ES2301991T3 - Derivados de benzotiazol como ligandos del receptor de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en la que R1es 1,4-dioxepanilo y R2es -N(R)-(CH2)n-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -(CH2)n-OH, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 o es -(CH2)n-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por (CH2)n-OH o es -N(R)-(CH2)n-heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -CH2-pirrolidinilo o es cicloalquilo, o es -N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o es fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6, halógeno, -(CH2)n-morfolinilo, -(CH2)n-pirrolidinilo o -CH2N(CH3)C(O)-alquilo C1-6 o es 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano o
Description
Derivados de benzotiazol como ligandos del
receptor de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- es 1,4-dioxepanilo y
- R^{2}
- es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o
- \quad
- es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{n}-OH o
- \quad
- es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o -CH_{2}-pirrolidinilo o
- es
- cicloalquilo, o
- es
- -N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o es fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-6}, halógeno, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo o -CH_{2}N(CH_{3})C(O)-alquilo C_{1-6} o
- es
- 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano o
- es
- 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano o
- es
- 1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano; o
- R^{1}
- es tetrahidropiran-4-ilo y
- R^{2}
- es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o
- es
- -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, con la excepción de piperidin-1-ilo y morfolinilo para n siendo 0, o
- es
- -N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-6} o
- es
- piperidin-1-ilo, sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6} en posición 4, o
- es
- piperacin-1-ilo, sustituido por isopropilo en posición 4, o
- es
- piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}-morfolinilo, o
- es
- piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, o
- es
- -N(R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, o
- es
- -oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, o
- es
- -2-aza-biciclo[2.2.2]octano, o
- es
- -1,4-dioxa-8-espiro[4.5]decano;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- n
- es el número 0, 1 ó 2;
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las publicaciones de patente WO 03/97786, WO
03/0533961, WO03/049741 y WO 03/045385 describen también derivados
de benzotiazol que tienen afinidad al receptor A2a. Pero se ha
encontrrado que la actividad de unión para el recetor A2a para los
compuestos del presente invento frente a la actividad de unión para
el receptor A2a para los compuestos descritos en WO 03/97786 (arte
anterior mas próximo) es muy mejor para compuestos comparables.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptores
de adenosina. En concreto, los compuestos de la presente invención
tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran
selectividad para los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina modula un amplio abanico de
funciones fisiológicas interaccionando con receptores específicos
de superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina
como dianas farmacológicas se estudió por primera vez en 1982.
Tanto en el sentido estructural como metabólico, la adenosina es
afín a los nucleótidos bioactivos siguientes: el trifosfato de
adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de
adenosina (AMP) y el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); al
agente metilante bioquímico
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y en sentido estructural a las coenzimas NAD, FAD y a la
coenzima A; y al RNA. Tanto la adenosina como estos compuestos
afines son importantes para la regulación de muchos aspectos del
metabolismo celular y para la modulación de diferentes actividades
del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado
en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, pertenecientes
al grupo de los receptores asociados a la proteína G. La activación
de los receptores de adenosina por la misma adenosina inicia el
mecanismo de transducción de señales. Estos mecanismos dependen del
receptor asociado a la proteína G. Cada uno de los subtipos de
receptores de adenosina se han caracterizado en sentido clásico por
el sistema de efector de adenilato-ciclasa, que
utiliza el cAMP como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y
A_{3}, fijados sobre proteínas G_{i} inhiben la
adenilato-ciclasa, conduciendo a una disminución de
los niveles celulares de cAMP, mientras que los receptores A_{2A}
y A_{2B} se fijan sobre proteínas G_{s} y activan la
adenilato-ciclasa, conduciendo a un aumento de los
niveles celulares de cAMP. Ya es conocido que el sistema de
receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la
modulación de los canales de iones tanto potasio como calcio. El
subtipo A_{3}, además de asociarse a la
adenilato-ciclasa, estimula la fosfolipasa C y de
este modo activa los canales de iones calcio.
Se clona el receptor A_{1}
(326-328 aminoácidos) de varias especies (perro,
hombre, rata, gato, gallina, vaca, cobaya) observándose entre las
especies de mamíferos una identidad de secuencia del
90-95%. Se clona el receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) de perro, rata, hombre, cobaya
y ratón. Se clona el receptor A_{2B} (332 aminoácidos) del hombre
y del ratón con una homología del 45% entre los receptores A_{2B}
humano y A_{1} y A_{2A} humanos. Se clona el receptor A_{3}
(317-320 aminoácidos) del hombre, rata, perro,
conejo y oveja.
Se ha sugerido que los subtipos de receptores
A_{1} y A_{2A} desempeñan papeles complementarios en la
regulación de la adenosina del suministro energético. La adenosina,
que es un producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y
actúa localmente para activar los receptores de adenosina para que
disminuyan la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumenten la producción
de oxígeno (A_{2A}) y de este modo restablezcan el equilibrio en
el suministro energético: demanda dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos consisten en incrementar la cantidad de oxígeno
disponible en el tejido y de proteger las células contra el daño
provocado por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las
funciones importantes de la adenosina endógena consiste en prevenir
el daño durante los traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia,
hipotensión y actividad de ataque epiléptico.
Además se sabe que la fijación del agonista
receptor de adenosina para marcar las células que expresan el
receptor A_{3} de la rata se traduce en concentraciones mayores de
trifosfato de inositol y de calcio intracelular, que potencia la
secreción inducida de antígeno potenciado de los mediadores
inflamatorios. Por consiguiente, el receptor A_{3} desempeña un
papel en la medición de ataques asmáticos y otras reacciones
alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de la función fisiológica cerebral. La
adenosina endógena, un eslabón fundamental entre el metabolismo
energético y la actividad neuronal, varía en función del estado de
comportamiento y del estado (pato)fisiológico. En situación
de una mayor demanda y una menor disponibilidad de energía (caso de
hipoxia, hipoglucemia y/o actividad neuronal excesiva), la
adenosina proporciona un poderoso mecanismo de realimentación
protectora. La interacción con los receptores de adenosina
constituye una diana prometedora para la intervención terapéutica en
un gran número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, por
ejemplo la epilepsia, trastornos de sueño, trastornos de movimiento
(enfermedad de Parkinson o de Huntington), enfermedad de Alzheimer,
depresión, esquizofrenia o adicción. Un aumento de la liberación de
neurotransmisores provoca traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia y
ataques epilépticos. Estos neurotransmisores son la causa última de
la degeneración y muerte neurológicas, que provoca el deterioro del
cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina
A_{1} que imitan los efectos inhibidores centrales de la
adenosina pueden ser, pues, útiles como agentes neuroprotectores. Se
ha sugerido que la adenosina es un agente anticonvulsivo endógeno,
que inhibe la liberación de glutamato desde neuronas excitadoras y
que inhibe las descargas (disparos) neuronales. Por lo tanto, los
agonistas de adenosina pueden utilizarse como agentes
antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la
actividad del SNC y se han mostrado eficaces como mejoradores
cognitivos. Los antagonistas selectivos A_{2a} tienen potencial
terapéutico para el tratamiento de varias formas de demencia, por
ejemplo la enfermedad de Alzheimer, y de trastornos
neurodegenerativos, p. ej. apoplejía. Los antagonistas receptores
de adenosina A_{2a} modulan la actividad de las neuronas estriadas
GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y bien coordinados,
ofreciendo una terapia potencial de los síntomas parkinsonianos. La
adenosina interviene además en un gran número de procesos
fisiológicos involucrados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia,
ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a las drogas
(anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, cannabinoides).
Los fármacos que actúan como receptores de adenosina tienen por
tanto un potencial como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes
respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de drogas.
Pueden utilizarse también para tratar el trastorno ADHD (attention
déficit hyper-activity disorder).
En el sistema cardiovascular, la adenosina tiene
un importante papel como agente cardioprotector. Los niveles de
adenosina endógena aumentan como respuesta a la isquemia y a la
hipoxia, protegiendo el tejido cardíaco durante y después del
trauma (preacondicionado). Actuando sobre el receptor A_{1}, los
agonistas de adenosina A_{1} pueden proteger contra la lesión
provocada por la isquemia de miocardio y la reperfusión. La
influencia moduladora de los receptores A_{2a} sobre la función
adrenérgica puede tener implicaciones en un gran número de
trastornos, por ejemplo la enfermedad de la arteria coronaria y el
paro (insuficiencia) cardíaco. Los antagonistas A_{2a} pueden ser
de un gran provecho terapéutico en situaciones en las que se desee
una mayor respuesta antiadrenérgica, por ejemplo durante una
isquemia aguda de miocardio. Los antagonistas selectivos de
receptores A_{2a} pueden ampliar además la eficacia de la
adenosina en terminar las arritmias supraventriculares.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, incluida la liberación de renina, la velocidad de
filtración glomerular y el caudal sanguíneo renal. Los compuestos
que contrarrestan los efectos renales de la adenosina tienen un
potencial en calidad de agentes de protección renal. Además, los
antagonistas de adenosina A_{3} y/o A_{2B} pueden ser útiles
para el tratamiento del asma y de otras reacciones alérgicas y/o en
el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad.
En numerosos documentos se describe el estado
actual de los conocimientos sobre receptores de adenosina, por
ejemplo en las publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry,
6, 619-641, (1998),
Bioorganic & Medicinal Chemistry,
6, 707-719, (1998),
J. Med. Chem., 41,
2835-2845, (1998),
J. Med. Chem., 41,
3186-3201, (1998),
J. Med. Chem., 41,
2126-2133, (1998),
J. Med. Chem., 42,
706-721, (1999),
J. Med. Chem., 39,
1164-1171, (1996),
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol.
362, 375-381, (2000).
\vskip1.000000\baselineskip
Son también objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la
fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades, relacionadas con el receptor de adenosina A_{2}, su
obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la
invención y su fabricación así como el uso de compuestos de la
fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la
modulación del sistema de adenosina, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los
déficits de respiración, la depresión, la adición a las drogas, por
ejemplo a las anfetaminas, la cocaína, los opiáceos, el etanol, la
nicotina, los cannabinoides, o contra el asma, las reacciones
alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso
de sustancias. Los compuestos de la invención pueden ser útiles
además como agentes sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores contra
trastornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el
fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas según la presente
invención son aquellas en las que se basan en la actividad
antagonista del receptor A_{2A} y que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la
prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos
depresivos, la adicción a las drogas, la neuroprotección y la
enfermedad de Parkinson así como el trastorno ADHD.
En este contexto, el término "alquilo
inferior" significa un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo inferior
preferidos son los grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor o bromo.
\newpage
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo, cuyo resto alquilo tiene el significado definido
anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono.
El término "heterociclo no aromático de 5 ó 6
eslabones" significa anillos del tipo morfolina, piperazina,
piperidina, tetrahidropirano o tetrahidrofurano.
El término "heterociclo aromático de 5 ó 6
eslabones" significa anillos tipo tiofeno, imidazol, pirazol o
piridina.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etcétera.
Son compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente solicitud son aquellos en la que R^{1} es
1,4-dioxepan-6-ilo y
R^{2} tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo los
ejemplos siguientes:
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
morfolina-4-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
piperidina-1-carboxílico,
1-ciclohexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico,
3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluor-benzamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido ciclohexanocarboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida,
trans
1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-
carboxílico,
carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
4-metoxi-piperidina-1-carboxílico
o
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es
tetrahidropiran-4-ilo y R^{2}
tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo los
compuestos siguientes:
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-urea,
(rac)-(exo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-(endo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
4-isopropil-piperazina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
(exo)-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
o
(exo)-(-)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos
técnicos ya conocidos, por ejemplo, por los procesos descritos
seguidamente, dichos procesos consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R tienen los
significados definidos anteriormente, L es un grupo saliente tal
como halógeno, -O-fenilo u
O-alquilo C_{1-6} y R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de
5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas
sustituyentes, elegidos del grupo constituido por
-(CH_{2})_{n}-OH, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o es
-(CH_{2})_{n}-heterociclo aromático de 5
o 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, -CH_{2}-pirrolidinilo,
o alcoxi C_{1-6}, o es cicloalquilo, opcionalmente
sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6}, o es
-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
y n es 0, 1 o 2, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
En los ejemplos 1-56 y en los
siguientes esquemas 1-3 se describe con mayor
detalle la obtención de los compuestos de la fórmula I.
Los materiales de partida son compuestos
conocidos o que pueden obtenerse con arreglo a métodos técnicos ya
conocidos.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
La obtención del compuesto de la fórmula Ia se
ha descrito del modo siguiente:
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Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
de la fórmula (XI) puede obtenerse partiendo del
6-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-[1,4]dioxepan
(X) según métodos publicados en WO 01/97786. La obtención de
compuestos de la fórmula Ia se describe también en WO 01/97786 y en
los correspondientes ejemplos de ejecución. La obtención de
compuestos de las fórmulas (VIII), (IX) y (X) se describe con mayor
detalle en los ejemplos 36, 37 y 38.
La obtención del compuesto intermedio de la
fórmula XVII se ha descrito del modo siguiente:
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bromuro de arilo de la fórmula
(XIII) se hace reaccionar con un ligero exceso de
bis(pinacolato)diboro en un disolvente orgánico,
preferentemente sulfóxido de dimetilo, que contiene un catalizador
de paladio, preferentemente el aducto
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano,
y un exceso de acetato potásico. Se lleva a cabo la reacción a
temperatura elevada, preferentemente en torno a 80ºC, durante
2-24 horas, preferentemente durante 2 horas. Se
aísla el producto de la fórmula (XIV) por métodos convencionales y
se purifica preferentemente por cromatografía o
recristalización.
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Un método de obtención de compuestos de la
fórmula (XV) consiste en el tratamiento de un compuesto de la
fórmula (XIV) con un compuesto bromuro de vinilo, yoduro de vinilo
o triflato de vinilo en presencia de un catalizador de paladio,
preferentemente el aducto
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano,
y una base inorgánica, preferentemente carbonato sódico. Se lleva a
cabo la reacción en una mezcla de disolventes, preferentemente una
mezcla de etanol, tolueno y agua. Se lleva a cabo la reacción a
temperatura elevada, preferentemente 80ºC, durante unas
0.1-2 horas, preferentemente durante 20 minutos. Se
aísla el producto de la fórmula (XV) por métodos convencionales y
se purifica preferentemente por cromatografía o recristalización.
Los compuestos de partida bromuro de vinilo, yoduro de vinilo o
triflato de vinilo pueden adquirirse en el comercio, por ejemplo
los suministrados por Fluka, o pueden obtenerse por métodos técnicos
de sobre conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (XVI) pueden
obtenerse por hidrogenación de compuestos de la fórmula (XV) en
presencia de un catalizador de hidrogenación, preferentemente
paladio al 10% sobre carbón. Estas reacciones pueden llevarse a cabo
en muchos disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, etanol, o
tetrahidrofurano, preferentemente metanol, a temperatura ambiente y
con una presión de una atmósfera o más, preferentemente con una
atmósfera, durante 16-72 horas, preferentemente
durante 72 horas. Se aísla el producto de la fórmula (XVI) por
métodos convencionales y se purifica preferentemente por
cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
de la fórmula (XVII) puede obtenerse partiendo de
2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
(XVI) con arreglo a los métodos publicados en WO 01/97786. La
obtención de compuestos de la fórmula Ib empleando el compuesto
intermedio de la fórmula (XVII) se describe también en el documento
WO 01/97786.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
En dichas fórmulas, R^{1} y R tienen los
significados definidos anteriormente, L es un grupo saliente, por
ejemplo halógeno, -O-fenilo o
O-alquilo inferior, y R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de
5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, elegidos entre alquilo inferior o -NR_{2}; o es
cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo
inferior; o es
7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Según el esquema 3 se pueden obtener los
compuestos de la fórmula Ic por los métodos habituales partiendo de
los compuestos intermedios de la fórmula IV (compuestos conocidos,
descritos en WO 01/97786), del modo que se describe con mayor
detalle en los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
El aislamiento y purificación de los compuestos
y productos intermedios descritos en la memoria pueden efectuarse,
si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o
purificación, por ejemplo filtración, extracción, cristalización,
cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía
de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de presión
baja o de presión alta o una combinación estos procedimientos. La
ilustración de los métodos idóneos de separación y aislamiento
podrá conseguirse por referencia las obtenciones y ejemplos que se
presentan a continuación. Sin embargo, es obvio que pueden
utilizarse también otros métodos equivalentes de separación o
aislamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
básicos, por ejemplo en los casos en los que el resto R contengan un
grupo básico, por ejemplo un resto amina alifática o aromática. En
tales casos, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en la
correspondiente sal de adición de ácido.
La conversión se realiza por tratamiento por lo
menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, etcétera, y ácidos orgánicos, por ejemplo
el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve por ejemplo en
un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo,
acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera, y el ácido
se añade disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la
temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita
espontáneamente o puede disolverse en un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco,
etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Se ha observado en concreto que los
compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de
adenosina y poseen una gran afinidad con el receptor A_{2A} de
adenosina.
Los compuestos se investigan con arreglo a los
ensayos que se describen seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El receptor de adenosina A_{2A} humano se
expresa de modo recombinante en células de ovario de hámster chino
(CHO) empleando un sistema de expresión de virus de bosque semliki.
Se recogen las células, se lavan dos veces por centrifugación, se
homogeneizan y se lavan de nuevo por centrifugación. El perdigón
final de membrana, lavado, se suspende en un tampón Tris (50 mM)
que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl_{2} y 10 mM
MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de fijación del
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti y
col., Br. J. Pharmacol. 121, 353, 1997; 1 nM) se lleva a
cabo en placas de 96 hoyos en presencia de 2,5 \mug de proteína de
membrana, 0,5 mg de esferillas de
Ysi-poli-l-lisina
SPA y 0,1 U de adenosina-desaminasa en un volumen
final de 200 \mul de tampón A. Se define la fijación no
específica empleando un congénere de xantina-amina
(XAC; 2 \muM). Se ensayan los compuestos en 10 concentraciones
desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Se realizan todos los ensayos por
duplicado y se repiten por lo menos dos veces. Se incuban las placas
de ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la
centrifugación y después se determina la fijación de ligando con un
contador de centelleo Packard Topcount. Se calculan los valores
IC_{50} empleando un programa de ajuste de curva no lineal y se
calculan los valores Ki aplicando la ecuación de
Cheng-Prussoff.
El valor pKi de los compuestos de la presente
solicitud se sitúa entre 7,5 y 9,0. Los compuestos preferidos tienen
un valor pKi > 8,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
pueden utilizarse como medicamentos, p. ej. en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse
por vía oral, p. ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse
también por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, parenteral,
p. ej. en forma de soluciones inyectables.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse
con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes,
para fabricar los preparados farmacéuticos. Los excipientes para
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura
pueden ser la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos,
el talco, los ácidos esteáricos y sus sales, etcétera. Los
excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y
líquidos, etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza del
principio activo puede que no sea necesario el uso de excipientes en
el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos
para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera. Los excipientes
idóneos para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o
hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos
y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden llevar
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales
para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o
antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en
incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
varias sustancias terapéuticamente activas adicionales a una forma
de administración galénica junto con uno o varios excipientes
terapéuticamente inerte.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles para el control o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonista del receptor de adenosina, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los
déficits de respiración, la depresión, el asma, las reacciones
alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso
de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles como agentes sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores
y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la
presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos
trastornos depresivos, la neuroprotección y la enfermedad de
Parkinson.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y, evidentemente, tendrá que ajustarse a las peculiaridades
individuales en cada caso concreto. Para la administración oral, la
dosis para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg de un
compuesto de la fórmula general I por día o la cantidad
correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o puede
dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior podrá
rebasarse a criterio del facultativo.
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por un molino
adecuado.
4. Se añade el elemento 5 y se realiza el
mezclado durante tres minutos; se prensan en una prensa idónea.
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\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas apropiadas.
La obtención y ejemplos siguientes ilustran la
invención, pero no deben tomarse como una limitación de su
alcance.
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Se hace reaccionar en primer lugar la
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
con cloroformiato de fenilo del modo descrito para el
(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-carbamato
de bencilo en WO 01/97786 y después con morfolina. La purificación
habitual, la cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y la
liofilización final permiten obtener el compuesto epigrafiado en
forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 394 (M+H^{+}).
Aplicando el método general del ejemplo 1 se
pueden obtener los compuestos de los ejemplos de 2 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y piperidina se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. EM: m/e = 392
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y ciclohexil-metilamina se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco
ligeramente mate. EM: m/e = 420 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
4-hidroximetil-piperidina se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM:
m/e = 422 (M+H^{+}).
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
1-metil-4-(metilami-
no)piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
no)piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate.
EM: m/e = 450 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
4-hidroxi-piperidina se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM: m/e = 408
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar la
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y el ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
del modo descrito para la
N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-benzamida
en el documento WO 01/9786. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM:
m/e = 405 (M+H^{+}).
Aplicando el método general del ejemplo 1 se
obtienen los compuestos de los ejemplos de 9 a 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y el ácido 4-metoxi-benzoico se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e =
415 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido 4-fluor-benzoico se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 403
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido ciclohexanocarboxílico se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 391 (M+H^{+}).
compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM: m/e = 391 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido
tetrahidropiran-4-il-acético
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM:
m/e = 407 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido
(R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM:
m/e = 379 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido
3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado. EM: m/e = 389 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido isonicotínico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM: m/e =
386 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido 2-metoxi-isonicotínico se
obtiene el compuesto epigrafiado. EM: m/e = 416 (M+H^{+}).
Aplicando el método general del ejemplo 1 se
obtienen los compuestos de los ejemplos de 17 a 34.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
trans-4-metilamino-ciclohexanol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
EM: m/e = 452 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
EM: m/e = 422 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
4-metoxi-piperidina se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 438
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
1-metil-4-(metil-
amino)piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 56%). EM: m/e = 419 (M+H^{+}), p.f. 152-155ºC.
amino)piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento: 56%). EM: m/e = 419 (M+H^{+}), p.f. 152-155ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(trans)-4-metilamino-ciclohexanol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos,
p.f. 160ºC, (rendimiento: 76%). EM: m/e = 420 (M+H^{+}), p.f.
160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(cis)-4-metilamino-ciclohexanol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 70%). EM: m/e = 420 (M+H^{+}), p.f.
191-193ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(cis)-1-metil-4-metilamino-ciclohexanol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco
(rendimiento: 64%). EM: m/e = 434 (M+H^{+}), p.f.
211-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 16%). EM: m/e = 406 (M+H^{+}), p.f.
237-238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
metil-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento: 80%). EM: m/e = 406 (M+H^{+}), p.f.
185-186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento: 93%). EM: m/e = 418 (M+H^{+}), p.f.
197-200ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(endo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento: 45%). EM: m/e = 418 (M+H^{+}), p.f.
214-216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
1-isopropil-piperazina se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos
(rendimiento: 36%). EM: m/e = 419 (M+H^{+}), p.f.
200-204ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento: 53%). EM: m/e = 434 (M+H^{+}), p.f.
208-209ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
4-hidroxi-4-metil-piperidina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
(rendimiento: 56%). EM: m/e = 406 (M+H^{+}), p.f.
90-95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(1S,4S)-2-aza-5-oxabiciclo-[2.2.1]heptano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento: 52%). EM: m/e = 390 (M+H^{+}), p.f.
193-197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
2-aza-biciclo[2.2.2]octano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
mates (rendimiento: 53%). EM: m/e = 402 (M+H^{+}), p.f.
237-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y ácido
(tetrahidro-piran-4-il)-acético
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales
ligeramente amarillos (rendimiento: 17%). EM: m/e = 391 (M+H^{+}),
p.f. 218-220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a 30ºC durante 30 min la
2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
(300 mg, 0,72 mmoles) y morfolina (2,1 ml, 25 mmoles). A
continuación se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se trata
con diclorometano (15 ml) y con una solución acuosa saturada de
carbonato sódico (15 ml), se separan las fases y se extrae la fase
acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas,
se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: cloroformo/acetato de
etilo, después cloroformo/metanol) se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 60%). EM: m/e =
469 (M+H^{+}), p.f. 199-201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de
la
2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
y 2-metoxi-etilamina por un método
exactamente igual que el descrito para la
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
resultando un sólido amarillo (rendimiento: 60%). EM: m/e = 457
(M+H^{+}), p.f. 93-95ºC.
Se obtiene la
2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
partiendo de la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y del ácido
2-clorometil-isonicotínico
exactamente por el mismo método descrito para la
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico.
Sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 60%). EM: m/e = 419
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente
marrón. EM: m/e = 448 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
4-hidroximetil-4-metil-piperidina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente
marrón. EM: m/e = 436 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido
4-fluor-3-metil-benzoico
se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha
descrito para la
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
resultando un polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 417
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido 4-clorometil-benzoico se
obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha
descrito para la
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
resultando un polvo ligeramente marrón. EM: m/e = 434
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar la
4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
y la pirrolidina por el método descrito para la
N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida
en el documento WO 01/9786. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente
marrón. EM: m/e = 468 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido 2-clorometil-isonicotínico
se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito
para la
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
resultando un sólido marrón. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar la
4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
y N-(2-metoxietil)-metilamina
por el método descrito para la
N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida
en el documento WO 01/97786. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización final
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente
marrón. EM: m/e = 486 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito
para la
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
resultando un sólido blanco. EM: m/e = 389 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidruro sódico (4,8 mg, disp. al 60% en
aceite mineral, 0,2 mmoles) a la N-metilpropionamida
(1 ml, 11 mmoles), y después
4-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
(50 mg, 1,2 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 55ºC
durante 3 h. Se enfría la mezcla, se diluye con agua (5 ml) y se
extrae dos veces con acetato de etilo (5 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran por evaporación. La purificación final por cromatografía
HPLC preparativa y liofilización final permiten obtener el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (23 mg, rendimiento:
42%). EM: m/e = 484 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar la
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-bromo-isonicotinamida
y la
N-(2-metoxietil)-metilamina
del modo descrito para la
2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización
final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
ligeramente marrón. EM: m/e = 473 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar la
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-bromo-isonicotinamida
y la pirrolidina del modo descrito para la
2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización
final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
ligeramente marrón. EM: m/e = 455 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar la
2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
y la
N-(2-metoxietil)-metilamina
del modo descrito para la
2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización
final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
ligeramente amarillo (rendimiento: 48%), p.f.
108-111ºC, EM: m/e = 469 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar la
2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
y pirrolidina del modo descrito para la
2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en el documento WO 03/043636. Con la purificación habitual,
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa y liofilización
final se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
ligeramente marrón (rendimiento: 56%), p.f.
100-107ºC, EM: m/e = 487 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y el ácido 2-bromo-isonicotínico se
obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método que se ha
descrito para la
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
resultando un polvo blanco mate. EM: m/e = 452 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y el ácido
(4-hidroxi-ciclohexil)-acético
se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito
para la
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamida,
resultando cristales blancos (rendimiento: 25%), p.f.
120-145ºC, EM: m/e = 405 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y el ácido
(R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito
para la
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 62%), p.f.
158-161ºC, EM: m/e = 363 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
4-hidroximetil-piperidina se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento:
87%), p.f. 202-203.5ºC, EM: m/e = 406
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
N,N,N'-trimetil-piperidina-1,4-diamina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento: 77%), p.f. 167-170ºC, EM: m/e = 448
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y el ácido
(tetrahidro-furan-2-il)-acético
se obtiene el compuesto epigrafiado por el mismo método descrito
para la
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
en forma de sólido blanco (rendimiento: 50%), p.f.
170-174ºC, EM: m/e = 377 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de racemato. Con la
resolución quiral a través de una columna Chiralpak AD (eluyente:
EtOH al 20% en heptano) se obtiene un primer isómero eluido en forma
de cristales blancos (rendimiento: 39%), p.f.
185-188ºC, EM: m/e = 418 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina,
cloroformiato de fenilo y
(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de racemato. Por
resolución quiral a través de una columna Chiralpak AD (eluyente:
EtOH al 20% en heptano) se obtiene un segundo isómero eluido en
forma de sólido blanco (rendimiento: 29%), p.f.
155-190ºC, EM: m/e = 418 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas y 500 ml de capacidad
se agita con reflujo magnesio (1,27 g, 0,053 moles), secado
previamente en una estufa a 75ºC durante 1 h. Se añade un cristal de
yodo y después se añade por goteo durante 15 min una solución de
4-metoxibromobenceno en THF (50 ml). La reacción se
inicia después de la adición de 10 ml de esta solución. Una vez
finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 2 h. Se enfría la solución resultante de color gris a 0ºC y
se le añade por goteo una solución de
1,4-dioxepan-6-ona
(obtenida por el método descrito en US-4 410 354)
(5,08 g, 0,044 moles) en THF (25 ml). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y después se
concentra por evaporación. Se acidifica el residuo hasta pH = 1 con
HCl 1N y se extrae con éter (2 x 250 ml). Se lavan los extractos
etéreos con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtra y se concentran,
obteniéndose un sólido marrón pegajoso (9,45 g). Se purifica este
por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo-hexanos. Se concentran las
fracciones relevantes, obteniéndose el producto deseado (6,21 g,
63%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-(4-metoxifenil)-[1,4]-dioxepan-6-ol
(6,20 g, 0,028 mol) en CH_{2}Cl_{2} se le añade trietilsilano
(3,53 g, 0,031 moles) y ácido trifluoracético (35,1 g, 0,31 moles).
Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante una noche.
Se basifica la mezcla reaccionante con una solución de
K_{2}CO_{3} hasta pH = 10. Se seca la fase orgánica
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el
producto deseado en forma de aceite rojo (5,84 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas y 100 ml de capacidad
se calienta a 65ºC una solución de
6-(4-metoxifenil)-1,4-dioxepan
(5,84 g, 0,028 moles) y anhídrido acético (40 ml). se retira el
calentador y se añade en porciones durante 2 horas el nitrato de
cobre (II) (7,7 g, 0,033 mol) al tiempo que se mantiene la
temperatura entre 60 y 70ºC (atención: reacción exotérmica).
Una vez finalizada la adición se agita la suspensión azul a 65ºC
durante 1,5 h más. Se añade agua (400 ml) y se agita la mezcla
reaccionante durante 1 hora, después se añade K_{2}CO_{3} en
forma sólida hasta pH = 10. Se extrae la mezcla con acetato de etilo
(3 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}),
se filtran y concentran por evaporación, obteniéndose un aceite rojo
(7,37 g). Se purifica el material en bruto por cromatografía de
columna eluyendo con EtOAc al 20%-30% en hexanos. Se reúnen las
fracciones relevantes y se concentran, obteniéndose el producto
deseado en forma de aceite anaranjado (5,80 g, 83%). EM: m/e = 254
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo
del
6-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1,4-dioxepan
exactamente por el método descrito en el documento WO 01/97786 para
la
4-metoxi-7-fenoxi-benzotiazol-2-il-amina
en un rendimiento del 57% (3,7 g). EM: m/e = 281 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 1,30 g (5,60 mmoles)
de
4-bromo-2-nitroanisol
en 25 ml de DMSO se le añaden 1,57 g (6,16 mmoles) de
bis(pinacolato)diboro, 123 mg (0,17 mmoles) del aducto
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano
y 1,65 g (16,8 mmoles) de acetato potásico. Se calienta la mezcla a
80ºC, se mantiene durante 2 h y después se enfría a temperatura
ambiente, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y
se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de
etilo/hexano 1/2 y después solo acetato de etilo) se obtienen 1,39 g
de
2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%): 280
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 4,36 g (15,6 mmoles)
de
2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y 3,30 g (14,2 mmoles) de trifluormetanosulfonato de
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo
en 33 ml de etanol y 82 ml de tolueno se le añaden 580 mg (0,71
mmoles) del aducto
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano.
Se calienta la mezcla a 80ºC y se le añaden por goteo 16,5 ml (33,0
mmoles) de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico. Se agita la
mezcla reaccionante a 80ºC durante 20 minutos y después se enfría a
temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae tres veces
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash
(acetato de etilo/hexano 1/4) se obtienen 2,00 g (60%) de
4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ES m/e
(%): 253 (M+NH_{4}^{+}, 100), 236 (M+H^{+}, 24).
A una solución agitada de 3,30 g (14,0 mmoles)
de
4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
en 70 ml de metanol y 70 ml de diclorometano se le añade una punta
de espátula de paladio al 10% sobre carbón y entonces se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos en atmósfera de
hidrógeno. A continuación se filtra la mezcla, se lava con
diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío,
obteniéndose 2,75 g (95%) de
2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
en forma de sólido cristalino de color blanco mate.
EM-ES m/e (%): 208 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,11 g (14,6 mmoles)
de rodanida amónica en 60 ml de acetona se le añaden por goteo 1,54
ml (13,3 mmoles) de cloruro de benzoílo y se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 10 minutos. Después se le añade por
goteo una solución de 2,75 g (13,3 mmoles) de
2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
en 30 ml de acetona y se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante 10 minutos más. Después se enfría la
mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de
bicarbonato sódico y se extrae tres veces con diclorometano. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de
etilo/hexano 1/1) y trituración en éter se obtienen 3,25 g (66%) de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 371
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 3,25 g (8,77 mmoles)
de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
en 45 ml de metanol se le añaden por goteo 0,25 ml (1,32 mmoles) de
una solución 5,3 M de metilato sódico y se prosigue la agitación a
temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre agua y
se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se seca con sulfato sódico y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash (acetato de etilo) se obtienen 1,90 g (81%)
de
[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
en forma de espuma blanca. EM-ES m/e (%): 267
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,90 g (7,13 mmoles)
de
[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
en 20 ml de ácido acético calentada a 80ºC se le añaden por goteo
1,45 ml (8,27 mmoles) de ácido bromhídrico (solución 5,7 M en ácido
acético) y se prosigue la agitación a 80ºC durante 30 minutos.
Entonces se añaden por goteo 0,56 ml (7,85 mmoles) de DMSO y se
agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 30 minutos más. Después
se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte lentamente
sobre una solución de bicarbonato sódico y se añade acetato de
etilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos
y se recogen los cristales formados por filtración y se lavan con
acetato de etilo. Se separan las aguas madres y se concentra la fase
orgánica con vacío hasta 5 ml. Se recoge por filtración una segunda
masa de cristales y se reúne con la recogida en primer lugar,
obteniéndose 920 mg (49%) de la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 265
(M+H^{+}, 100).
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es 1,4-dioxepanilo y
- R^{2}
- es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o
- \quad
- es -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por (CH_{2})_{n}-OH o
- \quad
- es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o -CH_{2}-pirrolidinilo o
- es
- cicloalquilo, o
- es
- -N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o es fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-6}, halógeno, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo o -CH_{2}N(CH_{3})C(O)-alquilo C_{1-6} o
- es
- 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano o
- es
- 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano o
- es
- 1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano; o
- R^{1}
- es tetrahidropiran-4-ilo y
- R^{2}
- es -N(R)-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o
- es
- -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones, con la excepción de piperidin-1-ilo y morfolinilo para n siendo 0, o
- es
- -N(R)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-6} o
- es
- piperidin-1-ilo, sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6} en posición 4, o
- es
- piperacin-1-ilo, sustituido por isopropilo en posición 4, o
- es
- piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}-morfolinilo, o
- es
- piridin-4-ilo, sustituido por -CH_{2}NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, o
- es
- -N(R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, o
- es
- -oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, o
- es
- -2-aza-biciclo[2.2.2]octano, o
- es
- -1,4-dioxa-8-espiro[4.5]decano;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- n
- es el número 0, 1 ó 2;
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que R^{1} es
1,4-dioxepan-6-ilo y
R^{2} tiene los significados definidos en la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, cuyos compuestos son:
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
morfolina-4-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
piperidina-1-carboxílico,
1-ciclohexil-3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico,
3-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluor-benzamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido ciclohexanocarboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(R)-tetrahidro-furano-2-carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida,
trans
1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-[1,4]dioxepan-6-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-
carboxílico,
carboxílico,
(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
4-metoxi-piperidina-1-carboxílico
o
N-(7-[1,4]dioxepan-6-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es
tetrahidropiran-4-ilo y R^{2}
tiene el significado definido en la reivindicación 1.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 4, dichos compuestos son los siguientes:
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea,
trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
1-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-urea,
3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-urea,
(rac)-(exo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-(endo)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
4-isopropil-piperazina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
(exo)-(+)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
o
(exo)-(-)-3-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un proceso de obtención de un compuesto de la
fórmula 1, definido en las reivindicaciones de 1 a 5, dicho proceso
consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente
o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R tienen los
significados definidos anteriormente, L es un grupo saliente por
ejemplo halógeno, -O-fenilo u
O-alquilo inferior y R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático de
5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, elegidos entre el grupo constituido por
-(CH_{2})_{n}-OH, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o es
-(CH_{2})_{n}-
heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones, opcional-mente sustituido por alquilo C_{1-6}, -CH_{2}-pirrolidinilo, o alcoxi C_{1-6}, o es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6}, o es -7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo y n es 0, 1 o 2,
heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones, opcional-mente sustituido por alquilo C_{1-6}, -CH_{2}-pirrolidinilo, o alcoxi C_{1-6}, o es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi y alquilo C_{1-6}, o es -7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo y n es 0, 1 o 2,
y, si se desea, convertir los
compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en el supuesto de que se obtenga del modo
reivindicado en la reivindicación 6 o por otro método
equivalente.
8. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento según la reivindicación 8 para
el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de
adenosina.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de los
medicamentos correspondientes destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina A_{2A}.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de los
medicamentos correspondientes destinados al tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de los
medicamentos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer,
depresión, adicción a drogas, neuroprotección, enfermedad de
Parkinson o trastorno de hiper-actividad de déficit
de atención.
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