PT1448198E - Derivados de nicotina ou isonicotina benzotiazole - Google Patents

Derivados de nicotina ou isonicotina benzotiazole Download PDF

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PT1448198E
PT1448198E PT02787632T PT02787632T PT1448198E PT 1448198 E PT1448198 E PT 1448198E PT 02787632 T PT02787632 T PT 02787632T PT 02787632 T PT02787632 T PT 02787632T PT 1448198 E PT1448198 E PT 1448198E
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Roger David Norcross
Alexander Flohr
Roland Jakob-Roetne
Claus Riemer
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Hoffmann La Roche
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Description

DERIVADOS DE NICOTINA OU ISONICOTINA BENZOTIAZOLE A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral
A-R
IB em que R' representa fenilo, piperidin-l-ilo ou morfo- linilo; 1 representa -0- e representa -(CH2) n-N(R")-C(0)-alquilo inferi-ori - (CH2), -0-alquilo inferior, - (CH2) s™0:'” (CH2), -0-alquilo inferior, alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo, - (CH2) n-fenilo, -(CH2)n_ N(R")g, (CH2)n-piridinilo, -(CH2)n-CF3, (CH2)n- 2-oxo-pirrolidinilo ou çielo-â].<|Ui 1 ο·ν representa, independentemente dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e representa 1 ou 2; ou representa -N(R' )- e representa alquilo inferior, cicloalquilo-C4-5, - (CH2) n~0-alquilo inferior, - (CH2) n-piridi-nilo, - (CH2) n-piperidinilo, - (CH2) n-fenilo, (CH2) n“N (R") -C (0) -alquilo inferior, - fCHiJn- morfolinilo ou (CH2)a"?? (R")2; os símbolos R' e R" representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e n representa 1 ou 2; ou ,â representa -CH2- e R representa -N (R") - (CH2)m-0-alquilo inferior, -N (R") inferior ou representa ace- tidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi inferior ou representa morfolinilo, -N(Rn)-CH2)r'Meloa.lquíio-€^ -N (R") -(CH2)m-C(0)O-alquilo inferior, -N(R") - (CH2)m-C(0)OH, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R")-C(0)O-alquilo inferior, -0 (CH2)m-0-alquilo ou alcoxi inferior; E* representa, independentemente, átomos de hi drogénio ou grupos alquilo inferior e o símbolo m representa 1, 2 ou 3; ou A representa -S- e R representa alquilo inferior; ou A-R representam em conjunto-C(0)-alquilo inferi or ou um grupo oxo ou representam piperidinilo, substituído por alcoxi inferior ou hidroxi ou representam morfolinilo, substituído por alquilo inferior ou representa ei€l;oái^uiJ;0*O«hs<· -azetidin-l-ilo, even tualmente substituído por hidroxi ou alcoxi inferior, tiomorfo-lino-1,1-dioxo, -tetra-hidropirano ou 2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-5-ilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos de fórmula geral I são ligandos do receptor de adenosina. Especificamente, os compostos da presente invenção têm uma boa afinidade para o receptor ,1½¾ e uma elevada selectividade para os receptores Ri e A3. A adenosina modula uma vasta gama de funções fisiológicas por interacção com receptores específicos da superfície das células. 0 potencial dos receptores de adenosina como alvos de fármacos foi primeiro referenciado em 1982. A adenosina está relacionada tanto estruturalmente como metabolicamente com 0 nucleótidos bioactivos de trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) e monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); com o agente de metilação bioquímica S-adenosil-L-metionina (SAM) ; e estruturalmente com as co-enzimas NAD, FAD e co-enzima A; e com o ARN. Em conjunto, a adenosina e os compostos com ela relacionados são importantes na regulação de muitos aspectos do metabolismo celular e na modulação de diferentes actividades do sistema nervoso central.
Os receptores para a adenosina têm sido classificados como receptores de e A3, pertencendo à família dos receptores acoplados à proteína G. A activação dos receptores de adenosina por adenosina inicia um mecanismo de transdução do sinal. Estes mecanismos dependem da proteína G associada ao receptor. Cada um dos subtipos do receptor de adenosina tem sido classicamente caracterizado pelo sistema efector de adenilato ciclase, que utiliza cAMP como um segundo mensageiro. Os receptores Ri e A3, acoplados com as proteínas Gi inibem o adenilato ciclase, levando a uma diminuição nos níveis celulares de cAMP, enquanto os receptores e acoplam-se às proteínas Gs e activam adenilato ciclase, levando a um aumento dos níveis celulares de cAMP. Sabe-se que o sistema receptor de .¾ inclui a activação de fosfolipase C e a modulação tanto dos canais de iões de potássio como de cálcio. 0 subtipo A3, para além da sua associação com adenilato ciclase, também estimula a fosfolipase C e assim activa os canais de iões de cálcio. 0 receptor Aj (326-328 aminoácidos) foi clonado a partir de várias espécies (canina, humana, de ratos, cães, galinhas, bovinos, cobaias) com uma identidade de sequência de 90-95 % entre as espécies de mamíferos. O receptor (409-412 aminoácidos) foi clonado a partir de cães, de ratos, de seres humano, de cobaias e de ratos. O receptor fe (332 aminoácidos) foi clonado a partir de seres humanos e de ratos, com uma homologia de 45 % de humano com os receptores humanos Ai e Α2α· O receptor A3 (317-320 aminoácidos) foi clonado a partir de seres humanos, de ratos, de cães, de coelhos e de ovelhas.
Os subtipos do receptor .¾ e As* têm sido propostos para desempenhar papéis complementares na regulação da adenosina no fornecimento da energia. A adenosina, que é um produto metabólico de ATP, difunde-se a partir da célula e actual localmente para activar os receptores de adenosina para diminuir o consumo de oxigénio (Ai) ou aumentar o fornecimento de oxigénio (A2A) e assim restabelecer o balanço do fornecimento de energia: procura dentro do tecido. As acções de ambos os subtipos consistem em aumentar a quantidade de oxigénio disponível para o tecido e em proteger as células contra danos causados por um balanço de curto prazo de oxigénio. Uma das funções importantes da adenosina endógena é prevenir danos durante traumas, tais como, hipoxia, isquémia, hipotensão e doenças súbitas.
Além disso, sabe-se que a ligação do agonista do receptor de adenosina a mastócitos que expressão o receptor A3 de rato, resulta num aumento de trifosfato de inositol e em concentrações de cálcio intracelular que potenciam a secreção induzida por antigénios dos mediadores inflamatórios. Por isso, o receptor A3 desempenha um papel na mediação dos ataques de asma e outras respostas alérgicas. A adenosina é um neuromodulador, capaz de modular muitos aspectos da função fisiológica do cérebro. A adenosina endógena, uma ligação central entre o metabolismo energético e a actividade neurónica, varia de acordo com o estado comportamental e as condições patofisiológicas. Em condições de aumento de procura e diminuição da disponibilidade de energia (tal como, hipoxia, hipoglicémia e/ou actividade neuronal excessiva), a adenosina providencia um poderoso mecanismo de feed back protector. A interacção com os receptores de adenosina representa um alvo promissor para intervenção terapêutica num certo número de doenças neurológicas e psiquiátricas, tais como, epilepsia, sono, distúrbios do movimento (doença de Parkinson ou de Huntington), doença de Alzheimer, depressão, esquizofrenia ou adição. Um aumento na libertação de neurotransmissores na sequência de traumas, tais como, hipoxia, isquémia e ataques. Estes neurotransmissores são, em última análise, responsáveis pela degeneração dos neurónios e pela morte dos neurónios, o que causa danos no cérebro ou a morta do indivíduo. Os agonistas Â* de adenosina que simulam os efeitos inibidores centras da adenosina podem por isso ser agentes neuro-protectores úteis. A adenosina tem sido proposta como um agente anti-convulsivo endógeno, inibindo a libertação do glutamato dos neurónios de excitação e inibindo a destruição dos neurónios. Os agonistas de adenosina podem por isso ser utilizados como anti-epilépticos. Os antagonistas de adenosina estimulam a actividade do SNC e têm provado ser eficazes como melhoradores da cognição. Os antagonistas selectivos têm um potencial terapêutico no tratamento de várias formas de demência, por exemplo, na doença de Alzheimer e nos distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, acidentes vasculares. Os antagonistas do receptor de adenosina modulam a actividade dos neurónios GABAérgicos estriárea e regulam movimentos suaves e bem coordenados, oferecendo assim um potencial terapêutico para os sintomas de Parkinsonismo. A adenosina está também implicada num certo número de processos fisiológicos envolvidos na sedação, hipnose, esquizofrenia, ansiedade, dor, respiração, depressão e dependência de drogas (anfetamina, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides). As drogas actuam nos receptores de adenosina, por isso têm um potencial terapêutico como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratórios, antidepressivos e para o tratamento de abuso de drogas. Podem também ser utilizados no tratamento de distúrbios de défice da atenção por hiperactividade (DDAH).
Um importante papel para a adenosina no sistema cardiovascular é como agente cardioprotector. Os níveis de adenosina endógena aumentam em resposta a isquémia e hipoxia e protegem o tecido cardíaco durante e depois do trauma (pré-condicionamento) . Actuando no receptor os agonistas .¾ de adenosina podem proteger contra os traumas causados por isquémia do miocárdio e reperfusão. A influência da modulação dos receptores na função adrenérgica pode ter implicações para uma variedade de distúrbios, tais como, doenças das artérias coronárias e insuficiência cardíaca. Os antagonistas Súa podem ter um benefício terapêutico em situações em que uma resposta anti-adrenérgica aumentada é desejada, tal como, durante isquémia aguda do miocárdio. Os antagonistas selecti- vos nos receptores podem também potenciar a eficácia da adenosina na paragem de arritmias supraventriculares. A adenosina modula muitos aspectos da função renal, incluindo a libertação de renina, a taxa de filtração glome-rular e o fluxo sanguíneo renal. Os compostos que antagonizam os efeitos renais da adenosina têm um potencial como agentes protectores renais. Além disso, os antagonistas A3 e/ou 1¾ de adenosina podem ser úteis no tratamento de asma e de outras respostas alérgicas e/ou no tratamento de diabetes mellitus e obesidade.
Numerosos documentos descrevem o conhecimento actual sobre os receptores de adenosina, por exemplo, as seguintes publicações:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) ou
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Constituem objectos da presente invenção os compostos de fórmula geral IA e IB per se, a utilização dos compostos de fórmula geral IA e IB e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de medicamentos para o tratamento de doenças, relacionadas com o receptor A2 de adenosina, a sua produção, medicamentos à base de um composto de acordo com a presente invenção e a sua produção, assim como, a utilização dos compostos de fórmula geral IA e IB no controlo ou prevenção de doenças à base da modulação do sistema de adenosina, tal como, a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, a neuro-protecção, a esquizofrenia, a ansiedade, a dor, as deficiências respiratórias, a depressão, a dependência de drogas, tais como, anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides ou contra asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquémia, ataques e abusos de substâncias. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, antipsicóticos, anti-epilépticos, agentes anticonvulsivos e agentes cardiopro-tectores para distúrbios, tais como, doenças das artérias coronárias e insuficiência cardíaca. As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção, são aquelas que têm por base a actividade antagonística do receptor .¾¾ e que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer, certos distúrbios depressivos, dependência de drogas, neuroprotecção e doença de Parkinson, assim como DDAH.
Tal como se utiliza aqui, a expressão "alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo saturado, de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e similares. Os grupos alquilo inferior preferidos são os grupos contendo 1-4 átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo carbocíclico saturado, contendo 4-6 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão "alcoxi inferior" refere-se a um grupo em que os resíduos de alquilo têm os significados definidos antes e que estão ligados por via de um átomo de oxigénio. A expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares. 0 composto preferido do presente pedido de patente de invenção são os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo R5, representa morfolinilo e o símbolo A representa -0-. Particularmente preferidos, são os compostos em que o símbolo R representa cicloalquilo, - (CH2)n“NHC(0)CH3, -(CH2),-N(R")s* -(CH2)n-O-alquilo inferior ou alquilo inferior, por exemplo, os seguintes compostos: zol-2-il)-isonicotinamida, isonicotinamida, isonicotinamida, 2- .1. t οροχ 1 - ??··· oxi - ? f 011 τι - -11. -fcdn x ot 1¾ £«-l -2 - il| "iB-osictò.isssmda-í ; 2-ci h<sxiiox (4 --5x»LOXÍ--7-;sarf c=l4-i!-buoxof ia- zoi--2---11 ) --1 s^icoUnxsida, tol-2-il| -iAmiicotl^ísmida, 2- !2-dib^tilamlí30-»to3íiÍ -1-1alin-4-Il-; feurixotiaxoi-'2--ilá --ispolcotÍTídm.d® ou São ainda preferidos os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo 1* representa morfolinilo, o símbolo A representa -0-' e o símbolo R representa -(CH2) - (CH2)n-morfolinilo ou - (CH2)n-2-oxo-pirrolidinilo, por exemplo, os seguintes compostos: 2 Ibxl “44 í 4 4 ™ 11. -bdn to ti a ml- 2 - i1)-í «anisa t inamidã r ~Z~ fpiri- din-2-ii •••mexotU - laoril cotlntoriióa, M-l-I&otZ;::i vv,-4 ·· il-bontotlsto-l-d···!!| '"2·" [2··· (2-" oxoapixmlidin^ - :íxbbi eot.ins.mid« 0¾ 14 ·~2“ morf biln-4-i ] -4¾¾¾¾¾¾ ,
Outros compostos preferidos de fórmula geral IA, são aqueles em que 0 símbolo R5, representa morfolinilo, o símbolo A representa -NR-- e o símbolo R representa -(CH2) n-piri-dinilo, - (CH2) η-piperidinilo, - (CH2)n-fenilo ou - (CH2)n-morfo-lidinilo, por exemplo, os seguintes compostos: MH 4 -nei* t d «1*4? l f ol ib- 4 *«13. -tfe&mfc iá tol - 2 -·1.1.} [m«b 11- v|;14Lys-^il*”f tilmin©} •“iaônicobi.naxid.a, 14 14 ...rie f l) [ ípiiix dim-i - ilmbil 1 ί -amina 1 - imoni cot inanida, 2- [etil- (2-piridin-2-il-etil)-amino] -N-(4-metoxi-7-mor-folin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, 14 14 -m.at.02i - 7 '**«>£ iolíá-4 ; -d J ~b«ntal iissal-i-í 11-2 - 12~mor-folin-4-il-etilamino)-isonicotinamida, -2» èmetli- {2-pip«ridia-l -ii -otil )- assino | -.issaicôt i&asdda, .íf"' (í®&pi~£:~il·) “2:-~ $2-pipo-rMia-I-il~*tiX smibo }- id Póíot11tóaiifef ..... :" 2 - f ppn oil-mst i X -; am.in© | ™$** {4 met *5&í- 7 ••'scofv-iin····1-IX- A'···· ÍI-^pískí -i -Mírlo X i^'"4 - 11-Ρ«π:κάΑ iaz»I-t-A Xí - 2 - fpsti 1-i^ísotil-amiao) “isoíucotinasiick ou w» i4 -7 --ísoxf ο X Xs~l - i 1^-tesot íéxvI-2-.L X.} ™2 ~ f ii™ amino-isonicotinamida.
Outros compostos preferidos de fórmula geral IA, são aqueles em que o símbolo representa morfolinilo, o símbolo A representa -NR'- e o símbolo R representa alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2)n-0-alquilo inferior, - (0¾)^ (RNh ou - (CH2)n-NR"-C(0)-alquilo inferior, por exemplo, os seguintes compostos: 2-1 i2~tnxiox.X~Kixi) -;8^fcÍX~»%ndI-A · :4~^toxi --7-'^crXolin~ 1- ii-ben cot i.s2òi--2-il> -i;oonlc.ôti:Oa.midiS:^ zotiazol-2-il)-isonicotinamida, 2- [etil- (2-metoxi-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-bonocífcics sol-t - il) -ioocsi. ccminamída,: 2··· <í> iiond ro} ti«£©AA2-ii) -ioopiootinâmídsy A-cA-ooét llgoi Ao-st iloxilpp} bencot laxo!- 2-ii) - í son iooi inamido ,.;: ioi-~2 -.11 ) -isoBieo i Xsamáa # sol -2-11) -ioonicotio.amidá,· t-feiçIqMtilcmioo )" isorb.cc vinsjr.lda, 2- ii-b^2ôtikt:él-2~il! r· f.4- t;>si," 1 -ίίϊΟr 1'oIin~4-il-h«n*Ot:iajslol™il J ·· 1 w|í.r;q|);l 1 -amino-isonicotinamida, Çl-m&tdxi-1-mcrí -2- ías^ti l” propil^atónol 2···· (ottlo-hôxii-SM-t il-tmúnoi & {4 -metoxi-R-fôotfol in~i-11-bex^oti:ssr^I-2-ll; -iíscmieotiofx?sid-5 co 2- í ÍIamÍáo--^tI|;} «^seiilrSiKiTOl f ollo-4-ll-ber^tXâxal-á·-·!!} *
Ainda outros compostos preferidos de fórmula geral IA, são aqueles em que o símbolo R:! representa morfolinilo, o símbolo A representa -CH2- e o símbolo R representa -N(R")-(CH2) m-0-alquilo inferior, S-alquilo inferior, -N(R")2, -N (R") - (CH2)m~cicloalquilo ou -N (R") - (CH2)m-C (0) O-alquilo inferior, por exemplo, os seguintes compostos: 2- {í2~tiMcod.~st iistii n.o) -metilJ "d'~; 4 -^etoxi -l-moríolxt···4 ·· il-Mnsotii i I| inMiidâ, 1 ' 2 y->e'<x ^ ^ v o·' \'t 1' "·" ,., 'i ^ i 1-foesio t iâ s ol-2-111-i ssnie© ti naM da r 2-1 il-amidô! ! -#" rs c 1 ic~d~ i 1 - tens i>t i a sol" 2 - i 1) - ison ico ti.nanida, toi-2-Ί.1) -ieonicotínamids ? 2“diot í 1 »oi.nooísti.l -M-14 -m&toid.···?- tsbr í olIn-4 -i 1 -bon2ot 1 s-zol-2-il)-isonicotinamida, minometil-isonicotinamida, zol-2-il)-isonicotinamida, 2*··1'ItíicloproplMètÍI.-&M nà}· ~twt'11 ] lin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, éster terc-butílico do ácido 4-{[4-(4-metoxi-7-morfolin-4~il"feéaKôt i l~ctúâMÊbil > -plr iáiri»£^iI“S&át 11 j - amino}-butírico, éster metílico do ácido [.4·'vi4Λ¾M:too.^l'“í¾ví^tí¾ll¾~··*¾w.i:i'“ &é&$3£id-cárbmssill -«ti.l- carbâmico, 3 ·-·<? til d ϋ liar; i 1 i. X - H · < 4 ·Λ·τ;«ί t οχ 2--- 7 “i®í f c- 1.1 n ~ 4 - i 1 Hseo 2 »t 1 - azol-2-il)-isonicotinamida, F:or:tc^li?::-4-'i]''-ben^&tia^ol“'2-dlá“lÃoriicotlná?sa.d&^ l-stilsrdf a.ailJ5âstil-:M~i 4 -lâbtoxl- 1 ~3Sisrfel£n-4 - i 1 ? o \-2-\ ϊ > - i sorsi ".:o'' i a a πd a ( &-- i f (2«etosd*st i 11 “isetí 1^ásino 1 i ·-#·- f s-mtsxi -?- is^Tf dí- i l;~b#sms3tiâ tõl-I"- i 1 ) ~ÍÍ?calçc?tinamds,
Ainda outros compostos preferidos de fórmula geral IA, são aqueles em que o símbolo R4 representa morfolinilo, o símbolo A representa -CH2- e o símbolo R representa pirroli-dinilo, -2-oxo-pirrolidinilo, piperidinilo, que é eventualmente substituído por alcoxi inferior ou hidroxi ou representa morfolinilo ou alcoxi, por exemplo, os seguintes compostos:
Ift. .4 1-7 "·ΡΓ:ο·ΓΪο11η-4 l~2~pi rio; IX--- di r· - 2. -i 1 oo t1 -1 eoLi rt,âí»±d&, d» {à ml»·- 7 ·»ΐίθΐ· £ o lln-- f~ϋ“δ#&£01 “il);á2“(2-p^!0r id·· (4-®#tí;;ss:i”7“«ii>ri;'-; i bx“4-al"b«nxoti-a2ol--2--il$ “2- |4-33iâtô- xirf>i£axidin~ 11 j '-Idosidbtibâmidâf !f~ | f ~ssi dxl ~ 7 -fKbtlgliu-l -11 ptiâ “Μ H 2 “plpsr I --- ! - i. i .1 --.ipíml cotisamida, X^"4^:il.~&^n®'Ot:i«®ol^2:^ll·) '''lsoTiiSPtín®isld®i;í #ç(l'dwtçml"-T"m "·2-ϊ1ο·γΙο- l.is>4 -dimaS: íl^issaioestínssií da :, 2d&é ts&ite fc il ~ M~ i4 -^zozi-7 -moí feí im-1 -11 -tsmo s c-tda" ο I -1--;|i í "-laísoi Eíèi.t:.i.í).«Mi4íS 0¾ 2-1 I - h i broa i ~p i pe r :i <b η -1 -i i -me c i 1} -Μ- (4“θθθνλ.ι~7 a-· I in-4-il-bêniot ioooi-2:mil I -iooaisotlmamisis: 0 composto preferido do presente pedido de patente de invenção são os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo BÓ representa morfolinilo e o símbolo A representa -S-, por exemplo, os seguintes compostos: sulfanil-isonicotinamida ou 2 “&11 Ip ulf Mil i- $W11 msiâá tal “ 7 mao r f él im~ 4-2~143 ~í ooolcoti-AAolds..
Os compostos preferidos do presente pedido de patente de invenção são os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo Fd representa morfolinilo e os símbolos A-R representam em conjunto -C(0)-alquilo inferior ou um grupo oxo ou representa piperidinilo, substituído por alcoxi inferior ou hidroxi ou representa morfolinilo, substituído por alquilo inferior ou representa -ciclo-hexilo, -azetidin-l-ilo, em que é eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi inferior ou representa -tetra-hidopirano ou representa 1,1-dioxo-tiomor-folinilo ou 2:“òmS“S-aa®-M;cibl6llhapt-d-ilo, por exemplo, os seguintes compostos: 2“· f t li --2 -cxo •••pi p© r o t χ n -1- £1) -1 soai soti.oi.ai do.* '2”di“-êti.l“3".&^ô“pip:&mgin-I“il) --.t~; i-astoo.; - T-sorfo:. i.o - 1- il-bôntót i ç:íc .·.-- 2- 111 ''£òsò;idotio«tids , 2- ·· í i2Rf $S) --:2( 2 - :::.i::.: j.o-··· hex 11-0-: -5 ~χ:κ: —;;:x£.,,£.-nx;r:í:Oi:;.n-4-.1X-i:.t 0XOC 10 SC-i-2--111. -·1ο:οηί©ο£. inamidãí 2-.113 -i scnj.co·: ^roixudu, b-ãi-tioi-sti-T-aoríoM -2-- {4-0000-- :K,i-pipsridiii-1 -dl r^l.SOIllSCd.iES.aidaí. Μ-H olio-“i-~ii“b®ototÍaiel-2-i.l5 -2- (d-màòo- x :.···ρip-ii ;:.idi:S.-I ·· i 15 -ixOnioct: :;.ήο:ο14θί 2-- \3-hidroxi --rdpsr icdn.-1-11) -W~ i4-tístosi.-·!--morto; :i n-4~ :. i-kssnxot.i:;;::©!--£-i X j - :. xonlcot i nomlie * d- -2- f totra- hidro-piran-4-il)-isonicotinamida, [(IS, 4S)-2-oxa-5-aza-bicilo[2,2,1]hep-5-il]-isonicotina-mida, 2-(1,l-dioxo-lh6-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-iso-nicotinamida, 2” -11-1 benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, 2-- 13^'éfcàxi-é TOií&ih-I- i'1J-d- ί4“^^ρο^1.·“7“^αίΐ!ρ·Χ1:α·--4-·-£,|.··-·-·· henxoi: iazo1-2- ;. I 1 ~1 s-^idotí RaM.dã o a 2 - {3 -ot ©ο.!. -sosiMi/n - X - .1.1.)' -b ~ ί I -mt<>&l· -7 -itbif olin-4 - i 1-bo:ntcd;Xotvl'--2--xil.} -i^on£cotlp«íáia,
0 composto preferido do presente pedido de patente de invenção, são os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo R' representa piperidinilo e os símbolos A-R representam em conjunto piperazinilo, substituído por alquilo inferior, por exemplo, o seguinte composto: v 4 “mtt oxi--7 i. p« ri d In -1 --11 •--bem χ o t ia s « .1-2 -11.; ~db--íl-m··· i 11- pips ra s.ixx····· l~i j.} ··· s san icot inaid.da 0 composto preferido do presente pedido de patente de invenção são os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo R! representa fenilo, o símbolo A representa -0- e o símbolo R representa alquilo inferior, por exemplo, o seguinte composto: 2-SMtitoil -tesnsot 1¾1} -1 scnico- tinamida.
Preferidos são ainda os compostos de fórmula geral IA, em que o símbolo R1 representa piperidinilo. Especialmente preferidos, são os compostos em que o símbolo A representa -CH2- e o símbolo R representa pirrolidinilo ou morfoli-dinilo, por exemplo, os seguintes compostos:
Xiíiin-l ~il . ~2“pirrp~ 1 íd :<Γ-. 4 -11 11;: À - i son : ?o 1 i n ^ ic«a ,
Os compostos de fórmula geral IB são também preferidos, por exemplo, aqueles em que o símbolo R* representa morfolinilo, o símbolo A representa -0- e o símbolo R representa alquilo inferior, -(CH2) s-O-álquilo inferior ou ciclo-alquilo, por exemplo, -&ct Ccs 1 :i:a-4--i Isot la20I·"2~ 11} - nicotinamida, ilj ^içõttemidà, €- " Μ" Ή α^αίααί ·"'" oac rfo1in"4 -:11 ~b£& x:af i α - z®l "<!" i I1 -aisot iaamida ou S "-o i ei ο ^Ρο.α:11«χί.:-· .Ρ'· p 'dálPPKi™ 1 -mz iol aoi-i-^i.1) -nia^tíaaMido.,:
Os presentes compostos de fórmulas gerais IA e IB e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos a seguir, processos esses que compreendem a) a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral H-A-R (5) na presença de uma base para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo R representa -(CH2) n-N (R")-C(0)-alquilo inferior, - (CH2) n-0-alquilo inferior, - (CH2)n-0- (CH2) n-0-alquilo inferior, alquilo inferior, - (CH2),-morfolinilo, - (CH2.)n-CF3, - (CH2)n-2-oxo-pirrolidinilo ou ciclõalquilo- o símbolo Y representa cloro ou bromo, 0 símbolo A representa 0 ou S e o símbolo n representa 1 ou 2; b) a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral HNRR' (6) para se obter um composto de fórmula geral
• V
em que o símbolo R representa alquilo inferior, ciclo-- (CH2), -O-alquilo inferior, - (CH2),-piri-dinilo, - (CH2)n-piperidinilo, - (CH2)n_fenilo, -(0¾)^ N(R")-C(0)-alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo ou - (CH2)n_N(R")2 ou os símbolos R e R' formam em conjunto com 0 átomo de N, os seguintes grupos: piperazinilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, C(O-alquilo inferior ou um grupo oxo, piperidinilo, eventualmente substituído por alcoxi inferior ou hidroxi, morfolinilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, azetidin-l-ilo, eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi inferior, ou tiomorfolino-1,1-dioxo ou 2-oxa-biciclo[2,2,1] hept-5-ilo, os símbolos R' e R" representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior, o símbolo Y representa cloro ou bromo e o símbolo n representa 1 ou >> <·:· >' w '·-> . a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral H-R O) para se obter um composto de fórmula geral
,A3*1 .«Μ 13,1 em que o símbolo R representa -N(R") - (CH2)m-0-alquilo inferior, -S-alquilo inferior ou representa acetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que são eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi inferior ou representa morfolinilo, -N(R") - (CH2)m-al-N (Rn) - (CH2) (0) 0-alquilo inferior, -N(R") - (CH2)m-C(0)OH, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R")-C(0)0-alquilo inferior, -0(CH2)m-0-alquilo inferior ou alcoxi, o símbolo R" representa, independentemente um do outro átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e 0 símbolo m representa 1, 2 ou 3, ou d) a reacção de um composto de fórmula geral
com um composto de fórmula geral H-O-R (5) para se obter um composto de fórmula geral 20
em que o símbolo R representa - (CH2)nrO“alquilo inferior ou representa alquilo inferior e o símhplo m representa 1 > f-^v 'V :····: v •v >v ·'·· '.v >,v. ν'* ν.····.ν e) reacção de um composto de fórmula geral-
" (4$) ou
com um composto de fórmula geral
Bu3Sn-A'-R/cat ou com B(OH)rdV’' -R/cat para se obter um composto de fórmula geral
JM
, em que . os símbolos A' -R -representam em conjunto dXdXMiqfUi 1 ou di-hidropirano e o símbolo Y representa bromo, e fazendo depois reagir um composto de fórmula geral IA4 ou IB4,com um átomo de"hidrogénio e um catalisador,· para se obter o composto de fórmula geral
IAS m ItS em que os símbolos A-R representam em conjunto cicloal-ou tetra-hidropirano, & se desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral IA e IB podem ser preparados dè acordo"com variantes das alíneas a) a e)-e com os seguintes esquemas de 1 a 10.·
Preparação dos compostos de fórmula geral IA ou IB, em que o símbolo A representa -O- ou -S- e o símbolo R representa ! - (CH2) n~N (Rn)-C (O)-alquilo inferior, - (CH2) n-Q-alquilo inferior, - (CH2)n~0- (CH2)n-O-alquilo inferior, alquilo inferior, piridinilo, -(CH2)n-CF3, - (CH2)η-2-oxo-pirrolidinilo ou ciclo- e o símbolo n representa 1 -ou 2
Um processo de preparação dos compostos de fórmula geral IAl ou IB1; em que^ o símbolo A representa átomos de oxigénio em enxofre, realiza-se a partir dos produtos intermédios de 2-cloro- ou 2-bromo-isonicotinamida de fórmula geral (4A) ou a partir dos produtos intermédios de 2-cloro- ou 2-bromo-nicotinamida de fórmula geral (4B), cuja preparação está t 9 indicada nos esquemas de reacção 1 e 2 a seguir.
Esquema 1
em que o símbolo R representa - (CH2) nqN (R")-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-0- (CH2) n~0~ alquilo inferior, alquilo inferior, -(CH2) n-morfolinilo, - (CH2)n-fenilo, -{CMúíT^í^ht (Cl^hrpi-tídisilo, o símbolo A 2. - (CH2) Sí-- 2 -oo:o-pi orolldiollo ou ai.al.oiloal 1.0-04.4:, representa 0 ou S e o símbolo n representa 1 ou HATU representa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio.
Esquema 2
m ' em que o símbolo ' R representa - CCHg.J n-N (R") -C (0) -alquilo inferior, - inferior, - (CH2) a»0·” (CH2) n-0-alquilo inferior: alquilo inferior, - (Çf§&!n-fenilo, ~ tCfisò n_N (R") s, - (CH2) n-piridinilo, - ÍCH*) - ;i-2) S:--2--OKò--pir'tclioini}o ou cu;ioulquilo~C.i:.;:. o símbolo A representa 0 ou S e o símbolo n representa 1 ou 2. HATU representa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo-
Preparaçao dos compostos de fórmula geral (2A) ou (2B)
Podem obter-se comercialmente os ' materiais iniciais ácido 2-cloroisonicotínico ou ácido 2-bromoisonlcotínico de fórmula geral fll) ou ácido 2-cloronicotínico ou ácido 2-bromonicotinico de fórmula geral (1B), por exemplo, na Maibridge Chemicals ou podem ser preparados de acordo' com processos Bem conhecidos na técnica. 0 ácido 2-haloisonicotinico de fórmula geral (¾ ou o ácido 2-halonicotínico de fórmula geral (1B) podem ser convertidos nos derivados de halogeneto de acilo correspon- r -dentes de fórmula geral (2A) ou (2B), por meio da reacção de um composto de fórmula geral (IA) ou (1B) com um excesso de agente de halogenação, tal como, cloreto de oxalilo ou brometo de oxalilo ou cloreto de tionilo ou brometo de tionilo, utilizando um catalisador, tal como, W,N-dimetil-formamida ou piridina, num dissolvente orgânico, preferencialmente diclorometano ou dicloroetano, à temperatura ambiente, durante cerca de 2-16 horas, . preferencialmente, 16 horas. 0 produto de fórmula geral (2) isola-se por processos convencionais e, preferencialmente, faz-se reagir na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparação dos compostos de fórmula geral (4A) ou (4B)
Os compostos iniciais 2-amino-benzotiaeole de fórmula geral (3) podem preparar-se de acordo com processos descritos na patente de invenção europeiâ EP 00113219.0.
Os compostos de fórmula geral (4A) ou (4B? preparam-se tratando os compostos de 2-amino-benzotiazole de fórmula geral (3) com um ligeiro excesso dos compostos de halogeneto de acilo de fórmula geral (2A) ou (2B), num dissolvente orgânico não prótico, preferencialmente, uma mistura de di-clorometano e tetra-hidrofurano, contendo uma base, preferencialmente,- N-etil'di-isopropilamina ou trietilamina, à temperatura ambiente, durante 2-24 horas, preferencialmente, 24 horas. Isolou-se o produto de fórmula geral (4A) ou'(4B) por processos convencionais e, preferencialmente, purificou-se por meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação alternativa dos compostos de fórmula geral (4A) ou (4B)
Os compostos de fórmula geral (4A) ou (4B) podem também ser preparados directamente a partir de compostos de fórmula geral (2A) ou (2B). Neste processo, o composto de fórmula geral (2A) ou (2B) é tratado com um equivalente estequio-métrico de um reagente de acoplamento de péptidos,.preferencialmente hexaf luorof osf ato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU), num dissolvente etério, preferencialmente, tetra-hidrofurano, contendo uma base, preferencialmente, N-etildi-isopropilamina, ’ a temperatura ambiente, durante 30-90 minutos. Tratou-se esta mistura com um composto de 2-amino-benzotiazole de fórmula geral (3), numa mistura de dissolventes, preferencialmente, numa mistura de tetra-hidrofurano, dioxano e ÀAN-dimetilformamida, a temperatura ambiente, durante 16-24 horas, preferencialmente, 24 horas. Isolou-se o produto de fórmula geral (4) por processos convencionais e, preferencialmente, purificou-se por meio de uma cromatografia ou recristalização.
Preparação dos compostos de fórmula, geral IA1 ou IB1 (A representa oxigénio ou enxofre)
Um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral IA1 ou IB1, é por meio do tratamento de um composto de fórmula geral (4A) ou (4B) com um excesso de um álcool ou um tiol fórmula geral (5) apropriados, que podem estar disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos bem conhecidos na técnica e que podem ser escolhidos entre: álcool alifático primário ou secundário ou tiol ou um álcool aromático ou tiol, em cada caso utilizados em conjunto com unia base de ' hidreto de metal, preferencialmente, hidreto de sódio òu hidreto de potássio. ' Estas reacções podem realizar-se num dissolvente etério, tal como, dioxano, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, preferencialmente, dioxano, eventualmente contendo um co-dissolvente, tal como, A/j.N-dimetilformamida, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, preferencialmente, cerca de 100 °C, durante 2-72 horas, preferencialmente, 16 horas. O jproduto de fórmula geral I, em que o símbolo A representa oxigénio ou enxofre, é isolado pç>r processos convencionais e, preferencialmente, purificado por meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação dos compostos de fórmula geral IA2 e IB2; em que o símbolo A representa -N(R')~ e o símbolo R representa alquilo inferior, o ic iuu 1 ou 11 o --Cá... a,,: - (CH2) n-Q-alquilo inferior, - (0¾) n-piridinilo,_- n-piperidinilo;N - (CH2) n-fenilo, - (CH2) n-N (R" ) -C (0) -alquilo inferior, - ((¾] ::A híullo ou {Cila)OU os símbolos R e R' formam em-conjunto-com 0 átomo de N os seguintes grupos: piperazinilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, C(0)-alquilo inferior ou um grupo oxo, piperidinilo, eventualmente substituído por alcoxi inferior ou hidroxi, morfolinilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, azetidin-l-ilo, eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi inferior, ou tiomorfolino-1,1-dioxo ou 2-oxa-biciclo[2,2,1]hept-57Ílo, os símbolos R' e R" representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior, o símbolo Y representa bromo e o símbolo n representa 1 ou 2 ,
Um processo de preparação de compostos de IA1 é IE1, é a partir dos produtos intermédios de 2—bromo-isonicotinamida , de fórmula g&rá-ll (4A) e a partir dos produtos intermédios de 2- ^ v cloro- ou 2-bromonicotinamida de'fórmula geral (4B), conforme ·, v _ x se mostra a seguir nos esquemas de reacçao 3 e 4. \ \ x
Esquema 3
em que o símbolo R representa alquilo inferior, cicloalquilo- %-gí - (CH2)n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-piridinilo, -(CH2)S- Λ \ piperidinilo, - (CH2)n-fenilo, -CCSIsín-NR -C(0)-alquilo inferior, - (CH2)n~morfolinilO ou - (CH2) n-N (R") s ou os símbolos R e R' representam, em conjunto com o átomo de N, os seguinte? grupos: piperazinilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, C(0)-alquilo inferior ou um grupo oxq, piperidinilo, eventualmente substituído por alcoxi inferior ou hidroxi, morfolinilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, azetidin-l-ilo, eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi inferior ou tiomorfolino-1,1-dioxo ou 2-oxa-biciclo[2,2,l]hept-5-ilo. Os símbolos R' e R"..representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos slqúiio inferior, o símbolo Y representa bromo, os símbolos R' e R" representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e o símbolo n representa 1 ou 2.
Esquema 4
em que o símbolo R representa alquilo inferior, cicloalquilo- - (CH2)n-0-alquilo inferior, - (CH2)n-piridinilo, -(CH2)n_ piperidinilo, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-N(R")-C(0)-alquilo infe- rior, - (.CH2) n-morfolinilo ou -(CH2)n-N ou os símbolos R e R' formam em conjunto com um átomo de N, os seguintes gxúpos; piperazir\ilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, C(0)-alquilo inferior ou um grupo oxo, qpiperidinilo, eventualmente substituído por alcoxi inferior ou hidroxi, morfo-linilo, eventualmente substituído por alquilo inferior, aze-tidin-l-ilo, eventualmente substituído por hidroxi ou alcOxi inferior ~ ou tiomorfolino-1,1-dioxo ou 2-oxa-biciclo-[2.2.l]hept-5-ilo, os símbolos R' e R" representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior, o símbolo Y representa cloro ou bromo, os símbolos Rr e R" representam, independentemente um do outro, j_ átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e o símbolo n representa 1 ou 2.
Para preparar os compostos de fórmula geral IA2 ou IB2, trata-se o produto intermédio 2-bromo-isonicotinamida de fórmula geral (4A) ou o produto intermédio 2-cloro- ou 2- bromo-nicotinamida de fórmula geral (4B), com um grande excesso de uma amina apropriada de fórmula geral (6), que pode estar comercialmente disponível ou pode ser preparada \ por processos conhecidos na técnica e que pode ser escolhida entre: uma amina alifática primária ou secundária V: ou uma amina aromática, em cada caso utilizadas em conjunto com uma base de carbonato de metal, preferencialmente, carbonato'de césio. Estar reacções podem ser realizadas na \ ausência da adição de dissolvente ou, eventualmente, na presença de um dissolvente, tal como, ' Ν,Ν-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, a uma temperatura elevada, preferencialmente, cerca de 140 "C, durante 2-48 horas, preferencialmente, 24 horas. 0 produto de fórmula geral IA2 ou IB2, em que o símbolo A representa azoto, é isolado por processos \ convencionais e é purificado, preferencialmente, por meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação dos compostos de fórmula geral IA ou IB, em caie o símbolo A representa -(CH2)- e o símbolo R representa -N(R") - (CH2)m-Q-alquilo inferior, -N(R"-S-alquilo inferior ou representa acetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi inferior ou representa morfolinilo, -N(R")-(CH2) m-cicloal- -N(R”)- -N (R“) - (CH2)«;---¾ (0) O-alquilo inferior, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R")-C(0)0-alauilo inferior, -0(CH2)m-0-alquilo inferior ou alcoxi, o símbolo R" representa, independentemente dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e o símbolo m representa 1, 2
Um-processo de preparação dos compostos de fórmula geral IA ou IB, em que 0' símbolo A representa ÇH2, partindo dos produtos intermédios 2-clorometil-isonicotinamida de fórmula geral (4A1) óu a partir dos produtos' intermédios 2-clorometil-nicotinamida de fórmula geral (4B1), tal como se mostra nos esquemas de reacção 5 e 6 a seguir.
Esquema 5 OCH,
U
D
\ \. em que o símbolo R neste esquema para os compostos de fórmula geral IA3-1 representa -N(R") - (CH2)irrO-a-lquilo inferior, -N(R" );>, -S-alquilo inferior ou representa acetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi inferior ou representa morfolinilo, -N (R") - (CH2)N (R") - (CH2) C (0) O-alquilo inferior, -N (R") - (CH2),-C (0) OH, -2-oxo-pirrolidinilo ou -N(R") -C(0)O-alquilo inferior, o símbolo R" representa, independentemente dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e o símbolo m representa 1, 2 ou 3 e o símbolo R neste esquema para os compostos de fórmula geral IA3-2 representa -(CH2)nr O-alquilo inferior ou alquilo.
Esquema 6
em que R neste esquema para os compostos de fórmula geral r IB3-1 representa -N (R")-(CH2)m-0-alquilo inferior, -N(R")g> -S~-alquilo inferior ou representa acetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por 33 hidroxi ou alcoxi inferior ou representa morfolinilo, -N(R")-(CH2)N(R") - (CH2)m-C(0)O-alquilo inferior, -N(£")-(CH2)m-C(0)OH, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R")-C(0) 0-alquilo inferior, o símbolo R" representa, independentemente dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e 0 símbolo m representa 1; 2 ou 3 e 0 símbolo R neste esquema para os compostos de fórmula geral IB3-2 representa -(CH2)m-0-alquilo inferior ou alquilo, o símbolo R" representa átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e 0 símbolo m representa 1, 2 ou 3.
Um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral IA3-1 ou IA3-2 e IB3-1 ou IB3-2 é a partir de benzotiazol-2-il-amina (3) apropriadamente substituído e cloreto de 2-clorometil-isonicotinoílo (4A1) ou cloreto de 2-clorometil-nicotinoílo (4B1), tal como se mostra nos esquemas 7 e 8 a seguir.
Esquema 7
O
Preparação dos compostos de fórmula geral IA ou IB, em que o r símbolo A representa -CH?- e o símbolo R representa -0(CH2)m-O-alquilo inferior ou alcoxi
Um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral IA3-1 IA3-2, IB3-1 ou IB3-1, é por meio do tratamento de um composto de fórmula geral (4A1) ou (4B1) com um excesso de um álcool de fórmula geral (5) apropriado, -que pode estar disponível comercialmente ou pode ser preparado por processos bem conhecidos na técnica e que podem ser escolhidos entre: álcool alifático' primário ou secundário ou um álcool aromático, em cada caso utilizados em conjunto coít uma base de hidreto de metal, preferencialmente, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Estas reacções podem realizar-se num' dissolvente etéreo, tal como, dioxano, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, pr ;:.<·?.> dioxano, eventualmente contendo um co-dissolvente, tal como, NrN-dimetilformamida ou no respectivo álcool do dissolvente, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e ã temperatura de' refluxo do dissolvente, preferencialmente, cerca de 100 °C, durante 2-72 horas, preferencialmente, 16 horas. 0 produto de fórmula geral I, em que o símbolo A representa CH20, é isolado por processos convencionais e purificado, preferencialmente, por 3 meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação dos compostos de fórmula geral IA ou IB, em que o símbolo A representa -CH2- e o símbolo R representa -N(R")~ 3 (CH^m-O-alguilo inferior, -N(R”b ou representa acetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi inferior ou representa morfolinilo, “N (Rn) - (CH?) -N(R")-(CH2)m- C(0)O-alquilo inferior, -N(R") - (CH2)m-C (0) OH, -2-oxo-pirro- lidinilo, -N(R ")-C(0)O-alquilo inferior, o símbolo R" repre- senta, independentemente dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior e o símbolo m representa 1, 2 ou 3
Para a preparação dos compostos de fórmula geral IA ou IB, em que o símbolo A representa -CH2-, trata-se o produto intermédio 2-eloro-isonicotinamida de fórmula geral (4A1) ou (4B1) com um grande excesso de uma amina de fórmula geral (9) apropriada, que pode estar disponível comercialmente ou pode ser preparada por processos bem conhecidos na técnica e pode ser escolhida entre: uma amina alifática primária ou secundária ou uma amina aromática. Estas reacções podem ser realizadas na ausência de adição de dissolvente ou, eventualmente, na presença de um dissolvente, tal como, N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, a uma temperatura elevada, preferencialmente, cerca de 60 "C, durante 2-48 horas, prpfi*lr:·ahtp, 4 horas. O produto de'fórmula geral I, em que o símbolo A representa CH2, foi isolado por processos convencionais e purificou-se, preferencialmente, por meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação dos compostos de fórmula geral I, em que os símbolos A-R representam, em coniunto, cicloalquilo-Ch-s ou tetra-hidropirano
Um processo para a preparação de compostos de fórmula geral IA4 ou IB4 e IA5 ou IB5 está indicado nos esquemas 9 e 10 a seguir. '
Esquema 9
em que os símbolos Ar-R representam, em conjunto, cicloal-ou di-hidropirano e os símbolos A-R representam, em conjunto, clSlSâi£fuiou tetra-hidropirano.
Esquema 10
em que os em conjunto símbolos A'-R representam, em conjunto, cicloal-du di-hidropirano e os símbolos A-R ,representam, 'cu tetra-hidropiíano.
Preparação dos compostos de fórmula geral IA4 e IB4
Os compostos iniciais de tributilestanano de fórmula geral (7) podem ser obtidos comercialmente, por exemplo, na Fluka ou podem preparar-se de acordo com processos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula geral IA4 ou IB4 são preparados tratando os produtos intermédios de 2-bromo-isonicotinamida de fórmula geral (4A) ou os produtos intermédios de 2-bromo-nicotinamida de fórmula geral (4B) com um excesso de um composto de tributilestanano de fórmula geral (7), no seio de um dissolvente inorgânico, preferencialmente N ,N- dimetilformamida, contendo um catalisador de paládio, preferencialmente? cloreto de bis(trifenílfosfina)paládio (II) λ e na presença de outros aditivos, tais como, trifenilfosfina, cloreto de lítio è 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol. A reacção realiza-se a temperaturas elevadas, preferencialmente, cerca de 100 "C, durante cerca de 16-96 horas, preferencialmente, cerca de 72 horas. Isolou-se o produto de fórmula geral IA4 ou IB4 por processos convencionais e purificou-se, preferencialmente, por meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação alternativa dos compostos de fórmula geral -IA4 ou
JM
Os compostos iniciais de ácido borónico de fórmula geral (o) podem ser obtidos comercialmente, por exemplo, na Fluka ou podem preparar-se de acordo com processos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula geral IA4 ou IB4 podem ser preparados, alternativamente, tratando os produtos intermédios de 2-bromo-isonicotinamida de fórmula geral (4A) ou os produtos intermédios de 2-bromo-nicotinamida de fórmula geral (4B) com um excesso de um composto de ácido borónico de fórmula geral (8) . A reacção realiza-se num dissolvente aquoso, preferencialmente, uma mistura de água e dioxano, contendo um catalisador de paládio, preferencialmente, cloreto de bis (trif enilf osf ina)paládio (II) e uma, base inorgânica, preferencialmente, carbonato de sódio. A reacção realiza-se, preferencialmente, na presença de outros aditivos, tais como, trifenilfosfina, cloreto de litio e 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol. A reacção realiza-se, preferencialmente, a temperatura de refluxo do dissolvente, preferencialmente; cerca de 100 "C, durante cerca de 16-96 horas, preferencialmente, cerca de 48 horas. Isolou-se o produto de fórmula geral IA4 ou IB4 por processos convencionais e purificou-se, preferencialmente, por meio de cromatografia ou recristalização.
Preparação dos compostos de fórmula geral IA5 e IB5
Um processo de preparação dos compostos de fórmula geral IA5 ou IB5 é por hidrogenação de um composto de IA4 ou IB4, na presença de um catalisador de hidrogenação, preferencialmente, paládio em carvão a 10 h Estas reacções podem realizar-se no seio de uma mistura de dissolventes orgânicos, preferencialmente, uma mistura de metanol e de diclorometano, à temperatura ambiente e a uma pressão de uma atmosfera ou superior, preferencialmente, a uma atmosfera, durante 2-48 horas, preferencialmente, cerca de 16 horas. Isolou-se o produto de fórmula geral IAS ou IBS, em que o símbolo A representa carbono, por processos convencionais e purificou-se, preferencialmente, por meio de cromatografia ou recristalização.
Isolamento e purificação dos compostos O isolamento e a purificação dos compostos e dos produtos intermédios aqui descritos podem ser efectuados, se desejado, por qualquer processo apropriado de separação ou de purificação, tal como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em camada espessa, cromatografia pfeparativa, líguida a baixa ou alta pressão ou uma combinação destes processos. Existem ilustrações específicas de processos de separação e isolamento apropriados e que são dados como referência nas preparações e exemplos que se seguem. Contudo, é óbvio que se podem utilizar outros processos equivalentes de separação ou de isolamento.
Sais de compostos de fórmula geral IA e IB
Os compostos de fórmula geral IA ou IB podem ser básicos, por exemplo, nos casos em que o resíduo A-R contém um grupo básico, tal como, uma parte de amina alifática ou aromática. Nesses casos os compostos de fórmula geral IA ou IB podem ser convertidos num sal de adição de ácido correspondente. A conversão realiza-se por tratamento com uma quantidade, pelo menos, estequiométrica de um ácido apropriado, tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares e ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílíco e similares. Normalmente, dissolve-se a base livre num dissolvente orgânico, inerte, tal como, éter de dietilo, acetato de etilo, clorofórmio, etanol ou metanol e similares e o ácido adicionado num dissolvente similar. Mantém-se a temperatura entre 0 °C e 50 "C. 0 sal resultante precipita espontaneamente ou pode manter-se em solução com um dissolvente menos polar.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula geral IA e IB podem ser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento com, pelo menos, um equivalente estequiométrico de uma base apropriada, tal como, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, amónia e similares.
Os compostos de fórmula geral IA e IB e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, têm propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, verificou-se que os compostos da presente invenção são ligandos do receptor de adenosina e possuem uma elevada afinidade em relação ao receptor Άά de adenosina.
Os compostos foram investigados de acordo com o ensaio que se dá aqui a seguir.
Receptor .¾¾ de adenosina humana 0 receptor /¾¾. de adenosina humana foi expresso recombi-nantemente em células de ovário de hamster chinês (OHC) utilizando o sistema de expressão de vírus da floresta de Semliki. Colheram-se as células, lavaram-se duas vezes por centrifugação, homogeneizaram-se e lavaram-se novamente por centrifugação. Fez-se uma suspensão do aglomerado final de membrana lavado num tampão de Tris (50 mM) contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM e MgCl2 10 mM (a pH 7,4) (tampão A) . O ensaio de ligação f;%](Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) foi realizado em placas de 96 cavidades na presença de 2,5 pg da proteína da membrana, 0,5 mg de pérolas Ysi-poli-I-lisina SPA e 0,1 U de adenosina desaminase, num volume final de 200 pL de tampão A. A ligação não específica foi definida utilizando uma amina congénere de xantina (XAC; 2 pM) . Fez-se o ensaio dos compostos em 10 concentrações desde 10 μΜ até 0,3 nM. Todos os ensaios foram realizados em duplicado e repetidos, pelo menos, duas vezes. As placas de ensaio foram incubadas durante 1 hora, à temperatura ambiente, antes da centrifugação e depois determinou-se o ligando ligado, utilizando s&i contador de cintilação Packard Topcount. Os valores de CIs>s foram calculados utilizando um programa de ajustamento não linear das curvas e valores de Ki calculados utilizando a equação de Cheng-Prussoff.
Os compostos preferidos exibem um pKi > 8,5. Na lista que se segue descrevem-se alguns dados de afinidade com receptor I1A2: 37* I Mg {ρ4ίχ3 í I*., | fe&à tpKi) I ................................. |. ........................|..... 1 1 h 53 : 73 \ 3,38 3 f31 n.................. 8,87 1 8,59 ______________:.............................. . is 877: 5 a, se 15 j 8,75 3,94 77 | 8,54 Λ S 8,75 30 j 8,88 10 ^ 3,14 81 Γ 8,32 \ f S3 V. ................i.___________ _____Ϊ.................... ............ ! 3,70 U | 8,72 | 85 : â,l$ 11 2,50 0.6 Mo 18 9,21 83 8,07 24 8, is ii 3,34 23 9,02 82 8,83 31 7,00 ______ 93 i 8,76 ................... .L. 35 j 2,70 j 92 j 3,€2 40 1,81 | 1:3 3,97 44 j 3,32 M 8,92 47 j 8,0 m 8,32 1 M®·*· • Mb: (pKij SjíSijnpio 1*, 1¾¾ ipK.i) \ SI pi SS ___________________;....................... S4 | SA7 _______________]..............-................ 77 M, .................M.................. M .................................... ps 102 ipsi 62 i>e .101 " e 8,5 ip................ B, 7 0 70 8,7 113 . .. .. _______ 8,80 __________;.......... n !/? 8,00 1
Os compostos de fórmula geral IA e IB e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral IA e IB, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode ser efectuada, contudo, rectalmente, sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo, sob a forma de injecções solúveis.
Os compostos de fórmula geral IA e IB podem ser tratados com veículos inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção das preparações farmacêuticas. Exemplos de veículos que podem ser utilizados são a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, os ácidos esteáricos ou os seus sais e similares, para os comprimidos, comprimidos revestidos, drageias de cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Consoante a natureza da substância activa, podem não ser necessários veículos, contudo, são normalmente necessários no caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Os veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares. As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubili-zantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de modificação do sabor ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral IA e IB ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico, constituem também um objecto da presente invenção, assim como, o processo para a sua produção, que compreende pôr em contacto um ou mais compostos de fórmula geral IA e IB e/ou os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se desejado, uma ou mais substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, numa forma de administração galénica, em conjunto com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral IA e IB, assim como, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são úteis no controlo ou na prevenção de doenças com base na actividade antagonística do receptor de adenosina, tal como, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, dificuldades de respiração, depressão, asma, respostas alérgicas, hipoxia, isquémia, ataques e abuso de substâncias. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, anti-epilépticos, anti-convulsivos e agentes cardioprotectores e para a produção dos medicamentos correspondentes .
As indicações preferenciais, de- acordo com a presente invenção, são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a. prevenção da certos distúrbios depressivos, neuroprotecção e doença de Parkinson. A dose pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustável às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a dose para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg até cerca de 1.000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da guantidade correspondente de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A dose diária pode ser administrada como uma toma única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode ser excedido quando se verificar que isso é indicado.
Formulação de Comprimidos (Granulação Húmida)
Item Ingredientes mg/comprimido & A .vivi'. 33>·ίί': Si.O: 1. Composto de fórmula geral IA ou IB 5 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 3-0' .13¾ 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Processo de Fabrico 1. Misturam-se os itens 1, 2, 3 e faz-se a respectiva granulação com água purificada. 2. "' -Secam-se-os grânulos a 50 "C. 3. Passam-se os grânulos através de equipamento de moagem apropriado. 4. Adiciona-se o item 5 e mistura-se durante três minutos; comprime-se numa prensa apropriada.
Formulação de Cápsulas
Item Ingredientes mg/cápsula 5 «iv 5ÍS SKií <&·ίΤ $0$ »g 1. Composto de fórmula geral IA ou IB 5 25 100 500 2. Lactose Hidtatada 159 123 148 — 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco V •X- 10 :V*j. 5. Estearato de Magnésio '*· 4· ·' £ 2* Total 200 200 300 600
Processo de Fabrico 1. Misturam-se os itens 1, 2 e 3 num misturador apropriado, durante 30 minutos 2. Adicionam-se os itens 4 e 5 e mistura-se durante 3 minutos. 3. Enche-se numa cápsula apropriada. A preparação que se segue e os exemplos ilustram a presente invenção. Os compostos dos exemplos 10, 38 e 100 estão for a do âmbito da presente invenção.
Exemplo 1 il)-isonicotinamida isonicotinamida A uma solução agitada de 10,8 g (40,8 mmole) de 4- ® 17,3 mL (102 mole) de N-etildi-isopropilàmina, no seio de 500 mL de THF, a 5 °C, adicionou-se, gota a gota, durante 90 minutos, uma solução de 7,90 g (44,9 mmole) de cloreto de 2-cloro- isonicotinoílo, no seio de 250 mL de diclorometano e agitou-se, continuadamente, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Parou-se a mistura reaccional por adição de 30 mL de metanol e concentrou-se in vacuo. Fez-se então uma nova suspensão do residuo no seio de acetato de etilo e lavou-se, sequencialmente, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico 0,5 M e salmoura saturada. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo até perfazer 100 mL. A suspensão resultante foi então deixada à temperatura ambiente, durante 72 horas e depois adicionou-se 100 mL de éter e agitou-se a suspensão durante 1 hora, à temperatura ambiente. Recolheram-se os cristais por filtração e secou-se in vacuo, para se obter 9,79 g (59 %) de 2-cloro-íf- (4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino castanho. ES-EM m/e (%): 429 11), 427 b) 2~ (2 ~Met «Ki i' 5.*··· (t sM: - ? --morf cs 11 n-4 í, a - zol-2-il)-isonicotinamida A uma solução agitada de 0,058 ml (0,74 mmole) de 2- metoxietanol, no seio de 2 ml de dioxano, à temperatura ambiente, 49 mg (1,24 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) e agitou-se, continuadamente, durante 10 minutos. Adicionou-se então 200 mg (0,4 9 mmole) de 2-cloro-M · -·7-?^£αΗίη···4 "il··· benzotiazol-2-il)-isonicotinamida e aqueceu-se a mistura a 115 "C, durante 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se, sequencialmente, com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (acetato de etilo/tolueno a 2/1), originou 109 mg (50 I í d® 2- {2-íMtnM-éto^i) - d- {4 - r;* i; a&i - ? -iSdr i o ! i ri ··· 4 - II- bs-nzo t1 ··· azol-2-il)-isonicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo. ES-EM m/e (%) 467 (¾¾¼% 16), 445 (M+H+, 100). De uma forma análoga obteve-se: 2-[2-(2-metoxi-etoxi)-«toxi j -A- 13 i -T-mnr i ;;iin-4-1 il} ~i ssoni - cotinamida. A partir de 2-ti o t *~if-f4-:;>01¢-¾ 1 -7r f o 1 in -4·"i 1 -benzoti-azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e éter mono-metílico de dietileno-glicol, no seio de dioxano. ES-ME m/e ·>·»?·. ' :cr-x ••ç -ií· c· ·' nn ·<, .< r>. ,*·· s \.v i ·ν λ; >n ·;’
Exemplo 3 cotinamida a) Ácido 2-bromo-isonicotínico A uma solução agitada de 2.9,0 g (169 mmole) de 2-bromo-4-metilpiridina, no seio de 150 mL de ácido sulfúrico concentrado, adicionou-se, em porções, 67,9 g (231 mole) de dicromato de potássio e arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo de modo que a temperatura se fixasse entre 20^ 50 "C. Depois da-' adição- estar completa, agitou-se, continuadamente, à temperatura ambiente, durante mais 2 horas. Verteu-se então a mistura reaccional, lentamente, sobre 2 L de água gelada e agitou-se a mistura durante 1 hora, à temperatura ambiente. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração, lavou-se com água até que as águas de lavagem estivessem incolores e secou-se in vacuo, para se obter 30,0 g (88 %) do ácido 2-bromo-isonicotínico, sob a forma de um sólido cristalino branco. EI-EM m/e (%) : 203 im ;vi· Λ •À· V >S: ti)» b) V-B::orno----0--- (4 "smstoxi- 7 -morfol iirs-^ -11 i ssol -----1-----11} ·-·· isonicotinamida A uma solução agitada de 3,81 g (18,8 mmole) do ácido 2-bromo-isonicotinico, no seio de 50 mL de THF, adicionou-se 7,16 g (18,8 mmole) de HATU e 3,21 mL (18,8 mmole) de N-etildi-isopropilamina e agitou-se, continuadamente, à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Adicionou-se então uma solução de 5,00 g (18,8 mmole) de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina, no seio de 50 mL dioxano e 10 mL de DMF e agitou-se, continuadamente, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Verteu-se então a mistura reaccional em 300 mL de ácido clorídrico 1 M e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração, lavaram-se com água e depois com éter e secaram-se in vacuo, para se obter 7,53 g (89 %) de 2-bromo-N-(4-metoxi-7- * sob a forma de um sólido cristalino amarelo. ES-EM m/e (%): 473 30}, in Mu 451, 103}, 44§ <·.Η% 8δ.|« c) £ ·· Etoxl -4? ··; 4 -·;ΐ:>~:;: :::¾ :i -1 -^orfvi ίο -4-1 j. --bar)2:ot II $ - isonicotinamida A uma solução agitada de 0,52 mL (8,90 mmole) de etanol, no seio de 30 mL de dioxano, à temperatura ambiente, adicionou-se 486 mg (11,1 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral) e aqueceu-se a mistura a 50 "C, durante 30 minutos. Adicionou-se então 1,00 g (2,23 mmole) de il)-isonicotinamida e aqueceu-se a mistura a 115 "C, durante 72 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Fez-se novamente uma suspensão do resíduo no seio de diclorometano e lavou-se, sequencialmente, com água e salmoura saturada. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Fez-se novamente uma suspensão do resíduo no seio de metanol e concentrou-se in vacuo para 2 mL, adicionou-se 20 mL de éter e recolheram-se os cristais resultantes por filtração e secaram-se in vacuo, para se obter 410 mg (44 %) de 2 tox i ~ 4M 4-•meios:i-7-morfoiin-·4·-;i. 1 --· benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo claro. ES-EM m/e (%) : 437 24), 414 (M+H+, 100) .
De uma forma análoga ao exemplo 1, obteve-se: Exemplo 4 isonicotinamida A partir de 2-St~(Itab1~7baorfo 1 i$~4-iI -lassio-tiazol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e álcool benzílico, no seio de dioxano. ES-EM m/e (%) : 499 m* 471 (Mtir,
Exemplo 5 cotinamida A partir de 2-clorí4-b®t©2.1 -7-morAoli.n-4-i 1 bcrcí:ôt.l-azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e metanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%) : 423 $14¾¾% 31), 401
ΠνΝΉ" , 1. 0¾ ) V
Exemplo 6 !$V-4-bctoxl ·· 7 -:mórf olin -4 - i i-hen xofc Ia.2 ci -2 -11) -2-· ipirtdin--2-í 1meoox i ; -1 á ònicdt i nanvi da A partir de 2“2l«ro--l7:wí4^dat02i-7-®orfailn™4-il-foen^st£-azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e 2-hidroxi-metilpiridina, no seio de dioxano. ES-EM m/e (%): 500 pida% 23) , |?B (Μ4Η%
Exemplo 7 •H5- f Ι-'ϋίδΐ i-7 lasal-S™11) -|- [;eat 11 - C2- pibidin-2 -11 - etil:|
Aqueceu-se a 140 °C, durante 24 horas, uma suspensão agitada de 200 mg (0,45 mmole) de 2-bromo-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, 1,23 mL (8,90 mmole) de 2-(2-metilaminoetil)piridina e 290 mg (0,89 iranole') de carbonato de césio num tubo de vidro sob pressão, de parede espessa, tapado com uma tampa de teflon. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e verteu-se em água. Extraiu-se a mistura, três vezes, com diclorometano e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura saturada, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. A cromatografia à pressão (meta-nol/diclorometano a 0/100-2,5/97,5) seguida de trituração no seio de éter, originou 160 mg (71 %) de N- (4-metoxi-7- til)-amino]-isonicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo claro. ES-EM m/e (%): 505 (M+H+, 100).
De uma forma análoga, obteve-se:
Exemplo 8 f,, (4 l-b-en 2ofci&£©4=»t*4:l| f i 1 - aLXsjrd · v:: :· ~ i sor i c u i ::.iMíiâ césio e 2—(2— (%) : 14 com carbonato de o de NMP. ES-EM m/e A partir de H:KSIB”Í* azol-2-il)-isonicotinamida aminoetil)-piridina, no sei 100) .
Exemplo 9 benzotiazol-2-il)-isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e N-(2-metoxietil)-metilamina. ES-EM m/e (%): 458(M+H+, 100).
Exemplo 10 1Ι··:: 41 —-Oióx:ialio-~4--bvl.-|í«òmilsxoX -· 2 ···· L!| -2··· {4 -¾¾: 11 pipsrscsin-l--.il) -i^ôoiqcrtinoÍBida A partir de 2'4 ιη·" '· ; am azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 1-metil piperazina. ES-EM m/e (%): 469 (M+H+, 100) .
Exemplo 11 2·" : 2 --Httàx 1-ΌΓ. 11 smito} --21- (4 --mo 1 oa·· ? - η: o r f Ο X i r -á - i! - bento ·: .la -lol-l-11}-1àõõ i çqt is asida A partir de 2 --brooo-H azol-2-íl)-isonicotinamida : 11 me t osi - ? - morto iln~i~ 11-¾¾ td t i com carbonato de césio e 2-metoxi etilamina. ES-EM m/e (%): 444 (M+H+, 100).
Exemplo 12 2~ (4 -taitl 1 -piporoais-1 -11) { 4~m<stoxi~7-tmrfol Is- i - i 1 -isas- oot iáxol-2-i 1i -itooico 11 narsi da carbonato de césio e 1 519 {mm*, 32), 497 (M+H+ A partir de 4™m azol-2-il)-isonicotinamida com acetilpiperazina. ES-EM m/e (%) 100) .
Exemplo 13 ϋ- í 4"-Met0Ki^?“martolir^4^:il^PénÉòtÍ'S:tvOl-"2"-íl· 1 -2- [ (piri-din-2-| “miao] “iaoniaotisamída ίΓ^'ν'.' A partir de “»tOâE:£*v azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 2-pico-lilamina. ES-EM m/e (%): 477 (M+H+, 100).
Exemplo 14 -¾¾¾¾] •••iMmicoLinKxsids A partir de "·7··ίαρΓΧόΙ in-4- ii-benzo- tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e metil- (2-piperidin-l-il-etil)-amina. ES-EM m/e (%): 511 (M+H+, t ílíl ^
Exemplo 15 2" {2 -Acet 1 ismi no t i lasi η o) “77- · 4 ···· oííí-- 7 •••«o? I»1 Ia- 4-----11- bonzotiíssoi-i-i!) -ísosi^otinaisida A partir de Ii=^«t àkldl^iÉsrfolín*"^il^isènicsti*· azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e N-acetil-etilenodiamina. ES-EM m/e (%): 493 19), 471 (M+H+, 100=
De uma forma análoga ao exemplo 1, obteve-se:
Exemplo 16 J?» Nw^toxi-7"ís«r£ol ln“4-il-bM2;oti^sol-2-il) (2,2,2--^1-- fluoro-etoxi)-isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida ΐ 4 --3¾ 1ox i"" ? —ss.O f A-S~ 4— com hidreto de sódio e .l-b#s-=5COti-2,2,2-tri- 491 fluoroetanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (!
Exemplo 17 Μ-- ) ~a- i> pirrcd i<ián-· l- il} -«tdsij ~isoKÍQotinaMds: A partir de 2-Olr»rf οΜή^4~i.I~hsn2o:“· tiazol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e 1 — (2— hidroxietil)-2-pirrolidona, no seio de dioxano. ES-EM m/e (:I'M 010 (ÈSv 4"; f 4S0 CM'% 100}.
De uma forma análoga ao exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 18 áí~ i 4 ~M©t cmi -1 -mtgfú&in-é-i 1 r&sm o t 1 ~ il) »2 “ 4 --- i X --¾ ti 1 a&u.riv} - 1 sonicot inanida in-~4~11 “fesndó-césio e 4-(2-100). A partir de 2-btomô-H·· {·~7 ·· aocfo} tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de aminoetil)-morfolina. ES-EM m/e (%): 499 (M+H+,
Exemplo 19 i47-^ortPllA-4-il-bégtaí:Iazo.l-"2~ il) **2·*- í.|“pip©ri;di:n~ 1·"Π"- ©ti 1 amlnõ:} ™ Asonicotinaisida A partir de tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e l-(2-aminoetil)-piperidina. ES-EM m/e (%) : 497 100).
Exemplo 20 2- [} -assinei --.12-- {4-»:^tcm|~?^»:r£©l£h~ 4 -i .1- ο^π^οΐ: :Ι«ιοΧ·-2'-i.l.; «i,mnÍQotinsasiida A partir de césio e 2—[2— (M+H+, 100). azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de (etilamino)etil]piridina. ES-EM m/e (%): 519
Exemplo 21 'i ~ 4 - i 1 "iíigSísst.i -césio e N-(2-100). A partir de 2-b'::'Ortt-iV-· H -SbtO*:1 -5 -noí fól ;j azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de metoxietil)etilamina. ES-EM m/e (%): 472 (M+H+,
Exemplo 22 2- i 2-Efccxi-út il.s.rf-itcç -II-14-sm tc- d i - 7 -mo r I al i:n-4~i 1 -bsnzatia-£0.1-2-11) -1 toxico ti tltddo A partir de 2 -b rasto-42- azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 2-etoxi-etilamina. ES-EM m/e (%): 458 (M+H+, 100).
Exemplo 23 2- 1(2¾ €2* -2, 5i-4~ iiwfoé»s©·" césio e cis- A partir de tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de 2,β-dimetilmorfolina. ES-EM m/e (%):
Exemplo 24 £ ••Cicic-^exii··'??··· ií ·:: x.l olio·· 4 "Li-kA.:iZQ'zi&zQl·· f--11) - isonicotinamida §j_f -Ciç: j:úi Iqrfr·· 14 ;; to "ol 'Ϊ ;- ”Í£on , h A uma solução agitada de 400 mg (0,89 mmole) de 2-bromo-;\Γ·» í "7 "i^Or 1 i ;V~ 1— 1 i ' Ο::: rr O r r 1, Λν2>" i ; ” xfdSipXbtíiiiníSSIí ·" da, no seio de 10 mL de DMF, adicionou-se 661 mg (1,78 mmole) de tri-n-butil-ciclo-hex-l-enil-estanano, 75 mg (0,11 mmole) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11), 140 mg (0,53 mmole) de trifenilfosfina, 317 mg (7,48 mmole) de cloreto de litio e uma pequena quantidade na ponta de uma espátula de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol. Aqueceu-se a mistura a 100 °C, durante 72 horas e depois concentrou-se in vacuo. Uma cromatografia à pressão (metanol/diclorometano a 2/98), originou 520 mg de um sólido cor de laranja, contendo, principalmente, 2-ciclo~hex-l-enil-.A7- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, que se utilizou na etapa seguinte da reacção sem mais purificação. ES-EM m/e (%) : 451 (M+H+, 100). il)-isonicotinamida A uma solução agitada de 585 mg (máximo teórico de 1,30 mmo 1 e) de f-cic:.o~hêx-d -ord f ·· 17-{4-½.¾tο·κ1·-?-mor::cli:o-4“il-bot" zotiazol-2-il)-isonicotinamida impuro, no seio de 5 mL de metanol e 10 mL de diclorometano, adicionou-se 500 mg de paládio em carvão a 10 % e depois agitou-se a mistura durante 16 horas, a temperatura ambiente, em atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se então a mistura, lavou-se com diclorometano e concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia à pressão (metanol/diclorometano a 1/19), seguida da trituração no seio de éter e pentano, originou 125 mg (21 %) de 2-ciclo-hexil-N-(.4 1 “mpr £ 0.1i a- 4 -11 “fee&z® ti&sôi-2 ™ 11) -it dâ, sob a forma de um sólido cristalino branco sujo. ES-EM m/e (%.) : 475 26), 453 100).
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 25 ©ao-plpdra Icil) - i d mi$úi ioa jsl da: A partir de tÍazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 1-metil-piperazin-2-ona. ES-EM m/e (%) : 505 (MÇSa% 31), 483
Exemplo 26 ilj •••IsoaS cot inanida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e azeti-dina. ES-EM m/e (%): 426 (M+H+, 100).
Exemplo 27 í4^«tòsil“ piperidin-l-il)-isonicotinamida A-partir de x-bro^o-áA azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 4-metoxi-piperidina. ES-EM m/e (%): 484 (M+H+, 100).
Exemplo 28 jy>·.·· {4···^;ρχ1-?·'·'·55ίοχ:ί;3ΐ Ιη····'4·····ίΙ·'··»·«ηζ<?ί:ί^ζο1"·2···11; --2- p-métox 1-pip«ridin······ 1.·-' 11) -Iscnicot is&mids A partir de 2·Φγ%ϊ:Κ>~&-·· 14 --s-etosd-?-moríd 1: tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de -l-.k l-berní.:::·-· césio e 3- metoxi-piperidina. ES-EM m/e (%): 484 (M+H+, 100).
Exemplo 29 2- i4“Sti l-“3--ox:0---p:.peraí::in·· i -11 i ··.&- i4-maaox i-isor íoli?>~4-i 1 -· A partir de azol-2-il)-isonicotinamida piperazin-2-ona. ES-EM m/e {4 stosí i·» 7 r f oiin^á - d com carbonato de césio (%): 519 28), e 1-etil-497 (M+H+,
Em analogia com o exemplo 24, obteve-se:
Exemplo 30 JH 4~!Mat.ox i -7-mo·:·ίoHn-'4·-··il-bgrxioti a s ol-2-i 1) -2-- {tstta-bidxcv' p :i rab“ 4 “ll. | - isord cot in&mida tiazol-2-il)-isonicotinamida com tri-n-butil-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-estanano, cloreto de bis(trifenil-fosfina)-paládio (II), trifenilfosfina, cloreto de lítio e 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol, no seio de DMF. Depois fez-se a hidrogenação utilizando paládio em carvão, no seio de metanol e diclorometano. ES-EM m/e (%) : 477 (M+Na+, 16)., 455 (M+H+, 100)*
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 31 f- ~1 t -i.11 2 -1 (15, 4 oxa-d-a 1¾ Jp 1.! §~í I} sbnl :ebt.i.^É:^ídá A partir de 2-br cmp-?!····· {4 ~ ?"\morfoiin-4-i 1 ~ρ·ρπ tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e cloridrato de (IS,4S)-(+) -2-aza-5-oxabiciclo[2,2,l]heptano. ES-EM m/e (%): 590 (M&g 17), 468 (M+H+, 100) .
Exemplo 32 2·· : 3-Hiárcxi-pi.p*· λ ai r>~I --i 1} --.&··· "-ii······ x?-r>V:ícoiÍÀ\ã&lú$ O&í com carbonato de A partir de 2---l:pppp-#~ tiazol-2-il)-isonicotinamida hidroxi-piperidina. ES-EM m/e césio e 3- (%): 470 (M+H+, 100).
Exemplo 33 2~ 14 -lidraxi-pipéaidin-1~dl} (4•••••mer-oxi···'?íol i«-4 tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 4-hidroxi-piperidina. ES-EM m/e (%): 470 (M+H+, 100).
Exemplo 34 namida «j £ Cloro-íL· nicotinamida A uma solução agitada de 1/89 g (7,54 mmole) do ácido 6-cloro-nicotínico, no seio de 20 mL de THF, adicionou-se 2,87 g (7,54 mmole) de HATU e 1,28 mL (7,54 mmole) de W-etildi-isopropilamina e agitou-se, continuadamente, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se então uma solução de 2,00 g (7,54 mmole) de tiazol-2-ilamina, no seio de 20 mL de dioxano e 4 mL de DMF e agitou-se, continuadamente, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Verteu-se então a mistura reaccional em 350 mL de água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração, lavaram-se com metanol e depois com éter e secaram-se in vacuo, para se obter 3,03 g (99 %) de S-eior e-ΙΗΉ SOtie iOi-S·· il)-nicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo. ES-EM m/e (%): 429 15), 427 38) , 407 (m: 40), 405 mrtii 100). b) hí&étp>!i. oV-i-ii}- nicotinamida A uma solução agitada de 0,24 mL (4,94 mmole) de etanol, no seio de 5 mL de dioxano, à temperatura ambiente, adicio- nou-se 270 mg (6,18 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral) e aqueceu-se a mistura a 50 durante 30 minutos. Adicionou-se então 500 mg (1,23 mmole) de 6-mida e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante 16 horas. Deixou-se então arrefecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente e verteu-se em água. Extraiu-se a mistura, três vezes, com diclorometano e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (metanol/diclorometano a 1/99) seguida por trituração no seio de éter, originou 270 mg (53 %) de -17-- (4•à.J.^fc^n^otiasiol-l-il)-nicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino branco. ES-EM m/e (%) : 437 (M+Na\ 26), 415 100).
Em analogia, obteve-se:
Exemplo 35 tinamida sódio e metanol, no 423 (M«a% 15), 401 A partir de ê{'4 tiazol-2-il)-nicotinamida com hidreto de seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%) : {Mrif, MIO) *
Exemplo 36 §~ f t » 7 slin- 4-1
Ά<±ί&ΐθ1:~&~·Μ.ί “AicotinatódA
Aqueceu-se a 120 °C, durante 24 horas, uma suspensão agitada de 200 mg (0,49 mmole) de 6-cloro-N-(4-metoxi-7- 'M&ífolin-1-:|l-feB.nmotíazol-2-iTI -sifisÈiaeids.f- $-, ã3 g (IJ?: 8 ismslg,}· dr I»ss®tilpip«ra&iBâ s 21:0 img - (Osfp tsmlti da carbonato de césio, no seio de 4 mL de NMP, num tubo de vidro de paredes espessas, à pressão, tampado com uma tampa de teflon. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e verteu-se em água. Extraiu-se a mistura, três vezes, com diclorometano e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução de salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (metanol/diclorometano a 0/99-4/96), seguida por trituração no seio de éter, originou 77 mg (31 %) de «';4-actt 1 i-'Pipi:; 1 âam-a-u.} -.,---- ií i· benzotiâ-zol-2--il)-nicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino branco. ES-EM m/e (%) : 519 26), 417 (M+H+, 100) .
Em analogia com o exemplo 34, obteve-se: Exemplo 37 il)-nicotinamida e 2-metoxi- 467 (Mib. A partir de azol-2-il)-nicotinamida com hidreto de sódio etanol, no' seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%) 24), 445 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 36, obteve-se:
Exemplo 38 M™ (4--¾ fcoadt -1 -mzzt q lia-4-il-st nzúti a rol-2-li )--6-( l-«t ii-ptptrasin-l-il) -rdc-ot inanida A partir de -il-teftsíd- tiazol-2-il)-nicotinamida com carbonato de césio e 1-metil-piperazina, no seio de NMP. ES-EM m/e (%): 469 (M+H+, 100).
Exemplo 39 6-[(2R,65)-2, 6-Dimetil-morfolin-4-il] -N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nicotinamida A partir de 6"c 1 oro- itd 4 - c; xi- ?t£o3· ir;-4 ~i 1 ·-π xo -- tiazol-2-il)-nicotinamida com carbonato de césio e eis-2,6-dimetil-morfolina, no seio de NMP. ES-EM m/e (%): 506 ,):í 414 cib-Hb ICrD),
Exemplo 40 4Pi4”7 "'"ior.1 n~4-tias:oi-2~i 1) -6-f. (pix-.ldi.n~2~ ilswti I-} --«míiíOi •-•nd eatiaa^i-dí:: A partir de 8~ciorc tiazol-2-il)-nicotinamida picolilamina. ES-EM m/e ··<¥··· Ç4 ~í 1 -bonxo·- com carbonato de césio e 2-(%): 499 19), 477 (M+H+,
Exemplo 41
t2:''-;ddtô:4t"4iiIâpÍ:nsH .i .( " Π. XCO ~ ί'Μί A partir zol-2-il)-nicotinamida com carbonato de césio e 2-metoxi-etilamina. ES-EM m/e (%): 444 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 34, obteve-se:
Exemplo 42 tinamida A partir de S^t:l:orp~P-''|4™:^tò^i^7^morf0Xi:íT"'4"il“bs^iG--tiazol-2-il)-nicotinamida com hidreto de sódio e propanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 429 (M+H+, 100).
Exemplo 43 tinamida A partir de tiazol-2-il)-nicotinamida com hidreto de seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 'iitiOr 11 π " 4 w ^ sódio e butanol 465 (14||·, 40), , no 443
Exemplo 44 nicotinamida A partir de tiazol-2-il)-nicotinamida no seio de dioxano e DMF. (4 4 - i l*°temzo·- com hidreto de sódio e isopropanol, ES-EM m/e (%·) : 451 (»Sà7 20), 429 (M+H+, 100).
Exemplo 45 6"Cici::od^xiix)xi -iV-; -^òíCxQlin^A «11·Μο*ϊΊ£Ρϊ:..1.3 "ο·Ι -·2 il)-nicotinamida A partir de 6~c:leto~/o-· (i-met ;?$d -7 -^oríalin -- 4 ·· il-ben····· zotiazol-2-il)-nicotinamida com hidreto de sódio e ciclo-hexanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%) : 491
UVt 1O0K
Exemplo 46 2- i [ IX) ••••ma fui
Dissolveu-se 2“pl;8:A:dss^t 11^(4dlln~4--li - benzotiazol-2-il)-isonicotinamida (240 mg, 0,55 mmole) , no seio de N- (2-metoxietil) -unetilamina (1,0 g, 12 mmole) e aqueceu-se a mistura a 60 °C, durante 1 hora. Eliminaram-se os componentes voláteis in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo sobre eluindo-se com diclorometano/mètanol a 19/1. Obteve-se o composto do título sob a forma de cristais amarelos (170 mg, rendimento de 71 %). EM: m/e = 472 (M+H+) .
Seguindo o processo geral do exemplo 46, preparam-se os compostos dos exemplos 47-62.
Exemplo 47 2- benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
Utilizando 2-metoxi-etilamina, preparou-se o composto do título sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 68 %). EM: m/e = 458 (M+H+) .
Exemplo 48 2-f ;2-r?K:-tôx.i—™.Μ|.Ρθ1 l-lb··· {4 -· se ZG&i - ? - ί· Λ:Χ f o -
1.1 ::.-4-11-big::s,aot laxal-l - i 1J
Utilizando N-etil-(2-metoxi-etil)-amina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo (rendimento de 76 %). EM: m/e = 486 (M+H+) .
Exemplo 49 2-4[ 11“] metiib-Κ1'- 1:-.1 l“bsot:Gbia2sl"2-il} ·· i s-o·::..ur,I&mids
Utilizando N- (2-etoxi-etil)-etil-amina, preparou-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho (rendimento de 67 %). EM: m/e = 500 (M+H+) .
Exemplo 50 2- I. (2-Etoxl -1.1.a.m.1 nô··-ti..11-·b··(4tox.l···· 7••••motfo 1 in~4-i 1 -bíSBsofiaxal-2-11} -isanicotiuamdda
Utilizando 2-etoxi-etilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 44 %). EM: m/e = 472 „
Exemplo 51 2- [ CiMil-íMfil-a . r:.ò} -rtab.-(1-b-an aot.ldíSãl'-2 -11} -··
Utilizando N-butil-metilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 70 %). EM: m/e = 470 (M+H+) .
Exemplo 52 2-Bati 1 silKiMtiI™J7:-" ( 4cxr---7••••sarfol.in-i-iI il)-isonicotinamida
Utilizando butilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 58 %). EM: m/e = 456 (M+H+) .
Exemplo 53 C 1 --.Mc t ób i - 7 -ao rf;>1 it - o - l 1 ··.· ten :> ?:.u\ os;; 1 -· 2 - il)-isonicotinamida
Utilizando dietilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 55 %). EM: m/e = 456 (M+H+) .
Exemplo 54 7---; 4-Hei4Infeta mo 51¾zol-2-11j -2-pl;rro-iidin-1 ilmetil-isonicotinamida
Utilizando pirrolidina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 63 %). EM: S/4 - 454: ÇMóB'1,
Exemplo 55 &:"·· (4--Matozl~7-£·ο tíoiiz -4 -í 1 -beat:»tiaz·»!---2--11} -2--pipzrlaia-1--ilmetil-isonicotinamida
Utilizando piperidina, preparou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo (rendimento de 56 %). EM: m/e = 468 (M+H+) .
Exemplo 56 ^-oior iaiicx- 4- >, b-benzol xa"c·;. -2- 11} ·· l-mioolíli ia - 4 -ilmetil-isonicotinamida
Utilizando morfolina, preparou-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 76 %). EM: m/e = 470 (M+H+) .
Exemplo 57 a- -2- (4-mztòai-- piperidin-l-ilmetil)-isonicotinamida
Utilizando 4-metoxi-piperidina, preparou-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 99 %) . EM: m/e = 498 (M+H+) .
Exemplo 58 IMl-Mecox.; lo 11 o-· 4··1 --barísof isrol -7 - -i 1} -2-mel ilamlno- me til-isonicotinamida
Utilizando metilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 30 %). EM: » 4.U ,
Exemplo 59 2 --Ifci 1 ámi n t il - {4---nato-xu, - ? -ssiO-r 1'oilb - 4 xotiííSO-l-i ~ il)-isonicotinamida
Utilizando etilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 70 %). EM: m/e = 428 (ΜίτΓΐ.
Exemplo 60 2- l {i:icloprQpilrú«·: :l·· ru> j -2·- 7- s - ' s v v v \ r
Utilizando 2-ciclopropil-metilarnina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 70 %). EM: m/e = 454 (M+H+)..
Exemplo 61 2-2:«tili r-X -11 -N-[4 ~£:¾ 2 o -? -&ori· oii n-2 -.11 2ot i.-á.- ièl--2-111 "1 s o&icbtinamids.
Utilizando azetidina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 24 %) . EM: m/e = 440 (M+H+) .
Exemplo 62 Éster terc-butílico do ácido 4-{[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-berí&at ia soX-2-ii - osrboni 1} -ptxidi..nr· 2~ 11 II! co
Utilizando o éster terc-butílico do ácido 4-amino-butírico, em 10 partes de tetra-hidrofurano, preparou-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 43 %). EM: m/e = 542 (M+H+).
Exemplo 63 Ácido 4-{ O tratamento do éster terc-butílico do ácido 4—{[4—(4— il-metil] -amino}-butírico (214 mg, 0,40 mmole) com ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13 mmole) originou o composto do título com um rendimento >95 %, sob a forma de um sólido castanho claro. EM: m/e = 486 (M+H+) .
Exemplo 64 &H i“lteto3d-7“isorf olÍri“ i“il-dhansotiá;20! ~2- O }~2-1 íd.lfi-1 —i.11} -.is;cn ÍSMíM-s
Adicionou-se a 2-pirrolidinona (2,0 mL, 26 mmole) hidreto de sódio (45 mg, 1,1 mmole/ a 60 % em óleo mineral) seguido, passados 15 minutos, de 2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida (210 mg, 0,50 mmole) e agitou-se a mistura remanescente durante 3 horas a 80 "C. Tratou-se a mistura com água (15 mL) e evaporou-se até à secagem. A cromatografia à pressão (S1O2, eluente: diclorometano/metanol a 19:1) e a subsequente recristalização no seio de diclorometano/etanol originou o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos (129 mg, rendimento de 55 %). EM: m/e = 468 (M+H+) .
Exemplo 65 Éster metilico do ácido [4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo- t i a t oi - 2 -d.I ··· ca rhattòi 1.} imat 111 11-carbMieo
Tratou-se sequencialmente uma solução de N-(4-metoxi-7-1 "Ί e t x o £ 1. a z ο X ·· 2 -· i X) namida (180 mg, 0,44 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (15 mL) com piridina (52 μΕ, 0,65 mmole) e cloroformato de metilo (43 μΕ, 0,57 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se mais piridina (25 pL, 0,31 mmole) e cloroformato de metilo (20 pL, 0,26 mmole) e agitou-se a mistura durante mais 1 hora. Adicionou-se carbonato de hidrogénio e sódio saturado (15 mL) e extraiu-se a mistura, quatro vezes, com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem. A cromatografia à pressão (310¾ eluente: diclorometano/metanol a 19:1), originou o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos (115 mg, rendimento de 56 %). EM: m/e = 472 (M+H+) .
Exemplo 66 2- ••etil) ™tf···· í4-meizsdrd-mnrTolis-·4 tofia- 2©1 -2 - í 1) “ 1 s ord €01 iBaad da
Tratou-se 2-metoxietanol (2,6 mL, 48 mmole), a 0 °C, com hidreto de sódio (38 mg, 0,95 mmole, a 60 % em óleo mineral) e deixou-se a solução remanescente aquecer até a temperatura ambiente, durante 1 hora. Dissolveu-se N-(4-metoxi-7- namida (200 mg, 0,48 iranole) , no seio de tetra-hidrofurano (2,0 mL ) , e agitou-se a mistura a 80 "C, durante 15 horas. Evaporou-se então a mistura até â secagem, tratou-se com carbonato de sódio saturado (20 mL) e extraiu-se, quatro vezes, com 20 mL de diclorometano de cada vez. Secaram-se as fases orgânicas combinadas e evaporou-se. A cromatografia à pressão (Si02, eluente: diclorometano/metanol a 20:0 até 19:1), originou o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos claros (104 mg, rendimento de 48 %) . EM: m/e = 459 (M+H+) .
Exemplo 67 2 -- Mét: 11 "íSiet oxi 7 -mo rio Εκ~4 - | ~ isonicotinamida
Tratou-se IS?·*(4 -sMítmí£ôXi a™ 4Hb&ttzotiaml~t-iX} -» 2-metilaminometil-isonicotinamida (200 mg, 0,48 mmole), dissolvida em tetra-hidrofurano (5,0 mL), com metóxido de sódio (81 mg, 1,4 mmole), a 0 "C e aqueceu-se a mistura até 50 "C, durante 15 horas. Parou-se a reacção com carbonato de sódio saturado (4,0 mL), extraiu-se, quatro vezes, com 15 mL de diclorometano de cada vez e secaram-se as fases orgânicas combinadas e evaporou-se. A cromatografia à pressão (primeiro, SiCb.f eluente: diclorometano/metanol a 0 % até 5% e, em seguida, diclorometano/acetato de etilo a 30 % até 60 %), originou o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos claros (49 mg, rendimento de 25 %). EM: m/e = 415 (M+H+) .
Preparação dos produtos intermédios para os exemplos 46 a 67.
Exemplo 68 (produto intermédio) isonicotinamida A uma solução de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (2,3 g, 8,7 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (80 mL), adicionou-se N-etildi-isopropilamina (6,0 mL, 35 mmole) e arrefeceu-se a solução para 0 "C. Adicionou-se cloreto de 2-clorometil-isonicotinoílo (2,4 g, 10,5 mmole), dissolvido no seio de tetra-hidrofurano (50 mL), durante 15 minutos e aqueceu-se a mistura para 70 "C, durante 1 hora. Após a evaporação dos componentes voláteis, dissolveu-se o resíduo no seio de acetato de etilo e água, filtrou-se e combinou-se o resíduo com a fase orgânica seca e evaporada. A recristalização a partir de diclorometano/acetato de etilo, originou o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro (2,9 g, rendimento de 81 %). EM: m/e = 420 (M+H+) .
Exemplo 69
Cloreto de 2-clorometil-isonicotinoílo (produto intermédio) A hidrólise do éster metílico do ácido 2-clorometil-isonicotínico (derivado tal como descrito por Scopes et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 492) com LiOH, no seio de MeOH e água e subsequente formação do cloreto de ácido com cloreto de oxalilo/dimétilformamida, no seio de diclorometano, originou o composto do título sob a forma de um óleo castanho claro, com um rendimento próximo de 80 %, que foi utilizado sem mais purificação.
Exemplo 70 li™ ! 4-Μ'δ t ss i - 7pd idin·"·!-11 “bma Dt i :S - i 1)"pir r ol idi ϊϊ“ I "\;.I~;íss-ri:l-1 soo 1 cot j bossí cia
Utilizando 2-clorometil-N-(4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida e pirrolidina, preparou-se o composto do titulo conforme descrito para o exemplo 46, sob a forma de cristais amarelos claros (rendimento de 67 %). EM: sa/a *** 45il «
Exemplo 71 il-metil-isonicotinamida
Utilizando 2-clorometil-N-(4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida e morfolina, preparou-se o composto do titulo conforme descrito para o exemplo 1, sob a forma de cristais amarelos claros (rendimento de 54 %). EM: m ··'*: “ 46$· „
Preparação dos produtos intermédios para os exemplos 70 e 71.
Exemplo 72 isonicotinamida (produto intermédio)
Utilizando 4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-ll-amina, preparou-se o composto do titulo conforme descrito para il)-isonicotinamida, sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 70 %). EM: m/e = 417 (M+H+). e oeq.ua as-noaej · seuoq gg oeôxpe ep ot9S? nod aqueunp 'oq-uaiuepenuTquoo 'as-noqxfie a ouoxo ap (apornui 90 'l) M- ggg tffiasáei. f ♦oupsa-uwto-r^p
sp τη ς a poueqauí ap qui g ap oras ou ^eptuteuxq.ooxuosT ®p (θχορπ 90'1) 6m 0-0S aP ¥pmr.SF CífPnfos euin ¥ fp qoo pucf 1- (x - g- >; ô-z sr qox us-q-i τ-:??-οτ r • (οοτ h zlp ϊ (%) 9.jm R3 -gl -oCns couenq οορχ^χ^χαο opfxqs uin ap euiuoj e qos 'sppreu -n^íues^TT^-S'?T<5pJC?K:T4"-2··· ατ···ρ-Τ^^Τ'^«:θρ···Τ1·^~^ΓΓν|·^^ tp (I fp) ;:!;/ npuitos? ap osiqass/sâqf ap oras ou oeôeunqxuq ap FpxnSPl (gp/X e oesssnd f wyf-^xid^#»3:D ¥ ’£>π®?μ uj as-mexeuquaouoo a oipgi ap oqejqns axqos as-uieueoos 'epexnqes eunouipes o sepeujquioo saseq se ss-uieueAex a QU3p ap uioo 'sazaA s§3-q 'e:mq.spii e as-nxejqxa “Fnfif as-naqusA a squaxcpne exnqeuaduiaq. e eued eunqsxui e oeq.ua ©s-naoajauY ‘y-Dijaq ap eduieq. emn ssoo opedeq 'essadsa apaqted ap 'oessaud qos οχρτΔ ap oqnq. uinu Qj®fQ ap oqeuoqueo ap (apouiui i£g^g) fim $%£ a ap (apouirn
I 'li) 6 SI "I -/.'--pxoqaui-fr)-s-^Mq-vg ap (spouiui π Ί) fiui pQS ap epeqxfie ogsuadsns emn 'senoq gfr aqueunp 'o0 QtT e as-naoonfiv sptmwuT qeοχ uo sχ-1|~ ψ~urτ rppEiirffrfri;^^^^
rpT5;ç:VT qc-;qXoq;tóX- XpOgSíísq-TT - í: - a? x 0 7.3 ο α;- χ - tf v 3«sí~ ?5 -/-f ~
ti ΰχά-Ά-iHS cuidadosa de 5 mL de uma solução aquosa, saturada, de hidrogeno-sulfureto de sódio e ajustou-se o pH da mistura resultante por meio da adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura, três vezes, com diclorometano e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio- e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (metanol/diclorometano a 0,5 a 99,5) seguida por trituração no seio de éter, originou 90 mg (17 %) d-& 2 - |1 *1;·ίΙΊ 4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo. ES-EM m/e (%) : 504 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 74 2 “13 --Hidstm '-s.ratidis-l-ii) -li·-· (4 “7 “isor f o iig - 4·····11 ·-·- benzotiazol-2-il)-isonicotinamida A partir de tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e azeti-din-3-01, no seio de NMP. ES-EM m/e (%): 442 (M+H+, 100).
Exemplo 75 2- tiQÍn^i“ilí -N~ (4 fccxi·-·-'?-acifc 1 ín-4-i 1--bsnto- t is zoi -li-11} •••iísDuicctiriami-da A partir de tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e clori-drato de 3-metoxi-azetidina, no seio de NMP. ES-EM m/e (%) : 456 »·* > A* * 100) .
Exemplo 76 í;1 í: xo.L-1-:1.11 -láctico ti A partir de 2“4bto$o~& tiazol-2-il)-isonicotinamida drato de 3-etoxi-azetidina, com carbonato de césio e clori-no seio de NMP. ES-EM m/e (%) :
l:1Ô CÍ*B% 1ÓQU
Em analogia com o exemplo 1, obteve-se:
Exemplo 77 isonicotinamida A partir de sódio e isopro-Cl)í 429 (M+H+, tiazol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de panol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e -\' V'' } r
Exemplo 78 11 j - istniccstlnami da A partir de £4f^iiHbenz-G»* tiazol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e ciclo-hexanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e ( % 469 (M+H+,
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 79 2~€ iel ís;~ U&&Í ΐΒΜί:Ώ&~-Β·~ *Tmúxf®l zvi il)-isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e ciclo-hexilamina, no seio de NMP. ES-EM m/e ( %: 468 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 1, obteve-se: Exemplo 80 nil-isonicotinamida A partir de J?»f4“t&orfoltáHlí-ii^&êKO- tiazol-2-il)-isonicotinamida com metanotiolato de sódio, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 417 (M+H+, 100).
Exemplo 81 2-£tilsaifanil-Í7-(4-í&fôtDXÍ-?-^írr£ôl.irr“^-il-^í-;APot }······ isonicotinamida A partir de tiazol-2-il)-isonicotinamida com etanotiolato de sódio, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 431 (M+H+, 100).
Exemplo 82 il)-isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e butanotiol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 459 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 83 isonicotinamida A partir de Z-btiMO^W^l''liair íd&iB.~4-1 l-tes&àw tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e benzilamina. ES-EM m/e (%): 476 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 1, obteve-se:
Exemplo 84 2 ~2s cbut.o-x.i - tf······14 --¾¾¾ £ oxi -'·’ ";É:D:rí£dl ip -1 - i 1 -b*n mtià zqK: ~i.l) ·- isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e 2-meti1-propanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 443 (M+H+,
Exemplo 85 il)-isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida {4 -¾¾ t ox i -morfgllp ~ 4 - i 1 “bsnt ot i - com hidreto de sódio e ciclopen- tanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%): 455 (M+H+,
Exemplo 86 tiazol-2-il)-isonicotinamida
I I A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e 2-dimetil-aminoetanol, no seio de dioxano e DMF. ES-EM m/e (%) : 458 ®*r, 1*0},
Exemplo 87 4-il-etoxi)-isonicotinamida A partir de idecem-c-TA azol-2-il)-isonicotinamida hidroxietil)morfolina, no com hidreto de sódio seio de dioxano e DMF. e N-{ 2-ES-EM m/e (%): 500 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se: 7
Exemplo 88 2" í2-SÍBetilamibo-sati.iésirsd) -12-74-metoxi-i-iSDrfcili?v-41·~ A partir de 2“br0mo-.S-H”metoxi“:7-morfoXisi:-4"il^fo«nss;-tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e 2-dime-tilaminoetilamina. ES-EM m/e (%): 457 (M+H% 100).
Exemplo 89 2 “Olcl-QpsíjSilâmiaçí-#"· í &1 s I i n ~ 4 - i X " b « n t J. a t o 1 -2 - il)-isonicotinamida A partir de azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e ciclo-pentilamina. ES-EM m/e (%): 454 (M+H+, 100).
Exemplo 90 il)-isonicotinamida A partir de 2(4^^èt tiazol-2-il)-isonicotinamida com ciclobutilamina. ES-EM m/e (%): 440 oeí *” 7 ~m>t£ õi ia-carbonato de (M+H+, 100). il-ber césio e
Em analogia com o exemplo 36, obteve-se:
Exemplo 91 S-- [Etil- í 2-r.s t ox i -at .i l) ·» amt no: ···hí- i i ··/¾¾tοχ: ~ 1 -jtíox to.11 n-'·4-.·.0. ·· benzotiazol-2-il)-nicotinamida A partir de S-elptb"#- tiazol-2-il)-nicotinamida com carbonato de césio e N— (2— metoxietil)etilamina. ES-EM m/e (%): 472 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 1, obteve-se: 83
Exemplo 92 2 - í 2 -Acetl l'Ãid.?sO-ôtôxi) - M- {4 -ísetóx i-7-^p.rf o 1 in~4-1I -feixe; t i® - £P l - 2 -II) -^i^ènicot mamida. A partir de 4^fetóxí™9'vmpriPÍin“7™li-Pan2ott” azol-2-il)-isonicotinamida com hidreto de sódio e N-acetil-etanolamina no seio de dioxano. ES-EM m/e (%) : 472 (M+H+,
X fv,j >V
Em analogia com o exemplo 7, obteve-se:
Exemplo 93 12- i4 ooxi-7 -morfol in“-4-iil-toeít^0fcí«Eo;l:“2;“íl'b“-2---p'iòpil.Mirí.a·-isonicotinamida .ifefeXfepnsíO™ de césio e A partir de tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato propilamina. ES-EM m/e (%): 428 (M+H+, 100).
Exemplo 94 #- i 4-Μΐϊt Dxi- í>i -iife:fex€> tis íSõl-2 -111 -t~ fiife i l^pm·*· $il;^srdiaa| iáâsáidâ - 7 -psrto 1 Ip-4 -11-fenics-carbonato de césio e Ai-DMF. ES-EM m/e ( %: 442 A partir de 2 tiazol-2-il)-isonicotinamida com metil-AT-propilamina, no seio de
Exemplo 95 2"· (Cie Xo-his^l ti, X ~&tziíxo} ”&'· (4 κ:ί "· 1 "ssorí «X in-4-1.1- benzotiazol-2-il)- isonicotinamida A partir de t azol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio ciclo-hexilamina. ES-EM m/e (%): 482 (M+H+, 100) . il^b-èdzòfcí^ e N-metil-
Exemplo 96 tol-2-111~istnic&Linssiiida A partir de l-btcnió-M tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e N- metilbenzilamina. ES-EM m/e (%): 490 (M+H+, 100).
Exemplo 97 &~H -MiStO X.i~ 7 ••íto” fol iís.-4-i 1 ~ben:;c ti*·;: o ).-2-} ·· 2- d?iínt:;i A partir de 2-1 •H™ 4 - tiazol-2-il)-isonicotinamida com carbonato de césio e N-metil-2-feniletilamina. ES-EM m/e (%): 504 (M+H+, 100) .
Exemplo 98 isonicotinamida A partir de azol-2-il)-ísonicotinamida feniletilamina. ES-EM m/e ~ (I oll: com carbonato (%) : 490 (M+H\ 100), de 1 i, "Ç:: et t,t césio e
Exemplo 99 4-il-benzotiazol-2-il)-ísonicotinamida com carbonato de ES-EM m/e 3. i.n - 4 “ i 1 -fean s o 12. ~ césio e N,NrN'~ (%): 471(M+H+, A partir de 2“drosSO-M azol-2-il)-ísonicotinamida trimetiletilenodiamina. 100) .
Exemplo 100 d - í 1 - M c t a >d. ~ 7 -pi |>d t Idi a -1 -11 ~ben 2ot ia 211 ·"2 ··· 11) ··· 2·· piparaxiri"·!"·1; vlctmlccdlnandda A partir de 2-bromo-N-(4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzo-tiazol-2-il)-ísonicotinamida com carbonato de césio e N-metilpiperazina. ES-EM m/e (%): 467 (M+H+, 100).
Em analogia com o exemplo 1, obteve-se:
Exemplo 101 2wHetoK.i.“-.P'-· ;4'";τ·ν· -> ‘ ·”?~ ler;i ccl "d ---,11 ? -Xatnicoldna'·· mida A partir de 2-bromo-N-(4-metoxi-7-fenilo-benzotiazol-2-il)-ísonicotinamida com hidreto de sódio e metanol, no seio de dioxano. ES-EM m/e (%): 392 (M+H+, 100).
Os exemplos que se seguem foram feitos a partir dos produtos intermédios 68 (2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida) da mesma maneira que para o exemplo 46:
Exemplo 102 ll-fea:n:KOt ia:;·: o 1 - 2 -- iámi&otirí&Mdii
Utilizando 4-hidroxi-piperidina, preparou-se o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 68 %), pf 125 °C. EM: m/e = 484 (M+H+) .
Exemplo 103 2“ÍtiXbdlf;aql 2” tl | Msohí ©ot inamdn
Utilizando etanotiol e AZ-etil-di-isopropilamina (1,1 eq.) e metanolato de sódio (1 eq.), preparou-se o composto do titulo, sob a forma de cristais castanho claros (rendimento de 41 %), pf 158-159 "C. EM: m/e = 445 (M+H+) .
Exemplo 104 lia-4-11-Mn m t
Utilizando N- (2-etoxi)-metiletilamina, preparou-se o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos (rendimento de 41 %), pf 159-160 "C. EM: m/e = 486 (M+H+) .
Exemplo 105 £òl i n~ 4 ~ iX^b&nsotia tol --/-- 11}··: so-n ieaUnacu.dâ
Utilizando (S)-2-metoximetil-pirrolidina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 45 %), pf 110-113 "C. EM: m/e = 498 (M+H+) .
Exemplo 106 feli?i'~4“11 -bçc isçfci~;£'ζΠ“'2νυ. 1) •••itccicotlaamídá
Utilizando (S)-3-metoximetil-pirrolidina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 30 %), pf 93-96 "C. EM: m/e = 498 (M+H+) .
Exemplo 107
Utilizando 2-metil-imidazole e dioxano, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 87 %), pf 264-265 "C. EM: m/e = 465 (M+H+) .
Exemplo 108 2-[ iâceti.X^stil“âMbbj -íaetil j Isêntof is:sol-2"il) cctintmidís ".pcctotiaroi
Dissolveu-se W- (·4·«Μ^ΐ il)-2-rnetilaminometil-isonicotinamida (207 mg, 0,5 mmole), no seio de diclorometano (10 mL) e tratou-se com piridina (0,07 ml, 0,85 mmole) e cloreto de acetilo (0,05 mL, 0,7 mmole) e agitou-se durante 16 horas, a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de carbonato de hidrogénio e sódio (10 mL), separam-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa, duas vezes, com 10 mL de diclorometano de cada- vez.' Secaram-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de magnésio e evaporou-se. A recristalização no seio de acetato de etilo originou o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 80 %) , pf 228-230 °C. EM: m/e = 456 (M+H+) .
Seguindo o processo do exemplo 108, preparou-se o composto 109.
Exemplo 109 2 - [ (Sistuxi&ccf il-íwti 1 -aMiíO) -festi 1 j - h- f4-ísetoxi-7-sxsrfol.ir·:-I -"i Ia t i & zç 1 - 2 --- á 1) - i t :
Utilizando cloreto de metoxiacetilo preparou-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 73 %), pf 210 *€. EM: m/e = 486 (M+H+) .
Lisboa, 29 de Novembro de 2007 89

Claims (25)

  1. Compostos de fórmulas gerais
    caracterizados pelo facto de tv representar fenilo, piperidin-l-ilo ou morfolinilo; representar -0- e R representar -(CH2) n-N(R")-C(0)-alquilo ^ ^ CCHsi »“0“ (CH2), -0-alquilo Ci-Ce, alquilo Ct-Cs*· (CH2) n-morfolinilo, - (CH2) n-fenilo, (CH2) n-N (R") 2r - (CH2)n-piridinilo, (CH2)n-CF3, (CH2) π-2-oxo-pirrolidinilo ou C' ,v. U:UÍ X O Cy. :·; x R' n A R R' e R" n A representar, independentemente de outros, hidrogénio ou alquilo Cr"Q e representar 1 ou 2; ou Representar -N (R' ) - e representar alquilo C!-C6, cicloalquilo-“dCHjd- ΆΗ;: ..--pi-ridinilo, - (CH2)n-piperidinilo, -(CH2)&-fenilo, (CH2) n-N(R")-C(0)-alquilo - (CH2) n-morfolinilo ou (CH2) (R") 2; representarem, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo e n representar 1 ou 2; ou representar -CH2- e 1 representar -N (R") - (0¾) m-0-alquilo Ci- Cô, -N(R")2~S-alquilo Ci-C6 ou acetidini-lo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi ou representar morfolinilo, -N (R") ^ m-cicloalquilo- C4-6, -N(Rrr) - (CH2),-C (0) 0-alquilo -N(R")-(CH2)m-C(0)OH, -2-oxo-pirrolidi-nilo, -N (R") -C (0) 0-alquilo -0 (CH2) m-0-alquilo ou alcoxi Cv-C-sg R" representar, independentemente de qual quer outro, hidrogénio ou grupos alquilo C;i'··<';·· e ít representar 1, 2 ou 3; ou A representar -S- e R representar alquilo Çq-dAg ou A-R representarem em conjunto -C(0)-alquilo Cj'wC* ou um grupo oxo ou representar piperidinilo, substituído por alcoxi Ci~ Gs ou hidroxi ou representar morfolinilo, substituído por alquilo ou representar -azeti- din-l-ilo, eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi tiomorfoli-no- 1,1-dioxo, -tetra-hidropirano ou 2— e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Compostos de fórmula geral IA, caracterizados pelo facto de estarem de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo facto do simbolo Bi representar morfolinilo.
  4. 4. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto do simbolo A representar -0-. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo facto de o simbolo R representar cicloal- quilo, " -Ϊ -(CH2)a-0-al- quilo-Ci-C6 ou alquilo-Ci-C6.
  5. 6. Compostos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo facto de esses compostos serem representados por 2- ί·“·^0ΓΪ0ΐΐΓι···4···1Ι ··· bs-ncoU-Sr tol 1) 2 oxi - M-ç{ 4 ··· iaso-1 -2-ii) - isonicotinamida, 2-11} -síS.1í“2“1Í· 1 ml “2-cLX I “'isbbisotlnaiidâ, 2- í 1 - airss?ti.Iassino···»f osi} ~#·(1 ··'"-^>rfoi 1 n-~ i ~ii- -d.somícotinmlda. cm benxwtaissol "?··'!!·) •'••isonsnotir-is^iba.
  6. 7. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracteri-zados pelo facto de o símbolo R representar -(CH2)n-piridinilo, - (CH2) n-morfolinilo ou - (CH2)a^-*'-OKO'-v*> pirrolidinilo.
  7. 8. Compostos, de acordo com a reivindicação 7, caracteri-zados pelo facto desses compostos serem representados por il)-isonicotinamida, dÍs-2-11 -'«fcosd) , Oxe--pirroli<iln“lc\i:U -etOKi] -isonicotinamida oo mpr f pl in-l-IX - AMi:b"àsKíbi:CTtÍ^mi4s·,
  8. 9. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zados pelo facto de 0 símbolo A representar -NRr-.
  9. 10. Compostos, de acordo com a reivindicação 9, caracteri zados pelo facto de o símbolo R representar -(CH2)n-piridinilo, - (CH2)n-piperidinilo, - (CH2) n-fenilo ou - (CH2) n-morfolidinilo.
  10. 11. Compostos, de acordo com a reivindicação 10, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por Μ- {4 tmí- Ίs-ol~2 - II;} -2-1 til-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-isonicotinamida, ridin-2-il-etilamino)-isonicotinamida, M- l-besg©t.iâ2:oi-r-,2-iX) -2- f (pi- ridin-2-ilmetil)-amino]-isonicotinamida, 2-[etil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-mor-folin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, M?.r™£QXi:n“^ -1 «::xu o^tinasáda.< ϋ-14·-» toxi-? -mo rto-X is™ 4 ™I;i-feessot i&xol -2- i 1 ) ™2 ™ [metil- (2-pipsridin™i-ii™etil2-.árs.iso] -isordcoi.Uiamida, 2f- |:i“Stcsii“^;».r f &i in-4-i 1-b^n-iot iaaoi-i···12.)-2- (á -pip«-ridi:í™ X-i 1 ·· et i.lamino} -1 sorísqs inmlbs f 2-i.lj -í sssi.c;s^Mamids^ 2™ cbsm til ·"£«? t i 1 "Màssí | - j?- (4-met<>xi-?-rs,ortol in~4 -11 -boosst t& t cu - 2-11) - ioQoiocít isatdda, -P.ffeo^i,™7™^oifbl:is:-4-Íl-baobotXrxo.1™ 2 ····;; -2- fmèti1-feattí1-«issp| o» ' til-amino-isonicotinamida.
  11. 12. Compostos, de acordo com a reivindicação 9, caracte-rizados pelo facto de R representar alquilo-C]nC6, cicloalquilo, - (CH2)n~N(R")2, - (CH2)n-O-alquilo-Ci-C6, ou - (CH2) n-NR"-C (0) -al^ÍÍO-€|-Gg>
  12. 13. Compostos, de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por : .1 r; ·····'~i i-Lunc otilru: l - 2 -X X ? -:. so.ní cotio&cibo.> 2··"· (l&bldOl í 4 -F€Co:-c.l ·· 7 ---só íí-:C'í>X in~4 -..11-bísp- s cít lá x qí.---2:·· i. 1! -ísímiI oo11 da, 2-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-N-(4-metoxi-7-morfolin- 2-; 2 -s r.pxi - ata da.;;:! a·:)} "d - (4^.* ;:,--- :;"-á!orf olin-4·· 1.1- : - 2“· (2-ssst.í láísiács-^t:! lámlxjâ) " íF· «-mszZ P.Iib-4 - 11 & sol - 2 "I I) - i.gds;ls:ò-t inmàúé. *. bám otia-^coI-2~ 11.} -idôslaíotInàmldá* 2 ~«iç:l ôpantl 4 M« tox i»Xin - 4 - il·- bensot .!&-'·· :so: " 2"- ll,i -.1 SibbieollniMdâ;? 2 - clciobát II :ΐίΤ:.1ΰ<>··Κ··· (4 "isá tb ái -1 -"moí £ο.!ΐη~4-1.1 ~ be&£&tíÉ*^l“£”ÍIS· -isoilcoiiftaá&ida, . 2 i â-diSíát II a.::;inc-df. 11® ,t m>) -"I?" 14-íiiátc-x i -? --mor f ρΙΙίι - 4 ~ il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, (4 --mlt b$í i. - ? “fiOt f íí 1 i Λ ·· 4 J. '"bísbsbt I s:: η!. --2 - í I. }--2-propil-amino-isonicotinamida, I"- í m-4 -1 l-bápgqtlsaol -2-1 >) Ί» (metil-propil-amino)-isonicotinamida, 2- Cb;l:dld”h«;Í’i~^t'd,1-.¾¾¼¾) ~iF (4 ·mec-o-xi -7 -moriol ia···4--· ms. 2~ [ (í-d;:liSái:ilámlbo~bfc.il.> «til."xmnss 1 -.14-i4-mstoxi-7-mppf pilp·--!--i|-bepgdt ia ti®I-2·-11.1 -iafâalc*tip*bidái.
  13. 14. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizados pelo facto de A representar -CH2-.
  14. 15. Compostos, de acordo com a reivindicação 14, caracte-rizados pelo facto de R representar -N (R") - (CHá)s-0-alquilo-Ci-C6, -N(R")2, -N (R") - (CH2) m-cicloalquilo, :>-".3ΐ^ρ·.1θ···0-··0?:, ou -N (R" ) - (CH2)m~C (0) 0-alquilo-Ci-C6. Compostos, de acordo com a reivindicação 15, caracte-rizados pelo facto desses compostos serem representados por 2“ [ 2 ··OOt exi ··<!·t; :. .; a"· 1-::0; -o.o:: 1.1( -N- =;-1 ei o.XI··?-&oríoin·" 4-11 -b-ôrixox.ii co 1 -1 “II) - laonieot i naoida, 2- í; 2 - e i o>: 1 -i 111 axino; -ma 1 U } - d ··; i --.sit ox :1 -1--0000 f o 1 i <-4-1 l-bdaoof iái&l-d-il 1 ixor: ioolinixdd:;·, 2- [ (butil-fí^ti.Ll^á^inc^ -lodli 1 - .1- (l-ooi: ox,I~7 -aòlídlio·-4-i .dd-enoaticool···2-11} -iaoaicsfciaaosids 1- but llard.tvosiet 1 -·!-·· i 4 -m® tos 1 - 7-aor4oli®-4 -i b-benio·-· tia-zol-2-il)-isonicotinamida, 2- -dlet 1 i iiolnoms·:;;; 1-11 doi;etòXx-7--000101,5,0-4-1 i-ltnte-· tia-zol-2-il)-isonicotinamida, mbt.il--- aminometil-isonicotinamida, 2 - et 1 Imtl xcoat. 1 - b- ; i -me te x λ - '1- ocr j; o1 in - i - :i i - bexoia -·· aol,-2^1.1( - x eo; dooli nài:U 2-í (biclof rebite -metilj -^-f4""0:StoKí-7-móo····-- folin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, éster terc-butílico do ácido 4-{[4-(4-metoxi-7-morfo- til]-amino}-butirico, éster metilico do ácido [4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-carbâmico, 11 a xo 1 -2 -1.1} - i d ooi. co t .1 π ami. do,· 2 - {| (2-oo oxl-e111} --001i 1 -aionoi -mot 111 - d- (4 - .oetoxl-7- mor f o1 x0-- 4-1 i-lieπ 10u. 1 x :m> :l·-· 2-.11; -ioeoíoetioamida, beomoti-i tol - 2 -111 - i s onleot i namids r 2“· f I CS-âtOXi-etU j ~JMTÍI "SMsO; mo£ so!in~4 iâxííl^t ™:iif ~-Ísosioot 1¾¾¾¾¾.
  15. 17. Compostos, de acordo com a reivindicação 14, caracte-rizados pelo facto de R representar pirrolidinilo, -2-!oxo-pirrolidinilo, piperidinilo, que está eventualmente substituído por alcoxi-Ci-Cg ou hidroxi ou representar morfolinilo ou alcoxi.
  16. 18. Compostos, de acordo com a reivindicação 17, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por .ri-{4··Ί-il^henzot iatol-2-11) ••£:~pirtO"· XMin-1 -*i 1 11- i s oM. cet Insmdà #" {I). -2- H"· tltllK-I -1 Xmbt 1:2} ^í&má<z&líMêmi0y M~ 14 xi i n “4 -11 -b&t· f i à t q'1^2 “ii! t id i.l” i S;qfiÍSatiJiOT.i.dp; 2« i 4 - h id r ox 4 - p iça r i ái r. -1 ·" i 1 til} -ÍP·· s ' ; -' ·. >» . -2-1.1} -io:onlc:çf inaMda,: 1 in-4 - i l:mçt fl'cisvfilcotin&midsr i - 41;; -i s on icot .1 r,.asdd& ou 2~ 14-biá:raxi-pip®;r idiíí-l-il-Éíst il ? -$···· i £ olliv-i ~IImb$s.TO-fc isssldl^il ? -i s <:micotiiaa®ida,
  17. 19. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, caracte rizados pelo facto de A representar -S-.
  18. 20. Compostos, de acordo com a reivindicação 19, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por J$~· C 3 ~f&st 0¾ i - ? f i adsl-2 - i 1} - 2 -Má t i 1- sulfanil-isonicotinamida ou 2 -«tli-iu 1 f sail “ii- i 4 -¾ Zm 1 - ?-morro li n - 4 - il -feensot ia-1 e 1 ·- 2 --- IX; - i a cn 1 cot i roun du.
  19. 21. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zados pelo facto de os símbolos A-R representarem em conjunto -C (O) -alquilo-Ci-C6 ou um grupo oxo ou representarem piperidinilo, substituído por alcoxi-Ci-Cg ou hidroxi ou representarem morfolinilo, substituído por alquilo--Ci-C6 ou representarem -ciclo-hexilo, -azetidin-l-ilo, que está eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi-Ci-C6 ou representarem -tetra-hidopirano ou representarem 1,1-dioxo-tiomorfolinilo ou 2 - oy.&- -aa ' bici cl o f 2.2. tJ hépt ~ S ~ i 1 o.
  20. 22. Compostos, de acordo com a reivindicação 21, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por Íi“feêua0t:iauod-2:-il j l,i«.-4~il-buozot iaxol-l-iX} 2- f Ç2.2, 6$) -d-di-outoxi··-·?-' 2“ϋ1s X ο· “η® ζ 4 -mfc-asd, - 7 "Martin. ÍjshI- &.£<iV 2» 111 -Ippsíppí is&aáás, 2^s 11 di ·η ·· l ·" 1X- ip- f 4 -m··;: c >c: ~ t-morto 1: is --d -; 1 ···· tezo ri a-:*ε?ί:^Ι;'νί Ι í >'d.SOBX:C©i:i»S^ida , íise to~x:.~g X ρ#χ; ;| d.i n -· X -11) -1 oosl; c:o t XsteXdiS· * %r f - i 1J. -XÁ· li-bis^atisas^ $>'· (4 &»*4 *- ilibes zsfcia sq X ™ir il} - 2 - itef ? a - h id ro-piaan™ 4 -i 1;= -1 $ o* icoti nasd 1 a , 1?··' -2«' I! li í 48}-X-ojícKs-&z &sbisi 1 q 11 f 2? 11 hep-l-il ] -iaoniootl-namida, 2·- £i , I. -dl m&- i&HHl-bmmt ik ml-2 -II} » iso-nicotinamida, 2-1 l-feldrcm -á··- E4^to;^ii»?^rfoli:íí“4* i:l'2bP4Xist;iâZP;l“2^:li i^SDdiqst I piíâa , 2--13“« t vxi-azqtxdin-1 -11) -xá· f 4 -màt .o&i-· T-isar lai is- 4 ^ ;2“ (3-'«feô^irâ:^€:fcidln*--l"-:i.l·) ~N-~ {i-mstsxi "'7-??:oríolin"4"i] '·'· fep;ní2stiaidl'v2>í'l) ^Í.paolpstin^3SÍdâv
  21. 23. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizados pelo facto de R' representar piperidinilo.
  22. 24. Compostos, de acordo com a reivindicação 23, caracte-rizados pelo facto de A representar -CH2- e R representar pirrolidinilo ou morfolidinilo.
  23. 25. Compostos, de acordo com a reivindicação 24, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por pi;xx:yi:idÍH^l“il“m®ti:l:-iaoMeâtinsmida ^“|idàtt^i~?d|^$pâr£iiís-l^il~bâsimp-tiâsol--2-11 ? -2-ítu:u: f ol i ίϊ -1 -11 -scKstl 1, -· Isanl o;: ti niísddw > Compostos de fórmula geral IB, de acordo com a reivindicação 1. Compostos, de acordo com a reivindicação 26, caracte-rizados pelo facto de R' representar morfolinilo. Compostos, de acordo com a reivindicação 27, caracte-rizados pelo facto de A representar -0- e o R representar alquilo-Ci-C6, - (CH2) --0-- alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo. Compostos, de acordo com a reivindicação 28, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por il)-nicotinamida, 6- irnspropoii-"®-f 4-iiitsa±~ T-morfolin-l >- ;J,-hen iitt 1- 2-il)-nicotinamida, ê~ (2'-me;:i- ) "K-··; 1 -mt£oxi '7· mof tv ο I iú .il-bívn tià~zol~2-il} -nicofinamid& op çsl.ó·"·· ± 2:oj5í.í·:"·· Γρί Ί'η—4.-.-.1- X. ^ - :;··«! ~2 - i 11 - ni c:::rt inanida * Compostos, de acordo com a reivindicação 23, caracte-rizados pelo facto de A-R representarem, em conjunto, piperazinilo, substituído por alquilo-Ci-C6. Compostos, de acordo com a reivindicação 30, caracte- rizados pelo facto de esses compostos serem representados por “pip#r idiírl-41 Í4-· 1 ] -4;woMoot , Compostos, de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizados pelo facto de R' representar fenilo, A representar -O- e R representar alquilo-Ci-Cô. Compostos, de acordo com a reivindicação 32, caracte-rizados pelo facto de esses compostos serem representados por Η·'··^*1ϋ«1“?-£Β;ηΐΧ···»«ηιο^1άζοΙ·-·2··ί1} -iao-nicotinamida. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral IA ou IB, de acordo com a reivindicação 1, processo esse caracterizado pelo facto de compreender a) a reacção de um composto de fórmula geral
    cm com um composto de fórmula geral (5) H-A-R na presença de uma base para se obter um composto de fórmula geral
    em que R representa - (0¾) n-N (R") -C (0) -alquilo Ci~ CW - (CHs) .,-0-alqnllo 0--¾. ·· ÍCH*} {:»0- ?CH2 j 0-alquilo alquilo - (CH2) n-nior- folinilo, - (CH2)n-fenilo, - !£%) n-N (R") 2, ÍCHpq-C?^ ··· )^--2 ···&&<>·· pirrolidinilo ou Y representa cloro ou bromo, A representa oxigénio ou enxofre e n representa 1 ou 2; a reacção de um composto de fórmula geral
    para se obter um composto de fórmula geral
    em que R representa alquilo Cr^Cíu cicloalquilo-- (CH2)n-0-alquilo Ci-C6, - (CH2) n-piridinilo, - ÍRu “ cpig) ;Krf-mnilô f ™ (ÇIs! N (R") -C (0) -alquilo 0:.-¾ - (CH2)n-niorfolinilo ou - (CH2) n-N (R") 2 ou R e R' formam, em conjunto com 0 átomo de N, os seguintes grupos: piperazinilo, eventualmente substituído por alquilo C(0)-alquilo Ci-C6 ou um grupo oxo, piperidinilo, eventualmente substituído por alcoxi ou hidroxi, morfolinilo, eventualmente substituído por alquilo Ci-Cg, azetidin-l-ilo, eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi ou tiomorfolino-1,1-dioxo ou 2-oxa-biciclo-[2.2.1]-hept-5-ilo, R/ e R" representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo Y representa cloro ou bromo e n representa 1 ou 2; ou c) a reacção de um composto de fórmula geral
    com um composto de fórmula geral 14 (9) H-R para se obter um composto de fórmula geral
    em que R representa -N (R") - (CH2)m_0-alquilo -N (R") s-., -S-alquilo CrO* °u representa acetidini-lo, pirrolidinilo ou piperidinilo, que estão eventualmente substituídos por hidroxi ou alcoxi C;r'Ç:S ou representa morfolinilo, -N(R") - (CH2)m"CÍ-0) - :¾} N(R")- (CH2) m-C (0) O-alquilo CrvCsí -N(R")-(CH2)m-C(0)0H, -2-oxo-pirrolidinilo, -N(R") -C(0) O-alquilo Ci-C6, -0 ou alcoxi R" representa, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo Clr-Cs e m representa 1, 2 ów 3 ou dl á de n»· costpodto de fórmula gera!
    Ml o» com um composto de fórmula geral (5) H-O-R para se obter um composto de fórmula geral
    em que R representa - (CH2)m-0-alquilo °u representa alquilo £$-4¾ e m representa 1, 2 ou 3, ou e) a reacção de um composto de fórmula geral
    m com um composto de fórmula geral Bu3Sn-A' -R/cat ou com B (OH) r-lR' -R/cat para se obter um composto de fórmula geral
    SM m Ji$ em que os símbolos Ar-R representam em conjunto ou di-hidropirano e o Y representa bromo, e fazendo depois reagir um composto de fórmula geral IA4 ou IB4 com um átomo de hidrogénio e um catalisador, para se obter o composto de fórmula geral
    em que os símbolos A-R representam em conjunto lô-C*»* ou tetra-hidropirano, se desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  24. 35. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo facto de ser-- preparado por um processo conforme reivindicado na reivindicação 34 ou por um processo equivalente. 3§v Medicamento contendo um ou mais compostos, conforme reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 33 e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico . Medicamento, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de doenças relacionadas com o receptor de adenosina. 38u\ Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de medicamentos correspondentes para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor &2A de adenosina.
  25. 39. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, seleccionadas no grupo que consiste em doença de Alzheimer, distúrbios depressivos, dependência de drogas, neuroprotecção, doença de Parkinson e distúrbios de défice da atenção por hiperactividade (DDAH). Lisboa, 29 de Novembro de 2007
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1303272B1 (en) * 2000-06-21 2008-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives for the treatment of alzheimer's disease and parkinson's disease
US8309570B2 (en) * 2001-06-07 2012-11-13 Analgesic Neuropharmaceuticals, Llc Treatment of central neuropathic pain
US6734179B2 (en) * 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
PL1651232T3 (pl) * 2003-07-23 2011-05-31 Synta Pharmaceuticals Corp Związki do zastosowań związanych z zapaleniami i odpornością
ES2375134T3 (es) 2003-07-30 2012-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos.
BRPI0414266A (pt) * 2003-09-19 2006-11-07 Hoffmann La Roche derivados de tiazolopiridina como ligandos receptores da adenosina
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
SI1700856T1 (sl) 2003-12-26 2016-02-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Tiazolni derivat
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
ATE457986T1 (de) * 2004-07-22 2010-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate
KR100823799B1 (ko) * 2004-07-22 2008-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
MX2007000635A (es) * 2004-07-22 2007-03-07 Hoffmann La Roche Benzotiazoles sustituidos.
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
JP5094398B2 (ja) * 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
WO2006034312A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
CA2580857A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034441A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP2316457A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7459563B2 (en) * 2004-11-05 2008-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of isonicotinic acid derivatives
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
AU2006343359A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
KR20090064478A (ko) * 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
CA2758961A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA113383C2 (xx) 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
CA2792339A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
JP5248585B2 (ja) * 2010-12-15 2013-07-31 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬としてのニコチンアミド誘導体およびそれらの使用
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
NZ706635A (en) * 2012-10-02 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
CN111205244B (zh) * 2018-11-22 2023-08-18 上海科技大学 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3374550D1 (en) 1982-12-21 1987-12-23 Johnsen Jorgensen Plastics Ltd Dispensing container
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP1303272B1 (en) * 2000-06-21 2008-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives for the treatment of alzheimer's disease and parkinson's disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20030134854A1 (en) 2003-07-17
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RU2004118425A (ru) 2006-01-10
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IL161623A0 (en) 2004-09-27
CA2467552A1 (en) 2003-05-30
HRP20040396A2 (en) 2005-04-30
US6620811B2 (en) 2003-09-16
JP4226474B2 (ja) 2009-02-18
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GT200200232A (es) 2003-06-17
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ES2294187T3 (es) 2008-04-01
JP2005522413A (ja) 2005-07-28
PA8558001A1 (es) 2003-07-28
UA77462C2 (en) 2006-12-15
ECSP045109A (es) 2004-06-28
CN100546580C (zh) 2009-10-07
BR0214245A (pt) 2004-12-14
IL161623A (en) 2010-11-30
KR100577110B1 (ko) 2006-05-10

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