ES2294187T3 - Derivados benzotiazol de nicotina o isonicotina. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula general IA o IB en donde R1 es fenilo, piperidin-1-ilo o morfolinilo; A es -O- y R es -(CH2)n-N(R'''')-C(O)-alquilo inferior, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-alquilo inferior, alquilo inferior, -(CH2)n-morfolinilo, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-N(R'''')2, -(CH2)n-piridinilo, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-oxo-pirrolidinilo o C4-6-cicloalquilo; R'''' es independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y n es 1 ó 2; o A es -N(R'')- y R es alquilo inferior, C4-6-cicloalquilo, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -(CH2)n-piridinilo, -(CH2)n-piperidinilo, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-N(R'''')-C(O)-alquilo inferior, -(CH2)n-morfolinilo, o -(CH2)n-N(R'''')2; R'' y R'''' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y n es 1 ó 2; ó A es -CH2- y R es -N(R'''')-(C2)m-O-alquilo inferior, -N(R'''')2, -S-alquilo inferior o es acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o alcoxilo inferior o es morfolinilo, -N(R'''')-(C2)m-C4-6-cicloalquilo, -N(R'''')-(CH2)m- C(O)O-alquilo inferior, -N(R'''')-(CH2)m-C(O)OH, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R'''')-C(O)O-alquilo inferior, -O(C2)m-O-alquilo inferior o alcoxilo; R'''' es independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y m es 1, 2 ó 3; o A es -S- y R es alquilo inferior; o A-R son juntos
Description
Derivados benzotiazol de nicotina o
isonicotina.
La presente invención se refiere a los
componentes con fórmula general: en donde:
- R^{1}
- es fenilo, piperidin-1-ilo; o morfolinilo.
- A
- es -O- y
- R
- es -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)- alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O- alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n}-O- alquilo inferior, alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2}, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo o C_{4-6}cicloalquilo;
- \quad
- R'' es independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- n es 1 o 2; o
- A
- es -N(R')- y
- R
- es alquilo inferior, C_{4-6}cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)- alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, o -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2};
- \quad
- R' y R'' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- n es 1 o 2; o
- A
- es -CH_{2}- y
- R
- es -N(R'')-(CH_{2})_{m}-O- alquilo inferior, -N(R'')_{2}, S- alquilo inferior, o es acetidinilo,
- \quad
- pirrolidinilo o piperidinilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por hidroxilo o alcoxilo inferior o morfolinilo, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C_{4-6}cicloalquilo,
- \quad
- -N(R'')-(CH_{2})_{m}- C(O)O- alquilo inferior, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R'')-C(O)O- alquilo inferior, -O(CH_{2})_{m}-O- alquilo inferior o alcoxilo;
- \quad
- R'' es independientemente de cada otro hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- m es 1, 2 o 3;
o
- A
- es -S- y
- R
- es alquilo inferior;
o
- A-R
- son juntos
- \quad
- -C(O)- alquilo inferior o un grupo oxo, o es piperidinilo, sustituido por alcoxilo inferior o un grupo oxo, o es piperidinilo, sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo, o es morfonilo, sustituido por alquilo inferior, tiomorfolina-1,1-dioxo, tetrahidropirano o 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ilo;
y ácidos y sales farmacéuticamente
aceptables.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la fórmula general I son receptores del ligando de
adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención
tienen una buena afinidad con el receptor A_{2A} y una elevada
selectividad con los receptores A_{1}- y A_{3}.
La adenosina modula un amplio rango de funciones
fisiológicas mediante la interacción con receptores específicos de
la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina
como dianas farmacológicas fue revisado por primera vez en 1982. La
adenosina está relacionada tanto estructuralmente como
metabólicamente con los nucleótidos adenosina trifosfato (ATP),
adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) y adenosina
monofosfato cíclica (AMPc) bioactivos; a la metilación bioquímica
del agente
S-adenosil-L-metionina
(SAM); y estructuralmente a los coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y
a RNA. En conjunto la adenosina y estos compuestos relacionados son
importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo
celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema
nervioso central.
Los receptores de adenosina han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
perteneciendo a la familia de receptores acoplados a proteína G. La
activación de los receptores de adenosina por la adenosina inicia
mecanismos de transducción de señales. Estos mecanismos son
dependientes del receptor asociado a proteína G. Cada uno de los
subtipos de receptores de adenosina han sido caracterizados
clásicamente por el sistema efector de la adenilato ciclasa, el
cual utiliza AMPc como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y
A_{3}, unidos con proteínas G_{i} inhiben la adenilato ciclasa,
provocando una disminución de los niveles de AMPc, mientras que los
receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplados a proteínas G_{s} y
activan la adenilato ciclasa, provocando un aumento de los niveles
celulares de AMPc. Se sabe que el sistema receptor A_{1} incluye
la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales
iónicos del potasio y el calcio. El subtipo A_{3}, además de su
asociación con la adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa
C y por tanto activa los canales iónicos del calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) fue clonado a partir de varias especies (caninos,
humanos, ratas, perros, pollos, bovinos, conejillos de indias) con
un 90-95% de identidad de secuencias entre las
especies de mamíferos. El receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) fue clonado de caninos, ratas,
humanos, conejillos de indias, cerdos y ratones. El receptor
A_{2B} (332 aminoácidos) fue clonado de humanos y ratones con un
45% de homología del A_{2B} humano con los receptores A_{1} y
A_{2A} humano. El receptor A_{3} (317-320
aminoácidos) fue clonado a partir de humanos, ratas, perros, conejos
y ovejas.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} se
han propuesto para jugar papeles complementarios en la regulación
del aporte de energía de la adenosina. La adenosina, que es un
producto metabólico de ATP, difunde desde la célula y actúa
localmente para activar los receptores de la adenosina para
disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumentar el aporte de
oxígeno (A_{2A}) y así reinstaurar el equilibrio de aporte
energético; requerido en el interior del tejido. Las acciones de
ambos subtipos es aumentar la cantidad de oxígeno disponible al
tejido y proteger las células del daño causado por un desequilibrio
de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones más importantes de
la adenosina endógena es prevenir el daño causado por traumas como
la hipoxia, la isquemia, la hipotensión, y actividad
convulsiva.
Además, es conocido que la unión de los
receptores de adenosina a mastocitos que expresan el receptor
A_{3} de rata proporcionan un aumento de las concentraciones
intracelulares de inositol trifosfato y calcio, que potencia la
secreción de mediadores antiinflamatorios inducido por antígeno. Por
lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel en la mediación de
ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un centro de unión entre metabolismo energético
y actividad neuronal, varía según el comportamiento y las
condiciones (pato)fisiológicas. Bajo condiciones de demanda
creciente y disponibilidad de energía decreciente (tales como
hipoxia, hipoglucemia, y/o actividad neuronal excesiva), la
adenosina proporciona un poderoso mecanismo de retroacción
protector. La interacción con los receptores de adenosina representa
una prometedora diana para intervenciones terapéuticas en un número
de enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como la
epilepsia, sueño, trastornos motrices (Parkinson o la enfermedad de
Huntington), Alzheimer, depresión, esquizofrenia, o adicción. Tras
lesiones como hipoxia, isquemia y convulsiones aparece un aumento
en la liberación de neurotransmisores. Estos neurotransmisores son
los responsables últimos de degeneraciones neuronales y muerte
neuronal, que causa daño cerebral o muerte del individuo. Los
agonistas de la adenosina A_{1} que imitan los efectos
inhibitorios centrales de la adenosina pueden por tanto ser útiles
como agentes neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como
un agente anticonvulsivo endógeno, inhibiendo la liberación de
glutamato de neuronas excitatorias e inhibiendo el disparo neuronal.
Por lo tanto los agonistas de adenosina pueden utilizarse como
agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la
actividad del SNC y han sido probados como potenciadores cognitivos
efectivos. Los antagonistas selectivos de A_{2a} tienen un
potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de
demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de
trastornos neurodegenerativos, pej. infartos. Los antagonistas del
receptor de adenosina A_{2a} modulan la actividad de las neuronas
gabaérgicas estriadas y regula los movimientos suaves y bien
coordinados, ofreciendo de ese modo una terapia potencial para los
síntomas del Parkinson. La adenosina está también implicada en un
número de procesos fisiológicos involucrados en sedación, hipnosis,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y drogas de
adicción (anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides). Por lo tanto, los fármacos que actúan en los
receptores de adenosina tienen potencial terapéutico como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos,
estimulantes respiratorios, antidrepresivos y en tratamientos de
drogas de abuso. También podrían utilizarse en el tratamiento de
ADHD (trastorno de falta de atención por hiperactividad).
Un papel importante para la adenosina en el
sistema cardiovascular es como agente cardioprotector. Los niveles
de adenosina endógena aumentan en respuesta a la isquemia y la
hipoxia, y protege al tejido cardíaco durante y después del trauma.
Actuando sobre el receptor A_{1}, los agonistas A_{1} de
adenosina pueden proteger del daño causado por la isquemia del
miocardio y reperfusión. La influencia moduladora de los receptores
de A_{2}a sobre funciones adrenérgicas pueden tener implicaciones
para una variedad de trastornos tales como una enfermedad de las
arterias coronarias y fallo cardíaco. Los antagonistas A_{2a}
podrían ser un beneficio terapéutico en situaciones en la que es
deseable una respuesta antiadrenérgica potenciada, como durante la
isquemia aguda del miocardio. Antagonistas selectivos de los
receptores A_{2A,} podrían por lo tanto potenciar la efectividad
de la adenosina en arritmias supraventriculares
terminales.
terminales.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, incluyendo la liberación de renina, la tasa de
filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Los compuestos
que antagonizan los efectos renales de la adenosina tienen
potencial como agentes protectores. Además, los antagonistas de
adenosina A_{3} y/o A_{2B} podrían ser útiles en el tratamiento
del asma y otras respuestas alérgicas o y en el tratamiento de la
diabetes mellitus y obesidad.
Muchos documentos describen el conocimiento
actual sobre los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes
publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
Objetos de la siguiente invención son los
compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades,
relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina, su manufactura,
medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y
su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el
control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del
sistema de la adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits
respiratorios, depresión, adicción a las drogas, tales como
anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides o
contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y
abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente
invención podrían ser útiles como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardioprotectores contra trastornos tales como enfermedad coronaria
arterial y paro cardíaco. Las indicaciones más preferibles de
acuerdo con la presente invención son aquellas, que se basan en la
actividad antagonista del receptor A_{2A} y que incluye trastornos
del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o
prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos
depresivos, adicción a las drogas, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson así como ADHD.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" denota una cadena de grupo alquilo lineal o saturada
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Grupos alquilo inferiores
preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término"cicloalquilo"denota un grupo
carbocíclico saturado con de 4 a 6 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son tal como se definen
anteriormente, y que están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son compuestos de fórmula IA, en donde R^{1}
esmorfolinilo y A es -O-. Particularmente preferidos son aquellos
compuestos en donde R es cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-NHC(O)CH_{3},
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior o alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior o alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-etoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-isopropoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclohexiloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2ciclopentioloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-dimetilamino-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-(2-acetilamino-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IA, en donde R^{1} es morfolinilo, A es -O- y R es
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo o
-(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo,
por ejemplo los siguientes compuestos:
2-benciloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-isonicotinamida
o
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-isonicotinamida.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IA, en donde R^{1} es morfolinilo, A es -NR'- y R es
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo o
-(CH_{2})_{n}-morfolidinilo, por ejemplo
los compuestos siguientes:
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[(piridin-2-ilometil)-amino]-isonicotinamida,
2-[etil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-isonicotinamida,
2-bencilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(bencil-metil-amino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-fenetil-amino)-isonicotinamida
o
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-fenetilamino-isonicotinamida.
También se prefieren compuestos de fórmula IA,
en donde R^{1} es morfolinilo, A es -NR'- y R es alquilo
inferior, cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o
-(CH_{2})_{n}-NR''-C(O)-alquilo
inferior, por ejemplo los siguientes:
2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-etoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-acetilamino-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclohexilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclopentiolamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclobutilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-dimetilamino-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-propilamino-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-propil-amino)-isonicotinamida,
2-(ciclohexil-metil-amino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
Otros preferidos son los compuestos de fórmula
IA, en donde R^{1} es morfolinilo, A es -CH_{2}- y R es
-N(R'')-(CH_{2})_{m}
-O-alquilo inferior, S-alquilo inferior, -N(R'')_{2}, -N(R'')-(CH_{2})_{m}cicloalquilo o -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes:
-O-alquilo inferior, S-alquilo inferior, -N(R'')_{2}, -N(R'')-(CH_{2})_{m}cicloalquilo o -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes:
2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(2-etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(butil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-butilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-dietilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-isonicotinamida,
2-etilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
Éster terc-butílico del ácido
4-{[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-ami-
no}-butírico,
no}-butírico,
Éster metílico del ácido
[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-piridin-2-ilmetil]-metil-carbámico,
2-etilsulfanilmetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-{[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-etilsulfanilmetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-{[(2-Etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
También son preferidos los compuestos de fórmula
IA, en donde R^{1} es morfolinilo, A es -CH_{2}- y R es
pirrolidinilo, -2-oxo-pirrolidinilo,
piperidinilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo
inferior o hidroxilo, o es morfolinilo o alcoxilo, por ejemplo los
siguientes compuestos:
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-ilometil-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-piperidin-1-ilmetil-isonicotinamida,
2-(4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
2-metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(4-hidroxi-piperidin-1-il-metil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son los compuestos de fórmula IA, en donde R^{1} es
morfolinilo y A es -S-, por ejemplo los siguientes compuestos:
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilsulfanil-isonicotinamida,
2-etilsulfanil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son los compuestos de fórmula IA, en donde R^{1} es
morfolinilo y A - R son juntos -C(O)-alquilo
inferior o un grupo oxo, o es piperidinilo, sustituido por alcoxilo
inferior o hidroxilo, o es morfolinilo, sustituido por alquilo
inferior, o es ciclohexilo,
-azetidin-1-ilo, que está
opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, o es
-tetrahidropirano, o es
1,1-dioxo-tiomorfolinilo o
2-oxa-5-aza-biclo[2,2,1]hept-5-ilo,
por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(4-acetil-piperazin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-isonicotinamida,
2-(4-etil-3-oxo-piperazin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclohexil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-azetidin-1-il-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-isonicotinamida,
2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-{(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il}-isonicotinamida,
2-(1,1-dioxo-1l6-tiomorfolin-4-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(3-hidroxi-acetidin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(3-metoxi-acetidin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-(3-etoxi-acetidin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son los compuestos de fórmula IA, en donde R^{1} es
piperidinilo y A - R son juntos piperazinilo, sustituido por
alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos
N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-isonicotinamida.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son los compuestos de fórmula IA, en donde R^{1} es
fenilo, A es -O- y R es alquilo inferior, por ejemplo el siguiente
compuesto
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
También se prefieren los compuestos de fórmula
IA, en donde R^{1} es piperidinilo. Especialmente preferidos son
aquellos compuestos, en donde A es -CH_{2}- y R es pirrolidinilo o
mofolidinilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-metil-isonicotinamida
o
N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-metil-isonicotinamida.
Los compuestos de fórmula IB son también
preferidos, por ejemplo aquellos, en donde R^{1} es morfolinilo,
A es -O- y R es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{2}-O-alquilo
inferior o cicloalquilo, por ejemplo
6-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida,
6-isopropoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida,
6-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
o
6-hexiloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida.
Los compuestos presentes de fórmulas IA y
I-B y sus sales farmacéuticamente aceptables se
pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por
procesos descritos a continuación, cuyos procesos comprenden
a) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(5)H-A-R
en presencia de una
base
para dar un compuesto de fórmula
en donde R es
-(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-inferior
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2},
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo
o C_{4-6}cicloalquilo, Y es cloro o bromo, A es O
o S, y n es 1 ó
2;
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(6)HNRR'
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R es alquilo inferior,
C_{4-6}cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo o
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o R y
R' forman junto con el átomo de N los siguientes grupos:
piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
C(O)-alquilo inferior o un grupo oxo,
piperidinilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior o
hidroxilo, morfolinilo, opcionalmente sustituido por alquilo
inferior, azetidin-1-ilo,
opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, o
tiomorfolin-1,1-dioxo o
2-oxa-biciclo[2,21]hept-5-ilo,
R' y R'' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo inferior, Y es cloro o bromo y n es 1 ó 2;
o
c) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(9)H-R
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior, -N(R'')_{2}, -S-alquilo inferior
o es acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, que están
opcionalmente sustituidos por hidroxilo o alcoxilo inferior o es
morfolinilo,
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-C_{4-6}cicloalquilo,
N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo
inferior,
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH,
-2-oxo-pirrolidinilo,
-N(R'')-C(O)O-alquilo
inferior,
-O(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior o
alcoxilo,
R'' es independientemente uno del otro hidrógeno
o alquilo inferior y m es 1, 2 ó 3, o
d) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(5)H-O-R
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior o es alquilo inferior y m es 1, 2 ó 3,
o
\newpage
e) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
Bu_{3}Sn-A'-R
/ cat o con
B(OH)_{2}-A'-R /
cat
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A'-R son
juntos C_{4}-_{6}cicloalquenilo o dihidropirano
e Y es
bromo,
y después reacción de un compuesto de fórmula
IA4 o IB4 con hidrógeno y un catalizador para dar un compuesto de
fórmula
en donde A-R son
juntos C_{4}-_{6}cicloalquilo o
tetrahidropirano,
y
Si se desea, se pueden convertir los compuestos
obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmulas IA y IB se podrían preparar de acuerdo
con variantes de los procesos de a) a e) y con los siguientes
esquemas 1 a 10.
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA1 o IB1, en donde A es oxígeno o azufre, es a partir de
2-cloro- o
2-bromo-isonicotinamida
intermediarios de fórmula (4A) o de 2-cloro- o
2-bromo-nicotinamida intermediarios
de fórmula (4B), la preparación de los cuales se muestra en los
esquemas de reacción I y 2 a continuación.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
-(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}-O- alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2},
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo
o C_{4-6}cicloalquilo, A es O ó S, y n es 1 ó
2.
HATU es
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
-(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2},
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo
o C_{4-6}cicloalquilo, A es O ó S, y n es 1 ó
2.
HATU es
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato.
El ácido 2-cloroisonicotínico o
ácido 2-bromoisonicotinico de partida de fórmula
(1A) o ácido 2-cloronicotínico o ácido
2-bromonicotínico de fórmula (IB) se puede obtener
comercialmente, por ejemplo de Maybridge Chemicals, o se pueden
preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo.
El ácido 2-haloisonicotínico de
fórmula (1A) o ácido 2-halonicotínico de fórmula
(IB) se podría convertir en el correspondiente derivado de haluro
de ácido de fórmula (2A) o (2B) por reacción de un compuesto de
fórmula (1A) o (1B) con un exceso de un agente halogenante, tal
como cloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo, o cloruro de tionilo
o bromuro de tionilo, usando un catalizador tal como
N,N-dimetilformamida o piridina, en un solvente
orgánico, preferiblemente diclorometano o dicloroetano, a una
temperatura ambiente durante 2-16 horas,
preferiblemente 16 horas. El producto de fórmula (2) se aísla de
maneras convencionales, y preferiblemente en el siguiente paso sin
más purificación.
Los compuestos de partida
2-amino-benzotiazol de fórmula (3)
se pueden preparar de acuerdo con métodos revelados en EP
00113219.0.
Los compuestos de fórmula (4A) ó (4B) se
preparan por tratamiento de
2-amino-benzotiazol compuestos de
fórmula (3) con un ligero exceso de los compuestos de haluros de
ácido de fórmula (2A) ó (2B) en un solvente orgánico aprótico,
preferiblemente una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano,
conteniendo una base, preferiblemente
N-etildiisopropilamina o trietilamina, a temperatura
ambiente durante 2-24 horas, preferiblemente 24
horas. El producto de fórmula (4A) ó (4B) se aísla por métodos
convencionales, y preferiblemente se purifica por procesos de
cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (4A) o (4B) también se
pueden preparar directamente a partir de compuestos de fórmula (2A)
o (2B). En este método, el compuesto de fórmula (2A) ó 2(B)
se trata con un equivalente estequiométrico de un reactivo de
acoplación de péptidos
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato (HATU), en un solvente etéreo, preferiblemente
tetrahidrofurano, conteniendo una base, preferiblemente
N-etildiisopropilamina, a temperatura ambiente
durante 30-90 minutos. Esta mezcla es después
tratada con un 2-amino-benzotiazol
compuesto de fórmula (3) en una mezcla de solventes,
preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano, dioxano y
N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente
durante 16-24 horas, preferiblemente 24 horas. El
producto de fórmula (4) se aísla por métodos convencionales, y
preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o
recristalización.
recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA1 o IB1, es por tratamiento de un compuesto de fórmula
(4A) o (4B) con un exceso de un alcohol o tiol de fórmula (5), la
cual puede estar disponible comercialmente, o se puede preparar por
métodos bien conocidos en el campo, y que se pueden escoger de: un
alcohol o tiol alifático primario o secundario o un alcohol o tilo
aromático, en cada caso usado junto con una base de hidruro
metálico, preferiblemente hidruro sódico o hidruro potásico. Estas
reacciones podrían ser llevadas a cabo en un solvente etéreo tal
como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano,
preferiblemente dioxano, opcionalmente conteniendo un
co-solvente tal como
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente,
preferiblemente alrededor de 100ºC, durante 2-72
horas, preferiblemente 16 horas. El producto de fórmula I, en donde
A es oxígeno o azufre, se aísla preferiblemente por métodos
convencionales, y preferiblemente se purifica por métodos de
cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método de preparación de los compuestos de
fórmula IA1 y IB1 es a partir de
2-bromo-isonicotinamida
intermediarios de fórmula (4A) o de 2-cloro- o
2-bromonicotinamida intermediarios de fórmula (4B),
como se muestra en los esquemas 3 y 4 a continuación.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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R es alquilo inferior,
C_{4-6}cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-
fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)- alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o R y R' forman junto con el átomo de N los siguientes grupos: piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior o un grupo oxo, piperidinilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo, morfolinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, azetidin-1-ilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, o tiomorfolin-1,1-dioxo o 2-oxa-biciclo[2,21]hept-5-ilo.
fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)- alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o R y R' forman junto con el átomo de N los siguientes grupos: piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior o un grupo oxo, piperidinilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo, morfolinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, azetidin-1-ilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, o tiomorfolin-1,1-dioxo o 2-oxa-biciclo[2,21]hept-5-ilo.
R' y R'' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo inferior, Y es bromo, R' y R'' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y n es
1 ó 2.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
R es alquilo inferior,
C_{4-6}cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-O- alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o R y R' forman junto con el átomo de N los siguientes grupos: piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior o un grupo oxo, piperidinilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo, morfolinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, azetidin-1-ilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, o tiomorfolin-1,1-dioxo o 2-oxa-biciclo[2,21]hept-5-ilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o R y R' forman junto con el átomo de N los siguientes grupos: piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior o un grupo oxo, piperidinilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo, morfolinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, azetidin-1-ilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, o tiomorfolin-1,1-dioxo o 2-oxa-biciclo[2,21]hept-5-ilo,
R' y R'' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo inferior, Y es cloro o bromo, R' y R'' son
independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y n es
1 ó 2.
Para preparar los compuestos de fórmula IA2 o
IB2, el 2-bromo-isonicotinamida
intermediario de fórmula (4A) o el 2-cloro- o
2-bromo-nicotinamida intermediario
de fórmula (4B) es tratado con un gran exceso de la amina apropiada
de fórmula (6), la cual está disponible comercialmente o se puede
preparar por métodos bien conocidos en el campo y que se pueden
escoger de: una amina alifática primaria o secundaria o un amina
aromática, en cada caso utilizada junto con una base de un
carbonato metálico preferiblemente carbonato de cesio. Estas
reacciones se pueden realizar en ausencia de la adición de
solventes, u opcionalmente en presencia de un solvente tal como
N,N-dimetilfornamida o
N-metilpirrolidona, a una temperatura elevada,
preferiblemente sobre 140ºC, durante 2-48 horas,
preferiblemente 24 horas. El producto de fórmula IA2 o IB2, donde A
es nitrógeno, se aísla preferiblemente por métodos convencionales,
y preferiblemente se purifica por métodos de cromatografía o
recristalización.
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA o IB, en donde A es CH_{2}, es a partir de
2-clorometil-isonicotinamida
intermediarios de fórmula (4A1) o a partir de
2-clorometil-nicotinamida
intermediarios de fórmula (4B1), como se muestra en el esquema de
reacción 5 y 6 a continuación.
Esquema
5
en donde R en este esquema para
compuestos de fórmula IA3-1 es
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior, -N(R'')_{2},
-S-alquilo inferior o es acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxilo o alcoxilo inferior, o es morfolinilo, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C_{4-6}cicloalquilo, N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo inferior, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH, -2-oxo-pirrolidinilo o -N(R'')-C(O)O-alquilo inferior, R'' es independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior y m es 1, 2 ó 3, y R en este esquema para los compuestos de fórmula IA3-2 es -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior o alquilo;
-S-alquilo inferior o es acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxilo o alcoxilo inferior, o es morfolinilo, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C_{4-6}cicloalquilo, N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo inferior, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH, -2-oxo-pirrolidinilo o -N(R'')-C(O)O-alquilo inferior, R'' es independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo inferior y m es 1, 2 ó 3, y R en este esquema para los compuestos de fórmula IA3-2 es -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior o alquilo;
Esquema
6
en donde R en este esquema para los
compuestos de fórmula IB3-1 es
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior, -N(R'')_{2}, -S-alquilo inferior
o es acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, los cuales pueden
estar opcionalmente sustituidos por hidroxilo o alcoxilo, o es
morfolinilo,
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-C_{4-6}cicloalquilo,
N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo
inferior,
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH,
-2-oxo-pirrolidinilo,
-N(R'')-C(O)O-alquilo
inferior, R'' es independientemente uno del otro hidrógeno o
alquilo inferior y m es 1, 2 ó 3, y R en este esquema para
compuestos de fórmula IB3-2 es
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior o alquilo, R'' es hidrógeno o alquilo inferior, y m es 1,
2 ó
3.
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA3-1 o IA3-2 y
IB3-1 o IB3-2 es a partir de la
benzotiazol-2-il amina
apropiadamente sustituida (3) y del cloruro de
2-clorometil-isonicotinoilo (4A1) o
del cloruro de
2-clorometil-nicotinoilo (4B1) tal
como se muestra en los esquemas posteriores 7 y 8
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA3-1, IA3-2,
IB3-1 o IB3-2 es mediante el
tratamiento de un compuesto de fórmula (4A1) o (4B1) con un exceso
de un alcohol apropiado de fórmula (5), que puede estar disponible
comercialmente o se puede preparar por métodos bien conocidos en el
campo, y que pueden escogerse entre: un alcohol primario o
secundario alifático o un alcohol aromático, en cada caso se utiliza
junto con una base de hidruro metálico preferiblemente hidruro
sódico o hidruro potásico. Estas reacciones pueden llevarse a cabo
en un disolvente etéreo como dioxano, tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxietano, preferiblemente dioxano, que
contiene opcionalmente un co-disolvente como
N,N-dimetilfomamida, o en el alcohol respectivo como
disolvente, a una temperatura entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente alrededor de
100ºC, durante 2-72 horas, preferiblemente 16 horas.
El producto de fórmula I, donde A es CH_{2}O, se aísla mediante
métodos convencionales, y se purifica preferiblemente mediante
cromatografía o recristalización.
Para preparar los compuestos de fórmula IA o IB,
en donde A es -CH_{2}-, el intermediario de
2-cloro-isonicotinamida de fórmula
(4A1) o (4B1) es tratado con un gran exceso de una amina apropiada
de fórmula (9), que puede estar disponible comercialmente o se
puede preparar por métodos bien conocidos en el campo, y que pueden
elegirse de: una amina alifática primaria o secundaria o una amina
aromática. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en ausencia del
disolvente añadido, u opcionalmente en presencia de un disolvente
como N,N-dimetilfomamida o
N-metilopirrolidona, a una elevada temperatura,
preferiblemente alrededor de 60ºC, durante 2-48
horas, preferiblemente 4 horas. El producto de fórmula I, donde A
es CH_{2}, se aísla mediante métodos convencionales, y se
purifica preferiblemente mediante cromatografía o
recristalización.
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA4 o IB4 y IA5 o IB5 se muestra en los esquemas de reacción
9 y 10 siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A'-R son
en conjunto C_{4-6}cicloalquenilo o dihidropirano
y A-R son en conjunto
C_{4-6}cicloalquilo o
tetrahidropirano.
\newpage
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A'-R son
en conjunto C_{4-6}cicloalquenilo o dihidropirano
y A-R son en conjunto
C_{4-6}cicloalquilo o
tetrahidropirano.
Los compuestos tributilestanano de partida de
fórmula (7) pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo de Fluka,
o se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula IA4 o IB4 son
preparados mediante el tratamiento de los intermediarios de
2-bromo-isonicotinamida de fórmula
(4A) o los intermediarios de
2-bromo-nicotinamida de fórmula (4B)
con un exceso de un compuesto tributilestanano de fórmula (7) en un
disolvente orgánico, preferiblemente
N,N-dimetilfomamida, que contiene un catalizador de
paladio, preferiblemente cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), y en presencia
de otros aditivos como trifenilfosfina, cloruro de litio y
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol.
La reacción se lleva a cabo a elevada temperatura, preferiblemente
alrededor de 100ºC, durante alrededor de 16-96
horas, preferiblemente alrededor de 72 horas. El producto de
fórmula IA4 o IB4 se aisla mediante métodos convencionales, y se
purifica preferiblemente mediante cromatografía o
recristalización.
Los compuestos de partida de ácido bórico de
fórmula (8) pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo de Fluka,
o se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula IA4 o IB4 pueden
prepararse alternativamente tratando los intermediarios de
2-bromo-isonicotinamida de fórmula
(4A) o intermediarios de
2-bromo-nicotinamida de fórmula (4B)
con un exceso de un compuesto de ácido bórico de fórmula (8). La
reacción se lleva a cabo en un disolvente acuoso, preferiblemente
una mezcla de agua y dioxano, que contiene un catalizador de
paladio, preferiblemente cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), y una base
inorgánica, preferiblemente carbonato sódico. La reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de otros aditivos tales como
trifenilfosfina, cloruro de litio y
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de
reflujo del disolvente, preferiblemente alrededor de 100ºC, durante
alrededor de 16-96 horas, preferiblemente alrededor
de 48 horas. El producto de fórmula IA4 o IB4 se aísla mediante
métodos convencionales, y se purifica preferiblemente mediante
cromatografía o recristalización.
Un método de preparación de compuestos de
fórmula IA5 o IB5 es por hidrogenación de un compuesto de fórmula
IA4 o IB4 en presencia de un catalizador de hidrogenación,
preferiblemente 10% de paladio sobre carbón. Estas reacciones se
pueden llevar a cabo en una mezcla de disolventes orgánicos,
preferiblemente una mezcla de metanol y diclorometano, a
temperatura ambiente y a una presión de una atmósfera o superior,
preferiblemente a una atmósfera, durante 2-48
horas, preferiblemente alrededor de 16 horas. El producto de fórmula
IA5 o IB5, donde A es carbono, se aísla mediante métodos
convencionales, y se purifica preferiblemente mediante cromatografía
o
recristalización.
recristalización.
El aislamiento y la purificación de los
compuestos e intermediarios descritos aquí puede efectuarse, si se
desea, mediante cualquier procedimiento adecuado de separación o
purificación tal como, por ejemplo, filtración, extracción,
cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa
fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía preparativa
líquida de alta o baja presión o una combinación de estos
procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos
adecuados de separación o purificación se muestran por referencia en
Preparaciones y Ejemplos más adelante. No obstante, otro
procedimiento equivalente de separación o purificación puede, por
descontado, utilizarse también.
Los compuestos de fórmula IA o IB pueden ser
básicos, por ejemplo en casos donde el residuo A-R
contiene un grupo básico como una fracción amina alifática o
aromática. En tales casos los compuestos de fórmula IA o IB pueden
convertirse en una sal de adición ácida correspondiente.
La conversión se cumple mediante el tratamiento
con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado,
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánico tales
como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Normalmente, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico
inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo,
etanol o metanol y similares, y el ácido añadido en un disolvente
similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal
resultante precipita espontáneamente o se puede extraer de la
solución con un disolvente polar débil.
Las sales de adición ácidas de los compuestos
básicos de fórmula IA y IB pueden convertirse en las
correspondientes bases libres mediante el tratamiento con al menos
un equivalente estequiométrico de una base adecuada como hidróxido
sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco,
y similares.
Los compuestos de fórmulas IA y IB y sus sales
de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de
adenosina y poseen una gran afinidad hacia el receptor de adenosina
A_{2A}.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con
los ensayos mostrados de aquí en adelante.
El receptor humano de adenosina A_{2A} se
expresó recombinantemente en células de ovario de hamster chino
(CHO) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest.
Las células se separaron, y lavaron dos veces por centrifugación,
se homogenizaron y se lavaron otra vez por centrifugación. El pellet
de membrana lavada final, se resuspendió en un tampón Tris (50 mM)
que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10
mM (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión de
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti
et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM) se llevó a cabo
en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteína de
membrana, 0,5 mg de cuentas de SPA
Ysi-poli-l-lisina y
0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de
tampón A. La unión inespecífica se definió utilizando congénere de
xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se probaron en 10
concentraciones de 10 \muM a 0,3 nM. Todos los ensayos se
realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las
placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente
antes de la centrifugación y entonces se determinó el ligando unido
utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores
de IC_{50} se calcularon utilizando un programa de ajuste de
curvas no lineares y los valores de Ki se calcularon utilizando la
ecuación de Cheng-Prussoff.
Los compuestos preferidos muestran una pKi >
8,5. En la siguiente lista se describen algunos datos de afinidad
del receptor hA_{2}:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IA y IB y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula IA y IB
pueden ser usados como medicamentos, pej. en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, pej. en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin
embargo, puede también realizarse rectalmente, pej. en forma de
supositorios, parenteralmente, pej. en forma de soluciones
inyectables.
inyectables.
Los compuestos de fórmula IA y IB pueden ser
procesados con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
inertes para producir preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos
esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, tal como vehículos
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, ácidos grasos,
polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la
naturaleza de la sustancia activa no se necesitan vehículos en el
caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para
la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehículos
adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y
similares.
Las preparaciones pueden además, contener
conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o
antioxidantes. Éstos pueden además contener otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula IA y IB o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
y un vehículo terapéuticamente inerte son también un objeto de la
presente invención, así como un procedimiento para su producción,
el cual comprende llevar uno o más compuestos de fórmula IA y IB y/o
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea,
una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención los compuestos de
fórmula IA y IB así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonista del receptor de adenosina, tal como
Alzheimer, Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad,
dolor, déficits respiratorios, depresión, asma, respuestas
alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles
como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsionantes y agentes cardioprotectores y
para la producción de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas, las cuales incluyen trastornos
del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o
prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y podrá por supuesto ser ajustada a los requisitos individuales en
cada caso particular. En el caso de administración oral, la
dosificación para adultos puede variar de alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o
de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. La dosis diaria puede ser administrada como
dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior
puede también ser excedido cuando se encuentre indicado.
- 1.
- Mezcla de los elementos 1, 2, 3 y 4 y granulación con agua purificada
- 2.
- Secado del granulado a 50ºC.
- 3.
- Pasar el granulado por un equipo de molienda adecuado.
- 4.
- Añadir el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir con un compresor adecuado.
- 1.
- Mezcla de los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
- 2.
- Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Rellenar en una cápsula adecuada.
La siguiente preparación y ejemplos ilustran la
invención pero no pretenden limitar su campo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una solución agitada de 10,8 g (40,8 mmol) de
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y 17,3 ml (102 mmol) de N-etildiisopropilamina en 500 ml de
THF a 5ºC se añadió gota a gota durante 90 minutos una solución de
7,90 g (44,9 mmol) de cloruro de
2-cloro-isonicotinoilo en 250 ml de
diclorometano y la agitación continuó a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se detuvo por adición de 30 ml
de metanol y se concentró al vacío. El residuo se resuspendió
entonces en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución
saturada de bicarbonato sódico, ácido clorhídrico 0,5 M y salmuera
saturada. La fase orgánica fue después secada con sulfato sódico y
concentrada al vacío hasta 100 ml. La suspensión resultante fue
mantenida a temperatura ambiente durante 72 h y después se
añadieron 100 ml de éter y la suspensión se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Los cristales fueron recogidos por filtración
y secados al vacío para proporcionar 9,79 g (59%) de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
como un sólido cristalino marronoso. ES-MS m/e (%):
429 (M{^{37}Cl}+Na^{+}, 11), 427 (M{^{35}Cl}+Na^{+}, 30).
407 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 405 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0,058 ml (0,74 mmol)
de 2-metoxietanol en 2 ml de dioxano a temperatura
ambiente se añadió 49 mg (1,24 mmol) de hidruro sódico (60% de
dispersión en aceite mineral) y la agitación continuó durante 10
minutos. Se añadieron después 200 mg (0,49 mmol) de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotin-amida
y la mezcla se calentó a 115ºC durante 16 h. La mezcla de reacción
se enfrió después a temperatura ambiente se diluyó con acetato de
etilo y se lavó secuencialmente con ácido 1 M clorhídrico y
salmuera saturada. La fase orgánica fue después secada con sulfato
sódico y concentrada al vacío. La cromatografía flash (2/1 acetato
de etilo/tolueno) 109 mg (50%)
2-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
como un sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%):
467 (M+Na^{+}, 16), 445 (M+H^{+}, 100).
De una manera análoga se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y dietilen glicol monometil éter en dioxano.
ES-MS m/e (%): 511 (M+Na^{+}, 13), 489 (M+H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 29,0 g (169 mmol) de
2-bromo-4-metilopiridina
en 150 ml ácido sulfúrico concentrado se añadió por porciones 67,9
g (231 mmol) de dicromato potásico y la mezcla fue enfriada con un
baño helado por lo que la temperatura permaneció entre
20-50ºC. Después de completar la adición, se
continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 2 h más. La
mezcla de reacción se vertió entonces lentamente sobre 2 l de agua
helada y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente.
Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron
con agua hasta que los lavados fueran incoloros y se secaron al
vacío para proporcionar 30,0 g (88%) de ácido
2-bromo-isonicotínico como un sólido
blanco cristalino. EI-MS m/e (%): 203
(M{^{81}Br}, 100), 201 (M{^{79}Br}^{+}, 93). 122
([M-Br]^{+}, 98).
A una solución agitada de 3,81 g (18,8 mmol)
ácido 2-bromo-isonicotínico en 50 ml
de THF se añadieron 7,16 g (18,8 mmol) de HATU y 3,21 ml (18,8
mmol) de N-etildiisopropilamina y la agitación continuó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. Una solución de 5,00 g
(18,8 mmol) de
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
en 50 ml dioxano y 10 ml de DMF fueron después añadidos y agitados
continuadamente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de
reacción se vertió entonces en 300 ml de ácido clorhídrico 1 M y la
mezcla se agitó durante 20 min. Los cristales resultantes fueron
recogidos por filtración, lavados con agua y después con éter, y
secados al vacío para proporcionar 7,53 g (89%)
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
como un sólido cristalino amarillo. ES-MS m/e (%):
473 (M{^{81}Br}+Na^{+}, 30), 471 (M{^{79}Br}+Na^{+}, 34).
451 (M{^{81}Br}+H^{+}, 100), 449 (M{^{79}Br}+H^{+}, 80).
A una solución agitada de 0,52 ml (8,90 mmol) de
etanol en 30 ml de dioxano a temperatura ambiente se añadieron 486
mg (11,1 mmol) de hidruro sódico (55% de dispersión en aceite
mineral) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. Se
añadió entonces 1,00 g (2,23 mmol) de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
y la mezcla se calentó a 115ºC durante 72 h. La mezcla de reacción
fue después enfriada temperatura ambiente y concentrada al vacío.
El residuo fue resuspendido en diclorometano, y lavado
secuencialmente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se
secó entonces con sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo
fue resuspendido en metanol y concentrado al vacío hasta 2 ml, se
añadieron 20 ml de éter, y los cristales resultantes se recogieron
por filtración y se secaron al vacío para proporcionar 410 mg (44%)
de
2-etoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
como un sólido cristalino amarillo claro. ES-MS m/e
(%): 437 (M+Na^{+}, 24), 414 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al Ejemplo 1 se obtuvieron:
A partir de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y alcohol bencílico en dioxano.
ES-MS m/e (%): 499 (M+Na^{+}, 40), 477 (M+H^{+},
100).
A partir de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y metanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 423 (M+Na^{+}, 31), 401 (M+H^{+},
100).
A partir de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y 2-hidroximetilpiridina en
dioxano. ES-MS m/e (%): 500 (M+Na^{+}, 23), 478
(M+H^{+}, 100).
Una suspensión agitada de 200 mg (0,45 mmol) de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotina-mida,
1,23 ml (8,90 mmol) de
2-(2-metilaminoetilo)piridina y 290 mg (0,89
mmol) de carbonato de cesio en un recipiente de cristal de pared
gruesa tapado con un tapón de teflón, se calentó a 140ºC durante 24
h. La mezcla de la reacción se enfrió entonces a temperatura
ambiente y se vertió sobre agua. La mezcla fue extraída tres veces
con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera saturada, se secaron con sulfato sódico, y se concentraron
al vacío. La cromatografía Flash (0/100-2,5/97,5
metanol/dicloroetano) seguido por la trituración en éter
proporcionó 160 mg (71%) de
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-isonicotinamida
como un sólido cristalino amarillo claro. ES-MS m/e
(%): 505 (M+H^{+}, 100).
De manera análoga se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
2-(2-aminoetil)-piridina en NMP.
ES-MS m/e (%): 491 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
N-(2-metoxietil)-metilamina.
ES-MS m/e (%): 458 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 1-metilpiperazina.
ES-MS m/e (%): 469 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 2-metoxietilamina.
ES-MS m/e (%): 444 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 1-acetilpiperazina.
ES-MS m/e (%): 519 (M+Na^{+}, 32), 497 (M+H^{+},
100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 2-picolilamina.
ES-MS m/e (%): 477 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amina.
ES-MS m/e (%): 511 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
N-acetil-etiloenediamina.
ES-MS m/e (%): 493 (M+Na^{+}, 19), 471 (M+H^{+},
100).
Análogamente al Ejemplo 1 fueron obtenidos:
A partir de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y 2,2,2-trifluoroetanol en
dioxano y DMF. ES-MS m/e (%): 491 (M+Na^{+}, 81),
469 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y
1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona
en dioxano. ES-MS m/e (%): 520 (M+Na^{+}, 47), 498
(M+H^{+}, 100).
Análogamente al Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
4-(2-aminoetil)-morfolino.
ES-MS m/e (%): 499 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
1-(2-aminoetil)-piperidina.
ES-MS m/e (%): 497 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
2-[2-(etilamino)etil]piridina. ES-MS
m/e (%): 519 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y N-(2metoxietilo)etilamina.
ES-MS m/e (%): 472 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 2-etoxietilamina.
ES-MS m/e (%): 458 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
cis-2,6-dimetilomorfolina.
ES-MS m/e (%):
A una solución agitada de 400 mg (0,89 mmol)
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en 10 ml de DMF se añadieron 661 mg (1,78 mmol) de
tri-n-butil-ciclohex-1-enil-estanano,
75 mg (0,11 mmol) de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), 140 mg (0,53
mmol) de trifenilfosfina, 317 mg (7,48 mmol) de cloruro de litio y
una pequeña punta de espátula de
2,6-di-terc-butil-4-metilofenol.
La mezcla se calentó a 100ºC durante 72 h y se concentró entonces
al vacío cromatografía. La cromatografía flash (2/98
metanol/diclorometano) proporcionó 520 mg de un sólido naranja,
comprendiendo principalmente
2-ciclohex-1-enil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
que se llevó al siguiente paso de reacción sin más purificación.
ES-MS m/e (%): 451 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 585 mg (teóricamente
max 1,30 mmol) de
2-ciclohex-1-enil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
bruta en 5 ml de metanol y 10 ml de diclorometano se añadieron 500
mg de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla se agitó entonces
durante 16 h a temperatura ambiente bajo un atmósfera de hidrógeno.
La mezcla se filtró entonces, lavando con diclorometano, y el
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (1/19
metanol/diclorometano) seguido por la trituración en éter y pentano
proporcionó 125 mg (21%) de
2-ciclohexil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
como un sólido cristalino de color blanco apagado.
ES-MS m/e (%): 475 (M+Na^{+}, 26), 453 (M+H^{+},
100).
Análogamente a Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
1-metil-piperazin-2-ona.
ES-MS m/e (%): 505 (M+Na^{+}, 31), 483 (M+H^{+},
100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y acetidina. ES-MS m/e (%):
426 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
4-metoxi-piperidina.
ES-MS m/e (%): 484 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
3-metoxi-piperidina.
ES-MS m/e (%): 484 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
1-etil-piperazin-2-ona.
ES-MS m/e (%):519 (M+Na^{+}, 28), 497 (M+H^{+},
100).
Análogamente al Ejemplo 24 fue obtenido
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con
tri-n-butil-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-estanano,
cloruro de
bis(trifenil-fosfina)paladio(II),
trifenilfosfina, cloruro de litio y
2,6-di-terc-butil-4-metilofenol
en DMF. Después la hidrogenación utilizando paladio sobre carbón en
metanol y diclorometano. ES-MS m/e (%): 477
(M+Na^{+}, 16), 455 (M+H^{+}, 100).
Análogamente a Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio e hidrocloruro de
(1S,4S)-(+)-2-aza-5-oxabiciclo[2,2,1]
heptano. ES-MS m/e (%): 590 (M+Na^{+}, 17), 468
(M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
3-hidroxi-piperidina.
ES-MS m/e (%): 470 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
4-hidroxi-piperidina.
ES-MS m/e (%): 470 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,89 g (7,54 mmol) de
ácido 6-cloro-nicotínico en 20 ml de
THF se añadieron d 2,87 g (7,54 mmol) de HATU y 1,28 ml (7,54 mmol)
de N-etildiisopropilamina y la agitación continuó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 2,00 g
(7,54 mmol)
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
en 20 ml de dioxano y 4 ml de DMF se añadió entonces y la agitación
continuó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción
se vertió entonces en 350 ml de agua y la mezcla se agitó durante 30
min. Los cristales resultantes fueron recogidos por filtración,
lavados con metanol y después con éter, y secados al vacío
obteniendo 3,03 g (99%) de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
como un sólido cristalino amarillo a ES-MS m/e (%):
429 (M{^{37}Cl}+Na^{+}, 15), 427 (M{^{35}Cl}+Na^{+}, 38).
407 (M{^{37}Cl}+H^{+}, 40), 405 (M{^{35}Cl}+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0,24 ml (4,94 mmol) de
etanol en 5 ml de dioxano a temperatura ambiente se añadieron 270
mg (6,18 mmol) de hidruro sódico (55% de dispersión en aceite
mineral) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 min. Se añadieron
entonces 500 mg (1,23 mmol) de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla de reacción
se enfrió entonces a temperatura ambiente y vertida sobre el agua.
La mezcla fue extraída tres veces con diclorometano, y las fases
orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico y
concentradas al vacío. La cromatografía flash (1/99
metanol/diclorometano) seguida por trituración en éter proporcionó
270 mg (53%) de
6-etoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
como un sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%):
437 (M+Na^{+}, 26), 415 (M+H^{+}, 100).
De una manera análoga se obtuvo:
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con hidruro sódico y metanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 423 (M+Na^{+}, 15), 401 (M+H^{+},
100).
Una suspensión agitada de 200 mg (0,49 mmol)
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida,
2,53 g (19,8 mmol) de 1-acetilopiperazina y 290 mg
(0,89 mmol) de carbonato de cesio en 4 ml de NMP en un recipiente
de cristal de pared gruesa tapado con un tapón de teflón se calentó
a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se vertió sobre agua. La mezcla se extrajo
tres veces con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, y
se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(0/99-4/96 metanol/diclorometano) seguido por
trituración en éter proporcionó 77 mg (31%) de
6-(4-acetil-piperazin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
como un sólido cristalino blanco. ES-MS m/e (%):
519 (M+Na^{+}, 26), 417 (M+H^{+}, 100).
Análogamente a Ejemplo 3 se obtuvo:
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con hidruro sódico y 2-metoxietanol en dioxano y
DMF. ES-MS m/e (%): 467 (M+Na^{+}, 24), 445
(M+H^{+}, 100).
Análogamente a Ejemplo 36 se obtuvieron:
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con carbonato de cesio y
1-metil-piperazina en NMP.
ES-MS m/e (%): 469 (M+H^{+}, 100).
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con carbonato de cesio y
cis-2,6-dimetil-morfolino en
NMP. ES-MS m/e (%): 506 (M+Na^{+}, 31), 484
(M+H^{+}, 100).
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con carbonato de cesio y 2-picolilamina.
ES-MS m/e (%): 499 (M+Na^{+}, 19), 477 (M+H^{+},
100).
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con carbonato de cesio y 2-metoxietilamina.
ES-MS m/e (%): 444 (M+H^{+}, 100).
Análogamente al Ejemplo 34 se obtuvieron:
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con hidruro sódico y propanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 429 (M+H^{+}, 100).
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con hidruro sódico y butanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 465 (M+Na^{+}, 40), 443 (M+H^{+},
100).
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con hidruro sódico y isopropanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 451 (M+Na^{+}, 20), 429 (M+H^{+},
100).
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con hidruro sódico y ciclohexanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 491 (M+Na^{+}, 24), 469 (M+H^{+},
100).
2-Clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
(240 mg, 0,55 mmol) se disuelve en
N-(2-metoxietil)-metilamina
(1,0 g, 12 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h. Los
componentes volátiles se extraen al vacío y el residuo se
cromatografió sobre SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol
19/1. El compuesto del título se obtuvo como cristales amarillos
(170 mg, 71% rendimiento). MS: m/e = 472 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 46, se
prepararon los compuestos de ejemplos 47 - 62.
Utilizando
2-metoxi-etilamina el compuesto del
título fue preparado como cristales amarillos (68% rendimiento).
MS: m/e = 458 (M+H^{+}).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Utilizando
N-Etil-(2-metoxi-etil)-amina
el compuesto del título fue preparado como sólido de color blanco
apagado (76% rendimiento). MS: m/e = 486 (M+H^{+}).
Utilizando
N-(2-etoxi-etil)-etil-amina
el compuesto del título fue preparado como un sólido marrón (67%
rendimiento). MS: m/e = 500 (M+H^{+}).
Utilizando
2-etoxi-etilamina el compuesto del
título fue preparado como un sólido amarillo (44% rendimiento). MS:
m/e = 472 (M+H^{+}).
Utilizando
N-butil-metilamina el compuesto del título
fue preparado como un sólido amarillo (70% rendimiento). MS: m/e =
470 (M+H^{+}).
Utilizando bitilamina se preparó el compuesto
del título en forma de sólido de color amarillo (58% rendimiento).
MS: m/e = 456 (M+H^{+}).
Utilizando dietilamina se preparó el compuesto
del título en forma de sólido de color amarillo pálido (55%
rendimiento). MS: m/e = 456 (M+H^{+}).
Utilizando pirrolidina se preparó el compuesto
del título en forma de cristales de color amarillo (63%
rendimiento). MS: m/e = 454 (M+H^{+}).
Utilizando piperidina se preparó el compuesto
del título en forma de sólido de color blanco apagado (56%
rendimiento). MS: m/e = 468 (M+H^{+}).
Utilizando morfolina se preparó el compuesto del
título en forma de sólido de color marrón pálido (76% rendimiento).
MS: m/e = 470 (M+H^{+}).
Utilizando
4-metoxi-piperidina se preparó el
compuesto del título en forma de sólido de color marrón pálido (99%
rendimiento). MS: m/e = 498 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Utilizando metilamina se preparó el compuesto
del título en forma de cristales de color amarillo (30%
rendimiento). MS: m/e = 414 (M+H^{+}).
Utilizando etilamina se preparó el compuesto del
título en forma de cristales de color amarillo (70% rendimiento).
MS: m/e = 428 (M+H^{+}).
Utilizando
C-ciclopropil-metilamina se preparó el
compuesto del título en forma de cristales de color amarillo (70%
rendimiento). MS: m/e = 454 (M+H^{+}).
Utilizando azetidina se preparó el compuesto del
título en forma de cristales de color amarillo (24% rendimiento).
MS: m/e = 440 (M+H^{+}).
Utilizando éster terc-butílico
del ácido 4-amino-butírico en 10
partes de tetrahidrofurano se preparó el compuesto del título en
forma de sólido de color marrón pálido (43% rendimiento). MS: m/e =
542 (M+H^{+}).
Tratando el éster terc-butílico
del ácido
4-{[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amino}-butírico
(214 mg, 0.40 mmol) con ácido trifluoroacético (1\NAK,0 ml, 13
mmol) se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de
>95% en forma de sólido de color marrón pálido. MS: m/e = 486
(M+H^{+}).
A 2-pirrolidinona (2.0 ml, 26
mmol) se añadieron hidruro sódico (45 mg, 1,1 mmol, 60% en aceite
mineral) seguido tras 15 min. por
2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
(210 mg, 0.50 mmol) y la mezcla remanente se agitó durante 3 h a
80ºC. La mezcla se trató con agua (15 ml) y se evaporó a sequedad.
La cromatografía flash (SiO_{2}, eluyente: diclorometano/metanol
19:1) y a continuación la recristalización a partir de
diclorometano/etanol proporcionó el compuesto del título en forma de
cristales de color amarillo (129 mg, 55% rendimiento). MS: m/e =
468 (M+H^{+}).
Una solución de
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-isonicotinamida
(180 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató a
continuación con piridina (52 \mul, 0,65 mmol) y metil
cloroformiato (43 \mul, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadieron piridina adicional (25 \mul,
0,31 mmol) y metilcloroformiato (20 \mul, 0,26 mmol) y la mezcla
se continuó agitando durante otra hora. Se añadió
hidrogenocarbonato sódico saturado (15 ml) y entonces la mezcla se
extrajo cuatro veces con acetato de etilo. El combinado de fases
orgánicas se secó con sulfato magnésico y se evaporó a sequedad. La
cromatografía flash (SiO_{2}, eluyente: diclorometano/metanol
19:1) proporcionó el compuesto del título en forma de cristales de
color amarillo (115 mg, 56% rendimiento). MS: m/e = 472
(M+H^{+}).
2-Metoxietanol (2.6 ml, 48 mmol)
se trató a 0ºC con hidruro sódico (38 mg, 0.95 mmol, 60% en aceite
mineral) y la solución remanente se dejó atemperar a temperatura
ambiente durante 1 h.
N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-isonicotinamida
(200 mg, 0,48 mmol, disuelta en tetrahidrofurano (2.0 ml), se
añadió a la mezcla y se agitó a 80ºC durante 15 h. La mezcla
entonces se evaporó a sequedad, se trató con carbonato sódico
saturado (20 ml) y se extrajo cuatro veces cada vez con 20 ml de
diclorometano. El combinado de fases orgánicas se secó y se evaporó.
La cromatografía flash (SiO_{2}, eluyente: diclorometano/metanol
20:0 a 19:1) proporcionó el compuesto del título en forma de
cristales de color amarillo pálido (104 mg, 48% rendimiento). MS:
m/e = 459 (M+H^{+}).
N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-isonicotinamida
(200 mg, 0,48 mmol, disuelta en tetrahidrofurano (5,0 ml), se trató
con metóxido sódico (81 mg, 1,4 mmol) a 0ºC y la mezcla se calentó
a 50ºC durante 15 h. La mezcla se trató con carbonato sódico
saturado (4,0 ml), se extrajo cuatro veces cada vez con 15 ml de
diclorometano y el combinado de fases orgánicas se secó y se
evaporó. La cromatografía flash (primero SiO_{2}, eluyente:
diclorometano/metanol 0 a 5% y segundo diclorometano/acetato de
etilo 30% a 60%) proporcionó el compuesto del título en forma de
cristales de color amarillo pálido (49 mg, 25% rendimiento). MS:
m/e = 415 (M+H^{+}).
Preparación de intermediarios para los ejemplos
46 a 67.
(Intermediario)
A una solución de
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina
(2,3 g, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió
N-etildiisopropilamina (6,0 ml, 35 mmol) y la solución se
enfrió a 0ºC. El cloruro de
2-clorometil-isonicotinoilo (2,4 g,
10,5 mmol), disuelta en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió durante
15 minutos y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h. Tras la
evaporación de los componentes volátiles, el residuo se disolvió en
acetato de etilo y agua, se filtró y el residuo se combinó con la
fase orgánica seca y evaporada. La recristalización a partir de
diclorometano/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título
en forma de un sólido de color marrón pálido (2,9 g, 81%
rendimiento). MS: m/e = 420 (M+H^{+}).
La hidrólisis de éster metílico del ácido
2-clorometil-isonicotínico (derivado
tal como se describe por Scopes et al., J. Med. Chem.
1992, 35, 492) con LiOH en MeOH y agua y a
continuación una formación de cloruro de ácido con cloruro de
oxalilo/dimetilformamida en diclorometano dio el compuesto del
título en forma de un aceite de color marrón pálido en alrededor de
un 80% de rendimiento, que se usó sin más purificación.
Utilizando
2-clorometil-N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
y pirrolidina se preparó el compuesto del título tal como se
describe para el ejemplo 46 en forma de cristales de color amarillo
pálido (67% rendimiento). MS: m/e = 452 (M+H^{+}).
Utilizando
2-clorometil-N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
y morfolina se preparó el compuesto del título tal como se describe
para el ejemplo 1 en forma de cristales de color amarillo pálido
(54% rendimiento). MS: m/e = 468 (M+H^{+}).
Preparación de intermediarios para los ejemplos
70 y 71.
Utilizando
4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il-amina
se preparó el compuesto del título tal como se describe para
2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en forma de cristales de color amarillo (70% rendimiento). MS: m/e
= 417 (M+H^{+}).
A una suspensión en agitación de 500 mg (1,11
mmol) de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
1,15 g (11,1 mmol) tiomorfolina y 725 mg (2,23 mmol) de carbonato
de cesio en un tubo de presión con paredes delgadas de vidrio se
ajustó con un tapón de teflón y se calentó a 140ºC durante 48 h. La
mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se
puso en agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo,
y el combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera saturada, se
secó con sulfato sódico, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (1/99 metanol/diclorometano) seguido de trituración en
éter/acetato de etilo/hexano proporcionando 290 mg (55%) de
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-tiomorfolin-4-il-isonicotinamida
en forma de un sólido cristalino de color blanco apagado.
ES-MS m/e (%): 472 (M+H^{+}, 100).
A una solución en agitación de 500 mg (1,06
mmol) de
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-tiomorfolin-4-il-isonicotinamida
en 5 ml de metanol y 5 ml de diclorometano a temperatura ambiente
se añadió 652 mg (1,06 mmol) de oxona y se continuó agitando
durante 60 h. La reacción entonces se paró con la adición cuidadosa
de 5 ml de una solución de hidrogenosulfito sódico acuoso saturado
y el pH de la mezcla resultante se ajustó a un pH por adición de
una solución de bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo tres
veces con diclorometano y el combinado de fases orgánicas se secó
con sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(0,5/99,5 metanol/diclorometano) seguido de trituración en éter
proporcionó 90 mg (17%) de
2-(1,1-Dioxo-1l
6-tiomorfolin-4-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en forma de sólido cristalino de color amarillo.
ES-MS m/e (%): 504 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
azetidin-3-ol en NMP.
ES-MS m/e (%): 442 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
3-metoxi-azetidina hidrocloruro en
NMP. ES-MS m/e (%): 456 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
3-etoxi-azetidina hidrocloruro en
NMP. ES-MS m/e (%): 470 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 1 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico e isopropanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 429 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y ciclohexanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 469 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y ciclohexilamina en NMP.
ES-MS m/e (%): 468 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 1 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con metanotiolato sódico en dioxano y DMF. ES-MS
m/e (%): 417 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con etanotiolato sódico en dioxano y DMF. ES-MS m/e
(%): 431 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y butanotiol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 459 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y bencilamina. ES-MS m/e
(%): 476 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 1 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y
2-metil-propanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 443 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y ciclopentanol en dioxano y DMF.
ES-MS m/e (%): 455 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y 2-dimetilaminoetanol en
dioxano y DMF. ES-MS m/e (%): 458 (M+H^{+},
100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y
N-(2-hidroxietil)morfolina en dioxano
y DMF. ES-MS m/e (%): 500 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 2-dimetilaminoetilamina.
ES-MS m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y ciclopentilamina. ES-MS
m/e (%): 454 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y ciclobutilamina. ES-MS m/e
(%): 440 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 36 se
obtuvieron:
A partir de
6-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
con carbonato de cesio y
N-(2-metoxietil)etilamina.
ES-MS m/e (%): 472 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 1 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y N-acetil-
etanolamina en dioxano. ES-MS m/e (%): 472 (M+H^{+}, 100).
etanolamina en dioxano. ES-MS m/e (%): 472 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 7 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y propilamina. ES-MS m/e
(%): 428 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y N-metil-N-propilamina en
DMF. ES-MS m/e (%): 442 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y N-metilciclohexilamina.
ES-MS m/e (%): 482 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y N-metilbencilamina.
ES-MS m/e (%): 490 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
N-metil-2-feniletilamina.
ES-MS m/e (%): 504 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y feniletilamina. ES-MS m/e
(%): 490 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
N,N,N'-trimetiletilenodiamina. ES-MS m/e (%): 471 (M+H^{+}, 100).
N,N,N'-trimetiletilenodiamina. ES-MS m/e (%): 471 (M+H^{+}, 100).
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con carbonato de cesio y N-metilpiperazina.
ES-MS m/e (%): 467 (M+H^{+}, 100).
De forma análoga al Ejemplo 1 se obtuvieron:
A partir de
2-bromo-N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con hidruro sódico y metanol en dioxano. ES-MS m/e
(%): 392 (M+H+, 100).
Los siguientes ejemplos se realizaron a partir
del intermediario 68
(2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida)
de la forma para el ejemplo 46:
Utilizando
4-hidroxi-piperidina se preparó el
compuesto del título en forma de cristales de color amarillo (68%
rendimiento), pf 125ºC. MS: m/e = 484 (M+H^{+}).
Utilizando etanotiol y
N-etil-diisopropilamina (1,1 eq) y
metanolato sódico (1 eq), se preparó el compuesto del título en
forma de cristales de color marrón pálido (41% rendimiento), pf
158-159ºC. MS: m/e = 445 (M+H^{+}).
Utilizando
N-(2-etoxi)-metiletilamina se
preparó el compuesto del título en forma de cristales de color
amarillo (41% rendimiento), pf 159-160ºC. MS: m/e =
486 (M+H^{+}).
Utilizando
(S)-2-metoximetil)pirrolidine
se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color
amarillo (45% rendimiento), pf 110-113ºC. MS: m/e =
498 (M+H^{+}).
Utilizando
(S)-3-metoximetil)pirrolidina
se preparó el compuesto del título en forma de sólido de color
amarillo pálido (30% rendimiento), pf 93-96ºC. MS:
m/e = 498 (M+H^{+}).
Utilizando
2-metil-imidazol y dioxano se
preparó el compuesto del título en forma de sólido de color marrón
pálido (87% rendimiento), pf 264-265ºC. MS: m/e =
465 (M+H^{+}).
Se disolvió
N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-isonicotinamida
(207 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató con piridina
(0,07 ml, 0,85 mmol) y cloruro de acetilo (0,05 ml, 0,7 mmol) y se
agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió
hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso (10 ml), las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces cada vez con 10 ml
de diclorometano. El combinado de fases orgánicas se secó con
sulfato magnésico y se evaporó. La recristalización a partir de
acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo pálido (80% rendimiento), pf
228-230ºC. MS: m/e = 456 (M+H^{+}).
Siguiendo el método del ejemplo 108 se preparó
el compuesto 109.
Utilizando cloruro de metoxiacetilo se preparó
el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (73%
rendimiento), pf 210ºC. MS: m/e = 486 (M+H^{+}).
Claims (39)
1. Los compuestos de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es fenilo, piperidin-1-ilo o morfolinilo;
- A
- es -O- y
- R
- es -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2}, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo o C_{4-6}-cicloalquilo;
- \quad
- R'' es independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- n es 1 ó 2; o
- A
- es -N(R')- y
- R
- es alquilo inferior, C_{4-6}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-fenilo, -(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, o -(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2};
- \quad
- R' y R'' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- n es 1 ó 2; ó
- A
- es -CH_{2}- y
- R
- es -N(R'')-(C_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -N(R'')_{2}, -S-alquilo inferior o es acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o alcoxilo inferior o es morfolinilo,
- \quad
- -N(R'')-(C_{2})_{m}-C_{4-6}-cicloalquilo, -N(R'')-(CH_{2})_{m}- C(O)O-alquilo inferior, -N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH, -2-oxo-pi- rrolidinilo, -N(R'')-C(O)O-alquilo inferior, -O(C_{2})_{m}-O-alquilo inferior o alcoxilo;
- \quad
- R'' es independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- m es 1, 2 ó 3;
o
- A
- es -S- y
- R
- es alquilo inferior;
o
- A-R
- son juntos
- \quad
- -piperazinilo, sustituido por alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior o un grupo oxo, o es piperidinilo, sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo, o es morfolinilo, sustituido por alquilo inferior, o es -C_{4-6}-cicloalquilo, -azetidin-1-ilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo inferior, tiomorfolin-1,1-dioxo, -tetrahidro- pirano o 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Los compuestos de fórmula IA de acuerdo con
la reivindicación 1.
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde R^{1} es morfolinilo.
4. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde A es -O-.
5. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde R es cicloalquilo,
-(C_{2})_{n}-NHC(O)C_{3},
-(C_{2})_{n}-N(R'')_{2},
-(C_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-6} o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 5, cuyos compuestos son
2-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-etoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-isopropoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclohexiloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclopentiloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-dimetilamino-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-(2-acetilamino-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde R es
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-morfolinil- o
-(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 7, cuyos compuestos son
2-benciloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-isonicotinamida
o
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde A es -N(R')-.
10. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde R es
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo o
-(CH_{2})_{n}-morfolidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 10, cuyos compuestos son
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-isonicotinamida,
2-[etil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-isonicotinamida,
2-bencilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(bencil-metil-amino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-fenetil-amino)-isonicotinamida
o
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-fenetilamino-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 9, donde R es alquilo inferior, cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2},
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-6} o
-(CH_{2})_{n}-NR''-C(O)-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 12, cuyos compuestos son
2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-metoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-etoxi-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-acetilamino-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclohexilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclopentilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclobutilamino-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(2-dimetilamino-etilamino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-propilamino-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-propil-amino)-isonicotinamida,
2-(ciclohexil-metil-amino)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde A es -CH_{2}-.
15. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R es
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
C_{1-6}, -N(R'')_{2},
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
S-alquilo inferior o
-N(R'')-(C_{2})_{m}-C(O)O-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 15, cuyos compuestos son
2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(2-etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(butil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-butilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-dietilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-isonicotinamida,
2-etilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
éster terc-butílico del ácido
4-{[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-ami-
no}-butírico,
no}-butírico,
éster metílico del ácido
[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-piridin-2-ilmetil]-metil-carbámico,
2-etilsulfanilmetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-{[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-Etilsulfanilmetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-{[(2-Etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R es pirrolidinilo,
-2-oxo-pirrolidinilo, piperidinilo,
que está opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior o hidroxilo,
o es morfolinilo o alcoxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 17, cuyos compuestos son
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-piperidin-1-ilmetil-isonicotinamida,
2-(4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida,
2-metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-(4-hidroxi-piperidin-1-il-metil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde A es -S-.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 19, cuyos compuestos son
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilsulfanil-isonicotinamida
o
2-etilsulfanil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde A-R son juntos
-C(O)-alquilo C_{1-6} o
un grupo oxo, o es piperidinilo, sustituido por alcoxilo
C_{1-6} o hidroxilo, o es morfolinilo,
sustituido por alquilo inferior, o es
-ciclohexilo, -azetidin-1-ilo, que está opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-6}, o es -tetrahidropirano, o es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo.
-ciclohexilo, -azetidin-1-ilo, que está opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-6}, o es -tetrahidropirano, o es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo.
22. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 21, cuyos compuestos son
2-(4-acetil-piperazin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-isonicotinamida,
2-(4-etil-3-oxo-piperazin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-ciclohexil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-azetidin-1-il-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxi-piperidin-1-il)-isonicotinamida,
2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-{(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il}-isonicotinamida,
2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
o
2-(3-etoxi-azetidin-1-il)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde R^{1} es piperidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 23, en donde A es -CH_{2}- y R es pirrolidinilo o
morfolidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 24, en donde los compuestos son
N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-metil-isonicotinamida
o
N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-metil-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Los compuestos de fórmula IB de acuerdo con
la reivindicación 1.
27. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 26, en donde R^{1} es morfolinilo.
28. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 27, en donde A es -O- y R es alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 28, cuyos compuestos son
6-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida,
6-isopropoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida,
6-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida
o
6-ciclohexiloxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 23, en donde A-R son juntos
piperazinilo, sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}.
31. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 30, cuyo compuesto es
N-(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-isonicotinamida.
32. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde R^{1} es fenilo, A es -O- y R es
alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Los compuestos de acuerdo con al
reivindicación 32, cuyo compuesto es
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula IA ó IB tal como se definen en la
reivindicación 1, cuyo proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(5)H-A-R
en presencia de una
base
para dar un compuesto de fórmula
en donde R es
-(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2},
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidinilo
o CH_{4-6}-cicloalquilo, Y es
cloro o bromo, A es oxígeno o azufre, y n es 1 ó
2;
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(6)HNRR'
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R es alquilo inferior,
C_{4-6}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperidinilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{n}-N(R'')-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo o
-(CH_{2})_{n}-N(R'')_{2} o R y
R' forman junto con el átomo de N los siguientes grupos:
piperazinilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo oxo, piperidinilo,
opcionalmente sustituido por alcoxilo
C_{1}-C_{6} o hidroxilo, morfolinilo,
opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6},
azetidin-1-ilo, opcionalmente
sustituido por hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{6},
o tiomorfolin-1,1-dioxo o
2-oxa-biciclo[2.21]hept-5-ilo,
R' y R'' son independientemente uno del otro
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, Y es cloro o
bromo y n es 1 ó 2; o
c) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(9)H-R
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
-N(R'')-(C_{2})_{m}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -N(R'')_{2},
-S-alquilo C_{1}-C_{6} o es
acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, que están opcionalmente
sustituidos por hidroxilo o alcoxilo
C_{1}-C_{6} o es morfolinilo,
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-C_{4-6}-cicloalquilo,
N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-N(R'')-(CH_{2})_{m}-C(O)OH,
-2-oxo-pirrolidinilo,
-N(R'')-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6},
-O(CH_{2})_{m}-O-alquilo
C_{1}-C_{6} o
alcoxilo,
R'' es independientemente uno del otro hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{6} y m es 1, 2 ó 3, o
d) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(5)H-O-R
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
C_{1}-C_{6} o es alquilo
C_{1}-C_{6} y m es 1, 2 ó 3,
o
e) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
Bu_{3}Sn-A'-R
/ cat o con
B(OH)_{2}-A'-R /
cat
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde A'-R son
juntos C_{4}-_{6}-cicloalquenilo
o dihidopirano e Y es
bromo,
y entonces reaccionar un compuesto de fórmula
IA4 ó IB4 con hidrógeno y y un catalizador para dar el compuesto de
fórmula
en donde A-R son
juntos C_{4}-_{6}-cicloalquilo o
tetrahidropirano,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 33, siempre que se prepare por un proceso
tal como se reivindica en la reivindicación 34 o por un método
equivalente.
36. Un medicamento que contenga uno o más
compuestos tal como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 y los excipientes farmacéuticamente
aceptables.
37. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 36 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de adenosina.
38. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 para la elaboración de los correspondientes
medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el
receptor A_{2A} de adenosina.
39. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 para la fabricación de medicamentos
correspondientes para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de adenosina A_{2A}.
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