ES2632544T3 - Tratamiento de dolor neuropático con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano - Google Patents

Tratamiento de dolor neuropático con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano Download PDF

Info

Publication number
ES2632544T3
ES2632544T3 ES10183424.0T ES10183424T ES2632544T3 ES 2632544 T3 ES2632544 T3 ES 2632544T3 ES 10183424 T ES10183424 T ES 10183424T ES 2632544 T3 ES2632544 T3 ES 2632544T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dextromethorphan
pain
treatment
gabapentin
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10183424.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Christine Sang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Analgesic Neuropharmaceuticals LLC
Original Assignee
Analgesic Neuropharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Analgesic Neuropharmaceuticals LLC filed Critical Analgesic Neuropharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2632544T3 publication Critical patent/ES2632544T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Dextrometorfano para su uso en el tratamiento del dolor neuropático central provocado por una lesión en la médula espinal en seres humanos, administrándose el dextrometorfano mediante administración titulada.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Tratamiento de dolor neuropatico con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano Solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. "Treatment of Neuropathic Pain with N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists" de Christine N. Sang (numero de agente 0838.2002000), presentada el 7 de junio de 2001, cuyas ensenanzas se incorporan en su totalidad la presente memoria descriptiva por referencia.
Antecedentes de la invencion
Los seres humanos con lesiones en el sistema nervioso central (p. ej., cerebro y medula espinal) pueden sufrir dolor neuropatico central cronico. No obstante, los analgesicos estandar, tales como los farmacos antiinflamatorios no esteroideos, opioides, antidepresivos tridclicos, anticonvulsivos y antiespasmodicos, son ineficaces en el alivio del dolor neuropatico central cronico, en particular el dolor asociado con lesiones en la medula espinal. Ademas, el alivio del dolor con ciertos analgesicos puede tener como resultado efectos secundarios adversos tales como fatiga, confusion, mareos, somnolencia y dificultades para hablar de modo que se disminuye el atractivo del analgesico para los seres humanos. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos procedimientos mejorados y eficaces de tratamientos del dolor en seres humanos con lesiones en el sistema nervioso central con alivio del dolor sin efectos secundarios adversos.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a dextrometorfano para su uso en el tratamiento del dolor neuropatico central cronico en seres humanos que sufren lesiones en la medula espinal, administrandose el dextrometorfano mediante administracion valorada.
En una forma de realizacion, el procedimiento es el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, incluyendo el procedimiento administrar al ser humano una composicion analgesica, en el que la mejora comprende la administracion cronica al ser humano de una composicion analgesica que consiste esencialmente en dextrometorfano y en el que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de afinidad elevada en la composicion analgesica.
En una forma de realizacion adicional, el procedimiento es para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, incluyendo el procedimiento administrar al ser humano una composicion analgesica, en el que la mejora comprende la administracion al ser humano de una composicion analgesica que consiste esencialmente en dextrometorfano y en el que el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato no incluye esencialmente ketamina ni un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato selectivo de subtipo.
En otra forma de realizacion adicional, el procedimiento es el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, que comprende la etapa de administrar de forma aguda al ser humano una composicion analgesica que consiste esencialmente en dextrometorfano y en el que el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato no incluye esencialmente ketamina.
En otra forma de realizacion adicional, el procedimiento es el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, que comprende administrar de forma cronica al ser humano una composicion analgesica que consiste esencialmente en dextrometorfano y en el que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D- aspartato de afinidad elevada en la composicion analgesica.
En una forma de realizacion adicional mas, el procedimiento es para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano que padece SCI, que comprende la etapa de administar al ser humano una composicion analgesica que consiste esencialmente en dextrometorfano y en el que el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato no incluye esencialmente ketamina ni un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato selectivo de subtipo.
La invencion descrita en la presente memoria descriptiva proporciona un procedimiento de tratamiento del dolor neuropatico cronico en un ser humano que sufre lesion en la medula espinal mediante la administracion de antagonistas del receptor de NMDA. Entre las ventajas de la invencion se incluyen, por ejemplo, aumento del alivio del dolor sin efectos secundarios o con reduccion significativa de los mismos (p. ej., fatiga, confusion, mareos, somnolencia y dificultad para hablar) particularmente en seres humanos en los que es difroil implementar estrategias de tratamiento del dolor. Los procedimientos de la invencion proporcionan un modo eficaz de tratar y reducir la gravedad del dolor neuropatico central en un ser humano que sufre una lesion en la medula espinal.
Por tanto, el tratamiento de seres humanos con lesion en la medula espinal que tienen dolor neuropatico central
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
con dextrometorfano puede disminuir su dolor sin producir efectos secundarios intolerables.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 enumera las caractensticas clmicas de pacientes humanos (n= 28) con dolor neuropatico central.
La figura 2 enumera las caractensticas demograficas de pacientes humanos (n= 18) en los cuatro grupos de tratamiento.
La figura 3 representa la puntuacion media semanal del dolor de Gracely para pacientes humanos en los cuatro grupos de tratamiento.
La figura 4 es un resumen de las medidas de la intensidad global del dolor y del alivio del dolor en pacientes humanos (n= 18) en los cuatro grupos de tratamiento obtenidas el ultimo dfa de cada tratamiento.
La figura 5 enumera las intensidades medias del dolor durante cada periodo de tratamiento de cinco semanas en cada uno de los cuatro grupos de tratamiento sobre la base de la clasificacion funcional, la distribucion del dolor y la presencia de dolor provocado.
La figura 6 representa hiperalgesia en pacientes humanos tratados con dextrometorfano (DEX) solo, gabapentina (GABA) sola o una combinacion de dextrometorfano/gabapentina (DG) en comparacion con el grupo de tratamiento con placebo.
Descripcion detallada de la invencion
Las caractensticas y otros detalles de la invencion, bien como etapas de la invencion o como combinaciones de partes de la misma, se describiran mas particularmente y se indicaran en las reivindicaciones. Se entendera que las formas de realizacion concretas de la invencion se muestran a modo de ilustracion y no como limitaciones de la invencion. Las principales caractensticas de la presente invencion se pueden emplear en varias formas de realizacion sin desviarse del ambito de la invencion.
La presente invencion se refiere al descubrimiento de que el tratamiento con dextrometorfano disminuye el dolor neuropatico central de seres humanos. En particular, se ha encontrado que la administracion cronica de dextrometorfano (p. ej., bromhidrato de dextrometorfano) disminuye el dolor neuropatico central cronico en seres humanos tras una lesion de la medula espinal son efectos secundarios o con una reduccion significativa de los mismos.
“Dolor neuropatico central” se refiere al dolor asociado con un trastorno, defecto congenito o lesion del sistema nervioso central (el cerebro o la medula espinal). El dolor neuropatico central puede ser dolor espontaneo o provocado. El “dolor neuropatico central" puede ser cronico o agudo. Normalmente, el dolor neuropatico central es dolor de una duracion superior a tres meses.
El dolor neuropatico central puede encontrarse en un ser humano que sufre un ictus, una lesion cerebral o una lesion en la medula espinal. Por ejemplo, la lesion en la medula espinal puede ser el resultado de un traumatismo en la medula espinal bien como resultado de una alteracion anatomica directa de la medula espinal o danos asociados en la medula espinal en la siringomielia. De forma adicional, o como alternativa, el dolor neuropatico central puede ser el resultado de una lesion, esclerosis multiple o tumor dentro o alrededor de la medula espinal o de una lesion vascular que comprime la medula espinal.
“Lesion de la medula espinal” se refiere a cualquier traumatismo, danos o herida en cualquier nivel (p. ej., cervical, toracico, lumbar, sacro) de la medula espinal. Asimismo, la lesion de la medula espinal puede ser un defecto congenito. Usando criterios medicos estandar, un experto en la tecnica sena capaz de diagnosticar un ser humano con una lesion en la medula espinal con dolor neuropatico central.
Una “cantidad analgesica” o “dosis analgesica” es la cantidad de dextrometorfano que alivia el dolor percibido por el ser humano sometido a tratamiento con dextrometorfano. La cantidad analgesica es una cantidad de dextrometorfano, tal como dextrometorfano, en un intervalo entre mas de 120 mg/dfa y 1200 mg/dfa.
"Administracion cronica” es cuando una unica dosis no es eficaz en el alivio del dolor neuropatico central. La administracion cronica puede ser, por ejemplo, la administracion de dextrometorfano, tal como bromhidrato de dextrometorfano, durante 21 o mas dfas. El dextrometorfano puede administrarse cronicamente mediante la administracion de una dosis inicial, despues una dosis posterior. La “administracion aguda” es la administracion de una dosificacion que es eficaz en el alivio del dolor neuropatico central en una unica dosis, ya sea la administracion de un bolo unico, tal como pfldoras o una inyeccion intramuscular, o de forma continua dentro de un periodo de tiempo limitado, tal como mediante administracion intravenosa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En particular, la invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento de un ser humano con una lesion en la medula espinal que sufre dolor neuropatico central titulando la dosis detrometrofano hasta una dosis analgesica que tiene como resultado pocos efectos secundarios (p. ej., fatiga, confusion, mareo, somnolencia y dificultades para hablar). El ajuste de la dosis de dextrometorfano se consigue mediante la administracion al ser humano de una dosis inicial (p. ej., 120 mg/dfa), seguida por una evaluacion por parte del ser humano sometido a tratamiento de su dolor y de los efectos secundarios. Una dosis posterior de dextrometorfano se administra al ser humano hasta que el dolor percibido por el ser humano se alivia o es tolerable. En una forma de realizacion preferida, la dosis de dextrometorfano aumenta en incrementos de aproximadamente 60 mg/dfa. La invencion ademas incluye mantener al ser humano con una dosis de dextrometorfano que tiene como resultado analgesia con efectos secundarios mmimos.
El dextrometorfano es un compuesto capaz de competir con, o contrarrestar, el efecto de los receptores de NMDA. El dextrometorfano esta ampliamente disponible.
En una forma de realizacion preferida, la administracion del antagonista del receptor de NMDA espedfico de subtipo se usa para tratar una lesion en la medula espinal como resultado de, por ejemplo, un traumatismo en la medula espinal bien (p. ej., como resultado de una alteracion anatomica directa de la medula espinal o danos en la medula espinal asociados en la siringomielia) un tumor dentro o alrededor de la medula espinal o bien una lesion vascular que comprime la medula espinal.
La invencion se puede realizar mediante la administracion de dextrometorfano por medios enterales o parenterales. Un procedimiento de administracion preferido es mediante ingestion oral de una capsula, comprimido o bebida. Como alternativa, o de forma adicional, el dextrometorfano se puede administrar por via intramuscular o intraperitoneal. El dextrometorfano se pueden administrar solo o en forma de mezclas con excipientes convencionales (p. ej., agua, soluciones salinas) que no reaccionan de forma perjudicial con el dextrometorfano. La presente invencion se describe adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Aproximadamente de 183.000 a 230.000 personas en EE.UU. presentan lesiones sostenidas en la medula espinal (SCI) (DeVivo MJ, y col. Arch Neurol. 37:707 - 708 (1980); Harvey C, y col. Paraplegia 28:537 - 544 (1990); Lasfarques JE, y col. Paraplegia 33:62 - 68 (1995)). La lesion directa en la medula espinal puede tener como resultado un estado de dolor neuropatico cronico descrito normalmente como “ardor”, “opresion”, “constriccion” y/o “fulgurante y punzante” constante, a menudo en combinacion con dolor debido a un estfmulo que normalmente no provoca dolor (alodinia), o con mayor dolor por un estfmulo normalmente doloroso (hiperalgesia). El dolor neuropatico central tras una SCI generalmente se produce en una de dos distribuciones anatomicas: 1) Circunferencial (“en forma de banda”) en el lfmite de la sensacion normal y la piel anestesica y 2) por debajo del nivel de la lesion en la medula espinal, percibida de forma difusa en regiones anestesicas (Siddall PJ, y col. Spinal Cord 35(2):69 - 75 (1997)). Se ha notificado que la prevalencia del dolor cronico tras una SCI vana entre el 34%5 y el 90% (Botterell EH, y col. Proc R Soc Med. 47:281 - 288(1953)). Es importante el hecho de que la discapacidad asociada con la SCI con mas frecuencia se debe a su dolor asociado en lugar de a la perdida de funcion (Rose M, y col. Pain 34: 101 - 102(1988)). y puede ser un factor fundamental en lo que respecta al desempleo y la depresion. (Ravenscroft A, y col. Spinal Cord 38(10):611 -4 (2000)).
Actualmente no se dispone de ninguna pauta analgesica de administracion cronica que se haya demostrado sistematicamente que es eficaz para el tratamiento del dolor neuropatico central cronico tras una SCI. Los resultados de los pocos ensayos controlados aleatorizados en los que se evaluan agentes orales cronicos en el dolor por SCI han sido negativos, incluidos los estudios de valproato (Drewes AM, y col. Paraplegia 32:565 - 569(1994)), mexiletina (Chiou-Tan FY, y col. Am J Phys Med Rehabil. 75:84 - 87 (1996)), y trazodona (Davidoff G, y coI., Pain 29:151 - 161 (1997)).
Con los datos en modelos animales de SCI se ha demostrado que restringiendo la extension de la excitotoxicidad tras una SCI con antagonistas del receptor de NMDA podnan aliviar los comportamientos asociados con el dolor y la hiperalgesia espontaneos, la correlacion de la conducta de la excitacion del sistema nervioso central (Liu S, y col. Brain Res. 756:160 - 167 (1997); BennettAD, y col. Brain Res. 859:72 - 82(2000); Hao JX, y col. Pain 45:175 - 185 (1991); y Hao JX, y Xu XJ. Pain 66: 279 - 285 (1996)). Espedficamente, en un estudio realizado por Hao y Xu (Hao JX, y Xu XJ. Pain 66:279 - 285 (1996)) se ha demostrado que, de una serie de antagonistas del receptor de NMDA, solo el dextrometorfano conserva la funcion motora en ratas con lesiones espinales a dosis que aliviaron el dolor provocado por el tacto. No obstante, los datos clmicos en pacientes con dolor neuropatico periferico muestran un efecto mmimo (Nelson KA, y col. Neurology 48:1212 - 1218 (1997) y Sang CN, y col. American Pain Society Abstracts, 1997)).
En pacientes (tambien denominados en la presente memoria descriptiva "ser humano” o “paciente humano”), en un estudio reciente en el que se evaluo la administracion parenteral aguda del antagonista del receptor de NMDA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ketamina (Bide PY, y col. Neurosurg. 37:1080 - 1087 (1995)) se redujo el dolor tanto espontaneo como producido por SCI, pero la ketamina tiene limitada utilidad clmica por sus efectos secundarios psicotomimeticos. Dosis repetidas del agente antiepileptico gabapentina, cuyo mecanismo todav^a se esta investigando, tambien aliviaron la hipersensibilidad cronica en ratas con lesion espinal (Hao, JX, y col. Neurosci Lett 280(3): 211 - 4 (2000)). Hasta la fecha no se dispone de datos que demuestren sistemicamente un efecto de dextrometorfano o gabapentina sobre el dolor neuropatico central.
Ademas, el uso simultaneo de multiples analgesicos estandar es la forma mas frecuente de tratamiento en estados de dolor neuropatico central y periferico y, hasta ahora, no ha habido ningun enfoque sistematico para evaluar la terapia de combinacion. El presente estudio se basa en la hipotesis de que el uso de combinaciones de farmacos que actuan a traves de diferentes mecanismos farmacologicos puede tener como resultado un aumento de la analgesia sin aumentar la toxicidad. Se realizo un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble simulacion, con grupos cruzados y factorial 2x2 en un solo centro en el que se evaluo la combinacion de dextrometorfano y gabapentina, dextrometorfano solo, gabapentina sola y placebo en el tratamiento del dolor neuropatico central tras una lesion traumatica en la medula espinal.
El dolor neuropatico central tras lesion traumatica de la medula osea (SCI) puede ser intenso y resistente a los analgesicos estandar. Los agentes farmacologicos dirigidos a distintos mecanismos fisiopatologicos del dolor podnan, en teona, proporcionar alivio del dolor en estos pacientes. La eficacia analgesica de la combinacion de dextrometorfano y gabapentina, dextrometorfano solo, gabapentina sola y placebo en pacientes con dolor tras SCI se evaluo en un ensayo aleatorizado, doble ciego, con doble simulacion, factorial 2 x 2, de grupos cruzados con diseno de cuadrado latino; se evaluaron los cuatro tratamientos. Cada tratamiento se titulo durante 4 semanas y se mantuvo a la dosis minima individual no tolerada hasta el final de la semana 5. A cada periodo de tratamiento le siguio un periodo de lavado de 1 semana o hasta que el dolor volvio a su valor de referencia. La medida principal de eficacia fue la intensidad media del dolor durante el periodo de tratamiento de 5 semanas, medida con la escala de Gracely de intensidad del dolor de 20 puntos.
Dieciocho de 23 sujetos aleatorizados completaron los 4 tratamientos. Las dosis diarias medias fueron 416 mg para dextrometorfano, 2657 mg para gabapentina y 401 mg de dextrometorfano con 2007 mg de gabapentina para la combinacion. La combinacion dio como resultado intensidades de dolor significativamente reducidas para dextrometorfano (p= 0,004), gabapentina (p= 0,02) y placebo (p= 0,001) durante la semana 1, que persistieron hasta la semana 4. Durante la semana 5, la combinacion redujo significativamente las intensidades medias del dolor de gabapentina sola (p= 0,02). Once de 18 (61%) pacientes tratados con la combinacion presentaron un alivio del dolor al menos moderado o mejor, en contraste con el producido por dextrometorfano 9/18 (50%), gabapentina 7/18 (39%) y placebo 2/18 (11%). Las puntuaciones de alivio del dolor para la combinacion fueron significativamente mejores que las de gabapentina (p= 0,04), pero no para dextrometorfano (p= 0,27). En general, la satisfaccion del paciente al final de cada periodo de tratamiento, que tiene en cuenta tanto los efectos secundarios como el alivio del dolor, fue significativamente mejor para dextrometorfano solo (p< 0,001), gabapentina sola (p< 0,01) y la combinacion (p< 0,001) en comparacion con el placebo.
La administracion oral cronica de dextrometorfano, gabapentina y la combinacion dextrometorfano-gabapentina proporciono una reduccion significativa del dolor por SCI en comparacion con el placebo y una reduccion mayor que cualquiera de los componentes por sf solos. Esta es la primera demostracion sistematica de cualquier tratamiento cronico con exito del dolor central resistente tras una SCI.
Procedimientos
Pacientes
Se reclutaron pacientes con 1) dolor neuropatico central secundario a SCI traumatica en personas > 18 anos de edad, 2) dolor moderado durante al menos el 50% del dfa durante al menos 3 meses, 3) uso concurrente de como maximo dos analgesicos a una dosis estable (p. ej., antidepresivos tridclicos, anticonvulsivos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos o uso limitado de opioides de accion corta de baja potencia, y 4) 100% de cumplimiento en la puntuacion de su intensidad global del dolor 5 veces al dfas en un diario durante 1 semana, de todo el pafs entre julio de 1997 y abril de 1999 usando anuncios por escrito y mediante remision por el medico.
Los criterios de exclusion incluyeron: 1) Presencia de otro tipo de dolor de igual intensidad que el causado por SCI, tal como dolor musculoesqueletico; 2) embarazo o lactancia; 3) disfuncion hepatica o renal; 4) enfermedad cardfaca significativa; 5) signos o smtomas de otro trastorno neurologico central; 6) trastorno psicologico grave que requiere tratamiento; 7) uso concurrente de inhibidores de la monoaminooxidasa o fenotiazinas; antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia al dextrometorfano o gabapentina; y toxicomania, incluido el alcoholismo. Las mujeres en edad fertil aceptaron usar anticoncepcion adecuada durante el estudio.
El estudio cumplfa la Declaracion de Helsinki y fue aprobada por el Partners Human Research Committee. Todos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.
Diseno del estudio
El seguimiento de todos los pacientes fue ambulatorio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una secuencia de los 4 tratamientos. Cada uno de los 4 periodos de tratamiento constaba de 5 semanas. Cada periodo de tratamiento estaba separado por un periodo de reposo farmacologico de 1 semana con la condicion de que el dolor volviera a su valor de referencia. El dextrometorfano (Endo Inc., Neptune, NJ; y su placebo de aspecto externo identico) y la gabapentina (Neurontin, Pfizer, Inc., Ann Arbor, MI; y su placebo de aspecto externo identico) se dispensaron usando un diseno de doble simulacion; por tanto, la proporcion entre las dosis de dextrometorfano: gabapentina se mantuvo a 1:5. Los sujetos comenzaron con 120 mg/dfa de dextrometorfano frente a placebo y 600 mg/dfa de gabapentina frente a placebo, y se titularon de acuerdo con un programa fijo hasta que alcanzaron las dosis techo equivalentes a 600 mg/dfa de dextrometorfano o 3000 mg/dfa de gabapentina o su dosis maxima tolerada (la dosis que comienza a causar efectos secundarios, DMT). La pauta de ajuste de la dosis y el numero de capsulas por dosis para cada tratamiento fueron los mismos en cada grupo de tratamiento con el fin de mantener las condiciones de doble ciego.
Un enfermero-medico enmascarado para el farmaco del estudio llamo a cada paciente al menos dos veces a la semana para instruir a cada uno sobre incrementos de la dosis, alentar el cumplimiento, alentar en la coherencia de la posologfa de los analgesicos concurrentes, evaluar los efectos secundarios y responder cualquier pregunta en relacion con el protocolo del estudio. Como medicamento de rescate se permitio el uso de hasta 2.000 mg de paracetamol, caso por caso, para puntuaciones de intensidad del dolor de 18/20 o mayores.
Criterios de evaluacion
El criterio de evaluacion principal fue la intensidad media del dolor espontaneo en promedio semanal, desde el inicio del farmaco del estudio hasta el final de la semana 5 para cada periodo de tratamiento y en general para las 5 semanas, evaluado en un diario en el que las puntuaciones de dolor se registraron 5 veces al dfa y se evaluo con la escala de Gracely del dolor de 20 puntos basada en 13 palabras (desde "debil" hasta "extremadamente intenso") (Gracely RH, y col. Pain 5:5 - 18(1978)).
Los criterios de evaluacion secundarios se evaluaron en una visita clmica al final del dfa de cada periodo de tratamiento e incluyeron: 1) Intensidad del dolor global (escala categorica de 6 elementos); 2) Alivio global del dolor (escala categorica de 6 elementos); 3) intensidad del dolor (escala de Gracely) de descriptores individuales del dolor (ardor; dolor sordo; dolor con hormigueo; dolor frio; breve dolor lancinante; dolor punzante profundo; dolor por constriccion y dolor provocado por el tacto (alodinia)); 4) areas de dolor provocado a) alodinia y b) hiperalgesia provocada por pinchazos; 5) calidad de vida, evaluada usando el Perfil de Salud de Duke (Parkerson, GR, y col. Medical Care 28:1056 - 1069 (1990)).6) Satisfaccion del paciente (escala categorica de 5 elementos); 7) evaluacion por los pacientes del mejor tratamiento. La alodinia se mapeo golpeando la piel con los 5 mm distales de la esquina de una esponja de gasa de 2 x 2 a presion estandar, a una velocidad de 1 cm/s. La hiperalgesia provocada por pinchazos se mapeo usando una aguja de seguridad estandar presionada contra la piel hasta que fue visible el agujero. La temperatura ambiente se mantuvo a 24 grados centfgrados. Todo el mapeo tuvo lugar en un periodo de 30 minutos. Las areas delineadas de dolor provocado se registraron usando fotograffas de 4 vistas (anterior/posterior/lateral/derecho /lateral/izquierdo), que se escanearon y las areas de cada una de las 4 vistas se sumaron para determinar el area compuesta.
La presencia y la intensidad (escala categorica de 5 elementos) de efectos adversos se evaluaron de forma continua usando una pregunta abierta.
Evaluacion de la idoneidad del enmascaramiento
Los cuestionarios del paciente para evaluar la idoneidad del enmascaramiento de los tratamientos y si sus respuestas estaban afectadas por efectos secundarios o analgesia, se realizaron al final de cada periodo de tratamiento y al final del estudio.
Analisis estadistico
Se detecto una diferencia entre el tratamiento medio del dolor “leve” y “moderado” con una potencia superior al 80%. El tamano de muestra del presente estudio de 18 se determino seleccionando un error de tipo I= 0,05, error de tipo II= 0,2 y una desviacion estandar (DE) en el sujeto de 0,15.
Para las puntuaciones promedio semanales del dolor de Gracely se uso un analisis de la varianza (ANOVA) de medidas repetidas en modelo mixto. Con el fin de realizar comparaciones pareadas entre tratamientos cada semana se construyo un cuadrado latino de 4 x 4 separado en el modelo global de medidas repetidas cada semana. Para obtener una diferencia media entre los diferentes tratamientos en semanas se realizo la media de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
las diferencias pareadas semanales en semanas usando contrastes en el modelo global de medidas repetidas. Al final del periodo, las evaluaciones se analizaron usando un ANOVA de cuadrado latino. Para los parametros binomiales, las diferencias entre tratamientos se investigaron usando la prueba Q de McNemar. Los posibles efectos de arrastre se investigaron usando el metodo de Cochran y Cox (Cochran, WG and GM Cox. Experimental Designs. New York: John Wiley & Sons, 1968, pg 135 - 139)).
Resultados
Sujetos
Veintiocho sujetos se sometieron a deteccion selectiva; cinco no se aleatorizaron por falta de voluntad por el riesgo de los posibles efectos secundarios (1), una predominancia de smdromes de dolor musculoesqueleticos o sobreuso (1) y pruebas de laboratorio anomalas (3). Cada uno de veintitres sujetos fueron aleatorizados a uno de los 4 grupos de secuencia del tratamiento. Sus caractensticas clmicas se enumeran en la Figura 1. Dieciocho de los sujetos aleatorizados completaron evaluaciones de los cuatro tratamientos. Figura 2. La mediana de la edad fue 51 (intervalo 34-68) anos; la mediana del tiempo desde la lesion fue 6,8 (1,7-30,3) anos. No se observaron diferencias significativas entre cualquiera de los grupos de secuencia de tratamiento o entre los grupos de datos de intencion de tratar y de los que finalizan el estudio con respecto a las caractensticas clmicas y demograficas de referencia. De los 5 abandonos (todos por efectos secundarios cognitivos inaceptables), tres recibieron 1 tratamiento (2 recibieron dextrometorfano, 1 recibio placebo) y dos recibieron 2 tratamientos (combinacion, dextrometorfano; placebo, combinacion).
Tratamiento
Despues de 4 semanas de titulacion hasta la DMT, las dosis medias durante la semana 5 fueron 416 ± 34 mg/dfa (dosis maxima diaria administrada, 470 ± 29 mg/dfa) para dextrometorfano, 2657 ± 155 mg/dfa para gabapentina (maximo, 2717 ± 148 mg/dfa) y 401 ± 32 mg/dfa de dextrometorfano (maximo, 440 ± 30 mg/dfa) con 2007 ± 158 mg/dfa de gabapentina (maximo, 2200 ± 150 mg/dfa) para la combinacion. Las dosis de gabapentina fueron significativamente diferentes cuando se usan solas o en combinacion (p= 0,001), mientras que las de dextrometorfano no lo fueron (p= 0,72).
Eficacia
Criterio de evaluacion principal
La combinacion dextrometorfano-gabapentina dio como resultado intensidades de dolor significativamente reducidas sobre el dextrometorfano solo (p= 0,004), gabapentina sola (p= 0,02) y placebo (p= 0,001) durante la primera semana de terapia (semana 1). Las intensidades medias del dolor durante la semana 5 y durante todo el periodo de tratamiento fueron significativamente menores para la combinacion en comparacion con gabapentina (semana 5, p= 0,02; semanas 1-5, p= 0,001). Aunque la combinacion tambien fue significativamente mejor durante todo el periodo de tratamiento en comparacion con dextrometorfano (semanas 1-5, p= 0,001), la reduccion de la intensidad del dolor ya no fue significativa durante la semana 5. (Figuras 3, 4 y 5).
La figura 3 muestra las intensidades medias del dolor durante cada periodo de tratamiento de cinco semanas para los subgrupos sobre la base de la clasificacion funcional, la distribucion del dolor y la presencia de dolor provocado. Ocho sujetos presentaron SCI completa (es decir, que carece de inervacion sacra) y dolor segmentario; los 8 teman alodinia. Todos los sujetos con dolor segmentario teman alodinia. Cinco de 9 sujetos con SCI completa teman alodinia. Tres sujetos teman una distribucion sacra del dolor (datos no mostrados).
Once de 18 (61%) pacientes tratados con la combinacion presentaron un alivio del dolor al menos moderado o mejor, en contraste con el producido por dextrometorfano 9/18 (50%), gabapentina 7/18 (39%) y placebo 2/18 (11%). Las puntuaciones de alivio del dolor para la combinacion fueron significativamente mejores que las de gabapentina (p= 0,04), pero no para dextrometorfano (p= 0,27). En general, la satisfaccion del paciente al final de cada periodo de tratamiento, que tiene en cuenta tanto los efectos secundarios como el alivio del dolor, fue significativamente mejor para dextrometorfano solo (p< 0,001), gabapentina sola (p< 0,01) y la combinacion (p< 0,001) en comparacion con el placebo.
El analisis de los potenciales sesgos del diseno de grupos cruzados no mostro ningun efecto de arrastre o del periodo para la intensidad del dolor espontaneo o la intensidad de la alodinia provocada.
Criterios de evaluacion secundarios
Dolor espontaneo
Las medidas de la intensidad global del dolor (del dolor espontaneo), el alivio global del dolor y la satisfaccion del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
paciente fueron, todas ellas, significativamente mejores en la combinacion y en los componentes individuals solos en comparacion con el placebo (Figura 4). La combinacion fue estadfsticamente superior al placebo y a la gabapentina solos para la puntuacion del alivio global del dolor. Entre los descriptores del dolor, la intensidad del ardor (p= 0,005) y breves paroxismos de dolor lancinante (p= 0,03) mejoraron significativamente con la combinacion en comparacion con el placebo, pero no se pudo detectar un efecto de los componentes individuales. El dextrometorfano solo tambien proporciono un alivio significativo para estos dos tipos de dolor en comparacion con el placebo (dolor quemante, p= 0,001; breves paroxismos de dolor lancinante, p= 0,003)
Dolor provocado
Intensidad de la alodinia provocada por el tacto
Entre los 14 sujetos con alodinia en su visita de seleccion, la combinacion y cada componente individual redujeron significativamente la intensidad de la alodinia en comparacion con placebo (dextrometorfano, p= 0,03, gabapentina, p= 0,01; combinacion, p= 0,001) Figura 4) de alodinia e hiperalgesia.
Las areas medias de la alodinia tras tratamiento se redujeron con respecto al valor de referencia (362 ± 496 cm2) en un 50% para la combinacion (182 ± 373 cm2), 49% para dextrometorfano (183 ± 321 cm2), 71% para gabapentina (106 ± 231 cm2); aumentaron en un 6% para el placebo (383 ± 557 cm2). Las areas medias de la hiperalgesia por pinchazo tras tratamiento se redujeron con respecto al valor de referencia (371 ± 523 cm2) en un 43% para la combinacion (210 ± 421 cm2), 67% para dextrometorfano (122 ± 287 cm2), 59% para gabapentina (152 ± 332 cm2); aumentaron en un 7% para el placebo (395 ± 586 cm2). Se observo una diferencia significativa en las areas de hiperalgesia por pinchazos para todos los grupos de tratamiento (p= 0,03 para la combinacion, p= 0,02 para dextrometorfano, p= 0,03 para gabapentina). Se observo una fuerte tendencia a favor de una reduccion de la alodinia para la combinacion sobre el placebo (p = 0,05) y una diferencia significativa con respecto al placebo para gabapentina (p= 0,02).
Calidad de vida
Tanto la combinacion como el dextrometorfano solo fueron significativamente mejores que el placebo para las medidas de Salud General (combinacion, p= 0,01); dextrometorfano, p= 0,04) y Salud Ffsica (combinacion, p= 0,001; dextrometorfano, p= 0,02)) durante la primera semana de terapia (semana 0,04), en contraste con gabapentina. La combinacion, dextrometorfano y gabapentina fueron todos significativamente mejores que el placebo para el dominio del dolor (combinacion, p= 0,002; dextrometorfano, p= 0,001; gabapentina, p= 0,03).
Evaluacion del enmascaramiento
Los sujetos adivinaron la identidad de los farmacos de tratamiento correctamente en 27/72 (38%) de los periodos de tratamiento individuales, un hallazgo menor de una probabilidad para los 4 tratamientos. No se observaron diferencias significativas en las proporciones de pacientes con moderado o mejor alivio del dolor que no pudieron adivinar correctamente sus tratamientos.
Eleccion de mejor tratamiento
Al considerar cual de los cuatro tratamientos proporcionaba el mejor alivio del dolor al finalizar el estudio, 7/18 (38,9%) escogieron la combinacion, 6/18 (33,3%) escogieron dextrometorfano solo, 5/18 (27,8%) escogieron gabapentina sola y 2/18 (11,8%) escogieron placebo como su mejor tratamiento (p= 0,04). Al considerar el equilibrio entre analgesia y efectos secundarios al finalizar el estudio, 8/18 (47,1 %) escogieron la combinacion, 3/18 (17,5%) escogieron dextrometorfano solo, 4/18 (23,5%) escogieron gabapentina sola y 2/18 (11,8%) escogieron placebo como su mejor tratamiento (p= 0,04).
Efectos adversos
Los efectos secundarios asociados con la combinacion dextrometorfano-gabapentina se produjeron a dosis que se acercaron a la DMT de los componentes individuales. Una proporcion significativamente mayor de pacientes que tomaron la combinacion (p< 0,002) y dextrometorfano solo (p< 0,002) experimento efectos secundarios cognitivos en comparacion con el placebo o la gabapentina, incluyendo fatiga (combinacion 35%, dextrometorfano 52%, gabapentina 33%, placebo 15%); confusion (combinacion 30%, dextrometorfano 33%, gabapentina 22%, placebo 5%); mareo (combinacion 45%, dextrometorfano 67%, gabapentina 22%, placebo 20%); somnolencia (combinacion 70%, dextrometorfano 62%, gabapentina 33%, placebo 10%); euforia (combinacion 50%, dextrometorfano 24%, gabapentina 6%, placebo 5%); y dificultades para hablar (combinacion 25%, dextrometorfano 10%, gabapentina 0%, placebo 0%). Una proporcion significativamente mayor de pacientes que tomaron la combinacion (p= 0,01) y dextrometorfano solo (p= 0,01) experimento otros efectos secundarios en comparacion con placebo, incluyendo incontinencia urinaria (combinacion 20%, dextrometorfano 5%, gabapentina 11%, placebo 5%) e infeccion del tracto urinario (combinacion 35%, dextrometorfano 38%, gabapentina 22%,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
placebo 15%).
No se produjeron diferencias clmicamente significativas en ninguno de los estudios de laboratorio obtenidos, incluidos la analttica hematologica (recuento de leucocitos, hemoglobina, recuento de plaquetas), electrolitos (sodio, potasio, bicarbonato, cloro, nitrogeno ureico en sangre, creatinina) y analttica bioqmmica (fosfatas alcalina, transaminasas, bilirrubina total).
Discusion
La administracion oral cronica de dextrometorfano, gabapentina y la combinacion dextrometorfano-gabapentina a una proporcion de dosis fija de 1:5 fueron todos superiores al placebo en el tratamiento del dolor espontaneo tras una SCI. Ademas, cuando se comparo con placebo y con cada componente por sf solo durante todo el periodo de tratamiento de 5 semanas, la combinacion fue mejor que cualquiera de los componentes solos, con un inicio de la accion ya a la primera semana de la terapia. Ademas, la combinacion y los componentes individuales aliviaban la intensidad y extension de la hiperalgesia provocada por pinchazo, asf como la tendencia de la combinacion y el dextrometorfano hacia la significacion para la alodinia provocada por el tacto. Estos datos respaldan el uso oral cronico de gabapentina y dextrometorfano y avalan la hipotesis de que apuntar a mecanismos del dolor complementarios pero independientes puede ser una estrategia todavfa mas eficaz que usar pautas de un solo farmaco en el dolor por SCI.
Dada la heterogeneidad de los mecanismos del dolor, la terapia de combinacion usada en una proporcion de dosis fija puede proporcionar un efecto analgesico mas solido actuando en puntos diferentes sin alcanzar un umbral cntico para la toxicidad en cualquier punto. Los componentes tendnan una proporcion de la dosis basada en parte en como se sopesan los diversos componentes de los mecanismos del dolor en los pacientes. Los autores escogieron una proporcion de la dosis de 1:5 sobre la base de la experiencia clmica y los datos actuales (Nelson KA, y col. Neurology 48: 1212 - 1218 (1997); Sang CN, y col. American Pain Society Abstracts, 1997; (Rowbotham M, y col. JAMA. 280 (21): 1837 - 42(1998); Backonja M, y col. JAMA 280(21): 1831 - 6 (1998)) de las dosis techo en el dolor neuropatico periferico.
Los hallazgos en modelos animales de SCI y dolor neuropatico periferico demuestran que el bloqueo de la transmision de aminoacidos excitatorios con antagonistas del receptor de NMDA alivian la alodinia y la hiperalgesia (Liu S, y col. Brain Res. 756:160 - 167 (1997); Bennett AD, y col. Brain Res. 859:72 - 82(2000); Hao JX, y col. Pain 45: 175 - 185 (1991); y Hao JX, y Xu XJ. Pain 66:279 - 285 (1996)) El trabajo farmacologico mas exhaustivo en SCI se ha realizado en el modelo de rata isquemica (Xu XJ, y col. Anesth Analg. 74:649 - 652 (1992) y (Xu XJ, y col. J Pharmacol Exp Ther. 267:140 - 144 (1993)). De los tres antagonistas del receptor de NMDA candidatos evaluados en el modelo de SCI isquemico, el dextrometorfano fue el unico antagonista del receptor de NMDA con conservacion de la funcion motora (Hao JX, y col. Pain 45: 175 - 185 (1991) y Hao JX y Xu XJ. Pain 66:279 - 285(1996)). Todos los antagonistas del receptor de NMDA disponibles en la actualidad con afinidad en el sitio de fenciclidina (tal como dextrometorfano, ketamina y amantadina) estan limitados por los efectos secundarios relacionados con la dosis. En el contexto de epilepsia, Rogawski (Rogawski MA. Trends Pharmacol Sci. 14:325 - 331 (1993)) propusieron que los antagonistas bloqueantes de canal de baja afinidad tales como dextrometorfano pueden ser menos toxicos que los antagonistas del receptor de NMDA de mayor afinidad tales como ketamina.
A pesar de esto, la eficacia del dextrometorfano en pacientes con dolor neuropatico periferico esta limitada por un efecto analgesico techo que se piensa que esta relacionado con su toxicidad limitante de la dosis (Nelson KA, y col. Neurology 48: 1212 - 1218 (1997); Sang CN, y col. American Pain Society Abstracts, (1997)). No obstante, pueden ser necesarias dosis altas para conseguir analgesia, ya que se requieren concentraciones altas de dextrometorfano en el sistema nervioso central para neuroproteccion (Steinberg GK, y col. J Neurosurg. 84:860 - 866 (1996)). Por tanto, la dosificacion inadecuada puede deberse, en parte, a la incapacidad de McQuay y col. (McQuay HJ, y col. Pain 59:127 - 133 (1994)) para demostrar un efecto analgesico significativo de Dextrometorfano solo a 81 mg/dfa en pacientes con dolor neuropatico. Por tanto, la adicion de un segundo agente que pueda reducir la excitacion a traves de diferentes mecanismos de accion puede tener un beneficio terapeutico aditivo o sinergico. Dado que las dosis de dextrometorfano no fueron significativamente diferentes cuando se administro solo o en combinacion con gabapentina, a partir de este estudio no podemos deducir claramente la sinergia de dextrometorfano y gabapentina. Por otro lado, podemos deducir que puede haber menos que aditividad para los efectos secundarios de estos dos farmacos.
Ademas de la posibilidad de efectos mecamsticos independientes de los farmacos de estudio individuales, tanto el dextrometorfano como la gabapentina pueden tambien potenciar los efectos analgesicos de medicamentos analgesicos concomitantes que los sujetos estaban tomando, aunque los autores fueron incapaces de detectar tal efecto. Estudios previos en modelos de dolor neuropatico y pacientes con dolor postoperatorio y cronico muestran que el dextrometorfano potencia la analgesia de los opioides (Price DD, y col. J Pain Symptom Manage. 19(1 Supl):S7 - 11 (2000) y Caruso FS. J Pain Symptom Manage 19 (1 Supl):S31 - 6 (2000)).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Este estudio es el primer ensayo clmico aleatorizado controlado que demuestra claramente la eficacia analgesica y antihiperalgesica de cualquier tratamiento para el dolor neuropatico central tras una lesion en la medula espinal. Ademas, este estudio ha mostrado que una combinacion de compuestos analgesicos selectivos de al menos dos mecanismos de accion distintos amplia la proporcion terapeutica y deduce que la combinacion produce al menos aditividad para la analgesia pero no para la toxicidad. Estudios futuros pueden evaluar una potencial relacion sinergica entre los farmacos componentes. Los resultados de este estudio ofrecen esperanza de la terapia analgesica para el tratamiento del dolor por SCI, que hasta la fecha sigue siendo resistente a las terapias actualmente disponibles.
La invencion se refiere tambien a un procedimiento para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, incluyendo el procedimiento administrar al ser humano una composicion analgesica, en el que la mejora comprende la administracion cronica al ser humano de una composicion analgesica que consiste esencialmente en un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en el que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de afinidad elevada en la composicion analgesica. En esta realizacion, el dolor neuropatico central puede ser agudo, puede ser cronico, puede estar provocado por una lesion, puede estar provocado por una lesion que tiene como consecuencia al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en traumatismo, cirugfa o lesion. La lesion puede ser una lesion de la medula espinal y, opcionalmente, la lesion de la medula espinal puede seleccionarse del grupo que consiste en traumatismo, cirugfa y lesion, por ejemplo siringomielia o estando la lesion seleccionada del grupo que consiste en esclerosis multiple, un tumor en, o que rodea, la medula espinal, y una lesion vascular que comprende la medula espinal. La lesion de la medula espinal puede ser un traumatismo, por ejemplo, siendo el traumatismo una alteracion anatomica directa de la medula espinal o el traumatismo esta asociado con danos en la medula espinal. El dolor neuropatico central puede ser consecuencia de una lesion cerebral y, opcionalmente, la lesion cerebral es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en traumatismo, cirugfa y lesion. El antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato puede ser un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato selectivo de subtipo, siendo el dolor neuropatico central consecuencia de una lesion de medula espinal. El antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato puede ser un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de baja afinidad, por ejemplo bromhidrato de dextometorfano, amantadita, memantina, ramacemida o riluzol. El antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato puede consistir esencialmente en bromhidrato de dextrometorfano. El bromhidrato de dextrometorfano puede administrase a una dosis superior a aproximadamente 120 mg/dfa y, opcionalmente, durante al menos aproximadamente ventiocho dfas y, mas opcionalmente, aumentando la dosis gradualmente al menos hasta que se obtiene un efecto analgesico, por ejeplo, aumentandose la dosis aproximadamente 60 mg al dfa. La dosis puede aumentarse gradualmente hasta que se obtenga un efecto analgesico y, opcionalmente, el aumento de la dosis puede concluirse cuando se identifica al menos un efecto secundario. El efecto secundario es al menos un elemento del grupo que consiste en fatiga, confusion, mareo, somnolencia y dificultades para hablar, psicosis y otros efectos cognitivos.
La invencion se refiere tambien a un procedimiento para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, incluyendo el procedimiento administrar al ser humano una composicion analgesica, en el que la mejora comprende la administracion cronica al ser humano de una composicion analgesica que consiste esencialmente en un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en el que el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato no incluye ketamina ni un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato selectivo de subtipo. La administracion puede tener lugar de forma aguda.
La invencion se refiere al uso de un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato , o un componente del mismo, para la fabricacion de un medicamento que incluye un componente analgesico que consiste esencialmente en el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, para el tratamiento cronico del dolor neuropatico central.
La invencion incluye tambien un procedimiento para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, que comprende la etapa de administrar de forma aguda al ser humano una composicion analgesica que consiste esencialmente en un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en el que el antagonista del receptor de N- metil-D-aspartato no incluye ketamina.
La invencion se refiere tambien a un procedimiento para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, que comprende la etapa de administrar de forma cronica al ser humano una composicion analgesica que consiste esencialmente en un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en el que no hay esencialmente antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de alta afinidad en la composicion analgesica.
Tambien se incluye un procedimiento para el tratamiento del dolor neuropatico central en un ser humano, que comprende la etapa de administrar al ser humano una composicion analgesica que consiste esencialmente en un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en el que el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato no incluye esencialmente ketamina ni un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato selectivo de subtipo.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Dextrometorfano para su uso en el tratamiento del dolor neuropatico central provocado por una lesion en la medula espinal en seres humanos, administrandose el dextrometorfano mediante administracion titulada.
  2. 2. Dextrometorfano para el uso de la reivindicacion 1, en el que la dosis titulada comprende una primera 5 dosis de 120 mg/dfa de dextrometorfano seguida de al menos una dosis mayor.
  3. 3. Dextrometorfano para el uso de la reivindicacion 2, siendo al, al menos una, dosis mayor superior en un incremento de 60 mg/dfa de dextrometorfano.
  4. 4. Dextrometorfano para el uso de cualquier reivindicacion anterior, en el que la dosis titulada comprende una primera dosis de 120 mg/dfa de dextrometorfano seguida de una pluralidad de dosis mayores, que aumentan
    10 en incrementos de 60 mg/dfa de dextrometorfano.
  5. 5. Dextrometorfano para el uso de cualquier reivindicacion anterior, comprendiendo el uso adicionalmente la administracion de un segundo agente farmacologico que actua a traves de diferentes mecanismos farmacologicos.
  6. 6. Una composicion analgesica que comprende dextrometorfano para su uso en el tratamiento de dolor neuropatico central provocado por una lesion de la medula espinal en seres humanos, siendo analgesica la
    15 composicion en que proporciona una dosis de dextrometorfano equivalente a una incremento de 60 mg/dfa.
    Tiempo desde la lesion (anos; mediana, intervalo)
    7,6 (0,3 - 54)
    Duracion del dolor (anos; mediana, intervalo)
    6,0 (0,6 - 54)
    Distribucion de la alodinia: Segmentaria (%)
    64
    Por debajo del nivel (%)
    36
    Extension de la lesion en la medula espinal:
    Completa (%)
    44
    Incompleta (%)
    56
    Nivel de SCI: Cervical (%)
    47
    Toracico (%)
    42
    Lumbar (%)
    12
    Valores de referencia promedio de la puntuacion del dolor diario (Escala de Gracely)
    13
    Calidad del dolor
    Ardor (%)
    84
    Dolor (%)
    72
    Parestesias (%)
    88
    Fulgurante/punzante (%)
    70
    Dolor fno (%)
    28
    Constriccion (%)
    47
    Alodinia mecanica (%)
    84
    Alodinia fna (%)
    72
    Hiperalgesia por calor (%)
    37
    FIG. 1
    5
    Spjetos tola i t-fi
    Grupo da aetutiricia del iratamiento Com bin ados
    1 2 3 4
    n
    % L % n % n % n %
    4
    6 4 4 IS
    Smo
    Varon
    3 75.0 4 66,7
    Mojer
    1 25,0 2 33,3
    Raza
    Blanca
    4 100,0 6 100.0
    Edad (ados)
    Media
    47,25 57,17
    Error estindar
    7, IS 2.50
    Valor de referenda de {irately
    Media
    1322 13.81.
    Error estandar
    1.03 123
    Prcstneia de
    3 75,0 5 33,3
    alodlnla
    Analgesicos con com i tames
    Amitnptilina
    0 0.0 2 33.3
    Paroxetina
    0 0.0 0 0.0
    Ctonaaepan
    0 0.0 1 16.7
    Carta maze pina
    1 25,0 1 16.7
    Aspirins
    1 25.0 ■ 2 33,3
    Ibupnofeno
    2 50.0 1 16.7
    Naproxeno
    0 0.0 1 16.7
    Hidnocodona - ■
    0 0.0 1 16,7
    APAP
    4
    100,0 4 100-0 IS 833
    0
    00 0 QO 3 16,7
    4 100.0
    4 100-0 U 100.0
  7. 50.00
    49.50 51.67
  8. 5.16
    6.59 2,53
  9. 15.99
    13 24 1397
    107
    1,11 2 72
    2 50.0
    4 100.0 14 77.8
    0
    0,0 1 25.0 3 16.7
    0
    GO 1 25.0 1 5.6
  10. 1
    25.0 0 0.0 2 1U
  11. 1
    25.0 0 0,0 3 16.7
  12. 0
    0.0 0 0.0 3 16.7
  13. 1
    25.0 1 25,0 5 27,S
    0
    0 0 0 0-0 1 5.6
  14. 0
    0.0 0 0.0 l 5.6
    FIG. 2
    “Secuencia de Tratamiento” se refiere al orden de los tratamientos, en la que cada tratamiento sigue al otro solo 5 una vez:
    1= Dextrometorfano-gabapentina-combinacion-placebo 2= Gabapentina-dextrometorfano-placebo-combinacion 3= Combinacion-gabapentina-placebo-dextrometorfano 4= Placebo-dextrometorfano-combinacion-gabapentina
ES10183424.0T 2001-06-07 2001-06-07 Tratamiento de dolor neuropático con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano Expired - Lifetime ES2632544T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2001/018723 WO2002100434A1 (en) 2001-06-07 2001-06-07 Treatment of neuropathic pain with n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antagonists
EP10183424.0A EP2266558B1 (en) 2001-06-07 2001-06-07 Treatment of neuropathic pain with the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist dextromethorphan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2632544T3 true ES2632544T3 (es) 2017-09-14

Family

ID=21742637

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10183424.0T Expired - Lifetime ES2632544T3 (es) 2001-06-07 2001-06-07 Tratamiento de dolor neuropático con el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) dextrometorfano
ES01942162T Expired - Lifetime ES2357808T3 (es) 2001-06-07 2001-06-07 Tratamiento del dolor neuropático con antagonistas del receptor de n-metil-d-aspartato (nmda).

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01942162T Expired - Lifetime ES2357808T3 (es) 2001-06-07 2001-06-07 Tratamiento del dolor neuropático con antagonistas del receptor de n-metil-d-aspartato (nmda).

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8309570B2 (es)
EP (3) EP2266558B1 (es)
AT (1) ATE491474T1 (es)
CA (1) CA2449987C (es)
CY (2) CY1111900T1 (es)
DE (1) DE60143671D1 (es)
DK (2) DK2266558T3 (es)
ES (2) ES2632544T3 (es)
PT (1) PT2266558T (es)
WO (1) WO2002100434A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60143671D1 (de) 2001-06-07 2011-01-27 Sang Christine Behandlung von neuropathischen schmerzen mittels eines n-methyl-d-aspartate (nmda)-rezeptor-antagonists
FR2980973B1 (fr) * 2011-10-11 2013-11-15 Univ Clermont Auvergne Composition pour le traitement prophylactique de la douleur neuropathique.
CN107847469A (zh) 2015-06-27 2018-03-27 美国神农制药责任有限公司 氯胺酮透皮递送系统
WO2018229241A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Means and methods for treating neuropathic pain
MX2022008628A (es) 2020-01-13 2022-09-26 Astromedical Biotechnology Ltd Uso de ketamina en el tratamiento de caquexia.

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316888A (en) 1980-04-15 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Method and composition of reducing pain
US4446140A (en) 1981-12-10 1984-05-01 Nelson Research & Development Company Method and composition for treating mouth pain
US5629307A (en) 1989-10-20 1997-05-13 Olney; John W. Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage
US5164398A (en) 1991-04-01 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-antitussive combinations
US5834479A (en) 1993-03-05 1998-11-10 Mayer; David J. Method and composition for alleviating pain
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
DE69434794T2 (de) 1994-09-22 2007-07-12 Smith, Richard Alan, La Jolla Kombination von dextromethorphan mit quinidine oder quinine sulfat zur behandlung verschiedener refraktärer störungen
US5840731A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
AUPN605795A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
AU4078897A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US5891885A (en) 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
US5919826A (en) 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
US5801188A (en) * 1997-01-08 1998-09-01 Medtronic Inc. Clonidine therapy enhancement
WO1998050075A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
EP0980247A1 (en) 1997-05-07 2000-02-23 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
AU7696098A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
WO1999008669A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
GB9721139D0 (en) * 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2772271B1 (fr) 1997-12-11 2000-09-01 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
JP2002510817A (ja) * 1998-04-03 2002-04-09 トライアングル・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 治療処方計画の選択をガイドするためのシステム、方法及びコンピュータ・プログラム製品
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
ATE344035T1 (de) 1998-07-16 2006-11-15 Memorial Sloan Kettering Inst Topische zusammensetzung enthaltend ein opioid- analgetikum und einen nmda-antagonisten
US20010007872A1 (en) * 1998-10-01 2001-07-12 Frank S. Menniti Method of treating acute, chronic and/or neuropathic pain
WO2000029023A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
GB9901691D0 (en) 1999-01-26 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds
WO2000044743A1 (fr) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
US6500418B1 (en) * 1999-02-12 2002-12-31 The Washington University Stimulating neutrophil function to treat inflammatory bowel disease
GB9904163D0 (en) * 1999-02-23 1999-04-14 Bioglan Lab Ltd Pharmaceutical compositions
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
BR0008847A (pt) 1999-03-10 2001-12-26 Warner Lambert Co Composições analgésicas que compreendemcompostos antiepilépticos, e métodos de uso dasmesmas
WO2001005963A2 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Mcgill University ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR TYPE 1 (mGluR1)
US6664283B1 (en) 1999-08-02 2003-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceuticals for neurogenic pain
JP4867123B2 (ja) 1999-08-24 2012-02-01 東レ株式会社 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物
US6677452B1 (en) * 1999-09-30 2004-01-13 Lion Bioscience Ag Pyridine carboxamide or sulfonamide derivatives and combinatorial libraries thereof
EP1315831B8 (en) 2000-02-24 2010-09-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Stearoyl-coa desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
AU2001257326A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
US7685005B2 (en) * 2000-08-29 2010-03-23 Medtronic, Inc. Medical device systems implemented network scheme for remote patient management
EP1322767B1 (en) 2000-09-26 2008-07-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions employing a stearoyl-coa desaturase-hscd5
DE60143671D1 (de) 2001-06-07 2011-01-27 Sang Christine Behandlung von neuropathischen schmerzen mittels eines n-methyl-d-aspartate (nmda)-rezeptor-antagonists
PL367205A1 (en) * 2001-06-15 2005-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative
EP1452525A4 (en) * 2001-10-30 2005-01-26 Nippon Shinyaku Co Ltd AMIDE DERIVATIVES AND CORRESPONDING MEDICAMENTS
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US7973064B2 (en) 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
EP1456175A1 (en) * 2001-12-07 2004-09-15 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
AU2003210486B2 (en) 2002-01-16 2007-06-28 Endo Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system
US20040072877A1 (en) * 2002-07-25 2004-04-15 Ntambi James M. Method for increasing insulin sensitivity and for treating and preventing type 2 diabetes
AU2003270393B2 (en) 2002-09-09 2008-03-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Combined immediate release and extended relase analgesic composition
US7256200B2 (en) 2003-02-10 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois Method and composition for potentiating an oplate analgesic
WO2004075832A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Lucas John M Methods and compositions for the treatment of chronic pain using dhea and derivatives thereof
HUP0300929A3 (en) 2003-04-09 2005-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition
EP1613324A2 (en) 2003-04-14 2006-01-11 Pain Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists
US7404970B2 (en) 2004-04-13 2008-07-29 Konec, Inc. Pain relief composition, method to form same, and method to use same
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
EP1789028A2 (en) 2004-08-24 2007-05-30 Neuromolecular Pharmaceuticals Inc Compositions for treating nociceptive pain
WO2006042249A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating migraine pain

Also Published As

Publication number Publication date
ES2357808T3 (es) 2011-04-29
EP2266558B1 (en) 2017-04-19
CA2449987A1 (en) 2002-12-19
US20050009916A1 (en) 2005-01-13
US20130123295A1 (en) 2013-05-16
CY1111900T1 (el) 2015-11-04
EP1395289B1 (en) 2010-12-15
ATE491474T1 (de) 2011-01-15
EP2266566A2 (en) 2010-12-29
WO2002100434A1 (en) 2002-12-19
CY1119257T1 (el) 2018-02-14
PT2266558T (pt) 2017-07-21
EP2266566A3 (en) 2011-01-12
EP2266558A3 (en) 2011-11-23
DK1395289T3 (da) 2011-03-28
CA2449987C (en) 2015-11-03
DK2266558T3 (en) 2017-07-31
DE60143671D1 (de) 2011-01-27
US8309570B2 (en) 2012-11-13
EP2266558A2 (en) 2010-12-29
EP1395289A1 (en) 2004-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kirshblum Treatment alternatives for spinal cord injury related spasticity
Taddio Pain management for neonatal circumcision
Marbach Medically unexplained chronic orofacial pain: temporomandibular pain and dysfunction syndrome, orofacial phantom pain, burning mouth syndrome, and trigeminal neuralgia
JP2004530666A (ja) 学習または条件付けのエンハンサーを用いる精神療法の急性薬理学的増強
KR20150118142A (ko) 무감각 없이 통증 경감을 위한 조성물과 방법
US20130123295A1 (en) Treatment of neuropathic pain with n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antagonists
PT1395289E (pt) Tratamento da dor neuropática com antagonistas do receptor de n-metil-d-aspartato (nmda)
WO2008120966A1 (es) Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor.
Hancox et al. Treatment of molluscum contagiosum with the pulsed dye laser over a 28-month period
AL-Said et al. Comparative study of arthrocentesis with or without using piroxicam in the management of temporomandibular joint disorders
Franz-Montan et al. Efficacy of 1% ropivacaine gel for topical anesthesia of human oral mucosa.
ES2447829T3 (es) Combinación para el tratamiento de la osteoartritis
Iyengar et al. Comparison of the buccal injection versus buccal and palatal injection for extraction of permanent maxillary posterior teeth using 4% articaine: a split mouth study
AU2012244095A1 (en) Method for the non-surgical treatment of lipodystrophy in a retrovirus-infected individual
Rosen et al. Surgical Anesthesia: When a Tool Becomes a Weapon
KR20090103656A (ko) 섬유근육통 치료제
Mangal et al. Knowledge and awareness on administration of local anesthesia and its various complications faced by undergraduate and postgraduate dental students-a cross sectional study
CA2897624A1 (en) Treatment of central neuropathic pain
RAHIMI et al. Saturated picric acid prevents autophagia and self-mutilation in laboratory rats
RU2286791C1 (ru) Способ лечения рубцов
Abdel Aziz et al. Myofascial pain treatment; local anesthesia injection versus corticosteroids.(ramdomized controlled clinical trial)
Satılmış et al. A new and enhanced version of local anesthetics in dentistry
Dube Comparison Of Transdermal Diclofenac Patch With Oral Diclofenac As An Analgesic Modality In Management Of Postoperative Pain
KR20170102892A (ko) 테트라카인계 마취제
Kothai et al. A Study to Evaluate the Analgesic Efficacy of Transdermal Diclofenac Sodium Patch in Minor Oral and Maxillofacial Procedure.