UA77462C2 - Nicotine derivatives of benzothiasol, method for production, pharmaceutical agent and use - Google Patents

Nicotine derivatives of benzothiasol, method for production, pharmaceutical agent and use Download PDF

Info

Publication number
UA77462C2
UA77462C2 UA20040604552A UA20040604552A UA77462C2 UA 77462 C2 UA77462 C2 UA 77462C2 UA 20040604552 A UA20040604552 A UA 20040604552A UA 20040604552 A UA20040604552 A UA 20040604552A UA 77462 C2 UA77462 C2 UA 77462C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
morpholin
isonicotinamide
ylbenzothiazol
lower alkyl
Prior art date
Application number
UA20040604552A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of UA77462C2 publication Critical patent/UA77462C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується сполук загальної формули
Си г де
В" являє собою феніл, піперидин-1-іл або морфолініл;
А являє собою -О-, і
К являє собою -(СН 2)4-М(К")-С(О)-нижній алкіл, -«СНо)2-О-нижчий алкіл, -«СН2)-О-(СНо).-О-нижчий алкіл, 75 нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл, -««СНо)д-феніл, ««СНо)й- МК)», ««СНо)д-піридиніл, -««СНо)й-СЕз, -(СНо)д-2-оксо-піролідиніл або С. 6-циклоалкіл;
К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл, і п-1 або 2; або
А являє собою -МЩ(К)-, і
К являє собою нижчий алкіл, С / 6ї-циклоалкіл, -«СНо)-О-нижчий алкіл, -«СНо)-піридиніл, -«"«СНо)-піперидиніл, 20. -««СНа)дп-феніл, -«СНо)д-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -"СНо)п-морфолініл або -«СНо)й-М(К "2;
КК" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл і п-1 або 2; або
А являє собою -СН»5-, і
К являє собою -М(К")-(СН 25)п-О-нижчий алкіл, -М(К")», З-нижчий алкіл, або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, які можуть бути заміщені гідроксигрупою або нижчою алкоксигрупою, або являє Ге собою морфолініл, -М(К")-(СНо)т-Са в-циклоалкіл, -МЩ(К")-(СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл, -МЩ(К")-(СНо)т-С(ООН, о -2-оксо-піролідиніл, М(К")-С(О)О-нижчий алкіл, -ФО(СНо)т-О-нижчий алкіл або алкоксигрупу; К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл і т-1, 2 або 3; або
А являє собою -5- і Ге!
К являє собою нижчий алкіл; або ї-о
А-К разом являють собою чІ -піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, -С(О)-нижчим алкілом або оксогрупою, або являють собою піперидиніл, заміщений нижчою алкоксигрупою або гідроксигрупою, або являють собою морфолініл, заміщений - нижчим алкілом, або являють собою -С у 6-циклоалкіл, -азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідроксигрупою або /|ч« нижчою алкоксигрупою, тіоморфолін-1,1-діоксо, -тетрагідропіран або 2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гепт-5-іл; і їх фармацевтично прийнятних солей з кислотами.
Несподівано було виявлено, що сполуки загальної формули І є лігандами аденозинових рецепторів. Зокрема, « сполуки за цим винаходом мають високу афінність до Аод-рецептора і високу селективність до рецепторів А; і
Аз. о, с Аденозин модулює фізіологічні функції у широкому діапазоні шляхом взаємодії зі специфічними рецепторами а клітинної поверхні. Потенціал аденозинових рецепторів у якості мішеней для лікарських засобів уперше був "» описаний у 1982 році. За структурою і метаболізмом аденозин споріднений з біоактивними нуклеотидами аденозин трифосфатом (АТФ), аденозин дифосфатом (АДФ), аденозин монофосфатом (АМФ) і циклічним аденозин монофосфатом (ЦАМФ); з біохімічним метилюючим засобом 5-аденозил-1-метионом (ЗАМ); і за -і структурою - з коензимами МАО, РАЮ і коензимом А; а також з РНК. Разом із цими спорідненими сполуками -1 аденозин відіграє важливу роль у регуляції багатьох аспектів клітинного метаболізму і у модуляції різних функцій центральної нервової системи.
ЧК» Рецептори аденозину класифіковані як рецептори А 4, Агод, Аов і Аз, які належать до сімейства б» 50 С-протеїн-зчеплених рецепторів. Активація аденозинових рецепторів аденозином ініціює механізм трансдукції сигналу. Ці механізми залежать від асоційованого з рецептором ОС-протеїну. Кожний з підтипів аденозинових що) рецепторів був класично описаний за ефекторною системою аденілат-циклази, яка використовує ЦАМФ у якості другого месенджера. Рецептори А») і Аз, зчеплені з О-протеїнами, інгібують аденілат-циклазу, що приводить до зниження клітинних рівней ЦАМФ, а зчеплення рецепторів А зд і Азв з О;-протеїнами активують аденілат-циклазу, що приводить до підвищення клітинних рівней цАМФ. Відомо, що рецепторна система А! включає активацію фосфоліпази С і модуляцію калієвого і кальцієвого іонних каналів. Підтип Аз, на додаток до його зв'язку з о аденілат-циклазою, також стимулює фосфоліпазу С і, таким чином, активує кальцієві іонні канали. іме) Рецептор А. (326-328 амінокислот) клонували з різних видів (тварин сімейства псових, людини, щура, собаки, курки, корови, морської свинки) з 90-9595 ідентифікації послідовності серед різних видів ссавців. 60 Рецептор Азд (409-412 амінокислот) клонували з псових, щура, людини, морської свинки і миші. Рецептор Азов (332 амінокислот) клонували з людини і миші з 4595 гомологічності людського рецептора Ав з людськими рецепторами А, і Азгд. Рецептор Аз (317-320 амінокислот) клонували з людини, щура, собаки, кролика і вівці.
Підтипи рецептора А; і Аод, за припущеннями, виконують додаткові функції у регуляції аденозином енергопостачання. Аденозин, що є продуктом метаболізму АТФ, дифундує з клітини і виявляє місцеву дію, 65 активуючи аденозинові рецептори, що знижують потребу у кисні (АО або підвищують постачання кисню (Аза) і, таким чином, відновлює рівновагу у енергопостачанні, тобто, потребу всередині тканини. Дія обох підтипів складається у підвищенні кількості кисню, доступної для поглинання тканиною, і захисті клітин від пошкодження, викликаного короткочасним дисбалансом кисню. Одна з важливих функцій ендогенного аденозину - це запобігання пошкодженню під час травм, таких як гіпоксія, ішемія, гіпотонія і припадкова активність.
Крім того, відомо, що зв'язування агоніста аденозинових рецепторів із щогловими клітинами, що експресують рецептор Аз щура, приводить до підвищення концентрацій інозитол-трифосфату і внутрішньоклітинних концентрацій кальцію, які потенціюють антиген-індуковану секрецію медіаторів запалення. Таким чином, рецептор Аз приймає участь у опосередненні астматичних нападів та інших алергічних реакцій.
Аденозин є нейромодулятором, здатним модулювати різноманітні аспекти фізіологічної діяльності мозку. 7/0 Ендогенний аденозин, що є центральним зв'язком між енергетичним метаболізмом і нейронною активністю, змінюється відповідно до поведінкового стану і (пато)фізіологічних умов. В умовах підвищеної потреби і зниженої доступності енергії (наприклад, при гіпоксії, гіпоглікемії і/або надлишковій нейронній активності) аденозин забезпечує потужний захисний механізм зворотного зв'язку. Взаємодія з аденозиновими рецепторами являє собою багатообіцяючу ціль для терапевтичного втручання при багатьох неврологічних та психіатричних /5 захворюваннях, таких як епілепсія, розлади сну, руху (хвороба Паркінсона або Хантінгтона), хвороба
Альцгеймера, депресія, шизофренія або наркотична залежність. Після таких травм, як гіпоксія, ішемія і напади, спостерігається підвищене вивільнення нейротрансмітерів. Ці нейротрансмітери у кінцевому рахунку відповідальні за дегенерацію і смерть нейронів, що викликає пошкодження мозку або смерть суб'єкта. Таким чином, агоністи аденозинового рецептора А;, які імітують центральні інгібіторні ефекти аденозину, можуть 2о бути корисні у якості нейрозахисних засобів. Аденозин був запропонований у якості ендогенного протисудорожного засобу, що інгібує вивільнення глутамату зі стимуляторних нейронів і інгібує нейронне запалення. Таким чином, агоністи аденозину можуть використовуватися у якості протиепілептичних засобів.
Антагоністи аденозину стимулюють діяльність ЦНС і виявилися ефективними у якості засобів, посилюючих когнитивну функцію. Селективні антагоністи Ага мають терапевтичний потенціал у лікуванні різних форм сч ов деменції, наприклад, хвороби Альцгеймера, і нейродегенеративних розладів, таких як параліч. Антагоністи аденозинового рецептора Ага модулюють актвиність стріарних САВА(гамма-аміномасляна кислота)ергічних і) нейронів і регулюють плавний і скосоординований рух, пропонуючи потенціальний спосіб лікування симптомів хвороби Паркінсона. Аденозин також задіяний у ряді фізіологічних процесів, що приймають участь у механізмах заспокоєння, гіпнозу, шизофренії, неспокою, болю, дихання, депресії і наркотичної залежності (амфетамін, с зо кокаїн, опіоїди, етанол, нікотин, каннабіноїди). Таким чином, лікарські засоби, що діють на аденозинові рецептори, мають терапевтичний потенціал у якості седативних засобів, м'язових релаксантів, антипсихотичних ікс, засобів, транквілізаторів, анальгетиків, стимуляторів дихання, антидепресантів і засобів для лікування «г наркотичної залежності. Вони також можуть використовуватися у лікуванні АОНО (синдрому дефіциту уваги і гіперактивності). ї-
Аденозин відіграє важливу роль у серцево-судинній системі у якості кардіозахисного засобу. Рівні ї- ендогенного аденозину підвищуються у відповідь на ішемію і гіпоксію и захищають серцеву тканину під час і після травми (передобробка). Діючи на рецептор А;, агоністи аденозинового рецептора А; можуть забезпечувати захист від пошкоджень, викликаних ішемією і реперфузією міокарда. Модулюючий вплив рецепторів Ага на адренергічну функцію може приймати участь у різноманітних захворюваннях, таких як захворювання коронарної « 70 артерії і серцева недостатність. Антагоністи Ага можуть мати терапевтичну користь у тих випадках, коли Ше) с потрібна посилена антиадренергічна відповідь, наприклад, при гострій ішемії міокарда. Селективні антагоністи
Й рецепторів Ага також можуть посилювати ефективність аденозину у припиненні суправентрикулярних аритмій. и?» Аденозин модулює різні аспекти ниркової функції, включаючи вивільнення реніну, швидкість гломерулярної фільтрації і нирковий кровообіг. Сполуки, що антагонізують шкідливі впливи аденозину у нирках, мають потенціал у якості ниркових захисних засобів. Крім того, антагоністи аденозинових рецепторів А з і/або Азов -І можуть бути корисні у лікуванні астми та інших алергічних реакцій або у лікуванні цукрового діабету і ожиріння.
Численні документи містять відому на цей час інформацію стосовно аденозинових рецепторів, наприклад,
Ш- такі публікації: їх Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетівігу, 6, (1998), 619-641,
Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетівігу, 6, (1998), 707-719,
Ме. У. Мед. Спет., (1998), 41, 2835-2845,
Із У. Мед. Спет., (1998), 41, 3186-3201,
У. Мед. Спет., (1998), 41, 2126-2133,
У. Мед. Спет., (1999), 42, 706-721, 5Б У. Мед. Спет., (1996), 39, 1164-1171,
Агеп. Ріагт. Мед. Спет., 332, 39-41, (1999), (Ф, Ат. у). Рпузіо!., 276, НІ 113-1116, (1999) або ка Машйпуп Зсптіева, Агср. Ріпагтасої. 362, 375-381, (2000).
Цей винахід стосується самих сполук формули ІА і ІВ, застосування сполук формули ІА і /ІВ і їх бо фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних з аденозиновим рецептором А», їх отримання, лікарських засобів на основі сполук за винаходом і їх виготовлення, а також застосування сполук формули ІА і ІВ для контролю або профілактики захворювань на основі модуляції аденозинової системи, включаючи хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу
Хантінгтона, нейропротекцію, шизофренію, неспокій, біль, дефіцит дихання, депресію, наркотичну залежність, 65 наприклад, від амфетаміну, кокаїну, опіоїдів, етанолу, нікотину, каннабіноїдів, або для лікуванні астми, алергічних реакцій, гіпоксії, ішемії, нападів і зловживання речовинами. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути корисними у якості седативних засобів, м'язових релаксантів, антипсихотичних засобів, протиепілептичних засобів, протисудорожних засобів і кардіозахисних засобів при таких розладах, як захворювання коронарної артерії і серцева недостатність. Найбільш переважними показаннями за винаходом є такі, що основані на антагоністичній активності до Агд-рецептора і включають розлади центральної нервової системи, наприклад, лікування і профілактика хвороби Альцгеймера, деяких депресивних розладів, наркотичної залежності, хвороби Паркінсона, нейропротекція, а також лікування АСНО.
Вираз "нижчий алкіл" тут означає насичену алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізо-бутил, 2-бутил, трет-бутил 7/0 1! т.п. Переважні нижчі алкільні групи містять 1-4 атомів вуглецю.
Вираз "циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу, що містить 4-6 атомів вуглецю.
Вираз "галоген" означає хлор, йод, фтор і бром.
Вираз "нижча алкоксигрупа" означає групу, що включає алкільний залишок, визначений вище, приєднаний через атом кисню.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі з кислотами" включає солі з неорганічними і органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, сукцинова кислота, винна кислота, метансульфокислота, р-толуолсульфокислота |і т.п.
Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули ІА, де В являє собою морфолініл і А являє собою -0О-. Особливо переважними є сполуки, де К являє собою циклоалкіл, -СН 2)--МНС(О)сСН», -«(СНо)д-М(К")», -«СНо)п-О-нижчий алкіл або нижчий алкіл, наприклад, такі сполуки: 2-(2-метокси-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-метокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, Га 2-ізопропокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклогексилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, і9) 2-циклопентилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-диметиламіно-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-(2-ацетиламіно-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. Ге
Інші переважні сполуки формули ІА включають такі, де ВК" являє собою морфолініл, А являє собою -О-, і В являє собою -(СНо)-піридиніл, -«СНо)д-морфолініл або -«"СНо)-2-оксо-піролідиніл, наприклад, такі сполуки: ї-о 2-бензилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, Й
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(піридин-2-ілметокси)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-(2-оксо-піролідин-1-іл)-етокси)|-ізонікотинамід або -
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етокси)-ізонікотинамід. ї-
Інші переважні сполуки формули ІА включають такі, де КЕ! являє собою морфолініл, А являє собою -МЕ--, і В являє собою -(СН 2)п-піридиніл, -««СНо)п-піперидиніл, -"СНо)д-феніл або -(СНо).-морфолідиніл, наприклад, такі сполуки: «
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-Іметил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно)|-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-піридин-2-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, т с М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-Кпіридин-2-ілметил)-аміно|-ізонікотинамід, ч 2-(етил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, » М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-Іметил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміно|-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, - 2-бензиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, - 2-(бензил-метил-аміно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(метил-фенетил-аміно)-ізонікотинамід або ї- М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-фенетиламіно-ізонікотинамід.
Ге» 20 Інші переважні сполуки формули ІА включають такі, де В! являє собою морфолініл, А являє собою -МА-, і В являє собою нижчий алкіл, циклоалкіл, -«СН 2)0-О-нижчий алкіл, -«СНо)д-М(К")о або -««СНо)-МА"-С(О)-нижчий г» алкіл, наприклад, такі сполуки: 2-К2-метокси-етил)-метил-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-метокси-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 59 2-(етил-(2-метокси-етил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
ГФ) 2-(2-етокси-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-ацетиламіно-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, де 2-циклогексиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклопентиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 6о 2-циклобутиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-диметиламіно-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-пропіламіно-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(метил-пропіл-аміно)-ізонікотинамід, 2-(циклогексил-метил-аміно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або бо 2-К2-диметиламіно-етил)-метил-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
Інші переважні сполуки формули ІА включають такі, де В! являє собою морфолініл, А являє собою -СН »-, і
К являє собою -М(К")-(СН 2)пт-О-нижчий алкіл, б-нижчий алкіл, -М(К")», -М(К")-(СНо)тп-циклоалкіл або -ЩЖА")-СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл, наприклад, такі сполуки: 2-К2-метокси-етиламіно)-метил/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-етокси-етиламіно)-метилі|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-Кбутил-метил-аміно)-метил/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-бутиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-діетиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 70 М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід, 2-етиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-Кциклопропілметил-аміно)-метиліІ-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 4-(4-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил|-аміно)--масляної кислоти трет-бутиловий ефір,
І4-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-ілметил|-метил-карбамінової кислоти метиловий ефір, 2-етилсульфанілметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(І(2-етокси-етил)-метил-аміно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-Етилсульфанілметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-Щ(2-Етокси-етил)-метил-аміно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Переважними також є сполуки формули ІА, де КЕ! являє собою морфолініл, А являє собою -СН 5-, і В являє собою піролідиніл, -2-оксо-піролідиніл, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, або являє собою морфолініл або алкоксигрупу, наприклад, такі сполуки:
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-піролідин-1-ілметил-ізонікотинамід, с
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-оксо-піролідин-1-іл-метил)-ізонікотинамід, о
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-піперидин-1-ілметил-ізонікотинамід, 2-(4-гідрокси-піперидин-1-ілметил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-морфолін-4-ілметил-ізонікотинамід, Ге 2-метоксиметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід ї-о
Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули ІА, де КЕ" являє собою морфолініл, а А являє « собою -5-, наприклад, такі сполуки: їч-
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метилсульфаніл-ізонікотинамід або 2-етилсульфаніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. -
Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули ІА, де ЕК" являє собою морфолініл, а А-К. разом являють собою -піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, -С(О)-нижчим алкілом або оксо-групою, або являють собою піперидиніл, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, або являють собою морфолініл, заміщений « нижчим алкілом, або являють собою -циклогексил, -азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являють собою -тетрагідропіран, або являють собою 1,1-діоксо-тіоморфолініл. або З с 2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1Ігепт-5-іл, наприклад, такі сполуки: "» М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід, " 2-(4-ацетил-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-3-оксо-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід, 2-(4-етил-3-оксо-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ш- 2-(2к,65)-2,6-диметил-морфолін-4-іл|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, -І 2-циклогексил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-азетидин-1-іл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ве М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід,
Ге» 20 М-(4-метокси-7-морфол ін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(З-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід, 2-(3-гідрокси-піперидин-1-іл)-М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, г» М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(тетрагідро-піран-4-іл)-ізонікотинамід,
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(15,45)-2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|)гепт-5-іл)-ізонікотинамід, 2-(1,1-діоксо-11 б-тіоморфолін-4-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 59 2-(3-гідрокси-азетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
ГФ) 2-(3-метокси-азетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-(З-етокси-азетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. о Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули ІА, де ВК! являє собою піперидиніл, а А-К. разом являють собою піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, наприклад, така сполука 60 М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід.
Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули ІА, де КЕ" являє собою феніл, А являє собою -О-, і Кк являє собою нижчий алкіл, наприклад, така сполука 2-метокси-М-(4-метокси-7-феніл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. 65 Переважними є також сполуки формули ІА, де В! являє собою піперидиніл. Особливо переважними є такі сполуки, де А являє собою -СНе-, і К являє собою піролідиніл або морфолідиніл, наприклад, такі сполуки:
М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-2-піролідин-1-іл-метил-ізонікотинамід або
М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-2-морфолін-4-іл-метил-ізонікотинамід.
Сполуки формули ІВ також є переважними, наприклад, такі, де К' являє собою морфолініл, А являє собою -О-, | К являє собою нижчий алкіл, -«СН.»)»-О-нижчий алкіл або циклоалкіл, наприклад, б-метокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід, б-ізопропокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід, 6-(2-метокси-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід або 70 б-циклогексилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід.
Вказані сполуки формул ІА і І-В і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані способами, відомими у науці, наприклад, способами, описаними нижче, які включають а) реакцію сполуки формули
Е ко т г Х в Ши
Гой я "й КЕ їх зі сполукою формули у присутності основи с з отриманням сполуки формули о і ще я т (Се) що з де В являє собою -(СН 2)0-М(В7)-С(О)-нижчий алкіл, -«СНо)п-О-нижчий алкіл, -«СНо)я-О-(СНо)-О-нижчий алкіл, її нижчий алкіл, -ЯСНао)п-морфолініл, -«СНао)п-феніл, -«СНао)-М(А», -ЯСНао)п-піридиніл, -СНо)п-СЕз, їч- -(«СНо)д-2-оксо-піролідиніл або С, 6-циклоалкіл, ХУ являє собою хлор або бром, А являє собою О або 5, і п-1 або 2; 5) реакцію сполуки формули « ші: ше я ІНН ше й КН з г ш ва В ши ше п ВЕ 5 - зі сполукою формули -1 НМА (6) з отриманням сполуки формули щ» он л ве Я
В ва ї
В
59 як як яко іФ) де ЖК являє собою нижчий оалкіл, С 4-в6-циклоалкіл, -(СНо)2-О-нижчий алкіл, -(Со)п-піридиніл, ко -«СнНо)п-піперидиніл, -«СНо)д-феніл, -««СНо)д-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -"СНо)д-морфолініл або -«"СНо)-М(К")», або
Кі Кк разом з атомом М утворюють такі групи: піперазиніл, можливо, заміщений нижчим алкілом, С(О)-нижчим бо алкілом або оксо-групою, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, морфолініл, можливо, заміщений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або тіоморфолін-1,1-діоксо або 2-окса-біцикло|2.21|гепт-5-іл, Кі К" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, У являє собою хлор або бром, і п-1 або 2; або с) реакцію сполуки формули б5
С СОН, ря зі сполукою формули 70 н-к (9) з отриманням сполуки формули
Сну де К являє собою -МЩ(К")-(СН 2)т-О-нижчий алкіл, -М(К")», -З-нижчий алкіл або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, заміщені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -ЖА")А(СНо)т-Са. в-циклоалкіл,
МЖ(А"А(СНо)т-С(О)О-нижній алкіл, -ЖК")-(СНо)т-С(О)ОН, -2-оксо-піролідиніл, -МЖ(К")-СК(О)О-нижчий алкіл, -ФО(СНо)т-О-нижчий алкіл або алкокси, с
К" являє собою незалежно один від одного водень або нижчий алкіл, п-1, 2 або 3, або о а) реакцію сполуки формули шо, Й х г , й й є Щ ще
Я а Й шини шк щи ща й « : - зі сполукою формули що і - з отриманням сполуки формули є ен, З г» Ес де К являє собою -(СНо)пт-О-нижчий алкіл або являє собою нижчий алкіл, і т-1, 2 або 3, або -і е) реакцію сполуки формули ! шк | чі Є й (22) їй 5
Із в зв вві зі сполукою формули
ВизЗп-А-Рукат.(каталізатор) або з В(ОН)»-А-/кат. з отриманням сполуки формули м А В в, Де з - 60 ши де А"-К разом утворюють С. 6-циклоалкеніл або дигідропіран, і ХМ являє собою бром, і потім реакцію сполуки формули ІА4 або ІВ4А з воднем і каталізатором з отриманням сполуки формули б5 це г ! я ва" я де А-К разом утворюють С. 6-циклоалкіл або тетрагідропіран, і, то якщо бажано, перетворення отриманих сполук на фармацевтично прийнятні солі з кислотами.
Сполуки формул А і ІВ можуть бути отримані згідно з варіантами способів а)-е) і з наступними схемами 1-10.
Отримання сполук формули ІА або ІВ, де А являє собою -0О- або -5-, і К являє собою -«СНо)й-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -(СНо)2-О-нижчий алкіл. -(С2)42-0-ССо).-О-нижчий алкіл, нижчий алкіл. -(Со)д-морфолініл. -(СНо)д-феніл, -«СНо)д-М(К")», -«(«СНо)р-піридиніл, 8 -««СНо)д-СЕ8-, -«(СНо)д-2-оксо-піролідиніл 19 або С, в6-циклоалкіл. і п-1 або 2
Один зі способів отримання сполук формули ІАТ або ІВ1, де А являє собою кисень або сірку, включає отримання з 2-хлор- або 2-бром-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) або з 2-хлор- або 2-бром-нікотинамідних напівпродуктів формули (4В), отримання яких показано нижче на схемах реакцій 1 і 2. шен . ши ши сч че х но зай но, о є в і о | їх пи й «І і: й т
ЖЖ що ки чн я сл: І ИН нн ее не с аж ко Те Й й Б 5 - р їх й - ях і
Фо т й Льв де К являє собою -(СН 2)0-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -«"СНо)п-О-нижчий алкіл, -««СНо)л-О-(СНо)п-О-нижчий алкіл, нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл, -«СНо)д-феніл, -«СНо)-М(К», -«СНо)п-піридиніл, -СНо)н-СЕ»з, -(«СНо)д-2-оксо-піролідиніл або С. 6-циклоалкіл, А являє собою О або 5, і п-1 або 2.
Ф) НАТИ являє собою О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат. іме) 60 б5 на; --е р яких шо не то й г і й ; у Ей - БО
Не Всве Ба т|- 5. я | о ди Що ---- г. «я
У « де К являє собою -(СН 2)4-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -«СНо).-О-нижчий алкіл, -«СНо)О-(СНо).-О-нижчий алкіл, - нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл, -«СНо)д-феніл, -«СНо)-М(К», -«СНо)п-піридиніл, -СНо)н-СЕ»з, ї- -(«СНо)д-2-оксо-піролідиніл або С. 6-циклоалкіл, А являє собою О або 5, і п-1 або 2.
НАТИ являє собою О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат.
Отримання сполук формули (2А) або (28) «
Початкова 2-хлорізонікотинова кислота або 2-бромнікотинова кислота формули (1А) або 2-хлорнікотинова кислота або 2-бромнікотинова кислота формули (ІВ) може бути придбана, наприклад, у Маубгідде Спетіса!в, або - с може бути отримана способами, добре відомими у науці. а 2-галоїзонікотинова кислота формули (ТА) або 2-галонікотинова кислота формули (ІВ) може бути "» перетворена на відповідне ацил-галідне похідне формули (2А) або (28) шляхом реакції сполуки формули (ТА) або (ІВ) з надлишком галогенуючого засобу, такого як оксаліл-хлорид або оксаліл-бромід, або тіоніл-хлорид або тіоніл-бромід, з використанням каталізатора, такого як М,М-диметилформамід або піридин, в органічному -і розчиннику, переважно дихлорметані або дихлоретані, при кімнатній температурі, протягом 2-16 годин, - переважно 16 годин. Продукт формули (2) виділяють звичайними способами і переважно піддають реакції на наступному етапі без додаткової очистки.
Її Отримання сполук формули (4А) або (48)
Початкові 2-аміно-бензотіазольні сполуки формули (3) можуть бути отримані способами, |описаними у ЕР (22) 00113219.01. що) Сполуки формули (4А) або (48) отримаують шляхом обробки 2-аміно-бензотіазольних сполук формули (3) малим надлишком ацил-галідних сполук формули (2А) або (28) в апротонному органічному розчиннику, переважно суміші дихлорметану і тетрагідрофурану, що містить основу, переважно М-етилдізопропіламін або триетиламін, при кімнатній температурі, протягом 2-24 годин, переважно 24 годин. Продукт формули (4А) або о (48) виділяють. звичайними способами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. іме) Альтернативний спосіб отримання сполук формули (4А) або (48)
Сполуки формули (4А) або (48) можуть бути також отримані безпосередньо зі сполук формули (2А) або (2В). 60 У цьому способі сполуку формули (2А) або 2(В) обробляють стехіометрично еквівалентною кількістю пептидо-приєднуючого реагенту, переважно О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (НАТ), в ефірному розчиннику, переважно тетрагідрофурані, що містить основу, переважно
М-етилдіїзопропіламін, при кімнатній температурі, протягом 30-90 хвилин. Потім цю суміш обробляють 2-аміно-бензотідзольною сполукою формули (3) у суміші розчинників, переважно суміші тетрагідрофурану, 65 діоксану і М,М-диметилформаміду, при кімнатній температурі, протягом 16-24 годин, переважно 24 годин.
Продукт формули (4) виділяють звичайними способами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації.
Отримання сполук формули ІА1 або ІВ1 (А являє собою кисень або сірку)
Один зі способів отримання сполук формули ІА1 або ІВ1 складається в обробці сполуки формули (4А) або (48) надлишком відповідного спирту або тіолу формули (5), який може серійно випускатися або може бути отриманий способами, добре відомими у науці, і який може бути вибраний з первинного або вторинного аліфатичного спирту або тіолу, або ароматичного спирту або тіолу, і у будь-якому випадку використовується разом із металогідридною основою, переважно гідридом натрію або гідридом калію. Ці реакції можуть бути проведені у ефірному розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксиетан, переважно у 70 діоксані, який може містити спільний розчинник, такий як М,М-диметилформамід, при температурі між кімнатною температурою і температурою дефлегмації розчинника, переважно близько 10092С, протягом 2-72 годин, переважно 16 годин. Продукт Формули І, в якій А являє собою кисень або сірку, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації.
Отримання сполук формули ІА? і ІВ2, де А являє собою -М(К)-, і К являє собою нижчий алкіл, 75 Сал.в-циклоалкіл. -«СНо)п-О-нижчий алкіл, -(«СНо)п-піридинілу -«СНо)д-піперидиніл. -(СНо)п-феніл, -«СНа)-МЖ(К")-(О)-нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл або -, -«СНо)й-М(К")о або К і К' разом з атомом М утворюють такі групи: піперазиніл, можливо, замішений нижчим алкілом, С(О)-нижчим алкілом або оксо-групою.
Піперидиніл, можливо, замішений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, морфолініл. можливо, замішений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, замішений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або тіоморфолін-1,1-діоксо або 2-окса-біцикло(|2.2.1|Ігепт-5-іл, Кі К" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, У являє собою бром, і п-1 або 2
Один зі способів отримання сполук формули ІА і ІВ1Ї включає отримання з 2-бром-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) або з 2-хлор- або 2-бромнікотинамідних напівпродуктів формули (4В), як показано нижче на схемах реакцій З і 4. с 5. н о ша: КО - й
КЕ щ - ен чІ
Ї і - сід ШЕ «ев, т и вій ге в Я т -і
Ше К являє собою нижчий алкіл, С / 6ї-циклоалкіл, -«СНо)-О-нижчий алкіл, -«СНо)-піридиніл, -«"«СНо)-піперидиніл, ї» -(СнНо)п-феніл,-(СНо)й-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -«СНо)2-морфолініл або -(СНо)-М(Б")», або МК і Кк разом з 5ор атомом М утворюють такі групи: піперазиніл, можливо, заміщений нижчим алкілом, С(О)-нижчим алкілом або
Фо оксо-групою, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, морфолініл, можливо, з заміщений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або тіоморфолін-1,1-діоксо або 2-окса-біцикло|2.2.1|гепт-5-іл.
К Її К" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, У являє собою бром, Кі К"
Незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, і п-1 або 2. іме) 60 б5
Меси ШЕ Я
Ї з Ж. НУ ще
С у. ща; г: й Ж-я щі
Й
Ес | Е вейе й
Я, в ву й ре ня й Б і. й у с ще (8)
К являє собою нижчий алкіл, С / 6ї-циклоалкіл, -«СНо)-О-нижчий алкіл, -«СНо)-піридиніл, -«"«СНо)-піперидиніл, -(СнНо)п-феніл,. ««СНо)-МЩ(К")и-С(О)-нижчий алкіл, -«СНо)-морфолініл або -(СНо)-М(К")», або МК і Кк разом з атомом М утворюють такі групи: піперазиніл, можливо, заміщений нижчим алкілом, С(О)-нижчим алкілом або сч зо оксо-групою, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, морфолініл, можливо, заміщений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або «(0 тіоморфолін-1,1-діоксо або 2-окса-біцикло(|2.2.1|Ігепт-5-іл, Кі К" незалежно один від одного являють собою « водень або нижчий алкіл, У являє собою хлор або бром, К' і К" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, і п-1 або 2. че
Для отримання сполук формули ІА2 або ІВ2 2-бром-ізонікотинамідний напівпродукт формули (4А) або 2-хлор- м або 2-бром-нікотинамідний напівпродукт формули (48) обробляють великим надлишком відповідного аміну формули (6), який може серійно випускатися або може бути отриманий способами, добре відомими у науці, і який може бути вибраний з первинного або вторинного аліфатичного аміну або ароматичного аміну і у удь-якому випадку використовується разом із металокарбонатною основою, переважно карбонатом цезію. Ці б і б б ію. Ці «С дю реакції можуть бути проведені без додання розчинника, або, можливо, з доданням розчинника, такого як -о
М,М-диметилформамід або М-метилпіролідон, при підвищеній температурі, переважно близько 1402С, протягом с 2-48 годин, переважно 24 годин. Продукт формули ІА2 або ІВ2, де А являє собою азот, виділяють звичайними :з» засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації.
Отримання сполук формули ІА або ІВ. де А являє собою -СН 5-, і К являє собою -МЩ(К")-(СН 2)п1-О-нижчий 15 алкіл. -М(К")», -З-нижчий алкіл або являє собою айетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, замішені -1 гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -М(К")-(СН -/2)т-Сал-6-циклоалкіл,
М(К"-«СНо)т-С(О)ОН-нижчий алкіл, М(К")-(СНо)т-С(О)ОН, /-2-оксо-піролідиніл, -М(К")-С(О)О-нижчий алкіл, -| -Ф(СНо)т-О-нижчий алкіл або алкокси, К" незалежно один віл одного являє собою водєнь або нижчий алкіл, і їх т.1, 2 або З
Один зі способів отримання сполук формули ІА або ІВ, де А являє собою СН 5, включає отримання з (о) 2-хлорметил-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А1) або з 2-хлорметил-нікотинамідних напівпродуктів
КЗ формули (4В1), як показано нижче на реакційних схемах 5 і 6.
Ф) іме) 60 б5
Се г яко в ще ес
У цій схемі К для сполук формули ІАЗ-1 являє собою -М(К")-(СН 2)пт-О-нижчий алкіл, -М(К")», -З-нижчий алкіл або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, заміщені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -М(К")-(СН 2)т-Са вциклоалкіл, -М(В")-(СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл, -ЩАА(СНо)т-С(О)ОН, -2-оксо-піролідиніл або -М(К")-С(0)О-нижчий алкіл, К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл і т-1, 2 або З, і К у цій схемі для сполук формули ІАЗ3-2 являє собою -(«СНо)т-О-нижчий алкіл або алкіл; зл с « СЕ со
У цій схємі К для сполук формули ІВ3-1 являє собою -М(К")-(СН 5)пт-О-нижчий алкіл, -М(К")», -З-нижчий алкіл З с або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, заміщені гідрокси- або нижчою "» алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -М(К")-(СН 2)т-Са.в-циклоалкіл, М(К")-(СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл, " -ЩА)А(СНо)т-С(О)ОН, -2-оксо-піролідиніл, -М(К")-С(О)О-нижчий алкіл, К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл і т-1, 2 або 3, і К на цій схемі для сполук формули 183-2 являє собою «СНо)п-О-нижчий алкіл або алкіл, ВЕ" являє собою водень або нижчий алкіл, і т-1, 2 або 3. ш- Один зі способів отримання сполук формул ІАЗ-1 або ІАЗ-2 і ІВ3-1 або ІВ3-2 включає отримання з -І відповідним чином заміщеного бензотіазол-2-іл-аміну (3) і 2-хлорметил-ізонікотиноїл-хлориду (4А1) або т. 2-хлорметил-нікотиноїл-хлориду (481), як показано нижче на реакційних схемах 7 і 8.
ФО 50 ши б5 й тя
Отримання сполук формули ІА або ІВ, де А являє собою -СН 5-, і К являє собою -Ф(СН 5)1-О-нижчий алкіл або алкокси
Один зі способів отримання сполук формули ІАЗ-1, ІАЗ-2, ІВ3-1 або ІВ3-2 включає обробку сполуки формули (4А1) або (481) надлишком відповідного спирту формули (5), який може серійно випускатися або може бути отриманий способами, добре відомими у науці, і який може бути вибраний з первинного або вторинного аліфатичного спирту або ароматичного спирту і у будь-якому випадку використовується разом із металогідридною основою, переважно гідридом натрію або гідридом калію. Ці реакції можуть бути проведені у ефірному розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксиетан, переважно у діоксані, який 7/0 може містити спільний розчинник, такий як М,М-диметилформамід, при температурі між кімнатною температурою і температурою дефлегмації розчинника, переважно близько 1002С, протягом 2-72 годин, переважно 16 годин.
Продукт Формули І, в якій А являє собою СН 250, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації.
Отримання сполук формули ІА або ІВ, де А являє собою -СН 5-, і К являє собою - МЩ(К")-(СН 25)1т-О-нижчий 75 алкіл, -МЩ(К")» або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл. можливо, замішені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, М(К")-(СН 2)т-Са.в-циклоалкіл, -МЖ(К")-(СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл, -
М(К"А(СНо)т-С(ООН, -2-оксо-піролідиніл-, -М(К")-С(0)О-нижчий алкіл, К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл, і т-1, 2 або З
Для отримання сполук формули ІА або ІВ, де А являє собою -СН 5-, 2-хлор-ізонікотинамідний напівпродукт формули (4А1) або (481) обробляють великим надлишком відповідного аміну формули (9), який може серійно випускатися або може бути отриманий способами, добре відомими у науці, і який може бути вибраний з первинного або вторинного аліфатичного аміну або ароматичного аміну. Ці реакції можуть бути проведені без додання розчинника, або, можливо, з доданням розчинника, такого як М,М-диметилформамід або
М-метилпіролідон, при підвищеній температурі, переважно близько 602С, протягом 2-48 годин, переважно 4 с годин. Продукт формули І, де А являє собою -СН 5-, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за о допомогою хроматографії або перекристалізації.
Отримання сполук формули І, де А-К разом утворюють С. 6-циклоалкіл або тетрагідропіран.
Один зі способів отримання сполук формули ІА4 або ІВА і ІА5 або ІВ5 показаний нижче на схемах реакцій 9 і 10. Ге потен мая
Вени І«о) са З 70 ж, г не и роль я пише и: ша у ш- Я в мі, т з 7 ОН о ши юю ше. бо Ов де А-К разом утворюють С. 6-циклоалкеніл або дигідропіран, а А-К разом утворюють С, 6-циклоалкіл або тетрагідропіран. б5 о
У я зай ї Я у що с це о й не « де А-К разом утворюють С. 6-циклоалкеніл або дигідропіран, а А-К разом утворюють С, 6-циклоалкіл або ї- тетрагідропіран. ї-
Отримання сполук формули ІАА4 і ІВ4А
Початкові сполуки трибутилолова формули (7) можуть бути придбані, наприклад, у Ріка, або можуть бути отримані способами, добре відомими у науці.
Сполуки формули ІА4 або ІВ4 отримують обробкою 2-бром-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) « або 2-бром-нікотинамідних напівпродуктів формули (48) надлишком сполуки трибутилолова формули (7) в ств) с органічному розчиннику, переважно М,М-диметилформаміді, що містить паладієвий каталізатор, переважно біс(трифенілфосфін)паладіюці!) хлорид, і у присутності інших добавок, таких як трифенілфосфін, хлорид літію і ;» 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол. Реакцію проводять при підвищеній температурі, переважно близько 100 2С, протягом близько 16-96 годин, переважно близько 72 годин. Продукт формули ІА4 або ІВА4 виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. -і Альтернативне отримання сполук формули ІА4 або ІВА
Початкові сполуки борної кислоти формули (8) можуть бути придбані, наприклад, у Ріка, або можуть бути
Ше отримані способами, добре відомими у науці. ї» Сполуки формули ІА4 або ІВ4 можуть бути отримані альтернативним способом, що включає обробку 2-бром-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) або 2-бром-нікотинамідних напівпродуктів формули (48)
Фо надлишком сполуки борної кислоти формули (8). Реакцію проводять у водному розчиннику, переважно суміші з води і діоксану, що містить паладієвий каталізатор, переважно біс(трифенілфосфін)паладію(І!) хлорид, і неорганічну основу, переважно карбонат натрію. Реакцію переважно проводять у присутності інших добавок, таких як трифенілфосфін, хлорид літію і 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол. Реакцію переважно проводять при температурі дефлегмації розчинника, переважно близько 1002, протягом близько 16-96 годин, переважно близько 48 годин. Продукт формули ІА4 або ІВ4 виділяють звичайними засобами і переважно очищають за о допомогою хроматографії або перекристалізації. ко Отримання сполук формули ІА5 і ІВ5
Один зі способів отримання сполук формули ІА5 або ІВ5 - шляхом гідрогенізації сполуки формули ІА4 або ІВА бо У присутності каталізатора гідрогенізації, переважно 1095 паладію на вугіллі. Ці реакції можуть бути проведені у суміші органічних розчинників, переважно суміші метанолу і дихлорметану, при кімнатній температурі і тиску 1атм. або вище, переважно при Татм., протягом 2-48 годин, переважно близько 16 годин. Продукт формули ІА5 або ІВ5, де А являє собою вуглець, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. 65 Виділення і очистка сполук
Виділення і очистка сполук і напівпродуктів, описаних тут, можуть бути проведені, якщо це бажано, за будь-якою придатною методикою відокремлення або очистки, наприклад, фільтрацією, екстракцією, кристалізацією, колоночною хроматографією, тонкошаровою хроматографією, товстошаровою хроматографією, препаративною рідинною хроматографією низького або високого тиску, або за допомогою комбінації цих методик. Окремі ілюстрації придатних методик відокремлення і виділення наведені нижче у розділах Отримання і
Прикладів. Проте, безумовно, можуть бути застосовані й інші еквівалентні способи відокремлення або виділення.
Солі сполук формули ІА і ІВ
Сполуки Формули ІА або ІВ можуть бути основними, наприклад, у випадках, коли залишок А-К містить основну групу, таку як група аліфатичного або ароматичного аміну. У таких випадках сполуки Формули ІА або ІВ /0 Можуть бути перетворені на відповідну сіль з кислотою.
Перетворення здійснюють шляхом обробки щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти, такої як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п., або органічної кислоти, такої як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, сукцинова кислота, малеїнова кислота, /5 фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, р-толуолсульфокислота, саліцилова кислота і т.п. Звичайно вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або метанол і т.п., і додають кислоту у подібному розчиннику. Температуру підтримують від 02С до 5020.
Утворена сіль осаджується самочинно або може бути витягнута з розчину менш полярним розчинником.
Солі з кислотами основних сполук Формули ІА і ІВ можуть бути перетворені на відповідні вільні основи шляхом обробки щонайменше стехіометрично еквівалентною кількістю придатної основи, такої як гідроксид натрію або калію, карбонат калію, бікарбонат натрію, аміак і т.п.
Сполуки формул ІА і ІВ і їх фармацевтично придатні солі з кислотами мають цінні фармакологічні властивості. Зокрема, було виявлено, що сполуки за винаходом є лігандами аденозинових рецепторів і мають су
Високу афінність до аденозинового рецептора Азд.
Вказані сполуки досліджували згідно з методикою випробування, описаною нижче. о
Людський аденозиновий рецептор Агд
Людський аденозиновий рецептор Аод піддали рекомбінантній експресії у клітинах яєчника китайського хом'яка (СНО) з використанням системи експресії вірусу ЗетіїКі Рогеві. Клітини зібрали, двічі промили шляхом Га зо центрифугування, гомогенізували і знову промили шляхом центрифугування. Кінцеву промиту мембранну краплю осадку суспендували у буфері Тгіз (БОММ), що містив 120мМ Масі, 5мМ КС, 2мМ сСасі і 10МммМ МасІі ее, (рН7,4) (буфер А). Аналіз зв'язування з | ЗНІ-ЗСН-58261 (Оіопізойі еї а!., 1997, Вг ) Рнагтасої 121, 353; їНМ) «Ж проводили у 96-чарункових пластинах у присутності 2,5мкг мембранного протеїну, О,5мг гранул Уві-полі-І -лізину
ЗРА і 0,1 одиниць аденозин-деамінази у кінцевому об'ємі 200мкл буфера А. Неспецифічне зв'язування - визначали з використанням ксантин-амінного конгенера (ХАС; 2мкМ). Сполуки випробували при 10 їч- концентраціях від 1ОмкМ до 0,ЗнНМ. Усі аналізи проводили у двох екземплярах і повторювали щонайменше двічі.
Аналітичні пластини інкубували 1 годину при кімнатній температурі перед центрифугуванням і тоді визначали кількість зв'язаного ліганду з використанням сцинтиляційного лічильника Раскага Торсоцпі Величини ІС во « обчислювали з використанням програми нелінійної апроксимації кривої а величини Кі обчислювали з 470 використанням рівняння Ченга-Прусова. - с Переважні сполуки показують рКі»8,5. У наведеній нижче таблиці показані деякі дані афінності до ц людського рецептора ПА»: и? - ц ї» бу 20 6 | вв | п | вв вв в вв їз зв вв в о з во вв | вв я (вою, втж во я вві вт ввів бо БА 8,7 | 97 8,65 в Івв|»| в» тю ввіюв| в
Сполуки формули ІА і ІВ і фармацевтично прийнятні солі сполук формули ІА і ІВ можуть бути застосовані у 70 якості лікарських засобів, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть застосовуватися пероральним шляхом, наприклад, у формі таблеток, таблеток із покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Проте застосування може також бути здійснене ректальним шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Для вироблення фармацевтичних препаратів сполуки формули ІА і ІВ можуть бути піддані обробці з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями. У якості таких носіїв для таблеток, таблеток із покриттям, драже і твердих желатинових капсул можуть бути використані, наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.п. Придатні носії для м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли і т.п. Проте, у залежності від природи діючої речовини, у випадку м'яких желатинових капсул носії можуть бути не потрібні.
Придатні носії для вироблення розчинів і сиропів включають, наприклад, воду, поліоли, гліцерин, рослинну олію і т.п. Придатні носії для супозиторіїв включають, наприклад, природні або отверджені олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли і т.п.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, сч зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі засоби або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. о)
Винахід стосується лікарських засобів, що містять сполуку формули ІА і ІВ або її фармацевтично прийнятну сіль і терапевтично інертний носій, а також способу їх виготовлення, який включає надання одній або більше сполукам формули ІА і ІВ і/або їх фФармацевтично прийнятним солям з кислотами, можливо, у комбінації з однією с зо або більше терапевтично цінними речовинами, форми галенового препарату разом з одним або більше терапевтично інертними носіями. ре)
За винаходом, сполуки формули ІА і ІВ, а також їх фармацевтично прийнятні солі, є корисними для контролю « або профілактики захворювань на основі антегоністичної активності до аденозинових рецепторів, включаючи хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, нейропротекцію, шизофренію, неспокій, біль, дефіцит дихання, в. депресію, астму, алергічні реакції, гіпоксію, ішемію, напади і зловживання речовинами. Крім того, сполуки за їм винаходом можуть бути корисні у якості седативних засобів, м'язових релаксантів, антипсихотичних засобів, протиепілептичних засобів, протисудорожних засобів і кардіозахисних засобів, а також для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Найбільш переважними показаннями за винаходом є такі, що включають розлади центральної нервової « 70 системи, наприклад, лікування або профілактика деяких депресивних розладів, нейропротекція і лікування - с хвороби Паркінсона.
Дозування може варіюватися у широких межах і, безумовно, буде регулюватися відповідно до індивідуальних з потреб у кожному конкретному випадку. При пероральному застосуванні доза для дорослих може змінюватися від 0,0їмг до «1000мг на день сполуки загальної формули | або відповідної кількості її фармацевтично прийнятної солі. Щоденна доза може бути застосована як однократна доза або може бути розділена на декілька -І прийомів, а крім того, верхня межа може бути перевищена, якщо, на думку лікаря, пацієнту це показано.
Склад таблетки (волога грануляція) -І »
Фо щ
Зваяхтю 00006066 | 30 св о | Усьою 7 Метівт вт | вн
ГФ Спосіб виготовлення 1. Змішують номери 1, 2, З і 4 і гранулюють з очищеною водою. 2. Висушують гранули при 5026. 3. Пропускають гранули через придатне розмелююче обладнання. 4. Додають номер 5 і перемішують протягом З хвилин; пресують на придатному пресі.
Склад капсули
Мо Інгредієнти бо Бмг/25мг 10Омг І(БООмг з Водна лаююа 000595 ме (Усьою 11111110 рою ою) зоо | во
Спосіб виготовлення 70 1. Змішують номери 1, 2 і З у придатному змішувачі протягом ЗО хвилин. 2. Додають номери 4 і 5 і перемішують протягом З хвилин.
З. Заповнюють придатну капсулу.
Наступні способи отримання і приклади лише ілюструють винахід і не повинні розглядатися як обмежуючі його область.
Приклад 1 2-(2-Метокси-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід а). 2-Хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
До розчину 10,8г (40, 8ммоль) 4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іламіну і 17,Змл (102ммоль)
М-етилдіїзопропіламіну у Х0Омл ТНЕ при 59С при перемішуванні додали по краплях за 90 хвилин розчин 7,90г (44,9ммоль) 2-хлор-ізонікотиноїл-хлориду у 250мл дихлорметану і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин. Тоді реакційну суміш погасили ЗОмл метанолу і концентрували під вакуумом.
Залишок пересуспендували в етилацетаті і промили по черзі насиченим розчиному бікарбонату натрію, 0,5М соляної кислоти і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу висушили на сульфаті натрію і концентрували під вакуумом приблизно до 100мл. Отриману суспензію відстоювали при кімнатній температурі 72 години, потім сч ов додали 100мл діетилового ефіру ії перемішували суспензію протягом 1 години при кімнатній температурі.
Кристали зібрали шляхом фільтрації і висушили під вакуумом з отриманням 9,79г (59905) і) 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді кристалічної речовини. ЕС-МС (електронна спектроскопія - мас-спектрометрія) т/е (96): 429 (МІ З'СІр-Ма", 11), 427 (М(З'СІз-Ма", 30), 407 (МАЗ'СЯТННУ, 30), 405 (МІСТ НН, 100). с в). 2-(2-Метокси-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
До розчину 0,058мл (0,74ммоль) 2-метоксиетанолу у 2мл діоксану, що перемішувався, при кімнатній ї-о температурі додали 49мг (1,24ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі) і продовжували «І перемішування протягом 10 хвилин. Тоді додали 200мг (0,49ммоль) 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і суміш нагрівали при 11593 протягом 16 - годин. Тоді реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили етилацетатом і промили по черзі /їч-- 1М соляною кислотою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу висушили на сульфаті натрію і концентрували під вакуумом. Флеш-хроматографією (2/1 етилацетат/толуол) отримали 109мг (5095) 2-(2-метокси-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді кристалічної « речовини. ЕЗ-М5 т/е (95): 467 (МеМа", 16), 445 (МАН, 100).
Аналогічним способом отримували: в) с Приклад 2 "» 2-(2-(2-Метокси-етокси)-етокси|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід " Із. 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і діетиленгліколю монометилового ефіру у діоксані. ЕЗ-М5 т/е (96): 511 (МеМа", 13), 489 (МАН, 100).
Приклад З
Ше 2-Етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід -І а) 2-Бром-ізонікотинова кислота
До розчину 29,0г (169ммоль) 2-бром-4-метилпіридину у 15О0мл концентрованої сірчаної кислоти при ть перемішуванні додали порціями 67,9г (231ммоль) дихромату калію і реакційну суміш охолодили у льодяній бані б 20 таким чином, щоб температура залишалася між 20 і 50 2С. Після завершення додання перемішування продовжували при кімнатній температурі ще 2 години. Реакційну суміш повільно вилили у 2л льодяної води і ї» перемішували суміш 1 годину при кімнатній температурі. Утворені кристали зібрали шляхом фільтрації, промили водою, доки промивальна рідина не стала безбарвною, і висушили під вакуумом з отриманням З30,0г (88905) 2-бром-ізонікотинової кислоти у вигляді білої кристалічної речовини. ЕІ-М5 т/е (95): 203 (МІ8'ВгУ, 100), 201 (МВА, 93). 122 (М-ВП", 98). (Ф) в). 2-Бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
ГІ До розчину 3,81г (18.8ммоль) 2-бром-ізонікотинової кислоти у бХбмл ТНЕ при перемішуванні додали 7,16г (18,вммоль) НАТИ ії 3,21мл (18,вммоль) М-етилдіїзопропіламіну і продовжували перемішування при кімнатній во температурі протягом 90 хвилин. Тоді додали розчин 5,00г (18,8ммоль) 4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іламіну у 5Омл діоксані і їмл ОМЕ і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин Реакційну суміш вилили у ЗбОмл 1М соляної кислоти і суміш перемішували 20 хвилин. Утворені кристали зібрали шляхом фільтрації, промили водою, а потім діетиловим ефіром, і висушили під вакуумом Кк) отриманням 7,53гГ (8990) 65 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді жовтої кристалічної речовини.
Е8-М5 т/е (96): 473 (МІЗ'Вгу-Ма", 30), 471 (МІ Ві)-Ма", 34). 451 (МІ"УВГуН", 100), 449 (МІ ВГгуН, 80).
С) 2-Етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
До розчину 0,52мл (8,р90ммоль) етанолу у ЗОмл діоксану, що перемішувався, при кімнатній температурі додали 486бмг (11,1ммоль) гідриду натрію (5590 дисперсія у мінеральному маслі) і суміш нагрівали при 5020 протягом Зо хвилин. Тоді додали 1,00г (2,23ммоль) 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і нагрівали суміш при 11593 протягом 72 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Залишок пересуспендували у дихлорметані і промили по черзі водою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу висушили на сульфаті натрію і концентрували під вакуумом. Залишок пересуспендували у метанолі і 70 концентрували під вакуумом до 2мл, додали 20мл діетилового ефіру і утворені кристали зібрали шляхом фільтрації і висушили під вакуумом Кк) отриманням а410мг (4496) 2-етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді світло-жовтої кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (95): 437 (МаМа", 24), 414 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 1 отримували:
Приклад 4 2-Бензилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і бензилового спирту у діоксані. ЕЗ-М5 т/е (90): 499 (Ма-Ма", 40), 477 (МАН, 100).
Приклад 5 2-Метокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і метанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (905): 423 (МаМа", 31), 401 (МАН, 100).
Приклад 6
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(піридин-2-ілметокси)-ізонікотинамід с
Із. 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і Ге) 2-гідроксиметилпіридину у діоксані. ЕЗ-МЗ т/е (95): 500 (МаеМа", 23), 478 (МАН, 100).
Приклад 7
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(метил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно|-ізонікотинамід
Суспензію 200мг (0,45ммоль) 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду, 1,2З3мл с (8,90ммоль) 2-(2-метиламіноетил) піридину і 290мг (0,89ммоль) карбонату цезію, при перемішуванні, нагрівалиу «о товстостінній скляній трубці високого тиску із тефлоновим ковпачком при 1402 протягом 24 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у воду. Суміш тричі екстрагували дихлорметаном і об'єднані З органічні фази промили насиченим сольовим розчином, висушили на сульфаті натрію і концентрували під /їч- вакуумом. Флеш-хроматографією (0/100-2,5/97,5 метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діетиловому ефірі отримали 160мг (71960) -
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(Іметил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно|-ізонікотинаміду У вигляді світло-жовтої кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (90):505 (МАН, 100).
Аналогічним способом отримували: « 20 Приклад 8 -о
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-піридин-2-іл-етиламіно)-ізонікотинамід с Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію з і 2-(2-аміноетил)-піридину у ММР (М-метилпіролідон). ЕЗ-М5 т/е (90):491 (МАН, 100).
Приклад 9 2-К(2-Метокси-етил)-метил-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід -І Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-(2-метоксиетил)-метиламіну. ЕЗ-М т/е (95):458 (МАН, 100). це. Приклад 10 «їз» М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію
Ф і 1-метилпіперазину. ЕЗ-М5 т/е (905): 469 (МАН, 100). до) Приклад 11 2-(2-Метокси-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію | 2-метоксиетиламіну. ЕЗ-М5 т/е (95): 444 (МАН, 100). о Приклад 12 2-(4-Ацетил-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід де Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 1-ацетилпіперазину. ЕЗ-М5 т/е (905): 519 (МеМа", 32), 497 (МАН, 100). бо Приклад 13
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-Кпіридин-2-ілметил)-аміно)|-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 2-піколіламіну. ЕЗ-М5 т/е (95): 477 (МАН, 100).
Приклад 14 бо М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(метил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміно|-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і метил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміну. ЕЗ-М5 т/е (90):511(МН, 100).
Приклад 15 2-(2-Ацетиламіно-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-ацетил-етилендіаміну. ЕЗ-М5 т/е (96): 493 (ММа", 19), 471 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 1 отримували:
Приклад 16 70 М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2,2,2-трифтор-етокси)-ізонікотинамід
Із. 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і 2,2,2-трифторетанолу у діоксані і ОМЕ. ЕЗ-М5 т/е (96): 491 (МеМа", 81), 469 (МАН, 100).
Приклад 17
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-(2-оксо-піролідин-1-іл)-етокси|-ізонікотинамід
Із. 2-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і 1-(2-гідроксиетил)-2-піролідону у діоксані. ЕЗ-М5 т/е (95): 520 (Ме-Ма", 47), 498 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували:
Приклад 18
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 4-(2-аміноетил)-морфоліну. ЕЗ-М5 т/е (95): 499 (МАН, 100).
Приклад 19
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію с 141-(2-аміноетил)-піперидину. Е5-М5 т/е (96): 497 (МЕН, 100). о
Приклад 20 2-(Етил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію сч і 2-(2-(-етиламіно)етил|піридину. Е5-М5 п/е (90): 519 (МАН, 100).
Приклад 21 іс), 2-(Етил-(2-метокси-етил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід «
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-(2метоксиетил)етиламіну. Е5-М5 т/е (96): 472 (МАН, 100). -
Приклад 22 ї- 2-(2-Етокси-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 2-етоксиетиламіну. ЕЗ-М5 п/е (965): 458 (МАН, 100). «
Приклад 23 2-К2к,65)-2,6-Диметил-морфолін-4-іл|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід - с Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію ц і цис-2,6-диметилморфоліну. ЕБ-М5 т/е (96): и"? Приклад 24 2-Циклогексил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід а). 2-Циклогекс-1-еніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід -І До розчину 400мг (0,869ммоль) 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду У ТОмл
ОМЕ додали 661мг (1,78ммоль) три-п-бутил-циклогекс-1-еніл-олова, 75мг (0,11ммоль) біс (трифенілфосфін) 7 паладію(ії) хлориду, 140мг (0,53ммоль) трифенілфосфіну, З317мг (7,48ммоль) хлориду літію і на кінці шпателя «г» 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу. Суміш нагрівали при 1009 протягом 72 годин і тоді концентрували під вакуумом. Грубою флеш-хроматографєю (2/98 метанол/дихлорметан) отримали 520мг оранжевої твердої
Ф речовини, що містила в основному
Що) 2-циклогекс-1-еніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, який використали у наступному реакційному етапі без додаткової очистки. ЕЗ-М5 т/е (905): 451 (МАН, 100). р) 2-циклогексил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бенізотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
До розчину 585мМг (теоретично максимум 1,3бммоль) неочищеного о 2-циклогекс-1-еніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у бмл метанолу і л1Омл дихлорметану додали 500мг 1095 паладію на вугіллі і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній ко температурі у атмосфері водню. Суміш профільтрували, промили дихлорметаном і фільтрат концентрували під вакуумом. Флеш-хроматографією (1/19 метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діетиловому ефірі і бо пентані отримали 125мг (2195) 2-циклогексил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду. У вигляді брудно-білої кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (96): 475 (МаеМа", 26), 453 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували:
Приклад 25
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-3-оксо-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід бо Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 1-метил-піперазин-2-ону. ЕЗ-М5 т/е (95): 505 (МаМа", 31), 483 (МАН, 100).
Приклад 26 2-Азетидин-1-іл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і азетидину. ЕЗ-М5 т/е (95): 426 (МАН, 100).
Приклад 27
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію 70. і4-метокси-піперидину. Е5-М5 п/е (95): 484 (МАН, 100).
Приклад 28
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(3-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і З-метокси-піперидину. Е5-М5 п/е (95): 484 (МАН, 100).
Приклад 29 2-(4-Етил-3-оксо-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 1-етил-піперазин-2-ону. ЕЗ-М5 т/е (90): 519 (МаМа", 28), 497 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 24 отримували:
Приклад 30
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(тетрагідро-піран-4-іл)-ізонікотинамід
ІЗ 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду З використанням три-Н-бутил-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)у-олова, біс (трифенілфосфін) паладію(П) хлориду, трифенілфосфіну, хлориду літію і 2,6-ди-трет-бутил-4--метилфенолу у ОМР. Потім гідрогенізація з використанням паладію на с вугіллі у метанолі і дихлорметані. ЕЗ-М5 т/е (96): 477 (МеМа", 16), 455 (МАН, 100). Го)
Аналогічно Прикладу 7 отримували:
Приклад 31
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(15,45)-2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гепт-5-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію с
Зо і (15,45)-(3-2-аза-5-оксабіцикло|2.2.1) гептангідрохлориду. ЕЗ-М5 т/е (95): 590 (М.Ма", 17), 468 (МАН, 100). іс),
Приклад 32 « 2-(3-гідрокси-піперидина-іл)-М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і - і З-гідрокси-піперидину. ЕЗ-М5 п/е (90): 470 (МАН, 100). М
Приклад 33 2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 4-гідрокси-піперидину. ЕЗ-М5 п/е (90): 470 (МАН, 100). «
Приклад 34 - с 6-Етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід ц а). 6-Хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід "» До розчину 1,89г (7,54ммоль) б-хлор-нікотинової кислоти у 20мл ТНЕ при перемішуванні додали 2,87г (7,54ммоль) НАТИ і 1,28мл (7,54ммоль) М-етилдіїзопропіламіну і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом Зо хвилин. Тоді додали розчин 2,00г (7,54ммоль) -І 4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іламіну у 20мл діоксану і 4мл ОМЕ і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш вилили у З5Омл води і суміш перемішували протягом 7 ЗО хвилин. Утворені кристали зібрали шляхом фільтрації, промили метанолом і потім ефіром і висушили під ьч вакуумом з отриманням 3З,0Зг (9995) б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду.- У в) вигляді жовтої кристалічної речовини. ЕЗ-МУЗ т/е (95): 429 (МУ З'СІз-Ма", 15), 427 (М(ІЗ5СІр-Ма", 38), 407 (МІЗ'СТуАНУ, 40), 405 (МІСТ УНН, 100).
ІК) в) 6-Етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід
До розчину 0,24мл (4,94ммоль) етанолу у 5мл діоксану, що перемішувався, при кімнатній температурі додали 27Омг (6,18ммоль) гідриду натрію (5595 дисперсія у мінеральному маслі) і нагрівали суміш при 5022 протягом 30 го Хвилин. Тоді додали Б50Омг (1,2З3ммоль) б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду і
ГФ! нагрівали суміш при 8023 протягом 16 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у воду. Суміш тричі екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні фази висушили на сульфаті натрію і ді концентрували під вакуумом. Флеш-хроматографією (1/99 метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діетиловому ефірі отримали 27Омг (5395) б-етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду у 60 вигляді білої кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (95): 437 (МаМа", 26), 415 (МАН, 100).
Аналогічним способом отримували:
Приклад 35 6-Метокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням гідриду натрію і 65 метанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (905): 423 (МаМа", 15), 401 (МАН, 100).
Приклад 36 6-(4-Ацетил-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід
Суспензію 200мг (0,4ОУммоль) б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду, 2,53гГ (19,вммоль) 1-ацетилпіперазину і 290мг (0,89ммоль) карбонату цезію у 4мл ММР, при перемішуванні, нагрівали у товстостінній скляній трубці високого тиску із тефлоновим ковпачком при 1202 протягом 24 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у воду. Суміш тричі екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні фази промили насиченим сольовим розчином, висушили на сульфаті натрію і концентрували під вакуумом. Флеш-хроматографією (0/99-4/96 метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діетиловому 70 ефірі отримали 7т7мМг (31960) 6-(4-ацетил-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду у вигляді білої кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (95): 519 (Ме-Ма", 26), 417 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 34 отримували:
Приклад 37 6-(2-Метокси-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)у-нікотинаміду з використанням гідриду натрію і 2-метоксиетанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (96): 467 (МеМа", 24), 445 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 36 отримували:
Приклад 38
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-6-(4-метил-піперазин-1-іл)-нікотинамід
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням карбонату цезію і 1-метил-піперазину у ММР. Е5-М5 т/е (95): 469(МН, 100).
Приклад 39 6-(2кК,65)-2,6-Диметил-морфолін-4-іл|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід с
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням карбонату цезію і Ге) цис-5-2,6-диметил-морфоліну у ММР. ЕЗ-М5 пт/е (95): 506 (М--Ма", 31), 484 (МАН, 100).
Приклад 40
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-6-Кпіридин-2-ілметил)-аміно|-нікотинамід
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням карбонату цезію і сч 2-піколіламіну. ЕЗ-М5 пт/е (90): 499 (МеМа", 19), 477 (МАН, 100). (Се)
Приклад 41 6-(2-Метокси-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід т
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням карбонату цезію і ч- 2-метоксиетиламіну. ЕЗ-М5 т/е (90): 444 (МАН, 100). ; і -
Аналогічно Прикладу 34 отримували:
Приклад 42
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-б-пропокси-нікотинамід
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)у-нікотинаміду з використанням гідриду натрію і « 0 пропанолу у діоксані і ОМР. Е8-М5 п/е (95): 429 (МАН, 100). -о с Приклад 43 6-Бутокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід з Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)у-нікотинаміду з використанням гідриду натрію і бутанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 ту/е (95): 465 (М-Ма", 40), 443 (МАН, 100).
Приклад 44 -і 6-Ізопропокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід
Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)у-нікотинаміду з використанням гідриду натрію і їв. ізопропанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (90): 451 (МаМа", 20), 429 (МАН, 100).
ЧК» Приклад 45 6-Циклогексилокси-ІМ-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід
Ф Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)у-нікотинаміду з використанням гідриду натрію і
Із циклогексанолу у діоксані і ОМЕ. Е5З-М5 т/е (95): 491 (М.-Ма", 24), 469 (МАН, 100).
Приклад 46 2-(З(2-Метокси-етил)-метил-аміно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-Хлорметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (240мг, 0,55ммоль) розчинили. у о М-(2-метоксиетил)-метиламіні (1,0г, 12ммоль) і нагрівали суміш до 6б02С протягом 1 години. Леткі компоненти видалили під вакуумом, а залишок піддали хроматографії на ЗіОо при елююванні дихлорметаном/метанолом ю 19/1. Вказану сполуку отримали у вигляді жовтих кристалів (17Омг, вихід 7190). М5: т/е-472(М'АН жк).
За загальною методикою прикладу 46 отримували сполуки прикладів 47-62. 60 Приклад 47 2-К2-Метокси-етиламіно)-метиліІ-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням 2-метокси-етиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 6890). М: т/е-458 (МАН).
Приклад 48 б5 2-ЦЕтил-(2-метокси-етил)-аміно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням М-етил-(2-метокси-етил)-аміну отримали вказану сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (вихід 7695). МО: т/е-486 (М.Н).
Приклад 49 2-(2(2-Етокси-етил)-етил-аміно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням М-(2-етокси-етил)-етил-аміну отримали вказану сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 6795). МО: т/е-500 (МАН).
Приклад 50 2-(2-Етокси-етиламіно)-метил/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 70 З використанням 2-етокси-етиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 4495). МО: т/е-472 (МАН).
Приклад 51 2-КБутил-метил-аміно)-метил/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням М-бутил-метиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 719 7095). М8: т/е-470 (МАН).
Приклад 52 2-Бутиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням бутиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 58905). М: т/е-456 (МАН).
Приклад 53 2-Діетиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням діетиламіну отримали вказану сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (вихід 55965). М8: т/е-456 (МАН).
Приклад 54 с
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-піролідин-1-ілметил-ізонікотинамід о
З використанням піролідину отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 6390). М: т/е-454(МН 7).
Приклад 55 сч
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-піперидин-1-ілметил-ізонікотинамід
З використанням піперидину отримали вказану сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (вихід 5690). іс),
М: т/е-468 (МАН). «Е
Приклад 56
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-морфолін-4-ілметил-ізонікотинамід ї-
З використанням морфоліну отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (вихід ї- 7695). М8: т/е-470 (МАН.
Приклад 57
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)-ізонікотинамід «
З використанням 4-метокси-піперидину отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (вихід 99965). М8: т/е-498 (МАН). - с Приклад 58 а М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід "» З використанням метиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід ЗО9в). Ме: т/е-414 (МН.
Приклад 59 - 2-Етиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід - З використанням етиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 70965). Ме: т/е-428 (МН. о Приклад 60
Ге» 20 2-КЦиклопропілметил-аміно)-ійетил1І-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням С-циклопропіл-метиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід ї» 70965). М8: т/е-454 (МАН).
Приклад 61 2-Азетидин-1-іл-метил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням азетидину отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 24965). М8: т/е-440 (Ф) (Мен. 7 Приклад 62 4-(Ц4-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил|-аміно)-масляної кислоти трет-бутиловий ефір 60 З використанням 4-аміно-масляної кислоти трет-бутилового ефіру у 10 частинах тетрагідрофурану отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (вихід 4395). МО: т/е-542 (МАН).
Приклад 63 4-Ц4-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил|-аміно)-масляна кислота 65 Обробкою 4-14-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил|-аміно)-масляної кислоти трет-бутилового ефіру (214мг, 04Оммоль) трифтороцтовою кислотою (1,0мл, 1Зммоль) отримують вказану сполуку з виходом 29595 у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МО: т/е-486 (МАН).
Приклад 64
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-оксо-піролідин-1-іл-метил)-ізонікотинамід
До 2-піролідинону (2,0мл, 2бммоль) додають гідрид натрію (45мг, 1,1ммоль, 60956 у мінеральному маслі), а через 15 хвилин /- 2-хлорметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (210мг, 0О,5Оммоль) і перемішують суміш протягом З годин при 802С. Суміш обробляють водою (15мл) і випарюють до сухого стану. Флеш-хроматографією (ЗіО», елюент: дихлорметан/метанол 19:1) і наступною перекристалізацією з дихлорметану/етанолу отримують вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (12У9мг, вихід 5590). М8: т/е-468 70. (МН.
Приклад 65
І4-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-ілметил|-метил-карбамінової кислоти метиловий ефір
Розчин М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід (18О0мг, 0,44ммоль) 75 у тетрагідрофурані (15мл) обробляють по черзі піридином (52мкл, 0,б5ммоль) і метилхлорформатом (4Змкл, 0,57ммоль) і перемішують при навколишній температурі протягом 15 годин. Додають додаткову кількість піридину (25мкл, 0,3їммоль) і метилхлорформату (2Омкл, 0,2бммоль) і перемішують суміш ще протягом години.
Додають насичений розчин гідрокарбонату натрію (15мл) і суміш чотири рази екстрагують етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушують на сульфаті магнію і випарюють до сухого стану. Флеш-хроматографією (5105, елюент: дихлорметан/метанол 19:1) отримують вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (115мг, вихід 56965). М8: т/е-472 (МАН).
Приклад 66 2-(2-Метокси-етоксиметил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-Метоксиетанол (2,бмл, 48ммоль) обробляють при 0 9С сгідридом натрію (ЗЗмг, 0,9бБммоль, 6095 у СМ мінеральному маслі) і дають утвореному розчину нагрітися до навколишньої температури протягом 1 години. Ге)
Додають М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід (200мг, 0,48ммоль), розчинений у тетрагідрофурані (2,Омл) і суміш перемішують при 802С протягом 15 годин Тоді суміш випарюють до сухого стану, обробляють насиченим розчином карбонату натрію (2Омл) і екстрагують 4х20мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази висушують і випарюють. Флеш-хроматографією (505, елюент: дихлорметан/метанол сч 20:00 - 19:1) отримують вказану сполуку у вигляді світло-жовтих кристалів (104мг, вихід 48950). Ме: т/е-459 (Се) к (МН. «
Приклад 67 2-Метоксиметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід -
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід (200мг, О,48ммоль), й | ! | ! ! і - розчинений у тетрагідрофурані (5,О0мл), обробляють метоксидом натрію (81мг, 1,4ммоль) при 02С і нагрівають суміш до 502 протягом 15 годин. Суміш гасять насиченим розчином карбонату натрію (4,Омл), екстрагують 4х15мл дихлорметану і об'єднані органічні фази висушують і випарюють. Флеш-хроматографією (спочатку іо», елюент: дихлорметан/метанол 0-5965 і потім дихлорметан/етилацетат 3095-6095) отримують вказану сполуку « 0 у вигляді світло-жовтих кристалів (49мг, вихід 2595).М5: т/е-415 (МАН 7. - с Отримання напівпродуктів для прикладів 46-67 ц Приклад 68 (напівпродукт) "» 2-Хлорметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
До розчину 4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл-аміну (2,3г, 8,7ммоль) у тетрагідрофурані (8Омл) додають М-етилдізопропіламін (б, мл, Збммоль) і розчин охолоджують до 09С. Через 15 хвилин додають -і 2-хлорметил-ізонікотиноїл-хлорид (2,4г, 10,5ммоль), розчинений у тетрагідрофурані (5Омл), і суміш нагрівають -1 до 702 протягом 1 години. Після випарювання летких компонентів залишок розчиняють в етилацетаті і воді, фільтрують і об'єднують залишок з висушеною і випареною органічною фазою. Перекристалізацією з т» дихлорметану/етилацетату отримують вказану сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,9г, вихід
Ф 20 8195). М8: т/е-420 (МАН).
Приклад 69 о) (2-Хлорметил-ізонікотиноїл-хлорид (напівпродукт)
Гідролізом 2-хлорметил-ізонікотинової кислоти метилового ефіру (отриманого як описано у Зсорез еї ап, ..
Мед. Спет. 1992, 35, 4921 гідроксидом літію у Меон і воді і наступним утворенням хлорангідриду за допомогою оксаліл-хлориду/диметилформаміду у дихлорметані отримують вказану сполуку у вигляді світло-коричневого
Ге) масла з виходом близько 8095, яку використовують без додаткової очистки.
Приклад 70 о М-(4-Метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-2-піролідин-1-іл-метил-ізонікотинамід
З використанням 2-хлорметил-М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і піролідину 60 вказану сполуку отримували, як описано у прикладі 46, у вигляді світло-жовтих кристалів (вихід 6790). М: т/е-452 (МАН).
Приклад 71
М-(4-Метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-2-морфолін-4-іл-метил-ізонікотинамід
З використанням 2-хлорметил-М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і морфоліну б2 вказану сполуку отримували, як описано у прикладі 1, у вигляді світло-жовтих кристалів (вихід 5496). МО:
т/е-468 (МАН).
Отримання напівпродуктів для прикладів 70 і 71.
Приклад 72 2-Хлорметил-М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (напівпродукт)
З використанням 4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл-аміну вказану сполуку отримували, як описано для 2-хлорметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду, у вигляді жовтих кристалів (вихід 7090). М8: т/е-417 (МАН.
Приклад 73 70 2-(1,1-Діоксо-11 б-тіоморфолін-4-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід а). М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-тіоморфолін-4-іл-ізонікотинамід
Суспензію 500мг (1,11ммоль) 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду, 1,15г (11,їммоль) тіоморфоліну і 725мг (2,2З3ммоль) карбонату цезію, при перемішуванні, нагрівали у товстостінній скляній трубці високого тиску із тефлоновим ковпачком при 140 9С протягом 48 годин. Реакційну суміш 75 охолодили до кімнатної температури і вилили у воду. Суміш тричі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази промили насиченим сольовим розчином, висушили на сульфаті натрію і концентрували під вакуумом. Флеш-хроматографією (1/99 метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діетиловому ефірі/етилацетаті/гексані отримали 290мг (5590)
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-тіоморфолін-4-іл-ізонікотинаміду у вигляді брудно-білої кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (90): 472 (МАН, 100). в). 2-(1,1-Діоксо-11 6-«піоморфолін-4-іл)-М-Г4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
До розчину 5ООмМг (1,0бммоль)
М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-тіоморфолін-4-іл-ізонікотинаміду у бмл метанолу і 5бБмл дихлорметану, що перемішувався, при кімнатній температурі додали 652мг (1,0бммоль) оксону і продовжували с перемішування протягом 60 годин Тоді реакцію погасили обережним доданням Б5мл насиченого водного розчину Ге) гідросульфіту натрію і рН утвореної суміші довели до рН шляхом додання водного розчину бікарбонату натрію.
Суміш тричі екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні фази висушили на сульфаті натрію і концентрували під вакуумом. Флеш-хроматографією (0,5/99,5 метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діетиловому ефірі отримали ЗОмг (1796) 2-(1,1-Діоксо-11 с в-тіосоморфолін-4-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді жовтої со кристалічної речовини. ЕЗ-М5 т/е (95): 504 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували: в
Приклад 74 ї- 2-(3-Гідрокси-азетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію - і азетидин-3-олу у ММР. ЕЗ-М5 пт/е (95): 442 (МАН, 100).
Приклад 75 2-(3-Метокси-азетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід «
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію 7 то і З-метокси-азетидину гідрохлориду у ММР. Е5-М5 т/е (905): 456 (МАН, 100). с Приклад 76 ; з 2-(3-Етокси-азетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і
З-етокси-азетидину гідрохлориду у ММР. Е5-М5 п/е (90): 470 (МАН, 100). -І Аналогічно Прикладу 1 отримували:
Приклад 77 - 2-Ігопропокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід їх Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і 5ор ізопропанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (96): 429 (МАН, 100). іа Приклад 78 з 2-Циклогексилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і циклогексанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (95): 469 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували:
Приклад 79
ІФ) 2-Циклогексиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід ко Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і циклогексиламіну у ММР. Е8-М5 т/е (95): 468 (МАН, 100). бо Аналогічно Прикладу 1 отримували:
Приклад 80
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метилсульфаніл-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням метантіолату натрію у діоксані і ОМЕ. ЕБ-М5 п/е (90): 417 (МАН 'к, 100). 65 Приклад 81 2-Етилсульфаніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням етантіолату натрію у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 п/е (95): 431 (МАН, 100).
Приклад 82 2-Бутилсульфаніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і бутантіолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (96): 4АБ96(ІМАН", 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували:
Приклад 83 70 2-Бензиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і бензиламіну. ЕЗ-М5 т/е (96): 476 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 1 отримували:
Приклад 84 2-Ізобутокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і 2-метил-пропанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (95): 443 (МАН, 100).
Приклад 85 2-Циклопентилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і циклопентанолу у діоксані і ОМЕ. Е5-М5 т/е (95): 455 (МАН", 100).
Приклад 86 2-(2-Диметиламіно-етокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і с 2-диметиламіноетанолу у діоксані і ОМЕ. Е5З-М5 т/е (96): 458 (МАН, 100). Го)
Приклад 87
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етокси)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і сч
М-(2-гідроксиетил)морфоліну у діоксані і ОМЕ. Е8-М5 т/е 15 (905): 500 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували: |се)
Приклад 88 « 2-(2-Диметиламіно-етиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і - і 2-диметиламіноетиламіну. ЕЗ-М5 т/е (905): 457 (МАН, 100). М
Приклад 89 2-Циклопентиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і циклопентиламіну. ЕЗ-М5 т/е (90): 454 (МАН, 100). «
Приклад 90 - с 2-Циклобутиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід ц Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію ,» і циклобутиламіну. ЕЗ-М5 т/е (905): 440 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 36 отримували:
Приклад 91 -і 6-(Етил-(2-метокси-етил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід - Із. б-хлор-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням карбонату цезію і
М-(2-метоксиетил)етиламіну. ЕЗ-М5 п/е (95): 472 (МАН, 100). ї- Аналогічно Прикладу 1 отримували: бу 50 Приклад 92 2-(2-Ацетиламіно-етокси)-М-(4-інетокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід кі» Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і
М-ацетилетаноламіну у діоксані. ЕЗ-МЗ т/е (95): 472(МаН 100).
Аналогічно Прикладу 7 отримували: 99 Приклад 93
ГФ) М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-пропіламіно-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію по і пропіламіну. ЕЗ-М5 т/е (90): 428 (МАН, 100).
Приклад 94 60 М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(метил-пропіл-аміно)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-метил-М-пропіламіну у ОМЕ. Е5-М5 т/е (90): 442 (МАН, 100).
Приклад 95 2-«(Циклогексил-метил-аміно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід бо Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-метилциклогексиламіну. ЕЗ-М5 т/е (96): 482 (МАН, 100).
Приклад 96 2-(Бензил-метил-аміно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-метилбензиламіну. ЕЗ-М5 т/е (95): 490 (МАН, 100).
Приклад 97
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(метил-фенетил-аміно)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію 70 і М-метил-2-фенілетиламіну. ЕЗ-МЗ т/е (90): БОД(ІМАН", 100).
Приклад 98
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-фенетиламіно-ізонікотинамід
З 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і фенілетиламіну. ЕЗ-М5 п/е (95): 490 (МАН, 100).
Приклад 99 2-К2-Диметиламіно-етил)-метил-аміно|-М-(4-метокси-7-гморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М,М,М'-триметилетилендіаміну. ЕЗ-М5 т/е (90): 471 (МАН, 100).
Приклад 100
М-(4-Метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і М-метилпіперазину. ЕЗ-М5 т/е (95): 467 (МАН, 100).
Аналогічно Прикладу 1 отримували:
Приклад 101 с 2-Метокси-М-(4-метокси-7-феніл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід о
Із. 2-бром-М-(4-метокси-7-феніл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію і метанолу у діоксані. ЕЗ-М5 п/е (95): 392 (МАН, 100).
Сполуки наступних прикладів отримували з напівпродукту 68 сч (2-хлорметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід) способом, описаним для прикладу 46: (Се)
Приклад 102 « 2-(4-Гідрокси-піперидин-1-іл-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням 4-гідрокси-піперидину отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 68905), -
Зв Т.Пл. 12526. М5: т/е-484 (МАН). ї-
Приклад 103 2-Етилсульфанілметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням етантіолу і М-етил-дізопропіламіну (1,1екв.) і метанолату натрію (Текв.) отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневих кристалів (вихід 4190), т.пл. 158-15920. М8: т/е-445 (МАН). «
Приклад 104 - с 2-(З(2-Етокси-етил)-метил-аміно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід ц З використанням М-(2-етокси)-метилетиламіну отримали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід ,» 4190), т.пл. 159-16020. М5: т/е-486 (МАН).
Приклад 105 (5)-2-(2-Метоксиметил-піролідин-1-ілметил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід -і З використанням (5)-2-метоксиметил)піролідину отримали вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини -І (вихід 45965), т.пл. 110-1139С. М5: т/е-498 (МАН).
Приклад 106 ї- (5)-2-(3-Метоксиметил-піролідин-1-ілметил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід б 20 З використанням (5)-3-метоксиметил)піролідину отримали вказану сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (вихід 30905), т.пл. 93-962С. М8: т/е-498 (МАН). г» Приклад 107
М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-(2-метил-імідазол-1-ілметил)-ізонікотинамід
З використанням 2-метил-імідазолу і діоксану отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневої твердої 22 речовини (вихід 8795), т.пл. 264-2652С. М5: т/е-465 (МЕН).
ГФ) Приклад 108 2-КАцетил-метил-аміно)-метиліІ-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід о М-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід (207мг, О,5ммоль) розчиняють у дихлорметані (1Омл) і обробляють піридином (0,07мл, О,85ммоль) і ацетил-хлоридом (0,05мл, 60 0,7ммоль) і перемішують протягом 16 годин при навколишній температурі. Додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1Омл), шари відокремлюють і водну фазу екстрагують 2х10мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази висушують сульфатом магнію і випарюють. Перекристалізацією з етилацетату отримують вказану сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (вихід 80965), т.пл. 228-2302С. М5: т/е-456 (МАН).
За методикою прикладу 108 отримували сполуку 109. б5
Приклад 109
2-КМетоксиацетил-метил-аміно)-метил/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід
З використанням метоксиацетил-хлориду отримали вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 7390), т.пл. 21020. М8: т/е-486 (МАН).

Claims (36)

Формула винаходу
1. Нікотинові похідні бензотіазолу загальної формули ВЕ (ІА) з ИН або тут оф що шо БЕН с ШЕ т щі о де В" являє собою феніл, піперидин-1-іл або морфолініл; А являє собою -О- і К являє собою -(СН 25)0-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -«СНо)д-О-нижчий алкіл, -«СНо)-О-(СНо)п-О-нижчий алкіл, с нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл, -«СНо)д-феніл, -«СНо)-М(К», -«СНо)п-піридиніл, -СНо)н-СЕ»з, Ге) -«СНо)д-2-оксопіролідиніл або С, 5-циклоалкіл; К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл, і п - 1 або 2; або З А являє собою -МЩ(К)-, і рч- К являє собою нижчий алкіл, С..в6-циклоалкіл, -«"СНо)-О-нижчий алкіл, -«СНао)в-піридиніл, -««СНо)-піперидиніл, -«СНо)д-феніл, - -«СНо)-М(АК")-С(О)-нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл або -««СНо)-М(К")»; КК" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, і п - 1 або 2; або А являє собою -СН»5-, і « К являє собою -М(К")-(СН 25)п-О-нижчий алкіл, -М(К")», З-нижчий алкіл, або являє собою ацетидиніл, - т0 піролідиніл або піперидиніл, які можуть бути заміщені гідроксигрупою або нижчою алкоксигрупою, або являє с собою морфолініл, -МЩ(К")-(СНо)т-Са.в-циклоалкіл, "з -ЖА"(СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл, -МЩ(К")-(СНо)т-С(О)ОН, -2-оксопіролідиніл, -МЖАК")-Ф(О)О-нижчий алкіл, -О(СНо)т-О-нижчий алкіл або алкоксигрупу; К" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл, і т - 1, 2 або 3; 35 або 7 А являє собою -5-, і -І К являє собою нижчий алкіл; або ве А-К разом являють собою Ге) 20 -піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, -С(О)-нижчим алкілом або оксогрупою, або являють собою піперидиніл, заміщений нижчою алкоксигрупою або гідроксигрупою, або являють собою морфолініл, заміщений із нижчим алкілом, або являють собою -С /; 6-циклоалкіл, -азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідроксигрупою або нижчою алкоксигрупою, тіоморфолін-1,1-діоксо, -тетрагідропіран або 2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гепт-5-ил; 25 і їх фармацевтично прийнятні солі з кислотами. ГФ)
2. Сполуки формули ІА за п. 1. ГФ
3. Сполуки за п. 2, де КЕ" являє собою морфолініл.
4. Сполуки за п. 3, де А являє собою -О-. во 5. Сполуки за п. 4, де К являє собою циклоалкіл, -«СН 5).-МНС(О)СН з, ««СНо)-М(")», ««СНо)п-О-нижчий алкіл або нижчий алкіл.
б. Сполуки за п. 5, при цьому сполуки являють собою 2-(2-метоксіетокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-етокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-метокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 65 2-ізопропокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід,
2-циклогексилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклопентилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-диметиламіноетокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-(2-ацетиламіноетокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
7. Сполуки за п. 4, де К являє собою -(СНо)-піридиніл, -«СНо)-морфолініл або -(СНо)д-2-оксопіролідиніл.
8. Сполуки за п. 7, при цьому сполуки являють собою 2-бензилокси-М-(4- метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(піридин-2-ілметоксі)- 70 ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(2-(2-оксо-піролідин-1-іл)- етокси|-ізонікотинамід або М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етоксі)- ізонікотинамід.
9. Сполуки за п. 3, де А являє собою -М(К)-.
10. Сполуки за п. 9, де К являє собою -(СН 2),-піридиніл, -(СНо),-піперидиніл, -«СНо)-феніл або -«СНо)п-морфолідиніл.
11. Сполуки за п. 10, при цьому сполуки являють собою М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(Іметил-(2-піридин-2-іл-етил)- аміно)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(2-піридин-2-іл-етиламіно)- ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-аміно)-ізонікотинамід, 2-(етил-(2-піридин-2-ілетил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, сч М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(метил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміно|-ізонікотинамід, і) М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(2-піперидин -1-іл-етиламіно)- ізонікотинамід, 2-бензиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, с зо 2-(бензил-метил-аміно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)- ізонікотинамід, со М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2--"метилфенетиламіно)- «г ізонікотинамід або М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-фенетиламіноізонікотинамід. ї-
12. Сполуки за п. 9, де К являє собою нижчий алкіл, циклоалкіл, -«(СН 25)4-МЩ(К")» , ««СНо)п-О-нижчий алкіл або ча -(«СНо)й-МА"-С(О)-нижчий алкіл.
13. Сполуки за п. 12, при цьому сполуки являють собою 2-К2-метоксіетил)-метил-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-метоксіетиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, « 2-(етил-(2-метоксіетил)-аміно|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, з с 2-(2-етоксіетиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, . 2-(2-ацетиламіноетиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, и?» 2-циклогексиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклопентиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклобутиламіно-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, -І 2-(2-диметиламіноетиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-пропіламіноізонікотинамід, Ш- М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(метилпропіламіно)-ізонікотинамід, їх 2-(циклогексилметиламіно)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-К2-диметиламіноетил)-метиламіно)|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. ме)
14. Сполуки за п. 3, де А являє собою -СН»о-. Ге
15. Сполуки за п. 14, де К являє собою -М(К")-(СН 2)т-О-нижчий алкіл, -МЩ(К")», -Щ(К")-(СНо)т-циклоалкіл, З-нижчий алкіл або -Щ(К")-(СНо)т-С(О)О-нижчий алкіл.
16. Сполуки за п. 15, при цьому сполуки являють собою 2-К2-метоксіетиламіно)-метил|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-К(2-етоксіетиламіно)-метил/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, Ф) 2-Кбутилметиламіно)-метил|/|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ка 2-бутиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-діетиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, во М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-метиламінометилізонікотинамід, 2-етиламінометил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-Кциклопропілметил-аміно)-метиліІ-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 4-(4-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-ілкарбамоїл)-піридин-2-іл-метил)|-аміно)-масляної кислоти трет-бутиловий ефір, 65 І4-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-ілкарбамоїл)-піридин-2-ілметил|-метилкарбамінової кислоти метиловий ефір,
2-етилсульфанілметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(І(2-етоксіетил)-метиламіно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-етилсульфанілметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(І(2-етоксіетил)-метиламіно|-метил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
17. Сполуки за п. 14, де К являє собою піролідиніл, -2-оксопіролідиніл, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, або являє собою морфолініл або алкоксигрупу.
18. Сполуки за п. 17, при цьому сполуки являють собою М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-піролідин-1-ілметилізонікотинамід, 70 М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(2-оксопіролідин-1-іл-метил)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(4-метоксипіперидин-1-ілметил)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-піперидин-1-ілметилізонікотинамід, 2-(4-гідроксипіперидин-1-ілметил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-морфолін-4-ілметилізонікотинамід, 2-метоксиметил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-(4-гідроксипіперидин-1-ілметил)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
19. Сполуки за п. 3, де А являє собою -5-.
20. Сполуки за п. 19, при цьому сполуки являють собою М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-метилсульфаніл ізонікотинамід або 2-етилсульфаніл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
21. Сполуки за п. 3, де А-К разом являють собою -піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, -С(О)-нижчим алкілом або оксогрупою, або являють собою піперидиніл, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, або являють собою морфолініл, заміщений нижчим алкілом, або являють собою -циклогексил, -азетидин-1-іл, сч г Можливо, заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являють собою -тетрагідропіран, або являють собою 1,1-діоксотіоморфолініл або 2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1)гепт-5-ил. і)
22. Сполуки за п. 21, при цьому сполуки являють собою М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ізонікотинамід, 2-(4-ацетил-піперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, с зо М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(4-метил-З-оксопіперазин-1-іл)-ізонікотинамід, 2-(4-етил-3-оксопіперазин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ісе) 2-К2к,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, «г 2-циклогексил-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-азетидин-1-іл-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ї- М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-ізонікотинамід, ї- М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(З-метоксипіперидин-1-іл)-ізонікотинамід, 2-(3-гідроксипіперидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, М-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(тетрагідропіран-4-іл)-ізонікотинамід, М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ил)-ізонікотинамід, « 2-(1,1-діоксо-1,6-тіоморфолін-4-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, з с 2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(3-метоксіазетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або ; » 2-(З-етоксіазетидин-1-іл)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
23. Сполуки за п. 2, де ВЕ! являє собою піперидиніл.
24. Сполуки за п. 23, де А являє собою -СН»о- і К являє собою піролідиніл або морфолідиніл. -І
25. Сполуки за п. 24, при цьому сполуки являють собою М-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-2-піролідин-1-ілметилізонікотинамід або 7 М-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-2-морфолін-4-ілметилізонікотинамід. «г»
26. Сполуки формули ІВ за п. 1. б 50
27. Сполуки за п. 26, де В! являє собою морфолініл.
28. Сполуки за п. 27, де А являє собою -О- і К являє собою нижчий алкіл, -СН 2)2-О-нижчий алкіл або що) циклоалкіл.
29. Сполуки за п. 28, при цьому сполуки являють собою б-метокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід, б-ізопропокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід, 6-(2-метоксіетокси)-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід або о б-циклогексилокси-М-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід. іме)
30. Сполуки за п. 23, де А-К разом являють собою піперазиніл, заміщений нижчим алкілом.
31. Сполуки за п. 30, при цьому сполука являє собою 60 М-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ізонікотинамід.
32. Сполуки за п. 2, де КЕ! являє собою феніл, А являє собою -О- і В являє собою нижчий алкіл.
33. Сполуки за п. 32, при цьому сполука являє собою 2-метокси-М-(4-метокси-7-фенілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід.
34. Спосіб отримання сполук формули ІА або ІВ, що визначені у п. 1, в якому проводять 65 реакцію сполуки формули пошу (44) 2 Ще ши сх п або й воищечня пит, ; (48) з В Ши зі сполукою формули Н-А-К (5) у присутності основи з отриманням сполуки формули Шк ід ий шк см ШИНИ шт АВ піди о їЙ Й ЖІ сч зо Я або (Се) шк Ви « з5 ВИЩА ой їх «ВАМ Зо прю в. де К являє собою -(СН 2)0-М(К")-С(О)-нижчий алкіл, -«"СНо)п-О-нижчий алкіл, -««СНо)л-О-(СНо)п-О-нижчий алкіл, нижчий алкіл, -«СНо)п-морфолініл, -«СНо)д-феніл, -«СНо)-М(К», -«СНо)п-піридиніл, -СНо)н-СЕ»з, З с -«СНо)д-2-оксопіролідиніл або С, «-циклоалкіл, У являє собою хлор або бром, А являє собою кисень або сірку, і "» п - 1 або 2. "
35. Лікарський засіб, що містить одну або більше сполук за будь-яким з пп. 1-33 і фармацевтично прийнятні наповнювачі.
36. Лікарський засіб за п. 35 для лікування захворювань, пов'язаних з аденозиновим рецептором. ш- 37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-33 для лікування захворювань. -І 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-33 для вироблення відповідних лікарських засобів для їм лікування захворювань, пов'язаних з аденозиновим рецептором Азд. Ге» 20 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і г» науки України. Ф) іме) 60 б5
UA20040604552A 2001-11-19 2002-11-11 Nicotine derivatives of benzothiasol, method for production, pharmaceutical agent and use UA77462C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01127312 2001-11-19
PCT/EP2002/012562 WO2003043636A1 (en) 2001-11-19 2002-11-11 Nicotin-or isonicotin benzothiazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77462C2 true UA77462C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=8179263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604552A UA77462C2 (en) 2001-11-19 2002-11-11 Nicotine derivatives of benzothiasol, method for production, pharmaceutical agent and use

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6620811B2 (uk)
EP (1) EP1448198B1 (uk)
JP (1) JP4226474B2 (uk)
KR (1) KR100577110B1 (uk)
CN (1) CN100546580C (uk)
AR (1) AR039367A1 (uk)
AT (1) ATE376831T1 (uk)
AU (1) AU2002351955B2 (uk)
BR (1) BR0214245A (uk)
CA (1) CA2467552C (uk)
DE (1) DE60223278T2 (uk)
DK (1) DK1448198T3 (uk)
EA (1) EA007502B1 (uk)
EC (1) ECSP045109A (uk)
ES (1) ES2294187T3 (uk)
GT (1) GT200200232A (uk)
HR (1) HRP20040396A2 (uk)
HU (1) HUP0402161A3 (uk)
IL (2) IL161623A0 (uk)
JO (1) JO2290B1 (uk)
MA (1) MA27083A1 (uk)
MX (1) MXPA04004684A (uk)
MY (1) MY126176A (uk)
NO (1) NO20042576L (uk)
NZ (1) NZ532802A (uk)
PA (1) PA8558001A1 (uk)
PE (1) PE20030713A1 (uk)
PL (1) PL369517A1 (uk)
PT (1) PT1448198E (uk)
RS (1) RS39904A (uk)
RU (1) RU2294933C2 (uk)
SI (1) SI1448198T1 (uk)
TN (1) TNSN04087A1 (uk)
TW (1) TW200407134A (uk)
UA (1) UA77462C2 (uk)
UY (1) UY27542A1 (uk)
WO (1) WO2003043636A1 (uk)
ZA (1) ZA200403817B (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1303272B1 (en) * 2000-06-21 2008-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives for the treatment of alzheimer's disease and parkinson's disease
US8309570B2 (en) * 2001-06-07 2012-11-13 Analgesic Neuropharmaceuticals, Llc Treatment of central neuropathic pain
US6734179B2 (en) * 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
PL1651232T3 (pl) * 2003-07-23 2011-05-31 Synta Pharmaceuticals Corp Związki do zastosowań związanych z zapaleniami i odpornością
ES2375134T3 (es) 2003-07-30 2012-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos.
BRPI0414266A (pt) * 2003-09-19 2006-11-07 Hoffmann La Roche derivados de tiazolopiridina como ligandos receptores da adenosina
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
SI1700856T1 (sl) 2003-12-26 2016-02-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Tiazolni derivat
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
ATE457986T1 (de) * 2004-07-22 2010-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate
KR100823799B1 (ko) * 2004-07-22 2008-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
MX2007000635A (es) * 2004-07-22 2007-03-07 Hoffmann La Roche Benzotiazoles sustituidos.
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
JP5094398B2 (ja) * 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
WO2006034312A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
CA2580857A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034441A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP2316457A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7459563B2 (en) * 2004-11-05 2008-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of isonicotinic acid derivatives
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
AU2006343359A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
KR20090064478A (ko) * 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
CA2758961A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA113383C2 (xx) 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
CA2792339A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
JP5248585B2 (ja) * 2010-12-15 2013-07-31 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬としてのニコチンアミド誘導体およびそれらの使用
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
NZ706635A (en) * 2012-10-02 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
CN111205244B (zh) * 2018-11-22 2023-08-18 上海科技大学 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3374550D1 (en) 1982-12-21 1987-12-23 Johnsen Jorgensen Plastics Ltd Dispensing container
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP1303272B1 (en) * 2000-06-21 2008-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives for the treatment of alzheimer's disease and parkinson's disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20030134854A1 (en) 2003-07-17
RS39904A (en) 2006-10-27
EA200400598A1 (ru) 2005-02-24
TW200407134A (en) 2004-05-16
EP1448198A1 (en) 2004-08-25
RU2004118425A (ru) 2006-01-10
DK1448198T3 (da) 2008-01-07
TNSN04087A1 (en) 2006-06-01
CN1617722A (zh) 2005-05-18
MXPA04004684A (es) 2004-08-12
KR20050044535A (ko) 2005-05-12
PL369517A1 (en) 2005-04-18
PT1448198E (pt) 2007-12-11
MA27083A1 (fr) 2004-12-20
JO2290B1 (en) 2005-09-12
NO20042576L (no) 2004-06-18
IL161623A0 (en) 2004-09-27
CA2467552A1 (en) 2003-05-30
HRP20040396A2 (en) 2005-04-30
US6620811B2 (en) 2003-09-16
JP4226474B2 (ja) 2009-02-18
ZA200403817B (en) 2005-05-23
AR039367A1 (es) 2005-02-16
EA007502B1 (ru) 2006-10-27
SI1448198T1 (sl) 2008-02-29
HUP0402161A3 (en) 2010-06-28
AU2002351955B2 (en) 2007-03-15
HUP0402161A2 (hu) 2005-02-28
MY126176A (en) 2006-09-29
AU2002351955A1 (en) 2003-06-10
DE60223278D1 (de) 2007-12-13
PE20030713A1 (es) 2003-08-23
DE60223278T2 (de) 2008-08-14
ATE376831T1 (de) 2007-11-15
CA2467552C (en) 2011-05-24
WO2003043636A1 (en) 2003-05-30
NZ532802A (en) 2005-07-29
UY27542A1 (es) 2003-05-30
EP1448198B1 (en) 2007-10-31
GT200200232A (es) 2003-06-17
RU2294933C2 (ru) 2007-03-10
ES2294187T3 (es) 2008-04-01
JP2005522413A (ja) 2005-07-28
PA8558001A1 (es) 2003-07-28
ECSP045109A (es) 2004-06-28
CN100546580C (zh) 2009-10-07
BR0214245A (pt) 2004-12-14
IL161623A (en) 2010-11-30
KR100577110B1 (ko) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77462C2 (en) Nicotine derivatives of benzothiasol, method for production, pharmaceutical agent and use
US7273865B2 (en) Thiazolopyridine
AU2002360960B8 (en) 7-amino-benzothiazole derivatives
JP4283116B2 (ja) ベンゾチアゾール
EP1587799B1 (en) Benzoxazole derivatives and their use as adenosine receptor ligands
EP1636223B1 (en) Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
KR20040073477A (ko) 아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜