ES2357808T3 - Tratamiento del dolor neuropático con antagonistas del receptor de n-metil-d-aspartato (nmda). - Google Patents
Tratamiento del dolor neuropático con antagonistas del receptor de n-metil-d-aspartato (nmda). Download PDFInfo
- Publication number
- ES2357808T3 ES2357808T3 ES01942162T ES01942162T ES2357808T3 ES 2357808 T3 ES2357808 T3 ES 2357808T3 ES 01942162 T ES01942162 T ES 01942162T ES 01942162 T ES01942162 T ES 01942162T ES 2357808 T3 ES2357808 T3 ES 2357808T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pain
- dextromethorphan
- receptor antagonist
- nmda receptor
- gabapentin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 70
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 48
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 48
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 76
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 76
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 61
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 34
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 33
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 22
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 3
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 3
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 ketobemindone Chemical compound 0.000 claims 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims 2
- 241001193185 Rictus Species 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 115
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 109
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 41
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 41
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 26
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 16
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 14
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012514 Cumulative Trauma disease Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para usar en el tratamiento del dolor neuropático central en un ser humano, seleccionándose el antagonista del receptor de NMDA del grupo constituido por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, ketobemindona, metadona y dextropropoxifeno y que se debe administrar crónicamente en una cantidad analgésica, de modo que si el antagonista del receptor de NMDA es dextrometorfano la cantidad analgésica está entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día.
Description
SOLICITUD RELACIONADA
La solicitud provisional de EE.UU. "Treatment of Neuropathic Pain with N - Methyl - D - Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists" de Christine N. Sang (número de expediente 0838.2002-000), presentada el 7 de junio de 2001.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5
Los seres humanos con lesiones en el sistema nervioso central (p. ej., cerebro y médula espinal) pueden sufrir dolor neuropático central crónico. No obstante, los analgésicos estándar, tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, opioides, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos y antiespasmódicos, son ineficaces en el alivio del dolor neuropático central crónico, en particular el dolor asociado con lesiones en la médula espinal. Además, el alivio del dolor con ciertos analgésicos puede tener como resultado efectos secundarios adversos tales como fatiga, 10 confusión, mareos, somnolencia y dificultades para hablar de modo que se disminuye el atractivo del analgésico para los seres humanos. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos procedimientos mejorados y eficaces de tratamientos del dolor en seres humanos con lesiones en el sistema nervioso central con alivio del dolor sin efectos secundarios adversos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN 15
La presente invención se refiere a tratar el dolor neuropático central crónico en seres humanos que sufren lesiones en la médula espinal mediante la administración del antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
En una forma de realización, el tratamiento es el del dolor neuropático central en un ser humano, en el que el procedimiento incluye administrar al ser humano una composición analgésica, en el que la mejora comprende la administración crónica al ser humano de una composición analgésica constituida esencialmente por antagonista del 20 receptor de N-metil-D-aspartato y en el que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de afinidad elevada en la composición analgésica.
En una forma de realización adicional, la invención es el uso de un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato para la fabricación de un medicamento que incluye un componente analgésico constituido esencialmente por el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, para el tratamiento crónico del dolor neuropático central. 25
En otra forma de realización más, el procedimiento es tratar el dolor neuropático central en un ser humano, que comprende administrar de forma crónica al ser humano una composición analgésica constituida esencialmente por un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en la que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de afinidad elevada en la composición analgésica.
La invención descrita en la presente memoria descriptiva proporciona tratar el dolor neuropático crónico en un 30 ser humano que sufre lesión en la médula espinal mediante la administración de antagonistas del receptor de NMDA. Entre las ventajas de la invención se incluyen, por ejemplo, aumento del alivio del dolor sin efectos secundarios o con reducción significativa de los mismos (p. ej., fatiga, confusión, mareos, somnolencia y dificultad para hablar) particularmente en seres humanos en los que es difícil implementar estrategias de tratamiento del dolor. La invención proporciona un modo eficaz de tratar y reducir la gravedad del dolor neuropático central en un ser humano que sufre 35 una lesión en la médula espinal.
Por tanto, el tratamiento de seres humanos con lesión en la médula espinal que tienen dolor neuropático central con antagonistas del receptor de NMDA puede disminuir su dolor sin producir efectos secundarios intolerables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 enumera las características clínicas de pacientes humanos (n= 28) con dolor neuropático central. 40
La figura 2 enumera las características demográficas de pacientes humanos (n= 18) en los cuatro grupos de tratamiento.
La figura 3 representa la puntuación media semanal del dolor de Gracely para pacientes humanos en los cuatro grupos de tratamiento.
La figura 4 es un resumen de las medidas de la intensidad global del dolor y del alivio del dolor en pacientes 45 humanos (n= 18) en los cuatro grupos de tratamiento obtenidas el último día de cada tratamiento.
La figura 5 enumera las intensidades medias del dolor durante cada periodo de tratamiento de cinco semanas en cada uno de los cuatro grupos de tratamiento sobre la base de la clasificación funcional, la distribución del dolor y la presencia de dolor provocado.
La figura 6 representa hiperalgesia en pacientes humanos tratados con dextrometorfano (DEX) solo, gabapentina (GABA) sola o una combinación de dextrometorfano/gabapentina (DG) en comparación con el grupo de tratamiento con placebo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las características y otros detalles de la invención, bien como etapas de la invención o como combinaciones 5 de partes de la invención, se describirán más particularmente y se indicarán en las reivindicaciones. Se entenderá que las formas de realización concretas de la invención se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales características de la presente invención se pueden emplear en varias formas de realización sin desviarse del alcance de la invención.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que el tratamiento con antagonistas del receptor de 10 NMDA disminuye el dolor neuropático central de seres humanos. En particular, se ha encontrado que la administración crónica de un antagonista del receptor de NMDA (p. ej., bromhidrato de dextrometorfano) disminuye el dolor neuropático central crónico en seres humanos tras una lesión de la médula espinal son efectos secundarios o con una reducción significativa de los mismos.
Los antagonistas del receptor de NMDA de la presente invención son bromhidrato de dextrometorfano 15 (también denominado en la presente memoria descriptiva “dextrometorfano”), amantadina, memantina, remacemida, riluxol y ciertos opioides con actividad de NMDA (véase ketobemindona, metadona, dextropropoxifeno)
“Dolor neuropático central” se refiere al dolor asociado con un trastorno, defecto congénito o lesión del sistema nervioso central (el cerebro o la médula espinal). El dolor neuropático central puede ser dolor espontáneo o provocado. El “dolor neuropático central" puede ser crónico o agudo. Normalmente, el dolor neuropático central es dolor de una 20 duración superior a tres meses.
El dolor neuropático central puede estar en un ser humano que sufre un ictus, una lesión cerebral o una lesión en la médula espinal. Por ejemplo, la lesión en la médula espinal puede ser el resultado de un traumatismo en la médula espinal bien como resultado de una alteración anatómica directa de la médula espinal o daños asociados en la médula espinal en la siringomielia. De forma adicional, o como alternativa, el dolor neuropático central puede ser el 25 resultado de una lesión, esclerosis múltiple o tumor dentro o alrededor de la médula espinal o de una lesión vascular que comprime la médula espinal.
“Lesión de la médula espinal” se refiere a cualquier traumatismo, daños o herida en cualquier nivel (p. ej., cervical, torácico, lumbar, sacro) de la médula espinal. Asimismo, la lesión de la médula espinal puede ser un defecto congénito. Usando criterios médicos estándar, un experto en la técnica sería capaz de diagnosticar un ser humano con 30 una lesión en la médula espinal con dolor neuropático central.
Una “cantidad analgésica” o “dosis analgésica” es la cantidad de antagonista del receptor de NMDA que alivia el dolor percibido por el ser humano sometido a tratamiento con el antagonista del receptor de NMDA. La cantidad analgésica es una cantidad de un antagonista del receptor de NMDA, tal como dextrometorfano, en un intervalo entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día. 35
"Administración crónica” es cuando una única dosis no es eficaz en el alivio del dolor neuropático central. La administración crónica puede ser, por ejemplo, la administración de un antagonista del receptor de NMDA, tal como bromhidrato de dextrometorfano, durante 21 o más días. El antagonista del receptor de NMDA puede administrarse crónicamente mediante la administración de una dosis inicial, después una dosis posterior. La “administración aguda” es la administración de una dosificación que es eficaz en el alivio del dolor neuropático central en una única dosis, ya 40 sea la administración de un bolo único, tal como píldoras o una inyección intramuscular, o de forma continua dentro de un periodo de tiempo limitado, tal como mediante administración intravenosa.
En particular, la invención se refiere a tratar un ser humano con una lesión en la médula espinal que sufre dolor neuropático central titulando la dosis del antagonista del receptor de NMDA hasta una dosis analgésica que tiene como resultado pocos efectos secundarios (p. ej., fatiga, confusión, mareo, somnolencia y dificultades para hablar). El 45 ajuste de la dosis del antagonista del receptor de NMDA se consigue mediante la administración al ser humano de una dosis inicial del antagonista del receptor de NMDA (p. ej., 120 mg/día), seguida por una evaluación por parte del ser humano sometido a tratamiento de su dolor y de los efectos secundarios. Una dosis posterior del antagonista del receptor de NMDA se administra al ser humano hasta que el dolor percibido por el ser humano se alivia o es tolerable. En una forma de realización preferida, la dosis del antagonista del receptor de NMDA aumenta en incrementos de 50 aproximadamente 60 mg/día. La invención además incluye mantener al ser humano con una dosis del antagonista del receptor de NMDA que tiene como resultado analgesia con efectos secundarios mínimos.
Los antagonistas del receptor de NMDA son compuestos capaces de competir con, o contrarrestar, el efecto de los receptores de NMDA. En una forma de realización preferida, el antagonista del receptor de NMDA es
dextrometorfano. El dextrometorfano está ampliamente disponible.
El dolor neuropático central también se puede tratar con antagonistas del receptor de NMDA específicos del subtipo según se reivindica. En una forma de realización preferida, la administración del antagonista del receptor de NMDA se usa para tratar una lesión en la médula espinal como resultado de, por ejemplo, un traumatismo en la médula espinal bien (p. ej., como resultado de una alteración anatómica directa de la médula espinal o daños en la médula 5 espinal asociados en la siringomielia) un tumor dentro o alrededor de la médula espinal o una lesión vascular que comprime la médula espinal.
La invención se puede realizar mediante la administración del antagonista del receptor de NMDA por medios enterales o parenterales. Un procedimiento de administración preferido es mediante ingestión oral de una cápsula, comprimido o bebida. Como alternativa, o de forma adicional, el antagonista del receptor de NMDA se puede 10 administrar por vía intramuscular o intraperitoneal. Los antagonistas del receptor de NMDA se pueden administrar solos o en forma de mezclas con excipientes convencionales (p. ej., agua, soluciones salinas) que no reaccionan de forma perjudicial con el antagonista del receptor de NMDA.
La presente invención se describe adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS 15
Aproximadamente 183.000 a 230.000 personas en EE.UU. presentan lesiones sostenidas en la médula espinal (SCI) (DeVivo MJ, y col. Arch Neurol. 37:707 - 708 (1980); Harvey C, y col. Paraplegia 28:537 - 544 (1990); Lasfarques JE, y col. Paraplegia 33:62 - 68 (1995)). La lesión directa en la médula espinal puede tener como resultado un estado de dolor neuropático crónico descrito normalmente como “ardor”, “opresión”, “constricción” y/o “fulgurante y punzante” constante, a menudo en combinación con dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor 20 (alodinia), o con mayor dolor por un estímulo normalmente doloroso (hiperalgesia). El dolor neuropático central tras una SCI generalmente se produce en una de dos distribuciones anatómicas: 1) Circunferencial (“en forma de banda”) en el límite de la sensación normal y la piel anestésica y 2) por debajo del nivel de la lesión en la médula espinal, percibida de forma difusa en regiones anestésicas (Siddall PJ, y col. Spinal Cord 35(2):69 - 75 (1997)). Se ha notificado que la prevalencia del dolor crónico tras una SCI varía entre el 34%5 y el 90% (Botterell EH, y col. Proc R Soc Med. 47:281 - 25 288(1953)). Es importante el hecho de que la discapacidad asociada con la SCI con más frecuencia se debe a su dolor asociado en lugar de a la pérdida de función (Rose M, y col. Pain 34: 101 - 102(1988)). y puede ser un factor fundamental en lo que respecta al desempleo y la depresión. (Ravenscroft A, y col. Spinal Cord 38(10):611 - 4 (2000)).
Actualmente no se dispone de ninguna pauta analgésica de administración crónica que se haya demostrado sistemáticamente que es eficaz para el tratamiento del dolor neuropático central crónico tras una SCI. Los resultados 30 de los pocos ensayos controlados aleatorizados en los que se evalúan agentes orales crónicos en el dolor por SCI han sido negativos, incluidos los estudios de valproato (Drewes AM, y col. Paraplegia 32:565 - 569(1994)), mexiletina (Chiou-Tan FY, y col. Am J Phys Med Rehabil. 75:84 - 87 (1996)), y trazodona (Davidoff G, y coI., Pain 29:151 - 161 (1997)).
Con los datos en modelos animales de SCI se ha demostrado que restringiendo la extensión de la 35 excitotoxicidad tras una SCI con antagonistas del receptor de NMDA podrían aliviar los comportamientos asociados con el dolor y la hiperalgesia espontáneos, la correlación de la conducta de la excitación del sistema nervioso central (Liu S, y col. Brain Res. 756:160 - 167 (1997); BennettAD, y col. Brain Res. 859:72 - 82(2000); Hao JX, y col. Pain 45:175 - 185 (1991); y Hao JX, y Xu XJ. Pain 66: 279 - 285 (1996)). Específicamente, en un estudio realizado por Hao y Xu (Hao JX, y Xu XJ. Pain 66:279 - 285 (1996)) se ha demostrado que, de una serie de antagonistas del receptor de NMDA, solo el 40 dextrometorfano conserva la función motora en ratas con lesiones espinales a dosis que aliviaron el dolor provocado por el tacto. No obstante, los datos clínicos en pacientes con dolor neuropático periférico muestran un efecto mínimo (Nelson KA, y col. Neurology 48:1212 - 1218 (1997) y Sang CN, y col. American Pain Society Abstracts, 1997)).
Además, en el documento EP 0615749 se divulga el uso de antagonistas del receptor de NMDA para el tratamiento del dolor neuropático resultante de daños producidos a los nervios periféricos; en el documento 5.925.634 45 se divulga el uso de ibogaína para el tratamiento del dolor neuropático; Suzuki, R. y coI., Pain, 91: 101 - 109 (2001) divulgan el uso de antagonistas no competitivos del receptor de NMDA en ratas con lesiones periféricas; Chizh, B.A. y coI., Neuropharmacology, 40: 212 - 220 (2001) investigan la respuesta de la médula espinal a ifenprodilo, MK-801 y memantina; el documento WO 9850044 divulga una composición en la que un antidepresivo se combina con un antagonista no tóxico, o bloqueante del receptor de NMDA, para el tratamiento del dolor neuropático. 50
En pacientes (también denominados en la presente memoria descriptiva "ser humano” o “paciente humano”), en un estudio reciente en el que se evaluó la administración parenteral aguda del antagonista del receptor de NMDA ketamina (Bide PY, y col. Neurosurg. 37:1080 - 1087 (1995)) se redujo el dolor tanto espontáneo como producido por SCI, pero la ketamina tiene limitada utilidad clínica por sus efectos secundarios psicotomiméticos. Dosis repetidas del agente antiepiléptico gabapentina, cuyo mecanismo todavía se está investigando, también aliviaron la hipersensibilidad 55
crónica en ratas con lesión espinal (Hao, JX, y col. Neurosci Lett 280(3): 211 - 4 (2000)). Hasta la fecha no se dispone de datos que demuestren sistémicamente un efecto de dextrometorfano o gabapentina sobre el dolor neuropático central.
Además, el uso simultáneo de múltiples analgésicos estándar es la forma más frecuente de tratamiento en estados de dolor neuropático central y periférico y, hasta ahora, no ha habido ningún enfoque sistemático para evaluar 5 la terapia de combinación. El presente estudio se basa en la hipótesis de que el uso de combinaciones de fármacos que actúan a través de diferentes mecanismos farmacológicos puede tener como resultado un aumento de la analgesia sin aumentar la toxicidad. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, con grupos cruzados y factorial 2x2 en un solo centro en el que se evaluó la combinación de dextrometorfano y gabapentina, dextrometorfano solo, gabapentina sola y placebo en el tratamiento del dolor neuropático central tras una lesión traumática en la médula 10 espinal.
El dolor neuropático central tras lesión traumática de la médula ósea (SCI) puede ser intenso y resistente a los analgésicos estándar. Los agentes farmacológicos dirigidos a distintos mecanismos fisiopatológicos del dolor podrían, en teoría, proporcionar alivio del dolor en estos pacientes. La eficacia analgésica de la combinación de dextrometorfano y gabapentina, dextrometorfano solo, gabapentina sola y placebo en pacientes con dolor tras SCI se evaluó en un 15 ensayo aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, factorial 2 x 2, de grupos cruzados con diseño de cuadrado latino, se evaluaron los cuatro tratamientos. Cada tratamiento se tituló durante 4 semanas y se mantuvo a la dosis mínima individual no tolerada hasta el final de la semana 5. A cada periodo de tratamiento le siguió un periodo de lavado de 1 semana o hasta que el dolor volvió a su valor basal. La medida principal de eficacia fue la intensidad media del dolor durante el periodo de tratamiento de 5 semanas, medida con la escala de Gracely de intensidad del dolor de 20 20 puntos.
Dieciocho de 23 sujetos aleatorizados completaron los 4 tratamientos. Las dosis diarias medias fueron 416 mg para dextrometorfano, 2657 mg para gabapentina y 401 mg de dextrometorfano con 2007 mg de gabapentina para la combinación. La combinación dio como resultado intensidades de dolor significativamente reducidas para dextrometorfano (p= 0,004), gabapentina (p= 0,02) y placebo (p= 0,001) durante la semana 1, que persistieron hasta la 25 semana 4. Durante la semana 5, la combinación redujo significativamente las intensidades medias del dolor de gabapentina sola (p= 0,02). Once de 18 (61%) pacientes tratados con la combinación presentaron un alivio del dolor al menos moderado o mejor, en contraste con el producido por dextrometorfano 9/18 (50%), gabapentina 7/18 (39%) y placebo 2/18 (11%). Las puntuaciones de alivio del dolor para la combinación fueron significativamente mejores que las de gabapentina (p= 0,04), pero no para dextrometorfano (p= 0,27). En general, la satisfacción del paciente al final de 30 cada periodo de tratamiento, que tiene en cuenta tanto los efectos secundarios como el alivio del dolor, fue significativamente mejor para dextrometorfano solo (p< 0,001), gabapentina sola (p< 0,01) y la combinación (p< 0,001) en comparación con el placebo.
La administración oral crónica de dextrometorfano, gabapentina y la combinación dextrometorfano-gabapentina proporcionó una reducción significativa del dolor por SCI en comparación con el placebo y una reducción 35 mayor que cualquiera de los componentes por sí solos. Esta es la primera demostración sistemática de cualquier tratamiento crónico con éxito del dolor central resistente tras una SCI.
PROCEDIMIENTOS
Pacientes
Se reclutaron pacientes con 1) dolor neuropático central secundario a SCI traumática en personas > 18 años 40 de edad, 2) dolor moderado durante al menos el 50% del día durante al menos 3 meses, 3) uso concurrente de cómo máximo dos analgésicos a una dosis estable (p. ej., antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o uso limitado de opioides de acción corta de baja potencia, y 4) 100% de cumplimiento en la puntuación de su intensidad global del dolor 5 veces al días en un diario durante 1 semana, de todo el país entre julio de 1997 y abril de 1999 usando anuncios por escrito y mediante remisión por el médico. 45
Los criterios de exclusión incluyeron: 1) Presencia de otro tipo de dolor de igual intensidad que el causado por SCI, tal como dolor musculoesquelético; 2) embarazo o lactancia; 3) disfunción hepática o renal; 4) enfermedad cardíaca significativa; 5) signos o síntomas de otro trastorno neurológico central; 6) trastorno psicológico grave que requiere tratamiento; 7) uso concurrente de inhibidores de la monoaminooxidasa o fenotiazinas; antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia al dextrometorfano o gabapentina; y toxicomanía, incluido el alcoholismo. Las mujeres 50 en edad fértil aceptaron usar anticoncepción adecuada durante el estudio.
El estudio cumplía la Declaración de Helsinki y fue aprobada por el Partners Human Research Committee. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.
Diseño del estudio
El seguimiento de todos los pacientes fue ambulatorio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una secuencia de los 4 tratamientos. Cada uno de los 4 periodos de tratamiento constaba de 5 semanas. Cada periodo de tratamiento estaba separado por un periodo de reposo farmacológico de 1 semana con la condición de que el dolor volviera a su valor basal. El dextrometorfano (Endo Inc., Neptune, NJ; y su placebo de aspecto externo idéntico) y la 5 gabapentina (Neurontin, Pfizer, Inc., Ann Arbor, MI; y su placebo de aspecto externo idéntico) se dispensaron usando un diseño de doble simulación; por tanto, la proporción entre las dosis de dextrometorfano: gabapentina se mantuvo a 1:5. Los sujetos comenzaron con 120 mg/día de dextrometorfano frente a placebo y 600 mg/día de gabapentina frente a placebo, y se titularon de acuerdo con un programa fijo hasta que alcanzaron las dosis techo equivalentes a 600 mg/día de dextrometorfano o 3000 mg/día de gabapentina o su dosis máxima tolerada (la dosis que comienza a causar 10 efectos secundarios, DMT). La pauta de ajuste de la dosis y el número de cápsulas por dosis para cada tratamiento fueron los mismos en cada grupo de tratamiento con el fin de mantener las condiciones de doble ciego.
Una enfermera-médico enmascaradas para el fármaco del estudio llamó a cada paciente al menos dos veces a la semana para instruir a cada uno sobre incrementos de la dosis, alentar el cumplimiento, alentar en la coherencia de la posología de los analgésicos concurrentes, evaluar los efectos secundarios y responder cualquier pregunta en 15 relación con el protocolo del estudio. Como medicamento de rescate se permitió el uso de hasta 2.000 mg de paracetamol, caso por caso, para puntuaciones de intensidad del dolor de 18/20 o mayores.
Criterios de valoración
El criterio de valoración principal fue la intensidad media del dolor espontáneo en promedio semanal, desde el inicio del fármaco del estudio hasta el final de la semana 5 para cada periodo de tratamiento y en general para las 5 20 semanas, evaluado en un diario en el que las puntuaciones de dolor se registraron 5 veces al día y se evaluó con la escala de Gracely del dolor de 20 puntos basada en 13 palabras (desde "débil" hasta "extremadamente intenso") (Gracely RH, y col. Pain 5:5 - 18(1978)).
Los criterios de valoración secundarios se evaluaron en una visita clínica al final del día de cada periodo de tratamiento e incluyeron: 1) Intensidad del dolor global (escala categórica de 6 elementos); 2) Alivio global del dolor 25 (escala categórica de 6 elementos); 3) intensidad del dolor (escala de Gracely) de descriptores individuales del dolor (ardor; dolor sordo; dolor con hormigueo; dolor frío; breve dolor lancinante; dolor punzante profundo; dolor por constricción y dolor provocado por el tacto (alodinia)); 4) áreas de dolor provocado a) alodinia y b) hiperalgesia provocada por pinchazos; 5) calidad de vida, evaluada usando el Perfil de Salud de Duke (Parkerson, GR, y col. Medical Care 28:1056 - 1069 (1990)).6) Satisfacción del paciente (escala categórica de 5 elementos); 7) evaluación por 30 los pacientes del mejor tratamiento. La alodinia se mapeó golpeando la piel con los 5 mm distales de la esquina de una esponja de gasa de 2 x 2 a presión estándar, a una velocidad de 1 cm/s. La hiperalgesia provocada por pinchazos se mapeó usando una aguja de seguridad estándar presionada contra la piel hasta que fue visible el agujero. La temperatura ambiente se mantuvo a 24 grados centígrados. Todo el mapeo tuvo lugar en un periodo de 30 minutos. Las áreas delineadas de dolor provocado se registraron usando fotografías de 4 vistas 35 (anterior/posterior/lateral/derecho /lateral/izquierdo), que se escanearon y las áreas de cada una de las 4 vistas se sumaron para determinar el área compuesta.
La presencia y la intensidad (escala categórica de 5 elementos) de efectos adversos se evaluaron de forma continua usando una pregunta abierta.
Evaluación de la idoneidad del enmascaramiento 40
Los cuestionarios del paciente para evaluar la idoneidad del enmascaramiento de los tratamientos y si sus respuestas estaban afectadas por efectos secundarios o analgesia, se realizaron al final de cada periodo de tratamiento y al final del estudio.
Análisis estadístico
Se detectó una diferencia entre el tratamiento medio del dolor “leve” y “moderado” con una potencia superior 45 al 80%. El tamaño de muestra del presente estudio de 18 se determinó seleccionando un error de tipo I= 0,05, error de tipo II= 0,2 y una desviación estándar (DE) en el sujeto de 0,15.
Para las puntuaciones promedio semanales del dolor de Gracely se usó un análisis de la varianza (ANOVA) de medidas repetidas en modelo mixto. Con el fin de realizar comparaciones pareadas entre tratamientos cada semana se construyó un cuadrado latino de 4 x 4 separado en el modelo global de medidas repetidas cada semana. Para obtener 50 una diferencia media entre los diferentes tratamientos en semanas se realizó la media de las diferencias pareadas semanales en semanas usando contrastes en el modelo global de medidas repetidas. Al final del periodo, las evaluaciones se analizaron usando un ANOVA de cuadrado latino. Para los parámetros binomiales, las diferencias entre tratamientos se investigaron usando la prueba Q de McNemar. Los posibles efectos de arrastre se investigaron
usando el método de Cochran y Cox (Cochran, WG and GM Cox. Experimental Designs. New York: John Wiley & Sons, 1968, pg 135 - 139)).
RESULTADOS
Sujetos
Veintiocho sujetos se sometieron a detección selectiva; cinco no se aleatorizaron por falta de voluntad por el 5 riesgo de los posibles efectos secundarios (1), una predominancia de síndromes de dolor musculoesqueléticos o sobreuso (1) y pruebas de laboratorio anómalas (3). Cada uno de veintitrés sujetos fueron aleatorizados a uno de los 4 grupos de secuencia del tratamiento. Sus características clínicas se enumeran en la Figura 1. Dieciocho de los sujetos aleatorizados completaron evaluaciones de los cuatro tratamientos. Figura 2. La mediana de la edad fue 51 (intervalo 34-68) años; la mediana del tiempo desde la lesión fue 6,8 (1,7-30,3) años. No se observaron diferencias significativas 10 entre cualquiera de los grupos de secuencia de tratamiento o entre los grupos de datos de intención de tratar y de los que finalizan el estudio con respecto a las características clínicas y demográficas basales. De los 5 abandonos (todos por efectos secundarios cognitivos inaceptables), tres recibieron 1 tratamiento (2 recibieron dextrometorfano, 1 recibió placebo) y dos recibieron 2 tratamientos (combinación, dextrometorfano; placebo, combinación).
Tratamiento 15
Después de 4 semanas de ajuste de la dosis hasta la DMT, las dosis medias durante la semana 5 fueron 416 ± 29 mg/día) para dextrometorfano, 2657 ± 155 mg/día para gabapentina (máximo, 2717 ± 148 mg/día) y 401 ± 32 mg/día de dextrometorfano (máximo, 440 ± 30 mg/día) con 2007 ± 158 mg/día de gabapentina (máximo, 2200 ± 150 mg/día) para la combinación. Las dosis de gabapentina fueron significativamente diferentes cuando se usan solas o en combinación (p= 0,001), mientras que las de dextrometorfano no lo fueron (p= 0,72). 20
Eficacia
Criterio de valoración principal
La combinación dextrometorfano-gabapentina dio como resultado intensidades de dolor significativamente reducidas sobre el dextrometorfano solo (p= 0,004), gabapentina sola (p= 0,02) y placebo (p= 0,001) durante la primera semana de terapia (semana 1). Las intensidades medias del dolor durante la semana 5 y durante todo el periodo de 25 tratamiento fueron significativamente menores para la combinación en comparación con gabapentina (semana 5, p= 0,02; semanas 1-5, p= 0,001). Aunque la combinación también fue significativamente mejor durante todo el periodo de tratamiento en comparación con dextrometorfano (semanas 1-5, p= 0,001), la reducción de la intensidad del dolor ya no fue significativa durante la semana 5. (Figuras 3, 4 y 5).
La figura 3 muestra las intensidades medias del dolor durante cada periodo de tratamiento de cinco semanas 30 para los subgrupos sobre la base de la clasificación funcional, la distribución del dolor y la presencia de dolor provocado. Ocho sujetos presentaron SCI completa (es decir, que carece de inervación sacra) y dolor segmentario; los 8 tenían alodinia. Todos los sujetos con dolor segmentario tenían alodinia. Cinco de 9 sujetos con SCI completa tenían alodinia. Tres sujetos tenían una distribución sacra del dolor (datos no mostrados).
Once de 18 (61%) pacientes tratados con la combinación presentaron un alivio del dolor al menos moderado o 35 mejor, en contraste con el producido por dextrometorfano 9/18 (50%), gabapentina 7/18 (39%) y placebo 2/18 (11%). Las puntuaciones de alivio del dolor para la combinación fueron significativamente mejores que las de gabapentina (p= 0,04), pero no para dextrometorfano (p= 0,27). En general, la satisfacción del paciente al final de cada periodo de tratamiento, que tiene en cuenta tanto los efectos secundarios como el alivio del dolor, fue significativamente mejor para dextrometorfano solo (p< 0,001), gabapentina sola (p< 0,01) y la combinación (p< 0,001) en comparación con el 40 placebo.
El análisis de los potenciales sesgos del diseño de grupos cruzados no mostró ningún efecto de arrastre o del periodo para la intensidad del dolor espontáneo o la intensidad de la alodinia provocada.
Criterios de valoración secundarios
Dolor espontáneo 45
Las medidas de la intensidad global del dolor (del dolor espontáneo), el alivio global del dolor y la satisfacción del paciente fueron, todas ellas, significativamente mejores en la combinación y en los componentes individuales solos en comparación con el placebo (Figura 4). La combinación fue estadísticamente superior al placebo y a la gabapentina solos para la puntuación del alivio global del dolor. Entre los descriptores del dolor, la intensidad del ardor (p= 0,005) y breves paroxismos de dolor lancinante (p= 0,03) mejoraron significativamente con la combinación en comparación con 50 el placebo, pero no se pudo detectar un efecto de los componentes individuales. El dextrometorfano solo también proporcionó un alivio significativo para estos dos tipos de dolor en comparación con el placebo (dolor quemante, p=
0,001; breves paroxismos de dolor lancinante, p= 0,003)
Dolor provocado
Intensidad de la alodinia provocada por el tacto
Entre los 14 sujetos con alodinia en su visita de selección, la combinación y cada componente individual redujeron significativamente la intensidad de la alodinia en comparación con placebo (dextrometorfano, p= 0,03, 5 gabapentina, p= 0,01; combinación, p= 0,001) Figura 4) de alodinia e hiperalgesia.
Las áreas medias de la alodinia tras tratamiento se redujeron con respecto al valor basal (362 ± 496 cm2) en un 50% para la combinación (182 ± 373 cm2), 49% para dextrometorfano (183 ± 321 cm2), 71% para gabapentina (106 ± 231 cm2); aumentaron en un 6% para el placebo (383 ± 557 cm2). Las áreas medias de la hiperalgesia por pinchazo tras tratamiento se redujeron con respecto al valor basal (371 ± 523 cm2) en un 43% para la combinación (210 ± 421 10 cm2), 67% para dextrometorfano (122 ± 287 cm2), 59% para gabapentina (152 ± 332 cm2); aumentaron en un 7% para el placebo (395 ± 586 cm2). Se observó una diferencia significativa en las áreas de hiperalgesia por pinchazos para todos los grupos de tratamiento (p= 0,03 para la combinación, p= 0,02 para dextrometorfano, p= 0,03 para gabapentina). Se observó una fuerte tendencia a favor de una reducción de la alodinia para la combinación sobre el placebo y una diferencia significativa con respecto al placebo para gabapentina (p= 0,02). 15
Calidad de vida
Tanto la combinación como el dextrometorfano solo fueron significativamente mejores que el placebo para las medidas de Salud General (combinación, p= 0,01); dextrometorfano, p= 0,04) y Salud Física (combinación, p= 0,001; dextrometorfano, p= 0,02)) durante la primera semana de terapia (semana 0,04), en contraste con gabapentina. La combinación, dextrometorfano y gabapentina fueron todos significativamente mejores que el placebo para el dominio 20 del dolor (combinación, p= 0,002; dextrometorfano, p= 0,001; gabapentina, p= 0,03).
Evaluación del enmascaramiento
Los sujetos adivinaron la identidad de los fármacos de tratamiento correctamente en 27/72 (38%) de los periodos de tratamiento individuales, un hallazgo menor de una probabilidad para los 4 tratamientos. No se observaron diferencias significativas en las proporciones de pacientes con moderado o mejor alivio del dolor que no pudieron 25 adivinar correctamente sus tratamientos.
Elección de mejor tratamiento
Al considerar cuál de los cuatro tratamientos proporcionaba el mejor alivio del dolor al finalizar el estudio, 7/18 (38,9%) escogieron la combinación, 6/18 (33,3%) escogieron dextrometorfano solo, 5/18 (27,8%) escogieron gabapentina sola y 2/18 (11,8%) escogieron placebo como su mejor tratamiento (p= 0,04). Al considerar el equilibrio 30 entre analgesia y efectos secundarios al finalizar el estudio, 8/18 (47,1 %) escogieron la combinación, 3/18 (17,5%) escogieron dextrometorfano solo, 4/18 (23,5%) escogieron gabapentina sola y 2/18 (11,8%) escogieron placebo como su mejor tratamiento (p= 0,04).
Acontecimientos adversos
Los efectos secundarios asociados con la combinación dextrometorfano-gabapentina se produjeron a dosis 35 que se acercaron a la DMT de los componentes individuales. Una proporción significativamente mayor de pacientes que tomaron la combinación (p< 0,002) y dextrometorfano solo (p< 0,002) experimentó efectos secundarios cognitivos en comparación con el placebo o la gabapentina, incluyendo fatiga (combinación 35%, dextrometorfano 52%, gabapentina 33%, placebo 15%); confusión (combinación 30%, dextrometorfano 33%, gabapentina 22%, placebo 5%); mareo (combinación 45%, dextrometorfano 67%, gabapentina 22%, placebo 20%); somnolencia (combinación 70%, 40 dextrometorfano 62%, gabapentina 33%, placebo 10%); euforia (combinación 50%, dextrometorfano 24%, gabapentina 6%, placebo 5%); y dificultades para hablar (combinación 25%, dextrometorfano 1p%, gabapentina 0%, placebo 0%). Una proporción significativamente mayor de pacientes que tomaron la combinación (p= 0,01) y dextrometorfano solo (p= 0,01) experimentó otros efectos secundarios en comparación con placebo, incluyendo incontinencia urinaria (combinación 20%, dextrometorfano 5%, gabapentina 11%, placebo 5%) e infección del tracto urinario (combinación 45 35%, dextrometorfano 38%, gabapentina 22%, placebo 15%).
No se produjeron diferencias clínicamente significativas en ninguno de los estudios de laboratorio obtenidos, incluidos la analítica hematológica (recuento de leucocitos, hemoglobina, recuento de plaquetas), electrolitos (sodio, potasio, bicarbonato, cloro, nitrógeno ureico en sangre, creatinina) y analítica bioquímica (fosfatas alcalina, transaminasas, bilirrubina total). 50
DISCUSIÓN
La administración oral crónica de dextrometorfano, gabapentina y la combinación dextrometorfano-gabapentina a una proporción dosis fija de 1:5 fueron todos superiores al placebo en el tratamiento del dolor espontáneo tras una SCI. Además, cuando se comparó con placebo y con cada componente por sí solo durante todo el periodo de tratamiento de 5 semanas, la combinación fue mejor que cualquiera de los componentes solos, con un inicio 5 de la acción ya a la primera semana de la terapia. Además, que la combinación y los componentes individuales aliviaban la intensidad y extensión de la hiperalgesia provocada por pinchazo, así como la tendencia de la combinación y el dextrometorfano hacia la significación para la alodinia provocada por el tacto. Estos datos respaldan el uso oral crónico de gabapentina y dextrometorfano y avalan la hipótesis de que apuntar a mecanismos del dolor complementarios pero independientes puede ser una estrategia todavía más eficaz que usar pautas de un solo fármaco 10 en el dolor por SCI.
Dada la heterogeneidad de los mecanismos del dolor, la terapia de combinación usada en una proporción de dosis fija puede proporcionar un efecto analgésico más sólido actuando en puntos diferentes sin alcanzar un umbral crítico para la toxicidad en cualquier punto. Los componentes tendrían una proporción de la dosis basada en parte en cómo se sopesan los diversos componentes de los mecanismos del dolor en los pacientes. Los autores escogieron una 15 proporción de la dosis de 1:5 sobre la base de la experiencia clínica y los datos actuales (Nelson KA, y col. Neurology 48: 1212 - 1218 (1997); Sang CN, y col. American Pain Society Abstracts, 1997; (Rowbotham M, y col. JAMA. 280 (21): 1837 - 42(1998); Backonja M, y col. JAMA 280(21): 1831 - 6 (1998)) de las dosis techo en el dolor neuropático periférico.
Los hallazgos en modelos animales de SCI y dolor neuropático periférico demuestran que el bloqueo de la 20 transmisión de aminoácidos excitatorios con antagonistas del receptor de NMDA alivian la alodinia y la hiperalgesia (Liu S, y col. Brain Res. 756:160 - 167 (1997); Bennett AD, y col. Brain Res. 859:72 - 82(2000); Hao JX, y col. Pain 45: 175 - 185 (1991); y Hao JX, y Xu XJ. Pain 66:279 - 285 (1996)) El trabajo farmacológico más exhaustivo en SCI se ha realizado en el modelo de rata isquémica (Xu XJ, y col. Anesth Analg. 74:649 - 652 (1992) y (Xu XJ, y col. J Pharmacol Exp Ther. 267:140 - 144 (1993)). De los tres antagonistas del receptor de NMDA candidatos evaluados en el modelo de 25 SCI isquémico, el dextrometorfano fue el único antagonista del receptor de NMDA con conservación de la función motora (Hao JX, y col. Pain 45: 175 - 185 (1991) y Hao JX y Xu XJ. Pain 66:279 - 285(1996)). Todos los antagonistas del receptor de NMDA disponibles en la actualidad con afinidad en el sitio de fenciclidina (tal como dextrometorfano, ketamina y amantadina) están limitados por los efectos secundarios relacionados con la dosis. En el contexto de epilepsia, Rogawski (Rogawski MA. Trends Pharmacol Sci. 14:325 - 331 (1993)) propusieron que los antagonistas 30 bloqueantes de canal de baja afinidad tales como dextrometorfano pueden ser menos tóxicos que los antagonistas del receptor de NMDA de mayor afinidad tales como ketamina.
A pesar de esto, la eficacia del dextrometorfano en pacientes con dolor neuropático periférico está limitada por un efecto analgésico techo que se piensa que está relacionado con su toxicidad limitante de la dosis (Nelson KA, y col. Neurology 48: 1212 - 1218 (1997); Sang CN, y col. American Pain Society Abstracts, (1997)). No obstante, pueden ser 35 necesarias dosis altas para conseguir analgesia, ya que se requieren concentraciones altas de dextrometorfano en el sistema nervioso central para neuroprotección (Steinberg GK, y col. J Neurosurg. 84:860 - 866 (1996)). Por tanto, la dosificación inadecuada puede deberse, en parte, a la incapacidad de McQuay y col. (McQuay HJ, y col. Pain 59:127 - 133 (1994)) para demostrar un efecto analgésico significativo de Dextrometorfano solo a 81 mg/día en pacientes con dolor neuropático. Por tanto, la adición de un segundo agente que pueda reducir la excitación a través de diferentes 40 mecanismos de acción puede tener un beneficio terapéutico aditivo o sinérgico. Dado que las dosis de dextrometorfano no fueron significativamente diferentes cuando se administró solo o en combinación con gabapentina, a partir de este estudio no podemos deducir claramente la sinergia de dextrometorfano y gabapentina. Por otro lado, podemos deducir que puede haber menos que aditividad para los efectos secundarios de estos dos fármacos.
Además de la posibilidad de efectos mecanísticos independientes de los fármacos de estudio individuales, 45 tanto el dextrometorfano como la gabapentina pueden también potenciar los efectos analgésicos de medicamentos analgésicos concomitantes que los sujetos estaban tomando, aunque los autores fueron incapaces de detectar tal efecto. Estudios previos en modelos de dolor neuropático y pacientes con dolor postoperatorio y crónico muestran que el dextrometorfano potencia la analgesia de los opioides (Price DD, y col. J Pain Symptom Manage. 19(1 Suppl):S7 - 11 (2000) y Caruso FS. J Pain Symptom Manage 19 (1 Suppl):S31 - 6 (2000)). 50
Este estudio es el primer ensayo clínico aleatorizado controlado que demuestra claramente la eficacia analgésica y antihiperalgésica de cualquier tratamiento para el dolor neuropático central tras una lesión en la médula espinal. Además, este estudio ha mostrado que una combinación de compuestos analgésicos selectivos de al menos dos mecanismos de acción distintos amplia la proporción terapéutica y deduce que la combinación produce al menos aditividad para la analgesia pero no para la toxicidad. Estudios futuros pueden evaluar una potencial relación sinérgica 55 entre los fármacos componentes. Los resultados de este estudio ofrecen esperanza de la terapia analgésica para el tratamiento del dolor por SCI, que hasta la fecha sigue siendo resistente a las terapias actualmente disponibles.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para usar en el tratamiento del dolor neuropático central en un ser humano, seleccionándose el antagonista del receptor de NMDA del grupo constituido por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, ketobemindona, metadona y dextropropoxifeno y que se debe administrar crónicamente en una cantidad analgésica, de modo que si el antagonista del 5 receptor de NMDA es dextrometorfano la cantidad analgésica está entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día.
- 2. Uso de un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático central en un ser humano, seleccionándose antagonista del receptor de NMDA del grupo constituido por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, ketobemindona, metadona y dextropropoxifeno y que es para administración crónica en una cantidad 10 analgésica, de modo que si el antagonista del receptor de NMDA es dextrometorfano la cantidad analgésica está entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día.
- 3. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de la reivindicación 1, siendo antagonista dextrometorfano y comprendiendo además al menos otro agente que tiene propiedades analgésicas que actúa a través de un mecanismo farmacológico diferente. 15
- 4. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de la reivindicación 3, siendo el otro agente gabapentina.
- 5. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de la reivindicación 4, en el que dextrometorfano y gabapentina se han de administrar por vía oral y se proporcionan en una proporción de dosis de 1:5.
- 6. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de las reivindicaciones 1 y 3-5, en el que el dolor neuropático central se produce de forma aguda o es crónico. 20
- 7. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6, en el que el dolor neuropático central se produce de forma espontánea.
- 8. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7, en el que el dolor neuropático central es el resultado de rictus, esclerosis múltiple o un daño, traumatismo, lesión, tumor u otro trastorno en la médula espinal o el cerebro. 25
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2001/018723 WO2002100434A1 (en) | 2001-06-07 | 2001-06-07 | Treatment of neuropathic pain with n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2357808T3 true ES2357808T3 (es) | 2011-04-29 |
Family
ID=21742637
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10183424.0T Expired - Lifetime ES2632544T3 (es) | 2001-06-07 | 2001-06-07 | Tratamiento de dolor neuropático con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano |
| ES01942162T Expired - Lifetime ES2357808T3 (es) | 2001-06-07 | 2001-06-07 | Tratamiento del dolor neuropático con antagonistas del receptor de n-metil-d-aspartato (nmda). |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10183424.0T Expired - Lifetime ES2632544T3 (es) | 2001-06-07 | 2001-06-07 | Tratamiento de dolor neuropático con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8309570B2 (es) |
| EP (3) | EP1395289B1 (es) |
| AT (1) | ATE491474T1 (es) |
| CA (1) | CA2449987C (es) |
| CY (2) | CY1111900T1 (es) |
| DE (1) | DE60143671D1 (es) |
| DK (2) | DK2266558T3 (es) |
| ES (2) | ES2632544T3 (es) |
| PT (1) | PT2266558T (es) |
| WO (1) | WO2002100434A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2449987C (en) | 2001-06-07 | 2015-11-03 | Christine N. Sang | Treatment of central neuropathic pain |
| FR2980973B1 (fr) * | 2011-10-11 | 2013-11-15 | Univ Clermont Auvergne | Composition pour le traitement prophylactique de la douleur neuropathique. |
| US11191734B2 (en) | 2015-06-27 | 2021-12-07 | Shenox Pharmaceuticals, Llc | Ketamine transdermal delivery system |
| WO2018229241A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. | Means and methods for treating neuropathic pain |
| WO2021145952A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Astromedical Biotechnology, Ltd. | Use of ketamine in the treatment of cachexia |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316888A (en) | 1980-04-15 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Method and composition of reducing pain |
| US4446140A (en) | 1981-12-10 | 1984-05-01 | Nelson Research & Development Company | Method and composition for treating mouth pain |
| US5629307A (en) | 1989-10-20 | 1997-05-13 | Olney; John W. | Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage |
| US5164398A (en) | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
| CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
| US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
| US5834479A (en) | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
| EP1634597A1 (en) | 1994-09-22 | 2006-03-15 | Richard Alan Smith | Compositions comprising dextromethorphan and quinidine or quinine for the treatment of emotional lability |
| US5840731A (en) | 1995-08-02 | 1998-11-24 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
| AUPN605795A0 (en) | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
| JP2001500121A (ja) | 1996-08-23 | 2001-01-09 | アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション | 神経障害性の痛みを治療する組成物を含む抗けいれん剤 |
| US5891885A (en) | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| US5919826A (en) | 1996-10-24 | 1999-07-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method of alleviating pain |
| US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
| US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
| CA2289190A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Algos Pharmaceutical Corporation | Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain |
| WO1998050075A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| AU7696098A (en) | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| AU9021298A (en) * | 1997-08-15 | 1999-03-08 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatine as a treatment for neuropathic pain |
| GB9721139D0 (en) * | 1997-10-07 | 1997-12-03 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| FR2772271B1 (fr) | 1997-12-11 | 2000-09-01 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
| US6007841A (en) | 1998-03-13 | 1999-12-28 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for treating pain |
| BR9909906A (pt) * | 1998-04-03 | 2000-12-26 | Triangle Pharmaceuticals Inc | Sistemas, métodos e produtos de programa de computador para guiar a seleção de regimes de tratamento terapêutico |
| US6054451A (en) | 1998-04-21 | 2000-04-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for alleviating pain |
| CN1309562A (zh) | 1998-07-16 | 2001-08-22 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 包括一种阿片样物质镇痛剂和一种nmda拮抗剂的局部给药组合物 |
| US20010007872A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-12 | Frank S. Menniti | Method of treating acute, chronic and/or neuropathic pain |
| CA2351224A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| GB9901691D0 (en) * | 1999-01-26 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
| AU2319100A (en) * | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Amide derivatives and drug compositions |
| US6500418B1 (en) * | 1999-02-12 | 2002-12-31 | The Washington University | Stimulating neutrophil function to treat inflammatory bowel disease |
| GB9904163D0 (en) * | 1999-02-23 | 1999-04-14 | Bioglan Lab Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1035115B1 (en) * | 1999-02-24 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
| WO2000053225A1 (en) | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| CA2377937A1 (en) | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Mcgill University | Oligoneucleotides for metabotropic glutamate receptor type 1 (mglur1) |
| CA2379918A1 (en) * | 1999-08-02 | 2001-02-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for neuropathic pain |
| CA2383146C (en) | 1999-08-24 | 2010-11-16 | Hiroshi Nagase | Therapeutic agent for neuropathic pain and neuropathic pain animal model |
| US6677452B1 (en) * | 1999-09-30 | 2004-01-13 | Lion Bioscience Ag | Pyridine carboxamide or sulfonamide derivatives and combinatorial libraries thereof |
| AU2001247228B2 (en) * | 2000-02-24 | 2007-01-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Stearoyl-CoA desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents |
| US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
| JP2004512260A (ja) | 2000-04-28 | 2004-04-22 | メモリアル スローン−ケッタリング キャンサー センター | 局所麻酔／オピオイド製剤およびその使用方法 |
| AU2001280438A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-13 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic amides |
| US7685005B2 (en) * | 2000-08-29 | 2010-03-23 | Medtronic, Inc. | Medical device systems implemented network scheme for remote patient management |
| EP1322767B1 (en) | 2000-09-26 | 2008-07-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions employing a stearoyl-coa desaturase-hscd5 |
| CA2449987C (en) | 2001-06-07 | 2015-11-03 | Christine N. Sang | Treatment of central neuropathic pain |
| EP1396487B1 (en) * | 2001-06-15 | 2008-12-10 | Astellas Pharma Inc. | Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative |
| US20050014942A1 (en) * | 2001-10-30 | 2005-01-20 | Yasufumi Maruyama | Amide derivatives and drugs |
| US6620811B2 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles |
| US7973064B2 (en) | 2001-11-27 | 2011-07-05 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for potentiating an opiate analgesic |
| WO2003050088A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
| WO2003061656A1 (en) | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system |
| WO2004010927A2 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for increasing insulin sensitivity and for treating and preventing type 2 diabetes |
| WO2004022002A2 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Combined immediate release and extended release analgesic composition |
| US7256200B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-08-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois | Method and composition for potentiating an oplate analgesic |
| US20060178354A1 (en) | 2003-02-27 | 2006-08-10 | Lucas John M | Methods and compositions for the treatment of chronic pain using dhea and derivatives thereof |
| HUP0300929A3 (en) | 2003-04-09 | 2005-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition |
| WO2004091593A2 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists |
| US7404970B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-07-29 | Konec, Inc. | Pain relief composition, method to form same, and method to use same |
| WO2005102390A2 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Pfizer Japan, Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists |
| US20060052370A1 (en) | 2004-08-24 | 2006-03-09 | Meyerson Laurence R | Methods and compositions for treating nociceptive pain |
| EP1799264A2 (en) | 2004-10-08 | 2007-06-27 | Neuromolecular Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for treating migraine pain |
-
2001
- 2001-06-07 CA CA2449987A patent/CA2449987C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 WO PCT/US2001/018723 patent/WO2002100434A1/en active Application Filing
- 2001-06-07 EP EP01942162A patent/EP1395289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 US US10/477,881 patent/US8309570B2/en active Active
- 2001-06-07 ES ES10183424.0T patent/ES2632544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 ES ES01942162T patent/ES2357808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 DK DK10183424.0T patent/DK2266558T3/en active
- 2001-06-07 EP EP10183424.0A patent/EP2266558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 PT PT101834240T patent/PT2266558T/pt unknown
- 2001-06-07 DE DE60143671T patent/DE60143671D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 DK DK01942162.7T patent/DK1395289T3/da active
- 2001-06-07 AT AT01942162T patent/ATE491474T1/de active
-
2004
- 2004-07-06 EP EP10011647A patent/EP2266566A3/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-25 CY CY20111100080T patent/CY1111900T1/el unknown
-
2012
- 2012-10-05 US US13/646,244 patent/US20130123295A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-22 CY CY20171100537T patent/CY1119257T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20130123295A1 (en) | 2013-05-16 |
| EP1395289A1 (en) | 2004-03-10 |
| CY1119257T1 (el) | 2018-02-14 |
| PT2266558T (pt) | 2017-07-21 |
| CY1111900T1 (el) | 2015-11-04 |
| CA2449987A1 (en) | 2002-12-19 |
| US8309570B2 (en) | 2012-11-13 |
| EP2266566A3 (en) | 2011-01-12 |
| DK1395289T3 (da) | 2011-03-28 |
| EP2266558B1 (en) | 2017-04-19 |
| DE60143671D1 (de) | 2011-01-27 |
| DK2266558T3 (en) | 2017-07-31 |
| ES2632544T3 (es) | 2017-09-14 |
| EP1395289B1 (en) | 2010-12-15 |
| US20050009916A1 (en) | 2005-01-13 |
| EP2266558A3 (en) | 2011-11-23 |
| ATE491474T1 (de) | 2011-01-15 |
| EP2266558A2 (en) | 2010-12-29 |
| CA2449987C (en) | 2015-11-03 |
| WO2002100434A1 (en) | 2002-12-19 |
| EP2266566A2 (en) | 2010-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deer et al. | Polyanalgesic consensus conference 2007: recommendations for the management of pain by intrathecal (intraspinal) drug delivery: report of an interdisciplinary expert panel | |
| ES2272827T3 (es) | Parche terapeutico transdermico con capsaicina y analogos de capsaicina. | |
| Staahl et al. | Assessing efficacy of non‐opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review | |
| Taddio | Pain management for neonatal circumcision | |
| JP2004521111A (ja) | 局所麻酔薬および使用法 | |
| EA006384B1 (ru) | Композиция фентанила для интраназального введения | |
| Cohen et al. | The pharmacologic treatment of muscle pain | |
| Marbach | Medically unexplained chronic orofacial pain: temporomandibular pain and dysfunction syndrome, orofacial phantom pain, burning mouth syndrome, and trigeminal neuralgia | |
| Scheinfeld | Topical treatments of skin pain: a general review with a focus on hidradenitis suppurativa with topical agents | |
| US20130123295A1 (en) | Treatment of neuropathic pain with n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antagonists | |
| Pappagallo et al. | Pharmacological management of postherpetic neuralgia | |
| PT1395289E (pt) | Tratamento da dor neuropática com antagonistas do receptor de n-metil-d-aspartato (nmda) | |
| JP2020055840A (ja) | 麻痺を伴わない疼痛緩和のための組成物および方法 | |
| KR20090033871A (ko) | 비페프루녹스 및 ｌ-ｄｏｐａ를 포함하는 병용 제제 | |
| Holekamp et al. | Bupivacaine anesthesia in retinal detachment surgery | |
| Lee et al. | The efficacy of preemptive analgesia using a non-opioid alternative therapy regimen on postoperative analgesia following block bone graft surgery of the mandible: a prospective pilot study in pain management in response to the opioid epidemic | |
| Gangarosa Sr et al. | Pharmacologic management of temporomandibular joint disorders and chronic head and neck pain | |
| Kopf et al. | Novel drugs for neuropathic pain | |
| Serour et al. | Alkalinizing local anesthetic does not decrease pain during injection for dorsal penile nerve block | |
| Argoff | Topical agents for the treatment of chronic pain | |
| CA2897624A1 (en) | Treatment of central neuropathic pain | |
| Satılmış et al. | A new and enhanced version of local anesthetics in dentistry | |
| Rosen et al. | Surgical Anesthesia: When a Tool Becomes a Weapon | |
| Shurtz | A prospective randomized, double-blind study of the anesthetic efficacy of buffered articaine as a primary buccal infiltration of the mandibular first molar. | |
| Ganesh et al. | Comparison of efficacy of peribulbar block with the combination of 2% lidocaine and 0.75% ropivacaine in comparison with 2% lidocaine and 0.5% bupivacaine for cataract surgeries |