JP4426569B2 - アデノシン受容体リガンドとしての７−（［１，４］ジオキサン−２−イル）−ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents

アデノシン受容体リガンドとしての７−（［１，４］ジオキサン−２−イル）−ベンゾチアゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0004426569
［式中、
Ｒ1は、（ＲＳ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−又は（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−又は（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−であり；
Ｒ2は、
ａ）非置換であるか、又は
−低級アルキル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）mＮＲ'Ｒ”、
−（ＣＨ2）mモルホリニル
−（ＣＨ2）m−ピロリジン−１−イル、
非置換であるか又はヒドロキシによって置換されている−（ＣＨ2）m−ピペリジン−１−イル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−ＣＦ3、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−テトラヒドロピラン−４−イル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−モルホリニル、
−ジ−若しくはテトラ−ヒドロピラン−４−イル、又は
非置換であるか又はハロゲン、低級アルコキシ、若しくはヒドロキシによって置換されている−アゼチジン−１−イル、
によって置換されている、−（ＣＨ2）n−ピリジン−２，３又は４−イルであるか；或いは
ｂ）非置換であるか、又は
−ヒドロキシ、
−ヒドロキシ−低級アルキル、
−低級アルキル、若しくは
−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル
によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１−イルであるか；或いは
ｃ）非置換であるか、又は
−ハロゲン、
−低級アルキル、
−低級アルコキシ、若しくは
−（ＣＨ2）n−ＮＲ'Ｒ”
によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−フェニルであるか；或いは
ｄ）−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル；又は
−（ＣＨ2）n−モルホリニル；又は
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル；又は
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル；又は
−（ＣＨ2）n−シクロアルキル；又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”；又は
−（ＣＨ2）n−２−オキソ−ピロリジン−１−イル；又は
−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”；又は
−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル；又は
−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルであり；及び
Ｒ’及びＲ”は互いに独立して、低級アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、場合によりヒドロキシ又は低級アルキルによって一置換又は二置換されているシクロアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０又は１であり；及び
ｏは、１又は２である］の化合物、並びにその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はアデノシン受容体リガンドであることが見出された。特に、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対して良好な親和性を有し、またＡ1−とＡ3−受容体に対して高度な選択性を有する。
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と相互作用して、生理機能を広範囲に調節する。アデノシン受容体の薬剤標的としての潜在能力は、１９８２年に最初に再検討された。アデノシンは、構造的及び代謝的の両方で生体活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に、生化学的メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に、構造的に補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに、ならびにＲＮＡに関連する。アデノシンとこれらの関連する化合物は、細胞代謝の多くの局面での抑制及び異なる中枢神経系作用の調節において共に重要である。
アデノシンの受容体はＡ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体と分類され、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、情報伝達機構を始動させる。これらの機構は、Ｇタンパク質関連受容体に依存する。アデノシン受容体サブタイプは、それぞれ伝統的に、ｃＡＭＰを二次メッセンジャーとして利用するアデニレートシクラーゼエフェクタ系により特性決定されてきた。Ｇｉタンパク質と共役するＡ1及びＡ3受容体は、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰ濃度を減少させるが、Ｇｓタンパク質と共役し、アデニレートシクラーゼを活性化するＡ2A及びＡ2B受容体は、細胞ｃＡＭＰ濃度を増加させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化、及びカリウムとカルシウムの両方のイオンチャンネルの調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニレートシクラーゼと関連することに加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、その結果カルシウムイオンチャンネルを活性化する。
Ａ1受容体（３２６−３２８個のアミノ酸）は、哺乳動物種の中で配列が９０〜９５％一致する多様な種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローンされた。Ａ2A受容体（４０９−４１２個のアミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローンされた。Ａ2B受容体（３３２個のアミノ酸）は、ヒトＡ2B受容体がヒトＡ1及びＡ2A受容体と４５％の相同性を有して、ヒト及びマウスからクローンされた。Ａ3受容体（３１７−３２０個のアミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローンされた。
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシン制御に相補的な役割を演じると提唱されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散され、局所的に作用してアデノシン受容体を活性化させ、酸素需要量を減少させるか（Ａ1）又は酸素供給量を増加させ（Ａ2A）、その結果、組織内のエネルギーの需要と供給のバランスを元にもどす。両方のサブタイプの作用は、組織の有効酸素量を増加させ、短期間の酸素の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護する。内在性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧症及び発作作用のような傷害の間の損傷を防止することである。
更に、アデノシン受容体アゴニストの、ラットＡ3受容体を発現するマスト細胞への結合は、結果としてイノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それにより炎症性仲介物質の抗原誘発分泌が増強させることが知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を演じている。
アデノシンは、生理学的脳機能の多くの側面を調節することができる神経調節物質である。エネルギー代謝とニューロン活動の間の中心的リンクである内在性アデノシンは、行動状態と(病理学的)生理学的条件に従って変化する。エネルギーの増大する需要と低下する可給度（低酸素症、低血圧症、及び/又は過剰なニューロンの活動など）の条件下、アデノシンは強力で保護的なフィードバック・メカニズムを提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症又は中毒などの多くの神経及び精神疾患の際の治療介入への有望な目標を示している。低酸素症、虚血及び発作などの障害が起きると、次に神経伝達物質の放出が増加する。これらの神経伝達物質は、脳損傷又は個体死を引き起こす、神経変性及び神経死の究極的な原因である。したがって、アデノシンの中枢神経阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、内在性抗痙攣剤として提唱され、興奮ニューロンから放出されるグルタメートを阻害し、ニューロン発火を阻害する。したがって、アデノシンアゴニストは抗てんかん剤として使用してよい。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、認識力向上剤として有効であることが証明されている。選択的Ａ2aアンタゴニストは、アルツハイマー病などの多様な形態の痴呆、及び発作などの神経変性障害の処置において治療上の可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線状体のＧＡＢＡ性ニューロンの活動を調節し、平滑で良く協調した運動を制御し、かくしてパーキンソン病の症状を治療する可能性を与える。アデノシンは、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸、うつ病及び薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関わる多くの生理学的過程にも関連する。したがって、アデノシン受容体に作用する薬剤は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進剤、抗うつ薬として、及び薬物乱用の処置に治療上の潜在能力を有する。それらはまたＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置に使用してもよい。
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内在性アデノシン濃度は、虚血及び低酸素症に応じて増加し、障害の間及び後で心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体に作用することによって、アデノシンＡ1アゴニストは心筋虚血及び再灌流によって引き起こされる損傷に対して保護することができる。アドレナリン機能へのＡ2a受容体の調節の影響は、冠動脈性心疾患や心不全などの種々の障害に関連している。Ａ2aアンタゴニストは、急性心筋虚血の際などの抗アドレナリン反応の向上が望まれる状況において治療上有益であり得る。Ａ2a受容体の選択的アンタゴニストは、上室性不整脈を終結させる際のアデノシンの有効性を向上させることもできる。
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流などの腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護剤としての可能性を有する。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の処置、並びに真性糖尿病及び肥満の処置に有用であり得る。
数多くの文献がアデノシン受容体について最新の知識を記載しており、例えば下記の出版物がある：
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem. , (1998), 41,2835-2845,
J. Med. Chem. , (1998), 41,3186-3201,
J. Med. Chem. , (1998), 41,2126-2133,
J. Med. Chem. , (1999), 42,706-721,
J. Med. Chem. , (1996),39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem. , 332,39-41, (1999),Am.J. Physiol. , 276,H1113-1116, (1999)
又は
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,375-381, (2000).
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患を処置する医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその調製、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）などのアデノシン系の調節に基づく疾患のコントロール又は予防における、或いは喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用に対する、式Ｉの化合物の使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠動脈性心疾患及び心不全などの障害に対する心臓保護剤として有用であり得る。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性に基づき、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、アルツハイマー病、ある種の抑うつ性疾患、薬物嗜癖、神経保護及びパーキンソン病、ならびにＡＤＨＤの治療又は予防である。
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどである。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子の基である。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。
用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が上記で定義された通りであり、また酸素原子を介して結合している基を意味する。
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸類との塩を包含する。
式Ｉの好ましい化合物は、
Figure 0004426569
［式中、
Ｒ1は、（ＲＳ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−、又は（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−、又は（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−であり；
Ｒ2は、
ａ）非置換であるか、又は
−低級アルキル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）mＮＲ'Ｒ”、
−（ＣＨ2）mモルホリニル
−（ＣＨ2）m−ピロリジン−１−イル、
非置換であるか又はヒドロキシによって置換されている−（ＣＨ2）m−ピペリジン−１−イル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−ＣＦ3、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−テトラヒドロピラン−４−イル、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−モルホリニル、
−ジ−若しくはテトラ−ヒドロピラン−４−イル、又は
非置換であるか又はハロゲン、低級アルコキシ若しくはヒドロキシによって置換されている−アゼチジン−１−イル、
によって置換されている、−（ＣＨ2）n−ピリジン−２，３又は４−イルであるか；或いは
ｂ）非置換であるか、又は
−ヒドロキシ、
−ヒドロキシ−低級アルキル、
−低級アルキル、若しくは
−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル
によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１−イルであるか；或いは
ｃ）非置換であるか、又は
−ハロゲン、
−低級アルキル、
−低級アルコキシ、若しくは
−（ＣＨ2）n−ＮＲ'Ｒ”
によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−フェニルであるか；或いは
ｄ）−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル；又は
−（ＣＨ2）n−モルホリニル；又は
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル；又は
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル；又は
−（ＣＨ2）n−シクロアルキル；又は
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”；又は
−（ＣＨ2）n−２−オキソ−ピロリジン−１−イル；又は
−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”；又は
−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル；又は
−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルであり；及び
Ｒ’及びＲ”は互いに独立して、低級アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、場合によりヒドロキシによって置換されているシクロアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０又は１であり；及び
ｏは、１又は２である］、並びにその薬学的に許容され得る酸付加塩である。
本発明の好ましい化合物は式Ｉ［式中、Ｒ2は置換されている−（ＣＨ2）n−ピリジン−４−イル（ここで、置換基は、メチル、モルホニル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−モルホリニルからなる群から選択される）である］の化合物であり、例えば下記の化合物：
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド、
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、
（＋）−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−l−イル）−イソニコチンアミド、又は
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミドである。
本発明の好ましい化合物は更に、式Ｉ［式中、Ｒ2は非置換である−（ＣＨ2）n−ピリジン−３−イル（メトキシによって置換されている）である］の化合物であり、例えば下記の化合物：
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−ニコチンアミドである。
本発明の好ましい化合物は更に、式Ｉ［式中、Ｒ2は置換されている−（ＣＨ2）n−ピリジン−２−イルである］の化合物である。
本発明の好ましい化合物は更に、式Ｉ［式中、Ｒ2は非置換である−（ＣＨ2）n−ピリジン−２，３又は４−イルである］の化合物である。
化合物の好ましい群は更に、Ｒ2が一置換又は二置換されている−（ＣＨ2）n−フェニル（置換基は、フルオロ、モノ−若しくはジ−メトキシ又はメチルからなる群から選択される）であるもの、例えば下記の化合物：
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド、又は
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドである。
化合物の好ましい群は更に、Ｒ2が非置換である−（ＣＨ2）n−フェニルであるものである。
Ｒ2の別の好ましい基は、ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル基、例えば化合物：（＋）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである。
Ｒ2の別の好ましい基は、−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ2）n−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、又は−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルである。
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法により調製することができ、その方法は、
ａ）式（５）：
Figure 0004426569
の化合物を、式（６）：
Figure 0004426569
の化合物、又は式（７）：
Figure 0004426569
の化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0004426569
［式中、Ｒ1は上記で定義された通りである］
の化合物を得るか、又は
ｂ）式（８）：
Figure 0004426569
の化合物を、式（９）：
Figure 0004426569
の化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0004426569
［式中、Ｒ1は上記で定義された通りである］
の化合物を得るか、又は
ｃ）式Ｉのラセミ化合物を、その（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体に分離するか、又は
ｄ）置換基Ｒ2を上記で示された定義の範囲内で変更し、並びに
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む。
式Ｉの化合物は、方法の変法ａ）〜ｄ）に従って、また下記のスキームＩ及びＩＩに従って製造してもよい。
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物の製造の一方法は式（５）の化合物から得ることであり、その製造方法を下記の反応スキーム１に示す。
Figure 0004426569
［式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、Ｒ2は上記で定義された通りであるが、Ｒ2がＣ以外の原子と結合する場合、並びにＨＡＴＵがＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートである場合は除く］
式（３）の化合物の調製
式（１）の出発原料７−ヨード−ベンゾチアゾール誘導体を、ＥＰ００１１３２１９．０に開示の方法に従って製造してもよい。式（２）の出発原料トリブチルスタンナン化合物を、当該技術で周知の方法に従って調製してもよい。
式（１）の７−ヨード−ベンゾチアゾール誘導体を、パラジウム触媒、好ましくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びホスフィンリガンド、好ましくはトリフリルホスフィンの触媒量を含有する、有機溶媒、好ましくはジオキサン中で、式（２）のトリブチルスタンナン化合物の過剰量と反応させる。反応を、高温、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施する。式（３）の生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
ラセミ形態の式（４）の化合物の調製
式（４）の化合物を、水素化触媒、好ましくは１０％パラジウム担持炭の存在下、式（３）の化合物の水素化により、ラセミ形態で調製してもよい。これらの反応を、好ましくはジオキサン及び酢酸の混合物中で、室温で、１気圧以上、好ましくは１０barで、１６〜７２時間、好ましくは２４時間実施する。式（±）−（４）のラセミ生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
ラセミ形態の式（５）の化合物の調製
ラセミ形態の式（５）の化合物の調製の一方法は、式（±）−（４）のラセミ化合物を、水性溶媒、好ましくは水性エチレングリコール中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの過剰量で処理することである。反応を、高温、好ましくは約１００℃で、約１〜１６時間、好ましくは約１６時間実施する。式（±）−（５）のラセミ生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
ラセミ形態の式Ｉの化合物の調製
ラセミ形態の式Ｉの化合物の調製の一方法は、式（±）−（５）のラセミ化合物を、市販されているか又は当該技術で周知の方法により調製される、式（６）の適切な塩化アシルの僅かな過剰量で処理することである。反応を、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンを含有する、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物中で、室温で２〜４８時間、好ましくは２４時間、実施する。式（±）−Ｉのラセミ生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
ラセミ形態の式Ｉの化合物の代替的調製
ラセミ形態の式Ｉの化合物の代替的調製方法は、式（７）の適切なカルボン酸を、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンを含有する、エーテル製溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、室温で１〜２時間、好ましくは１時間、ペプチドカップリング試薬、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の化学量論的量で処理することを含む。次にこの混合物を、室温で、１６〜２４時間、好ましくは１６時間、式（±）−（５）のラセミ化合物で処理する。式（±）−Ｉの生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
鏡像異性的に純粋な形態の式Ｉの化合物の調製
鏡像異性的に純粋な形態の式Ｉの化合物の調製の一方法は、対応する式Ｉのラセミ化合物のキラル分離である。キラル分離を、キラル固定相、好ましくはChiralpak ADを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実施してもよい。キラル分離の成功後、式（＋）−Ｉの右旋性鏡像異性体及び式（−）−Ｉの左旋性鏡像異性体を別々のクロマトグラフィー画分として分離する。
鏡像異性的に純粋な形態の式Ｉの化合物の代替的調製
鏡像異性的に純粋な形態の式Ｉの化合物の調製の代替的方法は、式（５）の中間化合物の鏡像異性的に純粋な形態から出発することによるが、これは順に式（４）の中間化合物の鏡像異性的に純粋な形態から出発することにより調製することもできる。鏡像異性的に純粋な形態の式（４）の化合物の調製の一方法は、対応する式（４）のラセミ化合物のキラル分離である。キラル分離を、キラル固定相、好ましくはChiralpak ADを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実施してもよい。キラル分離の成功後、式（＋）−（４）の右旋性鏡像異性体及び式（−）−（４）の左旋性鏡像異性体を別々のクロマトグラフィー画分として分離する。
式（４）の鏡像異性的に純粋な化合物を、ラセミ化合物の（±）−（４）から（±）−（５）を経た（±）−Ｉへの類似の変換について既述した同じ方法を使用して、式（５）の鏡像異性的に純粋な化合物へ変換し、次に式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物へと変換してもよい。
式Ｉの化合物の代替的調製
式Ｉの化合物の調製の代替的方法は式（８）の化合物から出発する方法で、その調製を下記の反応スキーム２に示す。
Figure 0004426569
［式中、Ｒ2は、非置換若しくはヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキルによって一置換又は二置換されているピペリジン−１−イルであるか；又はモルホリニルであるか；又は−l−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルであるか；又はＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は互いに独立して、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルキルによって一置換又は二置換されている、低級アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキルである）であり；及びｍは、０又は１であり；及びｏは、１又は２である］
式（８）の化合物の調製
式（８）の化合物の調製の一方法は、式（５）の化合物を、塩基、好ましくはピリジンの存在下、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中のクロロギ酸フェニルの僅かな過剰量で処理することである。反応を、０℃〜室温の温度で、約１〜１６時間、好ましくは約１６時間実施する。式（８）の生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
式（８）の化合物を、式（５）の出発材料がラセミ化合物であるか鏡像異性的に純粋な化合物であるかに応じて、ラセミ又は鏡像異性的に純粋な形態のどちらで調製してもよい。
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物の調製の一方法は、式（８）の化合物を、市販されているか又は当該技術で周知の方法により調製される、式（９）の適切なアミンの過剰量で処理することである。反応を、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミン若しくはピリジンを含有する、有機溶媒、好ましくはクロロホルム中で、高温で、好ましくは約５０℃で、２〜２４時間、好ましくは１６時間、実施する。式Ｉの生成物を、従来の方法で単離して、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶の方法を用いて精製する。
式Ｉの化合物を、式（８）の出発材料がラセミ化合物であるか鏡像異性的に純粋な化合物であるかに応じて、ラセミ又は鏡像異性的に純粋な形態のどちらで調製してもよい。
式Ｉの化合物の変更されたＲ 2 置換基を有する式Ｉの他の化合物への変換
式Ｉの化合物が化学反応性官能基を有するＲ2置換基を含有する場合、例えばＲ2がベンジルハライド官能基又は２−ハロ−ピリジル官能基を有する場合、式Ｉの化合物を、もとのＲ2置換基に含まれる反応性官能基を含む反応によって、変更されたＲ2置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換してもよい。このような変換を当該技術で周知の方法により実施してもよく、特定の例を下記に示す多くの実施例から得ることができる。例えば、Ｒ2がベンジルハライド官能基又は２−ハロ−ピリジル官能基を有するＲ2置換基を含有する式Ｉの化合物を、求核性アルコール又はアミン試薬と反応させて、それぞれベンジルエーテル若しくはベンジルアミン官能基又はピリジル−２−イル−エーテル若しくはピリジル２−イル−アミノ官能基を有するＲ2置換基を含有する式Ｉの化合物を得てもよい。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載する化合物及び中間体の単離及び精製を、所望であれば、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどの、あらゆる適切な分離又は精製手順によって実施することができる。適切な分離及び単離手順の特定の例を、下記の調製及び実施例を参照して得ることができる。しかし、もちろんその他の同等な分離若しくは単離手順も用いることが可能である。
式Ｉの化合物の塩
例えば、残基Ｒが脂肪族若しくは芳香族アミン部分などの塩基性基を含有する場合、式Ｉの化合物は塩基であってもよい。このような場合、式Ｉの化合物を対応する酸付加塩に変換してもよい。
変換は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸といった有機酸などの適当な酸の少なくとも理論量で処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール若しくはメタノールなどの不活性有機溶媒中に溶解し、酸を同じ溶媒中に加える。温度は０〜５０℃に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、或いはより小さい極性の溶媒で溶液中から得てもよい。
式Ｉの塩基化合物の酸付加塩を、水酸化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどの適切な塩基の少なくとも化学量論量での処理によって、対応する遊離塩基に変換してもよい
式Ｉの化合物と薬学的に使用され得るその付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物がアデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体に対して高度な親和性を、Ａ1及びＡ3受容体に対し良好な選択性を有することが見出された。
下記に示した試験に従って、化合物を調査した。
ヒトアデノシンＡ 1 受容体
ヒトアデノシンＡ1受容体を、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2及び１０mM ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）を含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＤＰＣＰＸ（（［プロピル−3Ｈ］８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）；０．６nM）結合アッセイを、緩衝液Ａの最終容量２００μl中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Uが存在する９６ウエルプレート中で実施した。非特異的結合をキサンチンアミン同族種（ＸＡＣ；２μM）を使用して規定した。化合物を１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、その後遠心分離し、次にPackard Topcountシンチレーション計数計を使用して結合リガンドを測定した。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
ヒトアデノシンＡ 2A 受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズして、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2及び１０mM ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）を含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br. J Pharmacol 121,353；１nM）結合アッセイを、緩衝液Ａの最終容量２００μl中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Uが存在する９６ウエルプレート中で実施した。非特異的結合をキサンチンアミン同族種（ＸＡＣ；２μM）を使用して規定した。化合物を１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、その後遠心分離し、次にPackard Topcountシンチレーション計数計を使用して結合リガンドを測定した。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
本発明の式Ｉの化合物が、Ａ2A受容体に対して良好な親和性を、Ａ1及びＡ3受容体に対し高度な選択性を有することが示された。本化合物のｈＡ2ｐＫｉは、７．１１〜９．３８の範囲内にある。好ましい化合物は、ｈＡ2ｐＫｉ＞９．０を示す。
Figure 0004426569
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐薬の形態で経直腸的に、又は例えば注射剤の形態で非経口的に実施することもできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類などである。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、更にその他の物質も含有することもできる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得るその塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得るその塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用のようなアデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく疾患のコントロール又は予防に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬を生産するために有用であり得る。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、ある種の抑うつ疾患、神経保護及びパーキンソン病の処置又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物については１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgに、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量に変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
Figure 0004426569
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
Figure 0004426569
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実施例
下記の調製例及び実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ａ）［７−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン−２００ml中の（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル１３．０g（３５．７mmol）の撹拌した溶液に、トリブチル−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−スタンナン２０．１g（５３．６mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム６１６mg（１．０７mmol）、トリフリルホスフィン１．３３g（５．７１mmol）及びトリエチルアミン７．４６ｍl（５３．６mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／４〜１／２アセトン／ヘキサン）に付し、続いてエーテルで混練して、［７−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル５．２０g（４５%）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３２３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｂ）（±）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン−２５０ml及び酢酸５ｍl中の［７−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル４．９０g（１５．２mmol）の撹拌した溶液に、１０%パラジウム担持炭４．９gを加え、次に混合物を、１０barの水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ジオキサンにより洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。アセトンで混練して、（±）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル３．９０g（７９%）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３２５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｃ）（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
ジオキサン５０ml及びエチレングリコール５０ml中の（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル１．１０g（３．３９mmol）の撹拌した溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００mlを加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノールで混練して、（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン０．６６g（７３%）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：２６７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｄ）（±）Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ１０ml中の２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩８５mg（０．４９mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ２１４mg（０．５６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１６ml（０．９４mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン１００mg（０．３８mmol）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エーテルで混練して、（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド９５mg（６６%）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
同様の方法により、下記を得た。
実施例２
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ−安息酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（±）−Ｎ−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ａ）（±）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ１０ml中の２−ブロモ−イソニコチン酸２９６mg（１．４６mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ６４２mg（１．６９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２９ｍl（１．６９mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン３００mg（１．１３mmol）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エーテルで混練して、（±）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド３７０mg（７３%）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ｛81Ｂr｝＋Ｈ＋，１００），４５０（Ｍ｛79Ｂr｝＋Ｈ＋，９５）。
ｂ）（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
テフロン（登録商標）キャップ付き厚肉ガラス耐圧管に入っている、モルホリン２．９０ml（３．３３mmol）中の（±）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１５０mg（０．３３mmol）、炭酸セシウム２１７mg（０．６７mmol）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの幾つかの結晶の撹拌した懸濁液を１４０℃で２４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド（６５mg（４３%）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１と同様にして、下記を得た。
実施例４
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−メトキシ−イソニコチン酸塩酸から、続いて（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５
（±）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＤＭＦ１０ml中の（±）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１８０mg（０．４０mmol）の撹拌した溶液に、トリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン２９８mg（０．８０mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム（ＩＩ）３４mg（０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン６３mg（０．２４mmol）、塩化リチウム１３６mg（３．２０mmol）及び少量のへら先の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、（±）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１４０mg（７７%）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド
メタノール１０ml及びジクロロメタン１０ml中の（±）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１３０mg（０．２９mmol）の撹拌した溶液に、少量のへら先の１０％パラジウム担持炭を加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ジクロロメタンにより洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２/４９/４９メタノール/ジクロロメタン/酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド６０mg（４６%）を白色の結晶質固体として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１と同様にして、下記を得た。
実施例７
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソプロピル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−イソプロピル−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例８
（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例９
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ中のフェニル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１０
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の（６−メチル−ピリジン−３−イル）−酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４００（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１１
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド
ＴＨＦ中の２−ピリジル酢酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミン
から、続いて（±）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３と同様にして、下記を得た。
実施例１２
（±）−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
（±）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及びアゼチジンを用いた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１３
（−）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド及び
実施例１４
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド
（±）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド５０mgをキラルＨＰＬＣ（固定相：Chiralpak-AD；流量：３０barで１ml／分；溶離剤：エタノール／ヘプタン１／４）による分離に付し、ＨＰＬＣＲｔ＝２２．５分、［α］D 20＝−３１．６°（ｃ＝０．８１，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）である（−）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド１８mg、及びＨＰＬＣＲｔ＝３２．２分、［α］D 20＝＋２７．１°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）である（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド１８mgを得た。
実施例１５
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコンチンアミド
ａ）［７−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル
ジオキサン６０ml中の（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル５．０g（１３．２mmol）の撹拌した溶液に、トリブチル−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−スタンナン６．９４g（１８．５mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム４５６mg（０．７９mmol）及びトリフリルホスフィン４９１mg（２．１２mmol）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５/９５アセトン/ジクロロメタン）に付し、［７−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル４．００g（９０%）を明黄色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３３７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｂ）（±）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル
ジオキサン６００ml及び酢酸１２ml中の［７−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル１２．０g（３５．７mmol）の撹拌した溶液に、１０%パラジウム担持炭１２gを加え、次に混合物を、１０barの水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ジオキサンにより洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/１アセトン/ジクロロメタン）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで混練して、（±）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル７．５０g（６２%）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｃ）（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル９．００gを、実施クロマトグラフィー当たり化合物１．００gを注入して、キラルＨＰＬＣ（固定相：ChiralpakAD；流量：１７barで３５ml／分；溶離剤：エタノール／ヘプタン１５／８５）による分離に付し、ＨＰＬＣＲｔ＝１５０分、［α］D 20＝＋２４．４°（ｃ＝０．８２，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）である（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル３．３０g、及びＨＰＬＣＲｔ＝３２．２分、［α］D 20＝＋２７．１°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）、ＨＰＬＣＲｔ＝２２０分、［α］D 20＝−２２．２°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）である（−）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル３．１０gを得た。
ｄ）（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
ジオキサン−２００ml及びエチレングリコール２０ml中の（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル３．３０g（９．７５mmol）の撹拌した溶液に、２Ｎ水酸化カリウム水溶液２００mlを加え、混合物を１００℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/９アセトン/ジクロロメタン）に付し、続いて酢酸エチルで混練して、（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン２．１８g（８４%）をオフホワイトの固体として得た。［α］D 20＝＋２８．２°（ｃ＝０．９２，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：２６７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｅ）（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ１０ml中の２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩８５mg（０．４９mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ２１４mg（０．５６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１６ml（０．９４mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。次に（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン１００mg（０．３８mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン）に付し、続いてエーテルで混練して、（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド１００mg（６９%）を白色の固体として得た。［α］D 20＝＋４３．８°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
同様の方法により、下記を得た。
実施例１６
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ−安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１３．３°（ｃ＝０．３２，ＤＭＳＯ），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１７
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ａ）（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ５０ml中の２−ブロモ−イソニコチン酸７８９mg（３．９１mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ１．７１g（４．５１mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．２９ml（７．５１mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。次に（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン８００mg（３．００mmol）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン）に付し、続いてエーテルで混練して、（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１．３５g（９９%）を明黄色の固体として得た。［α］D 20＝＋１２．９°（ｃ＝０．７６，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５２（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ＋，９５），４５０（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ＋，１００）。
ｂ）（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
テフロン（登録商標）キャップ付き厚肉ガラス耐圧管に入っている、モルホリン０．３９ml（４．４４mmol）中の（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１００mg（０．２２mmol）、炭酸セシウム１４５mg（０．４４mmol）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの幾つかの結晶の撹拌した懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/１アセトン/ヘキサン）に付し、続いてエーテルで混練して、（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド３５mg（３５%）を白色の固体として得た。［α］D 20＝＋６３．７°（ｃ＝０．６３，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
同様の方法により、下記を得た。
実施例１８
（＋）−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及びアゼチジンを用いた。［α］D 20＝＋２５．５°（ｃ＝０．２６，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１９
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド
ａ）（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ５０ml中の２−クロロメチル−イソニコチン酸５０３mg（２．９３mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ１．２８g（３．３８mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．９６ml（５．６３mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。次に（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン６００mg（２．２５mmol）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン）に付し、続いてエーテルで混練して、（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド４５０mg（４８%）を明黄色の固体として得た。［α］D 20＝＋１２．１°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ｛37Ｃｌ｝＋Ｈ＋，３５），４２０（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ＋，１００）。
ｂ）（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド
（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１００mg（０．２４mmol）、炭酸セシウム１５５mg（０．４８mmol）及びモルホリン０．４２ｍl（４．７６mmol）の撹拌した懸濁液を室温で１０分間超音波処理した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/１アセトン/ヘキサン）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで混練して、（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド７０mg（６２%）をオフホワイトの固体として得た。［α］D 20＝＋８９．２°（ｃ＝０．４９，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
同様の方法により、下記を得た。
実施例２０
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及びピロリジンを用いた。［α］D 20＝＋４３．０°（ｃ＝０．７１，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２１
（＋）−２−ジエチルアミノメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド）から、炭酸セシウム及びジエチルアミンを用いた。［α］D 20＝＋４８．９°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２２
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−イソニコチンアミド
（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた。［α］D 20＝＋５８．７°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3），ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２３
（＋）−シス−３−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素
ａ）（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
ジクロロメタン１０ml中の（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン４５０mg（１．６９mmol）及びピリジン０．４１ｍl（５．０７mmol）の撹拌した懸濁液に、０℃で、クロロギ酸フェニル０．２８ｍl（２．２０mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１アセトン／ヘプタン）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで混練して、（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル６３０mg（９６%）を白色の固体として得た。［α］D 20＝＋１３．６°（ｃ＝０．３２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
ｂ）（＋）−シス−３−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ヒドロキ−シシクロヘキシル）−１−メチル−尿素
室温のクロロホルム５ml中の（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル１００mg（０．２６mmol）及びピリジン０．０６ｍl（０．７８mmol）の撹拌した溶液に、シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール４７ｍl（０．３６mmol）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続けた。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１アセトン／ヘプタン、次にアセトン）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで混練して、（＋）−シス−３−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素７５mg（６９%）を白色の固体として得た。［α］D 20＝＋１８．８°（ｃ＝１．０７，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
同様の方法により、下記を得た。
実施例２４
（＋）−トランス−３−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−l−メチル−尿素
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール及びピリジンを用いた。［α］D 20＝＋２０．５°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２５
（＋）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の４−ヒドロキシピペリジン及びピリジンを用いた。［α］D 20＝＋２９．４°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２６
（＋）−モルホリン−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中のモルホリン及びピリジンを用いた。［α］D 20＝＋４３．１°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２７
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−エトキシメチル−イソニコチンアミド
エタノール２ml中の（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド５０mg（０．１２mmol）の溶液に、ナトリウムエチラート溶液（エタノール中２．７１M）１．３２ｍl（３．５７mmol）を加え、混合物を室温で２時間超音波処理した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１アセトン／ヘプタン）に付し、続いてエーテルで混練して、（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−エトキシメチル−イソニコチンアミド３５mg（６８%）をオフホワイトの固体として得た。［α］D 20＝＋６０．７°（ｃ＝０．９４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
同様の方法により、下記を得た。
実施例２８
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシメチル−イソニコチンアミド
（＋）−２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、メタノール中のナトリウムメチラートを用いた。［α］D 20＝＋６５．１°（ｃ＝０．５５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１７と同様にして、下記を得た。
実施例２９
（＋）−４−ヒドロキシ−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中の炭酸セシウム及び４−ヒドロキシピペリジンを用いた。［α］D 20＝＋１６．１°（ｃ＝０．３５，ＤＭＳＯ）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３０
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド
（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中の炭酸セシウム及び３−フルオロ−アゼチジン塩酸塩を用いた。［α］D 20＝＋１９．７°（ｃ＝０．１７，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３１
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド
（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中の炭酸セシウム及び３−エトキシ−アゼチジン塩酸塩を用いた。［α］D 20＝＋４４．３°（ｃ＝０．５７，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３２
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド
（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中の炭酸セシウム及び３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩を用いた。［α］D 20＝＋４２．５°（ｃ＝０．４４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１５と同様にして、下記を得た。
実施例３３
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ＴＨＦ中のパラアニス酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２８．２°（ｃ＝０．３３，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３４
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中のパラトルイル酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋３５．１°（ｃ＝０．８４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３５
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の２，４−ジメチル安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１７．４°（ｃ＝０．７７，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３６
（＋）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中のピペロニル酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２５．７°（ｃ＝０．８６，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３７
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の３−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２４．３°（ｃ＝０．７９，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３８
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中のメタトルイル酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１７．７°（ｃ＝０．７９，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例３９
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の３−フルオロ安息酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋３１．０°（ｃ＝０．７０，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４０
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の３，４−ジメトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋３３．４°（ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４１
（＋）−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の３−ジメチルアミノ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１８．７°（ｃ＝１．０６，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４２
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の３−メトキシ−４−メチル安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２３．０°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４３
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の２−フルオロ安息酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２０．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４４
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の２，４−ジフルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１９．４°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４５
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の２−フルオロ４−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１９．４°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４６
（＋）−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−ジメチルアミノ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２２．６°（ｃ＝０．４５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４７
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−エトキシ−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−エトキシ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋３１．７°（ｃ＝０．６１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例４８
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−メトキシ−２−メチル安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１９．７°（ｃ＝０．６２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１７と同様にして、下記を得た。
実施例４９
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド
（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウム及びアゼチジン−３−オール塩酸塩を用いた。［α］D 20＝＋１２．２°（ｃ＝０．５１，ＤＭＳＯ）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１７と同様にして、下記を得た。
実施例５０
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中の２，３−ジメチル安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１６．４°（ｃ＝０．４６，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５１
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド
ＴＨＦ中の２，４−ジメトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２１．７°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド
ジオキサン５ml及びＤＭＦ１ml中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン４３７mg（３．３３mmol）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−パラクレゾール２０mg（０．０９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％分散）１９４mg（４．４４mmol）を少量ずつ加え、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次に（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド２００mg（０．４４mmol）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５／９５メタノール／酢酸エチル）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで混練して、（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド１６０mg（７２%）を白色の固体として得た。［α］D 20＝＋５１．２°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５０１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１５と同様にして、下記を得た。
実施例５３
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−ニコチンアミド
ＴＨＦ中の５−メトキシ−ニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋５．８°（ｃ＝０．１０，ＤＭＳＯ）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５４
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ中のフェニル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２２．７°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５５
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド
ＴＨＦ中のメトキシ酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２４．９°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５６
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
ＴＨＦ中の３−メトキシプロピオン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２４．４°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３５３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５７
（＋）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中のシクロヘキシル酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１９．３°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５２と同様にして、下記を得た。
実施例５８
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］−ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチンアミド
ジオキサン及びＤＭＦ中の（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエタノールから。［α］D 20＝＋１１．３°（ｃ＝０．１１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例５９
（＋）−２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ジオキサン及びＤＭＦ中の（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド水素化ナトリウム及びヒドロキシメチルシクロプロパンから。［α］D 20＝＋３９．２°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６０
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−イソニコチンアミド
ジオキサン及びＤＭＦ中の（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド水素化ナトリウム及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラノール−４−オールから。［α］D 20＝＋１２．４°（ｃ＝０．１１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６１
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−イソニコチンアミド
ジオキサン及びＤＭＦ中の（＋）−２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド水素化ナトリウム及び２−メトキシエタノールから。［α］D 20＝＋１７．６°（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１５と同様にして、下記を得た。
実施例６２
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中のテトラヒドロピラン４−イル−酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２４．１°（ｃ＝１．０７，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６３
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド
ＴＨＦ中の２−ピリジル酢酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２６．８°（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６４
（＋）−シクロヘキサンカルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中のシクロヘキサンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１９．２°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６５
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋６９．２°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６６
（＋）−２−シクロプロピルメトキシメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−シクロプロピルメトキシメチル−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋６．７°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６７
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１２１．３°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４８４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６８
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋８４．９°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例６９
（＋）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中の６−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２０．３°（ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７０
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋５７．３°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７１
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシメチル］−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシメチル］−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋８４．１°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７２
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド
ＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルスクシンアミド酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２１．９°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７３
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオンアミド
ＴＨＦ中の２−オキソ−１−ピロリジンプロピオン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２１．５°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７４
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ＴＨＦ中の（６−メチル−ピリジン−３−イル）−酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２２．８°（ｃ＝１．０６，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４００（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７５
（＋）−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ブチルアミド
ＴＨＦ中の４−（ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋２４．２°（ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２３と同様にして、下記を得た。
実施例７６
（−）−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の（１Ｓ、４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩及びピリジンを用いた。［α］D 20＝−１１．９°（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７７
（＋）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の４−メチル−ピペリジン−４−オール及びピリジンを用いた。［α］D 20＝＋２５．２°（ｃ＝１．０７，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例７８
（＋）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中のピペリジン−４−イル−メタノール及びピリジンを用いた。［α］D 20＝＋２２．４°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例１５と同様にして、下記を得た。
実施例７９
（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
ＴＨＦ中のモルホリン−４−イル−酢酸、ＨＡＴＵ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから、続いて（＋）−７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。［α］D 20＝＋１８．８°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例２３と同様にして、下記を得た。
実施例８０
（＋）−シス−３−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１−メチル−尿素
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中のシス−１−メチル−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いた。［α］D 20＝＋１９．２°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例８１
（＋）−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−［l，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いた。［α］D 20＝＋２５．８°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例８２
（＋）−４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の４−メトキシメチル−ピペリジントリフルオロ酢酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いた。［α］D 20＝＋２３．０°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例８３
（＋）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールトリフルオロ酢酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いた。［α］D 20＝＋２４．１°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
実施例８４
（＋）−４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
（＋）−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルから、クロロホルム中の４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジントリフルオロ酢酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いた。［α］D 20＝＋２１．９°（ｃ＝０．７０，ＣＨＣｌ3）,ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。

Claims (23)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0004426569
    ［式中、
    Ｒ1は、（ＲＳ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−、又は（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−、又は（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−であり；
    Ｒ2は、
    ａ）非置換であるか、又は
    −低級アルキル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル、
    −（ＣＨ2）mＮＲ'Ｒ”、
    −（ＣＨ2）mモルホリニル
    −（ＣＨ2）m−ピロリジン−１−イル、
    非置換であるか又はヒドロキシによって置換されている−（ＣＨ2）m−ピペリジン−１−イル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−ＣＦ3、
    −（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−テトラヒドロピラン−４−イル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−モルホリニル、
    −ジ−若しくはテトラ−ヒドロピラン−４−イル、又は
    非置換であるか又はハロゲン、低級アルコキシ、若しくはヒドロキシによって置換されている−アゼチジン−１−イル、
    によって置換されている、−（ＣＨ2）n−ピリジン−２，３又は４−イルであるか；或いは
    ｂ）非置換であるか、又は
    −ヒドロキシ、
    −ヒドロキシ−低級アルキル、
    −低級アルキル、若しくは
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル
    によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１−イルであるか；或いは
    ｃ）非置換であるか、又は
    −ハロゲン、
    −低級アルキル、
    −低級アルコキシ、若しくは
    −（ＣＨ2）n−ＮＲ'Ｒ”
    によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−フェニルであるか；或いは
    ｄ）−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル；又は
    −（ＣＨ2）n−モルホリニル；又は
    −（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル；又は
    −（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル；又は
    −（ＣＨ2）n−シクロアルキル；又は
    −（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”；又は
    −（ＣＨ2）n−２−オキソ−ピロリジン−１−イル；又は
    −（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”；又は
    −２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル；又は
    −１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルであり；及び
    Ｒ’及びＲ”は互いに独立して、低級アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、場合によりヒドロキシ又は低級アルキルによって一置換又は二置換されているシクロアルキルであり；及び
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０又は１であり；及び
    ｏは、１又は２である］の化合物、並びにその薬学的に許容され得る酸付加塩。
  2. 請求項１に記載の一般式Ｉ：
    Figure 0004426569
    ［式中、
    Ｒ1は、（ＲＳ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−、又は（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−、又は（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−であり；
    Ｒ2は、
    ａ）非置換であるか、又は
    −低級アルキル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル、
    −（ＣＨ2）mＮＲ'Ｒ”、
    −（ＣＨ2）mモルホリニル
    −（ＣＨ2）m−ピロリジン−１−イル、
    非置換であるか又はヒドロキシによって置換されている−（ＣＨ2）m−ピペリジン−１−イル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−ＣＦ3、
    −（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−テトラヒドロピラン−４−イル、
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−モルホリニル、
    −ジ−若しくはテトラ−ヒドロピラン−４−イル、又は
    非置換であるか又はハロゲン、低級アルコキシ、若しくはヒドロキシによって置換されている−アゼチジン−１−イル、
    によって置換されている、−（ＣＨ2）n−ピリジン−２，３又は４−イルであるか；或いは
    ｂ）非置換であるか、又は
    −ヒドロキシ、
    −ヒドロキシ−低級アルキル、
    −低級アルキル、若しくは
    −（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル
    によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１−イルであるか；或いは
    ｃ）非置換であるか、又は
    −ハロゲン、
    −低級アルキル、
    −低級アルコキシ、若しくは
    −（ＣＨ2）n−ＮＲ'Ｒ”
    によって一置換又は二置換されている、−（ＣＨ2）n−フェニルであるか；或いは
    ｄ）−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル；又は
    −（ＣＨ2）n−モルホリニル；又は
    −（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル；又は
    −（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル；又は
    −（ＣＨ2）n−シクロアルキル；又は
    −（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”；又は
    −（ＣＨ2）n−２−オキソ−ピロリジン−１−イル；又は
    −（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”；又は
    −２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル；又は
    −１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルであり；及び
    Ｒ’及びＲ”は互いに独立して、低級アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｏ−低級アルキル、場合によりヒドロキシによって置換されているシクロアルキルであり；及び
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０又は１であり；及び
    ｏは、１又は２である］の化合物、並びにその薬学的に許容され得る酸付加塩。
  3. Ｒ2が置換されている−（ＣＨ2）n−ピリジン−４−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. 置換基が、メチル、モルホニル、アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−モルホリニルからなる群から選択される、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  5. （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド、
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、
    （＋）−２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−l−イル）−イソニコチンアミド、又は
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミドである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ2が置換されている−（ＣＨ2）n−ピリジン−３−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. 置換基がメトキシである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
  8. 化合物が（＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−ニコチンアミドである、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ2が置換されている−（ＣＨ2）n−ピリジン−２−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ2が非置換である−（ＣＨ2）n−ピリジン−２，３又は４−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｒ2が一置換又は二置換されている−（ＣＨ2）n−フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  12. 置換基がフルオロ、モノ−若しくはジ−メトキシ、又はメチルである、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
  13. （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド、又は
    （＋）−Ｎ−（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｒ2が非置換である−（ＣＨ2）n−フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  15. Ｒ2がベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  16. （＋）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキサン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、請求項１５に記載の式Ｉの化合物。
  17. Ｒ2が−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ2）n−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、−（ＣＨ2）nＮＲ’Ｒ”、−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル又は−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルであり、ｎが０，１，２又は３であり、Ｒ’及びＲ”が請求項１で記載された通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  18. 請求項１〜１７に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ）式（５）：
    Figure 0004426569
    の化合物を、式（６）：
    Figure 0004426569
    の化合物、又は式（７）：
    Figure 0004426569
    の化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 0004426569
    ［式中、Ｒ1は上記で定義された通りである］
    の化合物を得るか、又は
    ｂ）式（８）：
    Figure 0004426569
    の化合物を、式（９）：
    Figure 0004426569
    の化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 0004426569
    ［式中、Ｒ1は上記で定義された通りである］
    の化合物を得るか、又は
    ｃ）式Ｉのラセミ化合物を、その（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体に分離するか、又は
    ｄ）置換基Ｒ2を上記で示された定義の範囲内で変更し、並びに
    所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  19. 請求項１８に記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容され得る添加剤とを含む医薬。
  21. アデノシン受容体に関連する疾病処置用の、請求項２０に記載の医薬。
  22. 医薬分野における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  23. アデノシンＡ2A受容体に関連する疾病処置用対応医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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