JP4283116B2 - ベンゾチアゾール - Google Patents
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Description
〔式中、
R1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−イル、5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−2,3、若しくは4−イル、シクロへキサ−1−エニル、シクロヘキシルであるか、又は1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル若しくはピペリジン−4−イル(これらは、場合により1位のN−原子において−C(O)CH3又は−C(O)OCH3で置換されている)であり;
R2は、低級アルキル、ピペリジン−1−イル(場合によりヒドロキシで置換されている)であるか、又はフェニル(場合により−(CH2)n−N(R′)−C(O)−(CH2)n−NR′2、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルキル又は−(CH2)n−N(R′)−(CH2)n−O−低級アルキルで置換されている)であるか、又はモルホリニルであるか、又はピリジニル(これは、場合によりハロゲン、−N(R′)−(CH2)n−O−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モルホリニル又は−(CH2)n−ピロリジニルで置換されている)であり;
nは、0,1又は2であり;
R′は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、
及び、その薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
〔7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル。
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−6−メチル−ニコチンアミド、
2−メトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
2−エトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
2−エチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−プロピル−イソニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
2−イソプロピル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−ピロリジン−1−イルメチル−イソニコチンアミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド、
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド、
2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、又は
2−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド。
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド、又は
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド。
N−〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−メチル−ベンズアミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド、又は
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド。
(7−シクロヘキサ−1−エニル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルボン酸メチルエステルである。
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド、又は
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−メチル−イソニコチンアミド。
a)式(6):
b)式(I−4):
c)式(I−3):
式(1)で示される出発物質7−ヨード−ベンゾチアゾール誘導体は、EP00113219.0に開示の方法に従って調製してもよい。式(2)で示される出発物質トリブチルスタンナン化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
式(3)で示される出発物質ボロン酸化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
式(5)の化合物は、水素化触媒、好ましくは10%パラジウム担持炭の存在下、式(4)の化合物の水素化により調製してもよい。これらの反応は、メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランなどの種々の有機溶媒、好ましくはメタノール中、室温及び1気圧以上、好ましくは1気圧で、16〜72時間、好ましくは約72時間実施してもよい。式(5)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。
式(6−1)又は(6−2)の化合物の調製の一つの方法は、式(4)又は(5)の化合物を、過剰量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムにより、水性溶媒、好ましくはエチレングリコール水溶液中で処置することである。反応は、高温、好ましくは約100℃で、約1〜16時間、好ましくは約3時間実施される。式(6−1)又は(6−2)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶の方法を用いて精製する。
式I−1又はI−2の化合物の調製の一つの方法は、式(6−1)又は(6−2)の化合物を、市販されているか又は当該技術に周知の方法により調製できる、僅かに過剰な式(7)の適切な塩化アクリルにより処理することである。反応は、塩基、好ましくはN−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを含む、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物中、室温で2〜24時間、好ましくは24時間で実施する。式Iの生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。
式Iの化合物の代替的調製方法は、式(8)で示される適切なカルボン酸を、化学量論量的当量のペプチド−カップリングリガンド、好ましくはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)により、塩基、好ましくはN−エチルジイソプロピルアミンを含む、エーテル性溶媒、好ましくはテロラヒドロフラン中、室温で30〜90分間、好ましくは1時間、処理することを含む。この混合物を、次に式(6)の化合物により、溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフランとジオキサンとN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物中、室温で16〜24時間、好ましくは16時間処理する。式Iの生成物を、従来の方法で単離し、クロマトグラフィー又は再結晶の方法を用いて精製する。
式(6−2)の化合物の代替的調製方法は、式(13)で示される中間体からであり、その調製を、下記反応スキーム2に示す。
式(9)で示される出発物質臭化アリール化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。式(2)で示される出発物質トリブチルスタンナン化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
式(3)で示される出発物質ボロン酸化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
式(11)の化合物は、水素化触媒、好ましくは10%パラジウム担持炭の存在下、式(10)の化合物の水素化により調製してもよい。これらの反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンなどの種々の有機触媒、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中、室温及び1気圧以上、好ましくは1気圧で、0.5〜16時間、好ましくは約1時間、実施することができる。式(11)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶を用いて精製する。
式(12)の化合物の調製の一つの方法は、式(11)の化合物を、僅かに過剰なベンゾイルイソチオシアナートにより、アセトン中で、室温と還流の間の温度、好ましくは室温で、10〜30分間、好ましくは30分間、処理することを含む。式(12)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。
式(12)の化合物を、亜当量のアルカリ金属アルコラートにより、対応するアルコール溶媒、好ましくはメタノール中のナトリウムメチラート中で処理する。反応は、室温で約0.5〜2時間、好ましくは約1時間実施する。式(13)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。
式(6−2)の化合物の調製の一つの方法は、式(13)の化合物を、化学量論的当量の臭素により、ハロゲン化有機溶媒、好ましくはクロロホルム中で処理することである。反応は、高温で、好ましくは溶媒の還流温度で、約12〜18時間、好ましくは約16時間実施される。式(6)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。
式(10)の化合物の代替的調製方法は、式(14)の中間体からであり、その調製を下記反応スキーム3に示す。
式(9)で示される臭化アリール化合物を、僅かに過剰量のビス(ビナコラト)ジボロンと、パラジウム触媒、好ましくはジクロロ(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、及び過剰量の酢酸カリウムを含む、有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中で反応させる。反応は、高温、好ましくは約80℃で、約2〜24時間、好ましくは約2時間実施する。式(14)の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。
式(15)で示される出発物質臭化ビニル、ヨウ化ビニル又はビニルトリフラート化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′
−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
DMSO ジメチルスルホキシド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
THF テトラヒドロフラン
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離又は精製手順を用いて行うことができる。適切な分離及び単離手順の詳細な例示として、本明細書中、下記の調製例及び実施例を参照できる。しかし、他の等価な分離又は単離手順も、当然用いることができる。
式Iの化合物は、例えば、残基Rが脂肪族又は芳香族アミン部分などの塩基性基を含む場合、塩基性であることができる。そのような場合には、式Iの化合物は対応する酸付加塩に変換してもよい。
ヒトアデノシンA2Aレセプターを、セムリキ森林ウイルス(semliki forest virus)発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により2回洗浄し、ホモジネートして、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2及び10mM MgCl2(pH7.4)を含有するTris(50mM)緩衝液(緩衝液A)に懸濁した。〔3H〕−SCH−58261(Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353;1nM)結合アッセイを、緩衝液Aの最終容量200μl中に膜タンパク質2.5μg、Ysi−ポリ−1−リジンSPAビーズ0.5mg及びアデノシンデアミナーゼ0.1U存在下96ウエルプレートで実施した。非特異的結合をキサンチンアミンコンジナー(XAC;2μM)を用いて測定した。化合物を10μM〜0.3nMの十の濃度で試験した。すべてのアッセイを二重に実施し、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートを室温で1時間インキュベートし、その後遠心分離し、次にPackard Topcountシンチレーション計数計を使用して結合リガンドを測定した。IC50値を、非線形曲線適合プログラムを使用して計算し、Ki値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
〔7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン10ml中の(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル600mg(1.65mmol)の撹拌した溶液に、トリ−n−ブチル−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−スタンナン1.23g(3.30mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム28mg(0.05mmol)及びトリフリルホフィン61mg(0.26mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/9〜1/3、酢酸エチル/ヘキサン)により、〔7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル200mgを明褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%):319 ([M-H]-, 100)。
〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
メタノール20ml中の〔7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル200mg(0.62mmol)の撹拌した溶液に、スパチュラ量の10%担持炭パラジウムを加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル130mg(64%)をオフホワイトの泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 345(M+Na+, 9), 323 (M+H+, 100)。
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド
a)2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル〔1,3,2〕ジオキサボロラン
DMSO 25ml中の4−ブロモ−2−ニトロアニソール1.30g(5.60mmol)の撹拌した溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン1.57g(6.16mmol)、ジクロロ(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物123mg(0.17mmol)、及び酢酸カリウム1,65g(16.8mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/2 酢酸エチル/ヘキサン、次に酢酸エチル)に付して、2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル〔1,3,2〕ジオキサボロラン1.39gをオフホワイトの固体として得た。ES-MS m/e (%): 280 (M+H+, 100)。
エタノール33ml及びトルエン82ml中の、2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン4.36g(15.6mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステル3.30g(14.2mmol)の撹拌した溶液に、ジクロロ(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物580mg(0.71mmol)を加えた。混合物を80℃で加熱し、2M 炭酸ナトリウム水溶液16.5ml(33.0mmol)を滴加した。反応混合物を80℃で20分間撹拌し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/4 酢酸エチル/ヘキサン)に付して、4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン2.00g(60%)を明黄色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 253 (M+NH4 +, 100), 236 (M+H+, 24)。
メタノール70ml及びジクロロメタン70ml中の4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン3.30g(14.0mmol)の撹拌した溶液に、スパチュラ量の10%パラジウム担持炭を加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミン2.75g(95%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 208 (M+H+, 100)。
アセトン60ml中の2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミン2.75g(13.3mmol)の撹拌した溶液に、アセトン30ml中のベンゾイルイソチオシアナート2.04ml(15.2mmol)の溶液を滴加し、撹拌を室温で30分間続けた。次に混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/1 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、続いてエーテルで粉砕して、1−ベンゾイル−3−〔2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル〕−チオ尿素3.25g(66%)を白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100)。
メタノール45ml中の1−ベンゾイル−3−〔2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル〕−チオ尿素3.25g(8.77mmol)の撹拌した溶液に、5.3Mナトリウムメチラート溶液0.25ml(1.32mmol)を滴加し、撹拌を室温で1時間続けた。次に混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、〔2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル〕−チオ尿素1.90g(81%)を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 267 (M+H+, 100)。
クロロホルム50ml中の〔2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル〕−チオ尿素1.90g(7.13mmol)の撹拌した溶液に、臭素0.37ml(7.22mmol)を滴加し、混合物を18時間加熱還流した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶させて、4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン920mg(49%)を、白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 265 (M+H+, 100)。
THF5ml中の4−フルオロ−安息香酸32mg(0.23mmol)の撹拌した溶液に、HATU32mg(0.25mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン0.043ml(0.25mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。ジオキサン5ml及びDMF1ml中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル−アミン60mg(0.23mmol)の溶液を加え、撹拌を室温で16時間続けた。次に反応混合物を水100mlに注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、続いてヘキサンで粉砕して、4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミン45mg(51%)を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 387 (M+H+, 100)。
実施例4
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
THF中の2−ブロモ−イソニコチン酸、HATU及びN−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサン及びDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミンで処理。ES-MS m/e (%): 450(M {81Br} +H+, 100), 448(M {79Br} +H+, 85)。
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド
THF中の2−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、HATU及びN−ジエチルイソプロピルアミンから、続いてジオキサン及びDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル−アミンで処理。ES-MS m/e (%): 406 (M+Na+, 46), 384(M+H+, 100)。
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド
テフロンキャップを取り付けた厚肉ガラス耐圧管中のN−メチルピロリドン5ml中の2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド200mg(0.45mmol)、モルホリン0.39ml(4.46mmol)及び炭酸セシウム291mg(0.89mmol)の撹拌した懸濁液を、140℃で24時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/1 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド90mg(44%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 477 (M+Na+, 13), 455 (M+H+, 100)。
4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド
THF 10ml中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン250mg(0.95mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン0.95ml(5.53mmol)の撹拌した溶液に、室温で、ジクロロメタン3ml中の4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド216mg(1.14mmol)の溶液を滴加し、撹拌を室温で60時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/1 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、続いてエーテルで粉砕して、4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド280mg(71%)を白色の結晶質固体として得た。ES-MSm/e (%): 441 (M{37Cl} +Na+, 7), 439 (M {35Cl} +Na+, 21). 419(M{37Cl} +H+, 41), 417(M {35C1} +H+, 100)。
4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド
4−クロロメチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド100mg(0.24mmol)とN−エチルジイソプロピルアミン0.21g(5.53mmol)の混合物を、室温で30分間超音波処理した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に5/95 メタノール/酢酸エチル)に付し、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ−メチル}−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド75mg(67%)を、白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 470 (M+H+, 100)。
〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
a)4−(4−メトキシ−2−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF60ml中の(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル2.2g(0.006Mol)の撹拌した溶液に、4−トリブチルスタンナニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.4g(0.007Mol)、PdCl2(PPh3)2 0.424g(0.001Mol)及びCuI 0.12g(0.001Mol)を加えた。混合物を100℃で19時間加熱し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)に付して、4−(4−メトキシ−2−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.91g(36%)を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%) : 362 ([M+H]+, 100)。
4−(4−メトキシ−2−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.03g(0.0072mMol)を、2.5M HCl/MeOH 0.75mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、水3mlに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを8に調整した。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 9:1+1% NH4OH)に付して、〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル4mg(18%)を、ベージュ色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 320 ([M+H]+, 100)。
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド塩酸塩(1:1)
a)4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4−メトキシ−2−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.9g(0.002Mol)を、ジオキサン7ml、エチレングリコール14ml及び2N NaOH 14mlの混合物に溶解し、100℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、1N HClでpHを7に調整した。沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.65g(84%)を、明黄色の固体として得た。F.p.:191〜196℃。
THF5ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.25g(0.69mMol)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン0.37ml及び4−フルオロ−ベンゾイルクロリド1.0ml(0.83mMol)を加えた。反応混合物を40℃で3時間加熱した。次に、メタノール1mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)に付して、4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.275g(82%)を、オフホワイトの固体として得た。F.p.:205〜211℃。
4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.20g(0.52mMol)を、2.5M HCl/MeOH 5mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール4mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。 4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド塩酸塩(1:1)200mg(92%)を、オフホワイトの固体として得た。F.p.:268〜275℃。
N−〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド
THF 3ml中の4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド塩酸塩0.12g(0.28mMol)の溶液に、トリエチルアミン0.043mlを加えた。0℃で無水酢酸0.029ml(0.31mMol)を滴加し、30分間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水15mlとの混合物を加えた。酢酸エチル25mlで4回抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、N−〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド0.088g(73%)をオフホワイトの固体として得た。F.p.:264〜265℃。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド
メタノール2.0ml中のN−〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド0.04g(0.94mMol)の溶液に、Pd/C(10%)10.0mgを加えた。この反応混合物を60℃で6時間水素化し、次に濾過し、真空下蒸発乾固して、N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド0.021g(52%)を、白色の固体として得た。F.p.:225〜233℃。
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド塩酸塩(1:1)
a)4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン5ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(0.42mMol)の懸濁液に、NaH(鉱油中60%分散)44mg(1.0mMol)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、トリエチルアミン0.174ml(1.24mMol)及びモルホリン−4−カルボニルクロリド0.114ml(1.0mMol)を加え、室温で16時間撹拌した。水10mlを加えた後、混合物を酢酸エチル15mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.135g(69%)を、無色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 475 ([M+H]+, 100)。
4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.130g(0.27mMol)を、2.5M HCl/MeOH 3mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール3mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド塩酸塩(1:1)95mg(84%)を、オフホワイトの固体として得た。ES-MS m/e (%): 375 ([M+H]+, 100)。
モルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド
THF2ml中のモルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド塩酸塩0.04g(0.097mMol)の溶液に、トリエチルアミン0.016mlを加えた。0℃で無水酢酸0.01ml(0.11mMol)を滴加し、30分間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。酢酸エチル15mlで4回抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、モルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド0.031g(76%)を白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 417 ([M+H]+, 100)。
モルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド
メタノール2.0ml中のモルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド0.03g(0.72mMol)の溶液に、Pd/C(10%)10.0mgを加えた。反応混合物を60℃で6時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固して、モルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド0.024g(80%)を、白色の固体として得た。F.p.:196℃(分解)
4−フルオロ−N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(1:1)
a)4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール6.0ml及びTHF6.0ml中の4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.14g(0.94mMol)の溶液に、Pd/C(10%)90.0mgを加えた。反応混合物を60℃で4時間水素化し、次に濾過し、真空下蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.105g(75%)を、白色の固体として得た。F.p.:222〜223℃。
4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.90g(0.185mMol)を、2.5M HCl/MeOH 3mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール4mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド塩酸塩(1:1)55mg(70%)を、白色の固体として得た。F.p.:310〜312℃。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド
a)4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF 20ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.35g(0.97mMol)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン0.365ml、及びジクロロメタン10mlに溶解した4−(2−クロロメチル)−イソニコチン酸クロリド0.2g(1.10mMol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。次に、メタノール5mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.32g(69%)を、暗褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 481([M+H]+, 100)。
メタノール15.0ml及びTHF15.0ml中の4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.62mMol)の溶液に、Pd/C(10%)160.0mgを加えた。反応混合物を60℃で10時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(53%)を、白色の固体として得た。F.p.:155〜157℃。
4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(0.31mMol)を、2.5M HCl/MeOH 4mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール5mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩(1:2)80mg(57%)を、白色の固体として得た。 F.p.: 272-277℃.
THF4ml中のN−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩(1:2)0.75g(0.165mMol)の溶液に、トリエチルアミン0.05mlを加えた。0℃で無水酢酸0.019ml(0.2mMol)を滴加し、1時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。沈殿物が形成され、それを濾過した。フィルター上の残渣を水で粉砕した。単離し、真空下で乾燥させると、N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド0.052g(74%)を、白色の固体として得た。F.p.:213〜215℃。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−メチル−ベンズアミド
a)4−〔2−(4−クロロメチル−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン20ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.35g(0.97mMol)の溶液に、ジオキサン1ml中に溶解した、トリエチルアミン0.2ml、DMAP12mg、及び4−クロロメチル−ベンゾイルクロリド0.238g(1.26mMol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。次に、メタノール5mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)に付して、4−〔2−(4−クロロメチル−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.37g(74%)を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 514 ([M+H]+, 100)。
THF10ml中の4−〔2−(4−クロロメチル−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.58mMol)の溶液に、N−(2−メトキシエチル)−メチルアミン0.16g(1.75mMol)を加えた。反応混合物を70℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 19:1)に付して、4−〔4−メトキシ−2−(4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンゾイルアミノ)−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.27g(82%)を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 567([M+H]+, 100)。
メタノール5.0ml及びTHF5.0ml中の4−〔4−メトキシ−2−(4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンゾイルアミノ)−ベンゾチアゾール−7−イル〕−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.27g(0.48mMol)の溶液に、Pd/C(10%)100mgを加えた。反応混合物を60℃で10時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと、4−〔2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルとの不可分混合物0.15gを、白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−メチル−ベンズアミド
THF4ml中の上記混合物0.1gの溶液に、トリエチルアミン0.05mlを加えた。0℃で無水酢酸0.02ml(0.21mMol)を滴加し、1時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。水相を酢酸エチル15mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 19:1)に付して、N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド0.02g(22%)を、白色の固体として;F.p.: 155-178℃、N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−メチル−ベンズアミド0.032g(42%)を、白色の固体として得た;F.p.:255〜258℃。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド
a)4−{2−〔(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF10ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.25g(0.69mMol)の溶液に、ジクロロメタン5mlに溶解した、エチルジイソプロピルアミン0.26ml及び2−クロロ−イソニコチノイルクロリド0.16g(0.76mMol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、メタノール5mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)に付して、4−{2−〔(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.308g(89%)を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 501 ([M+H]+, 100)。
4−{2−〔(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.60mMol)を、モルホリン1ml及び炭酸セシウム0.39g(1.2mMol)中、130℃で24時間加熱した。モルホリンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、続いてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(45%)を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 552 ([M+H]+, 100)。
メタノール6.0ml及びTHF6.0ml中の4−{4−メトキシ−2−〔(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(0.27mMol)の溶液に、Pd/C(10%)50mgを加えた。反応混合物を60℃で6時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.083g(55%)を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 554 ([M+H]+, 100)。
4−{4−メトキシ−2−〔(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.08g(0.14mMol)を、2.5M HCl/MeOH 2mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール3mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド1:2塩酸塩54mg(71%)を、黄色の固体として得た。F.p.:260〜270℃(分解)。
THF3ml中のN−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド1:2塩酸塩0.05g(0.095mMol)の溶液に、トリエチルアミン0.029mlを加えた。0℃で無水酢酸0.011ml(0.11mMol)を滴加し、1時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル15mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド0.031g(66%)を、白色の固体として得た。F.p.:231〜233℃。
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メトキシ−イソニコチンアミド
a)4−{2−〔(2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF15ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.35g(0.97mMol)の溶液に、ジクロロメタン10ml中に溶解した、エチルジイソプロピルアミン0.33ml、及び2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−カルボン酸クロリド0.23g(0.96mMol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。次に、メタノール5mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)に付して、4−{2−〔(2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.404g(87%)を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 531 ([M+H]+, 100)。
メタノール16.0ml及びTHF16.0ml中の4−{2−〔(2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.39g(0.73mMol)の溶液に、Pd/C(10%)100.0mg及びトリエチルアミン0.15mlを加えた。反応混合物を60℃で6時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.110g(30%)を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 499 ([M+H]+, 100)。
4−{4−メトキシ−2−〔(2−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.10g(0.20mMol)を、2.5M HCl/MeOH 2mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール3mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。2−メトキシ−N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド1:2塩酸塩0.075g(86%)を、黄色の固体として得た。 F.p.: 305-310℃.
THF4ml中の2−メトキシ−N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド1:2塩酸塩0.07g(0.16mMol)の溶液に、トリエチルアミン0.049mlを加えた。0℃で無水酢酸0.018ml(0.11mMol)を滴加し、1時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル15mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メトキシ−イソニコチンアミド0.036g(51%)を、白色の固体として得た。F.p.:242〜244℃。
(7−シクロへキサ−1−エニル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン3ml中の(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル100mg(0.27mmol)の撹拌した溶液に、トリ−n−ブチル−(1−シクロヘキサ−1−エニル)−スタンナン0.2g(0.54mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム5.0mg(0.009mmol)及びトリフルオロホスフィン10mg(0.043mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:4)に付して、(7−シクロへキサ−1−エニル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル16mg(18%)を、オフホワイトの固体として得た。164〜173℃。
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
a)4−シクロヘキサ−1−エニル−1−メトキシ−2−ニトロ−ベンゼン
ジオキサン50ml中の4−ブロモ−2−ニトロアニソール2.1g(0.0091Mol)の撹拌した溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.05g(0.00091Mol)、トリ−n−ブチル−(1−シクロヘキサ−1−エニル)−スタンナン4.03g(0.011Mol)、及び2M Na2CO3水溶液18.3mlを加えた。混合物を16時間加熱還流し、次に水に注いだ。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:10)に付して、4−シクロヘキサ−1−エニル−1−メトキシ−2−ニトロ−ベンゼン1.57gを、黄色の液体として得た。EI-MS m/e (%): 233 ([M]+, 100)。
エタノール2.0ml中の5−シクロヘキ−1−エニル−1−メトキシ−2−ニトロ−ベンゼン0.87g(0.37mMol)の溶液に、Pd/C(10%)3.0mgを加えた。反応混合物を40℃で2時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固して、5−シクロヘキシル−2−メトキシ−フェニルアミン0.072g(90%)を、明褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 206 ([M+H]+, 100)。
5−シクロヘキシル−2−メトキシ−フェニルアミン1.3g(0.0063Mol)及びチオイソシアン酸カリウム2.45g(0.0252Mol)を、水12mlと濃HCl 2mlとの混合物に溶解した。反応混合物を16時間加熱還流し、次に水とジクロロメタンとの混合物に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:4→1:1)に付して、(5−シクロヘキシル−2−メトキシ−フェニル)−チオ尿素1.0g(60%)を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 265 ([M+H]+, 100)。
クロロホルム18ml中の(5−シクロヘキシル−2−メトキシ−フェニル)−チオ尿素0.9g(0.0034Mol)の溶液に、クロロホルム4.5mlに溶解した臭素0.2ml(0.0041Mol)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶させ、7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.61g(68%)を、オフホワイトの固体として得た。F.p:199〜200℃。
THF2ml中の7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.05g(0.19mMol)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン0.1ml及び4−フルオロ−ベンゾイルクロリド0.027ml(0.23mMol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9、1:4)に付して、N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド0.01g(14%)を、明黄色の固体として得た。F.p.:192〜195℃。
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド
a)4−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド
THF3ml中の7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン0.1g(0.38mMol)の溶液に、ジクロロメタン1ml中に溶解した、エチルジイソプロピルアミン0.2ml、及び4−クロロメチル−ベンゾイルクロリド0.0865g(0.46mMol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、4−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド0.11g(68%)を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 415 ([M+H]+, 100)。
THF1ml中の4−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド0.095g(0.23mMol)の溶液に、N−(2−メトキシエチル)−メチルアミン0.16g(1.83mMol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 19:1)に付して、N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド0.087g(81%)を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 468 ([M+H]+, 100)。
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−メチル−イソニコチンアミド
a)2−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド
THF5ml中の7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル−アミン0.195g(1.0mMol)の溶液に、THF5ml中に溶解した、エチルジイソプロピルアミン0.15ml、及び4−(2−クロロメチル)−イソニコチン酸クロリド0.2g(1.20mMol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 40:1)に付して、2−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド0.137g(35%)を、暗褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 416 ([M+H]+, 100)。
THF1ml中の2−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド0.13g(0.31mMol)の溶液に、ピロリジン0.1ml(1.3mMol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 19:1→9:1)に付し、次にメタノール/酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させて、N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−メチル−イソニコチンアミド0.026g(18%)を、黄色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 451 ([M+H]+, 100)。
モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド塩酸塩
4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール6.0ml及びテトラヒドロフラン6.0ml中の4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.13g(0.274mMol)の溶液に、Pd/C(10%)80.0mgを加えた。反応混合物を60℃で8時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.048g(37%)を、無色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 477 ([M+H]+, 100)。
4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.45g(0.094mMol)を、2.5M HCl/MeOH 2mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール5mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。モルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド塩酸塩(1:1)26mg(67%)を、白色の固体として得た。F.p.:314〜315℃。
N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩
4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF20ml中の4−(2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.35g(0.97mMol)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン0.365ml、及びジクロロメタン10ml中に溶解した4−(2−クロロメチル)−イソニコチン酸クロリド0.2g(1.10mMol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。次にメタノール5mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.32g(69%)を、暗褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 481 ([M+H]+, 100)。
メタノール15.0ml及びTHF15.0ml中の4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.62mMol)の溶液に、Pd/C(10%)160.0mgを加えた。反応混合物を60℃で10時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(53%)を、白色の固体として得た。F.p.:155〜157℃。
4−{4−メトキシ−2−〔(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.15g(0.31mMol)を、2.5M HCl/MeOH 4mlに溶解し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール5mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。N−(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩(1:2)80mg(57%)を、白色の固体として得た。F.p.:272〜277℃。
実施例28
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−6−メチル−イソニコチンアミド
THF中の6−メチルニコチン酸、HATU及びN−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサン及びDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル−アミンで処理。ES-MS m/e (%): 384 (M+H+, 100)。
4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
THF 3ml中の4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド塩酸塩(1:1)0.1g(0.24mMol)の懸濁液に、トリエチルアミン0.036mlを加えた。0℃でクロロギ酸メチルエステル0.020ml(0.26mMol)を滴加し、1時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル15mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。4−〔2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−7−イル〕−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル0.080g(76%)を、白色の固体として得た。F.p.:238〜239℃。
4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
THF3ml中のモルホリン−4−カルボン酸(4−メトキシ−7−ピペリジン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド塩酸塩(1:1)0.05g(0.12mMol)の懸濁液に、トリエチルアミン0.019mlを加えた。0℃でクロロギ酸メチルエステル0.011ml(0.13mMol)を滴加し、1時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlと水10mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル15mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。4−{4−メトキシ−2−〔(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−7−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル0.037g(70%)を、白色の固体として得た。F.p.:179〜185℃。
2−メトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
ジオキサン5ml中のメタノール0.09ml(2.23mmol)の撹拌した溶液に室温で、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散)49mg(1.12mmol)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。次に、2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド100mg(0.22mmol)を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、2−メトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド60mg(67%)を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 398 ([M-H]-, 100)。
実施例32
2−エトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、ジオキサン及びDMF中の水素化ナトリウム及びエタノールにより得た。ES-MS m/e (%): 414 (M+H+, 100)。
2−エチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
a)N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−ビニル−イソニコチンアミド
DMF10ml中の2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド200mg(0.45mmol)の撹拌した溶液に、ビニルトリ−n−ブチルスズ283mg(0.89mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)38mg(0.05mmol)、トリフェニルホスフィン70mg(0.27mmol)、塩化リチウム151mg(3.57mmol)、及び2,6−ジ−tert−ブチル−パラ−クレゾール10mg(0.04mmol)を加えた。混合物を100℃で48時間加熱し、次に水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン次に1/1 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、続いてヘキサン/ジクロロメタンで粉砕して、N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−ビニル−イソニコチンアミド100mg(57%)を、白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 396 (M+H+, 100)。
メタノール10ml及びジクロロメタン10ml中のN−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−ビニル−イソニコチンアミドの90mg(0.23mmol)の撹拌した溶液に、スパチュラ量の10%パラジウム担持炭を加え、次に混合物を室温で水素雰囲気下、16時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、2−エチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド80mg(88%)を、黄色の固体として得た。ES-MS me (%): 398 (M+H+, 100)。
実施例34
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−プロピル−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、DMF中のアリルトリ−n−ブチルスズ、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン、塩化リチウム及び2,6−ジ−tert−ブチル−パラ−クレゾールにより、次にジクロロメタン及びメタノール中でパラジウム担持炭による水素化により得た。ES-MS me (%): 412 (M+H+, 100)。
実施例35
2−イソプロポキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、ジオキサン及びDMF中の水素化ナトリウム及びイソプロパノールにより得た。ES-MS m/e (%): 414 (M+H+, 100)。
実施例36
2−イソプロピル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、DMF中のイソプレニルトリ−n−ブチルスズ、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン、塩化リチウム及び2,6−ジ−tert−ブチル−パラ−クレゾールにより、次にジクロロメタン及びメタノール中でパラジウム担持炭による水素化により得た。ES-MS m/e (%): 412 (M+H+, 100)。
実施例37
〔7−(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
(7−ヨード−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルから、ジオキサン中のトリブチル−(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)−スタンナン、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリフリルホスフィン及びトリエチルアミンにより得た。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
実施例38
〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
〔7−(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステルから、ジクロロメタン、メタノール及びトリエチルアミン中のパラジウム担持炭を用いた水素化により得た。ES-MS m/e (%): 323(M+H+, 100)。
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
a)4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
エチレングリコール100ml中の〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−カルバミン酸メチルエステル2.60g(8.06mmol)の溶液に、2N NaOH 100mlを加え、混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン 1/4〜1/2)に付し、4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン1.70g(80%)を、白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 265 (M+H+, 100)。
THF40ml中の2−ブロモ−イソニコチン酸0.99g(4.92mmol)の撹拌した溶液に、HATU 2.16g(5.67mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン0.97ml(5.67mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。ジオキサン20ml及びDMF4ml中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン1.00g(3.78mmol)の溶液を加え、撹拌を室温で48時間続けた。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を1M 塩酸で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン 1/4)に付し、続いてエーテルで粉砕して、2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド500mg(29%)を、明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 450(M {81Br}+H+, 100), 448(M{79Br}+H+, 80)。
実施例40
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド
THF中の4−フルオロ安息香酸、HATU及びN−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサン及びDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミンを用いて処理することにより得た。ES-MS m/e (%): 387 (M+H+, 100)。
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド
THF中の2−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、HATU及びN−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサン及びDMF中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミンで処理することにより得た。ES-MS m/e (%): 384 (M+H+, 100)。
実施例42
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、NMP中の炭酸セシウム及びモルホリンにより得た。ES-MS m/e (%): 455 (M+H+, 100)。
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−ピロリジン−1−イルメチル−イソニコチンアミド
標記化合物を、2−クロロメチル−N−〔7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド〔これは、2−クロロメチル−N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミドについての記載と同様にして、4−メトキシ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−(2−クロロメチル)−イソニコチン酸クロリドから調製した〕及びピロリジンからN−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イルメチル−イソニコチンアミドについての記載と同様に調製して、明黄色の固体(収率62%)、融点200〜202℃として得た。MS: m/e=453 (M+H+)。
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド
ジクロロメタン(15ml)中の4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(265mg、1.0mmol)の溶液に、ピリジン(0.24ml、3.0mmol)及びクロロギ酸フェニル(0.15ml、1.2mmol)を連続して加え、得られた溶液を周囲温度で45分間撹拌した。次にモルホリン(313mg、3.6mmol)を加え、混合物を周囲温度で15分間、40℃で2.5時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(15ml)を加え、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカ、溶離剤:メタノール含有ジクロロメタン(勾配0〜5%)〕に付して、標記化合物を、白色の結晶(収率21%)、融点217〜220℃として得た。MS: m/e=378 (M+H+)。
実施例45
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド
4−ヒドロキシ−ピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の固体(収率80%)、融点106〜109℃として得た。MS: m/e=392(M+H+)。
実施例46
2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及び2−メトキシエチルアミンにより得た。ES-MS m/e (%): 443 (M+H+, 100)。
2−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及びN−(2−メトキシエチル)メチルアミンにより得た。ES-MS m/e (%): 457 (M+H+, 100).
Claims (20)
- 一般式I;
R1は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−イル、5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−2,3若しくは4−イル、シクロへキサ−1−エニル、シクロヘキシルであるか、又は1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル若しくはピペリジン−4−イル(これらは、場合により1位のN−原子において−C(O)CH3又は−C(O)OCH3で置換されている)であり;
R2は、低級アルキル、ピペリジン−1−イル(場合によりヒドロキシで置換されている)であるか、又はフェニル(場合により−(CH2)n−N(R′)−C(O)−(CH2)n−NR′2、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルキル又は−(CH2)n−N(R′)−(CH2)n−O−低級アルキルで置換されている)であるか、又はモルホリニルであるか、又はピリジニル(これは、場合によりハロゲン、−N(R′)−(CH2)n−O−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モルホリニル又は−(CH2)n−ピロリジニルで置換されている)であり;
nは、0、1又は2であり;
R′は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、
及びその薬学的に許容されうる酸付加塩。 - R1が、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、テトラヒドロピラン−4−イルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−6−メチル−ニコチンアミド、
2−メトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
2−エトキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
2−エチル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−プロピル−イソニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
2−イソプロピル−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−ピロリジン−1−イルメチル−イソニコチンアミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド、
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド、
2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、又は
2−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド
である、請求項3記載の化合物。 - R1が、テトラヒドロピラン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、
2−ブロモ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−イソニコチンアミド、
4−フルオロ−N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−ベンズアミド、
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド、又は
N−〔4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド
である、請求項5記載の化合物。 - R1が、1位のN−原子において−C(O)CH3で置換されている1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、N−〔7−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミドである、請求項7記載の化合物。
- R1が、N−原子において−C(O)CH3で置換されているピペリジン−4−イルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド、
モルホリン−4−カルボン酸〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−アミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メチル−イソニコチンアミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−4−メチル−ベンズアミド、
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−モルホリン−4−イル−イソニコチンアミド、又は
N−〔7−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル〕−2−メトキシ−イソニコチンアミド
である、請求項9記載の化合物。 - R1が、シクロヘキサ−1−エニルである、請求項1記載の化合物。
- R1がシクロヘキシルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−{〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−メチル}−ベンズアミド、又は
N−(7−シクロヘキシル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−メチル−イソニコチンアミド
である、請求項12記載の化合物。 - 請求項14〜16のいずれか1項記載の方法又は等価な方法により調製される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の一つ以上の化合物と薬学的に許容されうる賦形剤とを含む薬剤
- アデノシンレセプターに関連する疾患を処置するための、請求項18記載の薬剤。
- アデノシンA2Aレセプターに関連する疾患を処置するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の、対応する薬剤の製造における使用。
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