeu o composto 122 como um pó amarelo em 18% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 3,42-3,53 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 3,54-3,67 (m; 2H; CH2); 3,73-3,92 (m; 3H; CH2); 3,95-4,10 (m; 2H; CH2); 4,14-4,24 (m; 1H; CH2; sinal de um rotâmero); 4,79-5,15 (m; 1H; CH-F); 5,40-5,52 (m; 2H; CH2-CF3 ); 8,04 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,06 (s; 1H; Ar; sinal de um rotâmero); 8,20 (d; 2,6 Hz; 1H; Ar); 8,32 (bs; 1H; Ar); 9,23 (bs; 1H; Ar); 9,39 (bs; 1H; Ar); 10,71 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 440
[00724] Composto 123: [3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-
1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
[00725] O composto 123 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O3 e 4- hidróxi-4-metil-piperidina B6. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7; depois em um cartucho de 15µm, DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) rendeu o composto 123 como um pó branco em 60% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,17 (s; 3H; CH3); 1,40-1,55 (m; 3H; CH2); 1,55-1,64 (m; 1H; CH2); 3,26-3,36 (m; 3H; N-CH2); 4,07-4,15 (m; 1H; N-CH2); 5,45 (q; J 9,0 Hz; 2H; CH2-CF3 ); 7,95 (s; 1H; Ar); 8,19 (d; J 2,6 Hz; 1H; Ar); 8,31 (dd; J 2,6; 1,6 Hz; 1H; Ar); 9,23 (d; J 1,6 Hz; 1H; Ar); 9,38 (bs; 1H; Ar); 10,69 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 436
[00726] Composto 124 : (4-fluoro-piperidin-1-il)-[3-(pirazin-2ilamino)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00727] O composto 124 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((pirazin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O3 e cloridrato de 4-fluoro-piperidina B9. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/57 ; depois em um cartucho de 15µm, Ciclohexano/AcOEt : 10/0 a 5/5) rendeu o composto 124 como um pó amarelo em 53% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,60- 2,06 (m; 4H; CH2); 3,39-3,31 (m; 1H; N-CH2); 3,42-3,52 (m; 1H; N- CH2); 3,68-3,80 (m; 2H; N-CH2); 4,84-4,91 (m; 1H; CHF; sinal de um rotâmero); 4,96-5,04 (m; 1H; CHF; sinal de um rotâmero); 5,45 (q; J 9,0 Hz; 2H; N-CH2-CF3 ); 7,98 (bs; 1H; Ar); 8,19 (d; 2,6 Hz; 1H; Ar); 8,31 (dd; J 2,6; 1,6 Hz; 1H; Ar); 9,23 (d; J 1,6 Hz; 1H; Ar); 9,39 (d; J 0,8 Hz; 1H; Ar); 10,68 (s; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 424
[00728] Composto 125: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[(2R)-2-(2-hidróxi-2-metil-
propil)pirrolidin-1-il]metanona
[00729] O composto 125 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e (R)-2- metil-1-(pirrolidin-2-il)propan-2-ol B24. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) rendeu o composto 125 como um pó bege em 44% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz, 80 °C): 0,63-1,36 (m; 6H; CH3); 1,51-1,62 (m; 1H; CH2); 1,75-2,10 (m; 5H; CH2); 3,46-3,68 (m; 2H; N-CH2); 3,92-4,12 (m; 1H; OH); 4,33-4,492 (m; 1H; N-CH); 5,24-5,34 (m; 2H; CH2-CF3); 7,57 (td; J 9,0; 2,8 Hz; 1H; Ar); 7,89 (dd; J 9,0; 3,8 Hz; 1H; Ar); 7,94 (bs; 1H; Ar); 8,23 (d; J 2,8 Hz; 1H; Ar); 9,35 (bs; 1H; Ar); 9,98 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 481
[00730] Composto 126: [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[(2S)-2-(2-hidróxi-2-metil- propil)pirrolidin-1-il]metanona
[00731] O composto 126 foi obtido de acordo com o procedimento geral XIII, iniciando a partir de 3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio O1 e (S)-2- metil-1-(pirrolidin-2-il)propan-2-ol B25. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto 126 como um pó bege em 23% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz, 80 °C): 0,63-1,36 (m; 6H; CH3); 1,51-1,62 (m; 1H; CH2); 1,75-2,10 (m; 5H; CH2); 3,46-3,68 (m; 2H; N-CH2); 3,92-4,12 (m; 1H; OH); 4,33-4,492 (m; 1H; N-CH); 5,24- 5,34 (m; 2H; CH2-CF3); 7,57 (td; J 9,0; 2,8 Hz; 1H; Ar); 7,89 (dd; J 9,0; 3,8 Hz; 1H; Ar); 7,94 (bs; 1H; Ar); 8,23 (d; J 2,8 Hz; 1H; Ar); 9,35 (bs; 1H; Ar); 9,98 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+: 481
[00732] Composto 127: (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00733] Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 6-bromo-
1H-pirazolo[4,3-c]piridina A (1 equiv.) em DMA anidro (0,2M) foi adicionado cianeto de zinco (1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio. Pd(PPh3)4 (10 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida 3h em 130°C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. A mistura bruta resultante foi triturada em DCM. O precipitado foi filtrado, depois purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH: 10/0 a 0/10) para render 1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carbonitrila como um pó branco em 61% de rendimento. M/Z (M+H)+: 145
[00734] A uma solução de 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila (1 equiv.) em ACN (0,1M) foi adicionado NBS (1,05 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1h em 80°C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, depois concentrada. A mistura bruta resultante foi triturada em DCM. O precipitado foi filtrado para render 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila como um pó branco em 97% de rendimento. M/Z (M+H)+: 223/225
[00735] A uma solução de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila (1 equiv.) em DMF (0,15M) em 0°C foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 10 min em 0°C. 2,2,2- trifluoroetil p-toluenossulfonato E2 (1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 4h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi temperada em 0°C com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 7/3) para render 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila como um pó branco em 50% de rendimento. M/Z (M+H)+: 305/307
[00736] A uma solução de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila (1 equiv.) em dioxano (0,15M) foram adicionados benzofenona imina (1,3 equiv.), carbonato de césio (2,4 equiv.), e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (10 % em mol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em 90°C. A mistura de reação foi resfriada, diluída com AcOEt, lavada com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O óleo resultante foi dissolvido em dioxano (0,05M). HCl 4N em dioxano (5 equiv.) foi adicionado em gotas em 0°C. A mistura de reação foi agitada 1h em 0°C. A mistura de reação foi diluída com água, extraída duas vezes com dietil éter. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido até pH 9-10 depois extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) para render 3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila como um pó amarelo pálido em 52% de rendimento. M/Z (M+H)+: 242
[00737] A uma solução de 3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila (1 equiv.) em dioxano (0,1M) foram adicionados 2-bromopiridina H1 (1,2 equiv.) e carbonato de césio (2,4 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio, depois pré- catalisador BrettPhos Pd G1 (5 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 1h em 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (Ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 2/8) para render 3- (piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila como um sólido amarelo em 37% de rendimento.
[00738] Uma solução de 3-(piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila em HCl concentrado (0,05M) foi aquecida de um dia para o outro em refluxo. A mistura de reação foi concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em água. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada até alcançar pH 7. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água, depois seco. O pó resultante foi dissolvido em DMF (0,1M). Nortropina B4 (1,2 equiv.), diisopropiletilamina (3 equiv.) e HATU (1,5 equiv.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada 1h em ta. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de cloreto de amônio saturada e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, depois concentrada. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia flash (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para render composto 127 como um pó bege em 15% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,63-1,72 (m; 1H; CH2); 1,77-1,94 (m; 3H; CH2); 1,98-2,10 (m; 2H; CH2); 2,16- 2,32 (m; 2H; CH2); 3,98 (bs; 1H; N-CH); 4,38-4,45 (m; 1H; N-CH); 4,60- 4,68 (m; 2H; CH; OH); 5,41 (q; J 9,3 Hz; 2H; CH2-CF3); 6,91-6,98 (m; 1H; Ar); 7,74-7,80 (m; 1H; Ar); 7,90-7,97 (m; 1H; Ar); 8,03 (bs; 1H; Ar); 8,26-8,31 (m; 1H; Ar); 9,38 (d; J 1,0 Hz; 1H); 10,33 (bs; 1H; NH). M/Z (M+H)+ : 447 Exemplo 3: Testagem dos compostos da presente invenção para atividades inibidoras contra receptores de adenosina humana em células recombinantes
[00739] As atividades funcionais dos receptores humanos A2A e A2B foram determinadas pela quantificação de cAMP, sendo o segundo mensageiro para receptores de adenosina.
[00740] Para esta finalidade, as células HEK293 recombinantes, expressando tanto receptores de A2A ou A2B humanos (ambos acoplados a Gs) foram semeadas em placas de microtitulação com 394 poços, compostos de teste e agonista (NECA) foram adicionados. Depois de uma incubação de 15min, reagentes HTRF (cAMP dinâmico
2, Cis Bio) foram adicionados e os níveis de cAMP celular foram determinados usando a leitora de placas ENVISION (Perkin Elmer).
[00741] Os compostos da presente invenção mostram uma alta seletividade por receptores de adenosina A2A e A2B, assim também refletidos pelos dados de IC50 dos compostos de fórmula (I) exemplificadores de acordo com a presente invenção mostrada na tabela 3 abaixo.
[00742] Particularmente, em contraste com os antagonistas do receptor de adenosina A2A conhecidos, os compostos da presente invenção surpreendentemente mostram uma atividade dual de A2A/A2B (vide tabela 3) que é altamente vantajosa para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos conforme divulgado acima. Tabela 3 No. A2A (Categoria) A2B (Categoria) 1 A B 2 A B 6 A A 7 A A 8 A B 10 A A 11 A B 13 A B 15 A B 16 A A 17 A B 18 A B 19 A A 20 A B 21 A A 22 A A 23 A A 24 A A
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 25 A A 26 A B 27 A B 28 A A 29 A A 30 A B 31 A A 32 A B 33 A B 34 A B 35 A B 37 A B 38 A A 40 A A 41 A B 42 A A 44 A A 46 A A 47 A A 48 A A 49 A A 51 A B 52 A A 53 A A 59 A A 60 A A 61 A A 62 A B 63 A A 64 A A 65 A B 66 A B 68 A B 71 A A
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 73 A B 74 A A 75 A A 76 A B 77 A A 78 A A 79 A A 80 A A 81 A B 83 A A 84 A A 85 A A 86 A B 91 A A 93 A A 94 A A 95 A B 96 A B 97 A B 98 A B 99 A B 100 A B 101 A A 102 A A 107 A A 110 A A 111 A A 112 A A 113 A A 114 A A 115 A A 116 A A 117 A A 120 A A
No. A2A (Categoria) A2B (Categoria) 121 A B 122 A A 123 B B 124 A B 125 A B 127 A A
[00743] “A” significa que o valor de IC50 é < 100 nM, “B” significa que o valor de IC50 é < 1 µM. Exemplo 4: Testagem dos efeitos dos compostos da presente invenção contra ensaio do receptor endógeno de A2A humano – célula T humana
[00744] A atividade funcional endógena do receptor A2A humano acoplado a Gs foi medida em células T, onde este receptor é altamente expressado. A determinação da atividade do receptor foi feita pela quantificação de cAMP, que é um segundo mensageiro para receptores de adenosina.
[00745] Em resumo, células T pan humanas foram isoladas a partir de PBMC humana (MACS Pan T Cell Isolation Kit, Miltenyi Biotec) que foi derivada do sangue total fresco. As células T foram semeadas em placas de microtitulação com 384 poços e tratadas com compostos de teste. Depois de incubação de 10min em temperatura ambiente, o agonista do receptor de adenosina A2A NECA foi adicionado, e as placas foram incubadas por mais 45min. Finalmente, os reagentes de HTRF (cAMP Femto Kit, CisBio) foram adicionados aos poços, e depois de 1h os níveis de cAMP celular foram determinados usando a leitora de placas ENVISION (Perkin Elmer).
[00746] Os dados puros obtidos foram normalizados contra o controle do inibidor e o controle neutro (DMSO) e os dados normalizados foram ajustados usando software Genedata Screener.
[00747] Os compostos da presente invenção mostram que eles são capazes de inibir o receptor de A2A expressado em células T humanas que incubaram com o agonista do receptor de adenosina A2A NECA (conforme medido pela quantificação de cAMP), que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos conforme divulgado acima. Deste modo, os compostos da presente invenção surpreendentemente são capazes de prevenir a imunossupressão e assim são capazes de suportar a inibição induzida pela célula T antitumoral do crescimento tumoral, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização. Tabela 4 IL-2 de cAMP de célula célula T No. T humana humana IC50 (nM) IC50 (nM) 10 A A
[00748] “A” significa que o valor de IC50 é < 100 nM, “B” significa que o valor de IC50 é < 1 µM. Exemplo 5: Testagem dos efeitos dos compostos da presente invenção em células T de camundongo
[00749] Histórico:
[00750] Adenosina (Ado) no microambiente tumoral pode inibir a atividade da célula T ao sinalizar através dos receptores de A2A e suprimir a secreção de citoquinas pelas células T. Os agonistas específicos de A2A como NECA fazem trabalho similar de inibição da secreção de citoquinas de célula T in vitro e in vivo. Os potenciais antagonistas de A2A ou antagonistas duais de A2A/A2B podem resgatar as células T desta inibição. No presente documento, se descreve que o sistema in vitro estabelecido usando células T Pan a partir dos baços de camundongos para rastrear potenciais antagonistas de A2A ou antagonistas duais de A2A/A2B quanto a sua atividade. O método descrito envolve o uso de esferas pré-revestidas de CD3/CD28 para estimular as células T Pan purificadas a partir dos esplenócitos de camundongo, combinadas com a adição de agonista de A2A junto com o potencial antagonista de A2A ou antagonistas duais de A2A/A2B para avaliar a potencialização da produção de citoquina de células T.
[00751] Descrição do ensaio:
[00752] Células T de camundongo
[00753] Em resumo, as células T Pan de camundongo são purificadas a partir de baços de camundongos BALB/c usando o Pan T cell isolation kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order no. 130- 095-130) de acordo com o protocolo do fabricante. As células T purificadas são semeadas em placas de micropoços de fundo redondo de poliestireno Nunc™ com 96 poços em meio RPMI com 10% de soro fetal bovino inativado por calor. As células são descansadas em 37°C por 1 h antes da ativação com esferas pré-revestidas de CD3/CD28 (Dynabeads™ Mouse T-Activator CD3/CD28; Cat# 11456D). Depois de 30 min, as células são tratadas com doses variáveis de antagonista(s) de teste. As células são incubadas por 30 min adicionais em 37°C antes do tratamento com agonista de A2A NECA (1 µM) ou controle neutro (DMSO). Depois de 24 h de incubação, os níveis de IL-2 nos sobrenadantes são medidos por ELISAs de acordo com o protocolo do fabricante (R&D systems Cat# DY402 (IL-2)). Uma vez que as concentrações são calculadas, a diferença da concentração de citoquinas do controle de DMSO e controle de agonista sozinho é calculada e a porcentagem de resgate por cada concentração de antagonista é calculada usando Microsoft Excel. Essas porcentagens de resgate de citoquinas de uma forma dose dependente de antagonista é organizada no software GraphPad Prism e o IC50 é calculado.
[00754] Os compostos da presente invenção mostram que eles são capazes de resgatar as células T da inibição e são capazes de prevenir a supressão da secreção de citoquinas conforme induzido por adenosina ou agonistas específicos de A2A como NECA, o qual é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos conforme divulgado acima. Deste modo, os compostos da presente invenção são surpreendentemente capazes de prevenir a imunossupressão e assim são capazes de suportar a inibição induzida pela célula T antitumoral do crescimento tumoral, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização. Tabela 5 IL-2 de célula T de camundongo No. IC50 (nM) 10 B
[00755] “A” significa que o valor de IC50 é < 100 nM, “B” significa que o valor de IC50 é < 1 µM.
[00756] Os exemplos que seguem se referem a composições farmacêuticas compreendendo um ingrediente ativo de acordo com a invenção, isto é um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo: Exemplo 6: frascos de injeção
[00757] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 l de água bidestilada é ajustada até pH 6,5 usando ácido clorídrico 2N, estéril filtrado, transferida em frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e vedada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. Exemplo 7: Supositórios
[00758] Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, despejada em moldes e deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo. Exemplo 8: Solução
[00759] Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 ∙ 2 H2O; 28,48 g de Na2HPO4 ∙ 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução chega a 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios. Exemplo 9: pomada
[00760] 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas. Exemplo 10: comprimidos
[00761] Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para dar comprimidos de uma forma convencional de forma que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo 11: comprimidos revestidos
[00762] Os comprimidos são prensados de forma análoga ao exemplo 10 e subsequentemente revestidos de uma forma convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanta e corante. Exemplo 12: Cápsulas
[00763] 2 kg de ingrediente ativo são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de uma forma convencional de modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo 13: Ampolas
[00764] Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, liofilizada sob condições estéreis e vedada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) A R4
L N R1A
N
N N R1B 3 R R2 O (I) em que: R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a uma heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11; ou, alternativamente, R1A e R1B são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -CO(C1-5 alquila), carbociclila, e heterociclila, em que a referida alquila, referida alquenila, referida alquinila, e a porção alquila da referida -CO(C1-5 alquila) são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R12, e ainda em que a referida carbociclila e a referida heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R13; cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; cada R12 é independentemente selecionado a partir de -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; cada R13 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila; R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SH, -(C1-5 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH2, -(C1-5 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-halogênio, C1-5 haloalquila, -(C1-5 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C1-5 alquileno)-CF3, -(C1-5 alquileno)-CN, -(C1-5 alquileno)-NO2, -(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquila)3, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquila)3, -(C1-5 alquileno)-CHO, -(C1-5 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-COOH, -(C1-5 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-CO-NH2, -(C1-5 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO- NH-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-NH2, -(C1-5 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-5 alquileno)-carbociclila, e -(C0-5 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-5 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-5 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO- O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
L é C1-5 alquileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no referido alquileno são cada opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO- O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-, e -N(RL)-SO2-; cada RL é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-5 alquila; o anel A é arila ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA; e cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção carbociclila da referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção heterociclila da referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados a, um grupo que é selecionado a partir de
N
N O N
N , , O e , em que cada um dos grupos apresentados acima é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3 e -CN.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH2-CF3 ou -CH2-SO2-CH3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é C1-3 alquileno, em que uma unidade de -CH2- compreendida no referido alquileno é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, e -CO-, e ainda em que cada RL é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L é -NH-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que a referida fenila ou referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA; em que é preferido que o anel A seja selecionado a partir de fenila, piridinila, pirimidinila e pirazinila, em que a referida fenila, referida piridinila, referida pirimidinila e referida pirazinila são cada opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RA.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila ou piridin-2-ila, em que a referida fenila ou referida piridin-2-ila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN; preferivelmente em que cada RA é independentemente halogênio; e mais preferivelmente em que cada RA é -F.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir de: [3-(2-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 1 oxazepan-4-il)metanona [3-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- 2 il)metanona [3-(2-metoxianilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 3 oxazepan-4-il)metanona [3-(2-metilanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 4 oxazepan-4-il)metanona [3-(N-metilanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 5 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 6 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-metoxianilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 7 oxazepan-4-il)metanona 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 8 3-il]amino]benzonitrila 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 9 3-il]amino]benzamida
[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 10 oxazepan-4-il)metanona [3-(4-metoxianilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 11 oxazepan-4-il)metanona 1,4-oxazepan-4-il-[3-(3-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 12 c]piridin-6-il]metanona 4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 13 3-il]amino]benzonitrila 4-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 14 3-il]amino]benzamida [3-(3,5-difluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 15 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoro-4-metilanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 16 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(3,4-difluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 17 oxazepan-4-il)metanona [3-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 18 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(4-cloro-3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 19 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- 20 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- 21 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi- 22 1-piperidil)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi- 23 1-piperidil)metanona (4-hidróxi-1-piperidil)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 24 c]piridin-6-il]metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 25 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 26 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona 27 [3-(4-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-
oxazepan-4-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 28 oxazepan-4-il)metanona [3-anilino-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- 29 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 30 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- 31 hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi- 32 1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi- 33 1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi- 34 4-metil-1-piperidil)metanona [3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi- 35 4-metil-1-piperidil)metanona 1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 36 c]piridin-6-il]metanona [3-(3-cloroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 37 oxazepan-4-il)metanona [3-(4-cloroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 38 oxazepan-4-il)metanona [3-(2-cloroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- 39 oxazepan-4-il)metanona (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(3-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 40 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(4-fluoroanilino)-1-(2,2,2- 41 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 1,4-oxazepan-4-il-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 42 c]piridin-6-il]metanona 43 1,4-oxazepan-4-il-[3-(4-piridilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 44 [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[3-[(6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 45 (1,4- oxazepan-4-il)metanona [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 46 (1,4-oxazepan-4-il)metanona 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 47 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 48 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(6-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 49 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-metóxi-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 50 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(6-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 51 (1,4-oxazepan-4-il)metanona (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 52 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 53 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(3-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 54 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(3-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 55 (1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 56 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 57 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
58 [3-[(5-fluoro-6-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 59 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 60 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
61 1,4-oxazepan-4-il-[3-(pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
62 1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-[[4-(trifluorometil)-2- piridil]amino]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 63 [3-[(4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona 64 [3-[(4-cloro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
65 [3-[(6-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 66 [3-[(4-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 67 [3-[(3-cloro-5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
68 [3-[(4-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona 69 1,4-oxazepan-4-il-[3-(piridazin-3-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 70 [3-[(4-fluoro-3-metil-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
71 [3-[(5-cloro-4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 72 [3-[(3,5-difluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(pirimidin-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 73 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 74 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-(5-Cloro-pirazin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 75 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(pirimidin-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 76 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- 77 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [3-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- 78 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona
[3-(4-Cloro-piridin-2-ilamino)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- 79 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [3-[(5,6-difluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- 80 il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-4-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 81 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-6-metóxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 82 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-(5-Metóxi-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 83 c]piridin-6-il]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(thiazol-5-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 84 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(thiazol-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- 85 pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 6-[6-([1,4]Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 86 c]piridin-3-ilamino]-1H-piridin-2-ona 3-[[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 87 3-il]amino]-1H-piridin-2-ona [3-[(5-fluoro-4-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 88 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(5-fluoro-3-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 89 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona [3-[(4-fluoro-3-hidróxi-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 90 c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 91 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 92 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2- 93 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 94 (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona [3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 95 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
(4-fluoro-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 96 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [(3R)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 97 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(3S)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 98 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(3R)-3-fluoro-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro- 99 etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(3S)-3-fluoro-piperidin-1-il]-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro- 100 etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 101 [(3R)-3-(hidroximetil)-1-piperidil]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 102 [(3S)-3-(hidroximetil)-1-piperidil]metanona (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 103 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 104 (3-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)metanona Cis-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 105 c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona Cis-(3-fluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 106 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 107 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona Ácido 1-[3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- 108 c]piridina-6-carbonil]piridina-4-carboxílico [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 109 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 110 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 111 (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 112 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 113 c]piridin-6-il]-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 114 c]piridin-6-il]-(4-isopropil-4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 115 c]piridin-6-il]-(4-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona (4-fluoro-piperidin-1-il)-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 116 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [(3S)-3-hidróxi-piperidin-1-il]-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 117 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- 118 c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-1-(2,2,2- 119 trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-[(4-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 120 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona 6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2- 121 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona [(6S)-6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]-[3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro- 122 etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona [3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 123 hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona [3-(pirazin-2ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4- 124 fluoro-piperidin-1-il)-metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 125 [(2R)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)pirrolidin-1-il]metanona [3-[(5-fluoro-2-piridil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 126 [(2S)-2-(2-hidróxi-2-metil-propil)pirrolidin-1-il]metanona (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-[3-(2-piridilamino)-1-(2,2,2- 127 trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos de qualquer um dos compostos mencionados antes.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que são para uso em terapia como antagonista do receptor dual de adenosina A2A e A2B.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 13 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizados pelo fato de que são para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
15. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
16. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo ou uma doença ou distúrbio infeccioso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto como definido na reivindicação 1 a um indivíduo que necessita do mesmo.
17. Composto para uso de acordo com a reivindicação 14 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 14 ou uso de acordo com a reivindicação 15 ou método de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença ou distúrbio hiperproliferativo, e em que a referida doença ou distúrbio hiperproliferativo é câncer.
18. Composto para uso de acordo com a reivindicação 17 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação
17 ou uso de acordo com a reivindicação 17 ou método de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, câncer do córtex adrenal, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiperplasia cervical, câncer cervical, coriocarcinoma, leucemia granulocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer do endométrio, câncer esofágico, trombocitose essencial, carcinoma genitourinário, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma da tireoide medular, melanoma, mieloma múltiplo, micose fungoide, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer pulmonar de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma ovariano, carcinoma pancreático, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglobulinemia primária, câncer prostático, câncer de células renais, rabdomiossarcoma, câncer de pele, câncer pulmonar de células pequenas, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireoide, e tumor de Wilms.
19. Composto para uso de acordo com a reivindicação 14 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 14 ou uso de acordo com a reivindicação 15 ou método de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença ou distúrbio hiperproliferativo, e em que a referida doença ou distúrbio hiperproliferativo é selecionado a partir do grupo consistindo em degeneração macular relacionada a idade, doença de Crohn, cirrose, um distúrbio relacionado crônico,
retinopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associada com transplante de órgão e tecido, e uma doença ou distúrbio imunoproliferativo.
20. Composto para uso de acordo com a reivindicação 19 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 19 ou uso de acordo com a reivindicação 19 ou método de acordo com a reivindicação 19, caracterizados pelo fato de que a doença/distúrbio a ser tratado ou prevenido é uma doença ou distúrbio imunoproliferativo e em que a doença ou distúrbio imunoproliferativo é selecionado a partir do grupo consistindo doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hiperproliferação vascular secundária à hipoxia retinal e vasculite.
21. Composto para uso de acordo com a reivindicação 14 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 14 ou uso de acordo com a reivindicação 15 ou método de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido é uma doença ou distúrbio infeccioso, e em que a referida doença ou distúrbio infeccioso é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) doenças infecciosas viralmente induzidas, preferivelmente aquelas que são causadas por retrovírus, hepadnavírus, herpesvírus, flaviviridae e/ou adenovírus, em que os retrovírus são preferivelmente selecionados a partir de lentivírus ou oncorretrovírus, em que o lentivírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV, em que o oncoretrovírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em HTLV-I, HTLV-II e BLV, em que o hepadnavírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em HBV,
GSHV e WHV, em que o herpesvírus é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV e HHV 8, e em que os flaviviridae são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em HCV, Nilo Ocidental e Febre amarela; (b) infecções bacterianas que são causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo em estafilococos suscetíveis à meticilina e estafilococos resistentes à meticilina (incluindo, por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, e estafilococos coagulase-negativos), Staphylococcus aureus suscetíveis a glicopeptídeos intermediários (GISA), estreptococos suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis e Streptococci Grupo C (GCS), Streptococci Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococci (incluindo, por exemplo, cepas suscetíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina tais como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydia spp (incluindo, por exemplo, C. pneumoniae) e Mycobacterium tuberculosis; (c) infecções bacterianas que são causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo no gênero Enterobacteriaceae, incluindo por exemplo Escherichia spp. (incluindo, por exemplo, Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Pro-teus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas (incluindo, por exemplo, P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo, por exemplo, M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp.; e (d) doenças infecciosas induzidas por parasitas ativos intracelulares que são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo no filo Apicomplexa, Sarcomastigophora (incluindo, por exemplo, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia ou Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
22. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 17 a 21 ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 17 a 21 ou uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 17 a 21 ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizados pelo fato de que o referido composto, a referida composição farmacêutica ou o referido medicamento deve ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
23. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 17 a 22 ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 17 a 22 ou uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 17 a 22 ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizados pelo fato de que o indivíduo a ser tratado é um humano.
24. Conjunto ou kit caracterizado pelo fato de que compreende pacotes separados de: (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e (b) um agente terapêutico adicional.
25. Uso in vitro de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 como um antagonista do receptor dual de adenosina A2A e A2B.
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