KR20050111795A - 아데노신 수용체 리간드로서의7-([1,4]다이옥산-2-일)-벤조티아졸 유도체 - Google Patents

아데노신 수용체 리간드로서의7-([1,4]다이옥산-2-일)-벤조티아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 제 1 항에 정의된 바와 같은 다이옥산 기이고,
R2는 비치환되거나 치환된 -(CH2)n-피리딘-2, 3 또는 4-일, 비치환되거나 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-피페리딘-1-일, 비치환되거나 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐, -벤조[1.3]다이옥솔-5-일, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이고,
R' 및 R"은 서로 독립적으로 저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, 또는 일- 또는 이-치환된 사이클로알킬이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 0 또는 1이고,
o는 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 A2A-수용체에의 우수한 친화성 및 A1- 및 A3수용체에 대해 높은 선택성을 갖는 아데노신 수용체 리간드인 것으로 발견되었다.

Description

아데노신 수용체 리간드로서의 7-([1,4]다이옥산-2-일)-벤조티아졸 유도체{7-([1,4]DIOXAN-2-YL)-BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 (RS)-[1,4]다이옥산-2-일-, (R)-[1,4]다이옥산-2-일 또는 (S)-[1,4]다이옥산-2-일이고,
R2는 a) 비치환되거나, -저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-NR'R", -(CH2)m-모폴리닐, -(CH2)m-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-피페리딘-1-일(비치환되거나 하이드록시로 치환됨), -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-O-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)m-O-(CH2)o-모폴리닐, 다이- 또는 테트라-하이드로피란-4-일 또는 아제티딘-1-일(비치환되거나, 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 치환됨)으로 치환된 -(CH2)n-피리딘-2,3 또는 4-일,
b) 비치환되거나, -하이드록시, -하이드록시-저급 알킬, -저급 알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-피페리딘-1-일,
c) 비치환되거나 -할로겐, -저급 알킬, -저급 알콕시 또는 -(CH2)n-NR'R"로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐이거나, 또는
d) -벤조[1.3]다이옥솔-5-일, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이고,
R' 및 R"은 서로 독립적으로 저급 알킬; -(CH2)o-O-저급 알킬; 하이드록시 또는 저급 알킬로 일- 또는 이치환된 사이클로알킬이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 0 또는 1이고,
o는 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에의 우수한 친화성 및 A1- 및 A3수용체에 대한 높은 선택성을 갖는다.
아데노신은 특정한 세포 표면 수용체와의 상호작용에 의해 광범위한 생리적 작용을 조절한다. 약물 목표로서의 아데노신 수용체의 가능성은 1982년에 최초로 관찰되었다. 아데노신은 생활성 뉴클레오타이드인 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 환상 아데노신 모노포스페이트(cAMP), 및 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티온(SNMA)과 구조적이면서 물질대사적으로 연관되어 있고, 조효소인 NAD, FAD 및 조효소 A와는 구조적으로 연관되어 있고, RNA와도 구조적이면서 물질대사적으로 연관되어 있다. 아데노신과 이들 연관된 화합물은 함께 세포 물질대사의 많은 측면을 조절하고 서로 다른 중추신경계 활성의 조절에 중요한 역할을 한다.
아데노신에 대한 수용체는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로서 분류되며, G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속한다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화가 신호 전달 기작을 개시한다. 이들 기작은 G 단백질과 연관된 수용체에 의존한다. 아데노신 수용체 아형 각각은 전형적으로 아데닐레이트 사이클라제 작동체 시스템(이는 제 2 메신저로서 cAMP를 이용한다)을 특징으로 한다. Gi 단백질과 커플링된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여, 세포 cAMP 수준을 감소시키는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질과 커플링하고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시켜, 세포 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템이 포스포리파제 C를 활성화하고 칼륨 및 칼슘 이온 채널 둘 모두를 조절하는 것으로 알려져 있다. A3 아형은, 아데닐레이트 사이클라제와 연관성에 추가하여, 또한 포스포리파제 C를 자극하고, 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체(326 내지 328 아미노산)를 다양한 종(개과, 인간, 래트, 개, 닭, 소, 기니아-피그)으로부터 클로닝하였고, 이들은 포유동물 종사이에서는 90 내지 95%의 서열 동일성을 갖는다. A2A 수용체(409-410 아미노산)를 개과, 래트, 인간, 기니아 피그 및 마우스로부터 클로닝하였다. A2B 수용체(332 아미노산)를 인간 및 마우스로부터 클로닝하였고, 인간 A2B는 인간 A1 및 A2A 수용체와 45% 상동성을 갖는다. A3 수용체(317-320 아미노산)를 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝하였다.
A1 및 A2A 수용체 아형은 에너지 공급의 아데노신 조절에서 보완적인 역할을 하는 것으로 제안되고 있다. ATP의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 분산되어 국소적으로 아데노신 수용체를 활성화시키는 작용을 하여, 산소 요구량을 감소시키거나(A1) 산소 공급을 증가시켜(A2A), 조직내의 에너지 공급: 요구량의 균형을 회복시킨다. 두 가지 아형 모두 조직이 이용할 수 있는 산소의 양을 증가시키고, 단시간의 산소 불균형에 의한 손상으로부터 세포를 보호하는 작용을 한다. 내인성 아데노신의 중요한 작용중 하나는 저산소증, 허혈증, 저혈압 및 발작과 같은 외상동안의 손상을 방지하는 것이다.
또한, 아데노신 수용체 작동제가 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 결합하여 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 증가시키고, 이것이 항원에 의해 유도되는 염증 매개체의 분비를 강화시킨다는 것은 알려져 있다. 따라서, A3 수용체는 천식 발작과 다른 알레르기성 반응의 매개에 중요한 역할을 한다.
아데노신은 생리적인 뇌의 작용의 많은 측면을 조절할 수 있는 신경조절자이다. 에너지 물질대사와 신경 활성 사이의 중추적 연결자인 내인성 아데노신은 행동 상태 및 (병리)생리학적 조건에 따라 변화한다. 에너지의 요구량이 늘어나고, 이용가능성이 감소되는 조건(예를 들면 저산소증, 저혈당증 및/또는 과다한 신경 활동) 하에서, 아데노신은 강력한 보호성 피드백 기작을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 간질, 수면, 운동 장애(파킨슨 병 또는 헌팅톤 병), 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증 또는 중독과 같은 많은 신경학적 및 정신 질병에서 치료적 개입을 위한 유망한 목표를 제시한다. 저산소증, 허혈증 및 발작과 같은 외상후에는 신경전달자의 방출이 증가된다. 이들 신경전달자는 궁극적으로 신경의 퇴화 및 신경 사망의 원인이고, 이로 인해 개인의 뇌 손상 또는 사망이 야기된다. 따라서 아데노신의 중추 억제 효과를 흉내내는 아데노신 A1 작동제가 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분성 신경으로부터의 글루타메이트 방출을 억제하고, 신경 점화를 적제하는, 내인성 경련치료제로서 제안되어왔다. 따라서, 아데노신 작동제는 간질치료제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 자극하여, 인지 개선제로서 효과적인 것으로 입증되어왔다. 선택적인 A2A 길항제는 알츠하이머에서와 같은 다양한 형태의 치매, 및 졸중과 같은 신경학적 질환의 치료에서 치료학적인 가능성을 갖는다. 아데노신 A2A 수용체 길항제는 성상 GABA성 뉴론의 활성을 조절하고, 매끄럽고 잘 조화된 움직임을 조절하여, 파킨슨증 증후군의 잠재적 치료를 제공한다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안증, 동통, 호흡, 우울증 및 약물(암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 칸나비노이드) 중독에 관여되는 다수의 생리학적 과정에 참여한다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 우울증치료제, 진통제, 호흡 촉진제, 우울증 치료제로서의 치료적 가능성을 갖고, 약물 남용을 치료한다. 이들은 또한 ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애)의 치료에도 유용할 수 있다.
심혈관계에서 아데노신에게 중요한 역할은 심근보호제로서이다. 내인성 아데노신의 수준은 허혈증 및 저산소증에 반응하여 증가하고, 외상동안과 외상후에 심근 조직을 보호한다(프리컨디셔닝(preconditioning)). A1 수용체에서 작용함으로써, 아데노신 A1 작동제는 심근 허혈증 및 재관류로 인한 손상으로부터 보호할 수 있다. A2A 수용체의 아드레날 작용에 대한 조절 효과는 관상 동맥 질병 및 심부전과 같은 다양한 질병에 관여할 수 있다. A2A 길항제는 개선된 항아드레날린 반응이 바람직한 상황, 예를 들면 급성 심근 허혈증에서 치료적으로 이로울 수 있다. A2A 수용체에 선택적인 길항제 또한 심실상 부정맥을 종결하는데 있어 아데노신의 효과를 증강시킬 수 있다.
아데노신은 레닌 분비, 사구체 여과 속도 및 신장 혈류를 포함하는 신장의 많은 측면을 조절한다. 아데노신의 신장 효과를 길항하는 화합물은 신장 보호제로서의 가능성을 갖고 있다. 또한, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항제가 천식 및 다른 알레르기성 반응의 치료와 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다.
다수의 문헌은 아데노신 수용체에 대한 현재의 지식을 개시하고 있고, 예를 들면 다음과 같다: [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641], [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6(1998), 707-719], [J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845], [J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201], [J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133], [J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721], [J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171], [Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)], [Am.J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999)] 또는 [Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000)].
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, 아데노신 A2 수용체와 연관된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이들의 제조, 및 또한 아데노신 시스템의 조절에 근거한 질병, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안증, 동통, 호흡곤란, 우울증, 약물(예를 들면 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드) 중독, 천식, 알레르기성 반응, 저산소증, 허혈증, 발작 및 물질 남용의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 대한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 경련치료제로서, 그리고 관상 동맥 질병 및 심장 마비와 같은 질병을 위한 심근보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 증후는 A2A 수용체 길항 활성에 근거한 것들이고, 중추신경계 질환, 예를 들면 알츠하이머 병, 일부 우울증, 약물 중독, 신경보호 및 파킨슨병, 및 또한 ADHD의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소수 1 내지 4를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의, 포화 탄소환 기를 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합되어 있는 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 (RS)-[1,4]다이옥산-2-일-, (R)-[1,4]다이옥산-2-일 또는 (S)-[1,4]다이옥산-2-일이고,
R2는 a) 비치환되거나, -저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-NR'R", -(CH2)m-모폴리닐, -(CH2)m-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-피페리딘-1-일(비치환되거나 하이드록시로 치환됨), -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-O-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)m-O-(CH2)o-모폴리닐, 다이- 또는 테트라-하이드로피란-4-일 또는 아제티딘-1-일(비치환되거나, 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 치환됨)으로 치환된 -(CH2)n-피리딘-2,3 또는 4-일,
b) 비치환되거나, -하이드록시, -하이드록시-저급 알킬, -저급 알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-피페리딘-1-일,
c) 비치환되거나 -할로겐, -저급 알킬, -저급 알콕시 또는 -(CH2)n-NR'R"로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐이거나, 또는
d) -벤조[1.3]다이옥솔-5-일, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이고,
R' 및 R"은 서로 독립적으로 저급 알킬; -(CH2)o-O-저급 알킬; 하이드록시 또는 저급 알킬로 일- 또는 이치환된 사이클로알킬이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 0 또는 1이고,
o는 1 또는 2이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 R2가 메틸, 모폴리닐, 아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일 또는 -O-(CH2)2-모폴린으로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환된 -(CH2)n-피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면 하기의 화합물이다:
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드,
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드,
(+)-2-아제티딘-1-일-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드,
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드,
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드 또는
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 메톡시로 치환된 -(CH2)n-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-5-메톡시-니코틴아미드이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 R2가 치환된 -(CH2)n-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 R2가 치환되지 않은 -(CH2)n-피리딘-2, 3 또는 4-일인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 군의 화합물은 또한 R2가 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐인 것들이고, 여기서 치환체는 플루오로, 모노- 또는 다이-메톡시 또는 메틸로 구성된 군에서 선택되며, 예를 들면 하기 화합물들이다:
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드,
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아미드,
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드 또는
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시-벤즈아미드.
바람직한 화합물 군은 또한 R2가 치환되지 않은 -(CH2)n-페닐인 것들이다.
R2의 다른 바람직한 기는 벤조[1.3]다이옥솔-5-일 기이고, 예를 들면 화합물 (+)-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (3-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드이다.
R2의 다른 바람직한 기는 -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
b) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
c) 화학식 I의 라세미 화합물을 (R)- 및 (S)-에난티오머로 분리시키거나,
d) 치환체 R2를 상기 정의된 정의이내에서 변화시키고,
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다:
ClC(O)R2 / 염기
HOC(O)R2 / HATU / 염기
화학식 I
HR2 / 염기
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 반응 변형체 a) 내지 d)에 따라, 그리고 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물을 제조하는 한가지 방법은 화학식 5의 화합물로부터이고, 이의 제조는 하기 반응식 1에 도시되어 있다:
상기 식에서,
R'은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 상기 정의된 바와 같고, 단 R2가 C가 아닌 원소에 의해 결합되어 있는 경우는 예외이며,
HATU는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
화학식 3의 화합물의 제조
화학식 I의 출발 7-요도-벤조티아졸 유도체를 유럽 특허 제00113219.0호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 2의 출발 트라이부틸스탠 화합물을 당 분야에 잘 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1의 7-요도-벤조티아졸 유도체를 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 및 촉매량의 포스핀 리간드, 바람직하게는 트라이푸릴포스핀을 함유하는 유기 용매, 바람직하게는 다이옥산중의 과량의 화학식 2의 트라이부틸스탠 화합물과 반응시킨다. 반응을 승온, 바람직하게는 약 100℃에서 약 2 내지 24시간, 바람직하게는 약 16시간동안 수행하였다. 화학식 3의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제하였다.
라세미 형태의 화학식 4의 화합물의 제조
수소화 촉매, 바람직하게는 차콜상의 10% 팔라듐의 존재하에서 화학식 3의 화합물을 수소화함으로써 화학식 4의 화합물을 라세미 형태로 제조할 수 있다. 이들 반응은 바람직하게는 다이옥산과 아세트산의 혼합물 중에서, 실온에서, 1기압 이상, 바람직하게는 10바의 압력에서 16 내지 72시간동안, 바람직하게는 약 24시간동안 수행된다. 화학식 (±)-(4)의 라세미 생성물을 종래의 수단으로 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제한다.
라세미 형태의 화학식 5의 화합물의 제조
라세미 형태인 화학식 5의 화합물을 제조하는 한가지 방법은 수성 용매, 바람직하게는 수성 에틸렌 글리콜중의 과량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용하여 화학식 (±)-(4)의 라세미 화합물을 처리하는 것이다. 반응은 약 1 내지 16시간, 바람직하게는 약 16시간동안 승온, 바람직하게는 약 100℃에서 수행된다. 화학식 (±)-(5)의 라세미 생성물은 종래의 수단에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제된다.
라세미 형태의 화학식 I의 화합물의 제조
라세미 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 한가지 방법은 화학식 (±)-(5)의 라세미 화합물을 약간 과량의 화학식 6의 적절한 아실 클로라이드(이는 시판되고 있거나 당 분야의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다)로 처리하는 것이다. 반응은 비-양성자성 유기 용매, 바람직하게는 염기, 바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민을 함유하는 다이클로로메탄과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 실온에서 2 내지 48시간, 바람직하게는 24시간동안 수행된다. 화학식 (±)-I의 라세미 생성물은 종래의 수단에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제된다.
라세미 형태의 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법
라세미 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 적절한 화학식 7의 카복실산을 염기, 바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민을 함유하는 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 화학당량의 펩타이드 커플링제, 바람직하게는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)으로 실온에서 1 내지 2시간, 바람직하게는 1시간동안 처리하는 것을 포함한다. 그런 다음, 이 혼합물을 화학식 (±)-(5)의 라세미 화합물로 실온에서 16 내지 24시간, 바람직하게는 16시간동안 처리하였다. 화학식 (±)-I의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제하였다.
에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물의 제조
에난티오머적으로 순수한 형태로 화학식 I의 화합물을 제조하는 한가지 방법은 화학식 I의 상응하는 라세미 화합물을 키랄 분리하는 것이다. 키랄 정지상, 바람직하게는 키랄팩(Chiralpak) AD를 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 키랄 분리할 수 있다. 성공적인 키랄 분리후에는, 화학식 (+)-I의 우회전성 에난티오머 및 화학식 (-)-I의 좌회전성 에난티오머를 개별적인 크로마토그래피 분획으로 단리하였다.
에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법
에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은 에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 5의 중간 화합물로부터 출발하고, 이는 또한 에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 4의 중간체 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 4의 화합물의 한가지 제조 방법은 상응하는 화학식 4의 라세미 화합물의 키랄 분리이다. 키랄 정지상을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피, 바람직하게는 키랄팩 AD를 이용하여 키랄 분리될 수 있다. 성공적인 키랄 분리후, 화학식 (+)-(4)의 우회전성 에난티오머 및 화학식 (-)-(4)의 좌회전성 에난티오머가 개별적인 크로마토그래피 분획으로 단리된다.
라세미 화합물 (±)-(4)에서 (±)-(5)를 거쳐 (±)-I로의 유사한 전환에 대해 이미 개시된 것과 동일한 방법을 이용하여 화학식 4의 에난티오머적으로 순수한 화합물을 화학식 5의 에난티오머적으로 순수한 화합물로 전환시킨 후, 화학식 I의 에난티오머적으로 순수한 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법
화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은 화학식 8의 화합물로부터 시작되고, 이의 제조는 하기 반응식 2에 도시되어 있다:
상기 식에서,
R2는 비치환되거나, -하이드록시, -하이드록시-저급 알킬, -저급 알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬로 일- 또는 이-치환된 피페리딘-1-일; 모폴리닐; -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일; -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 일- 또는 이-치환된 사이클로알킬이고,
m은 0 또는 1이고,
o는 1 또는 2이다.
화학식 8의 화합물의 제조
화학식 8의 화합물의 한가지 제조 방법은 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에서 유기 용매, 바람직하게는 다이클로로메탄중의 약간 과량의 페닐 클로로포르메이트를 이용하여 화학식 5의 화합물을 처리하는 것이다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 약 1 내지 16시간, 바람직하게는 약 16시간동안 수행된다. 화학식 8의 생성물은 종래의 수단에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제된다.
화학식 8의 화합물은 출발 화학식 5의 물질이 라세미성인지 에난티오머적으로 순수한지에 따라 라세미 또는 에난티오머적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물의 한가지 제조 방법은 화학식 8의 화합물을 과량의 화학식 9의 적절한 아민으로 처리하는 것이고, 상기 화학식 9의 적절한 아민은 시판되거나 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응은 2 내지 24시간, 바람직하게는 16시간동안 승온, 바람직하게는 약 50℃에서 염기, 바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 피리딘을 함유하는 유기 용매, 바람직하게는 클로로포름중에서 수행된다. 화학식 I의 생성물은 종래의 수단에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 8의 출발 화합물이 라세미 또는 에난티오머적으로 순수한지에 따라 라세미적으로 또는 에난티오머적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 개질된 R 2 치환체를 갖는 화학식 I의 다른 화합물로의 전환
화학식 I의 화합물이 화학적으로 반응성인 작용기를 갖는 R2 치환기를 함유하는 경우, 예를 들면 R2가 벤질 할라이드 작용기 또는 2-할로-피리딜 작용기를 함유하는 경우, 원래의 R2 치환기에 함유된 반응성 작용기가 관여하는 반응에 의해 화학식 I의 화합물은 개질된 R2 치환기를 갖는 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 이런 전환은 당 분야에 잘 공지된 방법에 따라 수행될 수 있고, 하기 제공된 다수의 실시예로부터 특정한 실시예가 나올 수 있다. 예를 들면 벤질릭 할라이드 작용기 또는 2-할로-피리딜 작용기를 갖는 R2 치환체를 함유하는 화학식 I의 화합물을 친핵성 알콜 또는 아민 반응제와 반응시켜 각각 벤질 에테르 또는 벤질 아민 작용기, 또는 피리딜-2-일-에테르 또는 피리딜-2-일-아미노 작용기를 갖는 R2 치환체를 함유하는 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
다른 화합물의 단리 및 정제
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라, 예를 들면 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 준비용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합과 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 방법에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 방법의 구체적인 설명은 본원의 하기 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법 또한 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우, 염기성일 수 있다. 이런 경우, 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
최소한 화학양론적 양의 적절한 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 전환될 수 있다. 전형적으로 유리 염기를 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올등과 같은 불활성 유기 용매중에서 용해시키고, 산을 유사한 용매에 첨가한다. 온도는 0℃ 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 이용한 용액으로부터 나온다.
적어도 화학양론적 등가량의 적합한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써, 화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 부가 염은 귀중한 약학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이고, 아데노신 A2A 수용체에 대해 높은 친화성을 갖고 A1 및 A3 수용체에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물을 본원에 개시된 시험 방법에 따라 조사하였다.
인간 아데노신 A 1 수용체
셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus) 발현 시스템을 이용하여 차이니즈 햄스터 난소(chinese hamster ovary, CHO) 세포에서 인간 아데노신 A1 수용체를 재조합 발현하였다. 세포를 수확하였고, 원심분리에 의해 2회 세척하였고, 균질화하고, 원심분리에 의해 또다시 세척하였다. 최종적으로 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유하는 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)에 현탁시켰다. 최종 부피 200㎕의 완충액 A중에서 2.5㎍의 막 단백질, 0.5mg의 Ysi-poly-l-리신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 데아미나제의 존재하에서 [3H]-DPCPX(([프로필-3H]8-사이클로펜틸-1,3-다이프로필잔틴); 0.6nM) 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하였다. 잔틴 아민 동종체(congener)(XAC; 2μM)를 이용하여 비-특이적 결합을 한정하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3nM의 10개의 농도에서 시험하였다. 모든 분석을 이중으로 수행하여 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 원심분리전에 1시간동안 항온처리한 후 팩카드 탑카운트 섬광 계수기를 이용하여 결합된 리간드를 측정하였다. 비-선형 곡선 부합 프로그램을 이용하여 IC50값을 계산하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 이용하여 Ki 값을 계산하였다.
인간의 아데노신 A 2A 수용체
셈리키 포레스트 바이러스 발현 시스템을 이용하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 인간 아데노신 A2A 수용체를 재조합 발현하였다. 세포를 수확하였고, 원심분리에 의해 2회 세척하였고, 균질화하고, 원심분리에 의해 또다시 세척하였다. 최종적으로 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유하는 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)에 현탁시켰다. 최종 부피 200㎕의 완충액 A중에서 2.5㎍의 막 단백질, 0.5mg의 Ysi-poly-l-리신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 데아미나제의 존재하에서 [3H]-SCH-58261(디오니소티(Dionisotti 등의 문헌[1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1nM) 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하였다. 잔틴 아민 동종체(XAC; 2μM)를 이용하여 비-특이적 결합을 한정하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3nM의 10개의 농도에서 시험하였다. 모든 분석을 이중으로 수행하여 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 원심분리전에 1시간동안 항온처리한 후 팩카드 탑카운트 섬광 계수기를 이용하여 결합된 리간드를 측정하였다. 비-선형 곡선 부합 프로그램을 이용하여 IC50값을 계산하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 이용하여 Ki 값을 계산하였다.
화학식 I의 화합물은 A2A 수용체에 우수한 친화성을 갖고, A1 및 A3 수용체에 대해 높은 선택성을 나타내었다. 본 발명의 화합물의 hA2 pKi는 7.11 내지 9.38의 범위이다. 바람직한 화합물은 9.0 미만의 hA2 pKi를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면 좌제의 형태로 직장으로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염등을 사용할 수 있고, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체를 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들면 천연 및 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 또한 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태가 되게 함을 포함하는 약제의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 아데노신 수용체 길항 활성에 근거한 질병, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨 병, 신경보호, 정신분열증, 불안증, 동통, 호흡 장애, 우울증, 천식, 알레르기성 반응, 저산소증, 허혈증, 발작 및 물질 남용의 조절 또는 예방에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 경련치료제 및 심근보호제로서, 그리고 상응하는 약제의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증후는 중추신경계 질환을 포함하는 것들, 예를 들면 일부 우울증 질환, 신경 보호 및 파킨슨 질병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위하게 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구사항에 따라 조절되어야만 한다. 경구 투여의 경우, 성인용 투여량은 하루에 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한, 처방되는 경우 상한이 초과될 수 있다.
정제 제제(습윤 과립화)
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 순수한 물을 이용하여 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제제
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 중에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시할 뿐 그 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
(±)-N-(7-[1,4]다이옥신-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드
a) [7-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
200ml의 다이옥산중의 13.0g(35.7mmol)(7-요도-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터의 교반되는 용액에 20.1g(53.6mmol)의 트라이부틸-(5,6-다이하이드로-[1,4]-다이옥신-2-일)-스태낸, 616mg(1.07mmol)의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, 1.33g(5.71mmol)의 트라이푸릴포스핀 및 7.46ml(53.6mmol)의 트라이에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/4-1/2 아세톤/헥산)후에 에테르중에서 저작하여 5.20g(45%)의 [7-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제공한다. ES-MS m/e(%): 323(M+H+, 100).
b) (±)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터
250ml의 다이옥산 및 5ml의 아세트산중의 4.90g(15.2mmol)의 [7-(5,6-다이하이드로-[1,4]-다이옥신-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터의 교반되는 용액에 4.9g의 차콜상의 10% 팔라듐을 첨가한 후 혼합물을 10바의 수소 기압하에서 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 다이옥산을 이용하여 세척하여, 여액을 진공에서 농축하였다. 아세톤중에서 저작하여 백색 고형물로서 3.90g(79%)의 (±(-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터를 제공하였다. ES-MS m/e(%): 325(M+H+, 100).
c) (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민
50ml의 다이옥산 및 50ml의 에틸렌 글리콜중의 1.10g(3.39mmol)의 (±)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터의 교반되는 용액에 100ml의 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 메탄올 중에서 저작하여 0.66g(73%)의 (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일 아민을 백색 고체로서 제공하였다. ES-MS m/e(%): 267(M+H+, 100).
d) (±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드
10ml의 THF중의 85mg(0.49mmol)의 2-메틸-아이소니코틴산의 교반되는 용액에 214mg(0.56mmol)의 HATU 및 0.16ml(0.94mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하였고, 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 100mg(0.38mmol)의 (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 첨가하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 에테르중에서 저작하여 95mg(66%)의 (±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드를 백색 고형물로서 제공하였다. ES-MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
유사한 방식으로 하기의 것들을 수득하였다.
실시예 2
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
THF중의 4-플루오로-벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, 그런 다음 (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 389(M+H+, 100).
실시예 3
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드
a) (±)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
10ml의 THF중의 296mg(1.46mmol)의 2-브로모-아이소니코틴산의 교반되는 용액에 642mg(1.69mmol)의 HATU 및 0.29ml(1.69mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하고 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 300mg(1.13mmol)의 (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 첨가하고, 실온에서 24시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 에테르중에서 저작하여 370mg(73%)의 (±)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 담황색 고형물로서 제공하였다. ES-MS m/e(%): 452(M{81Br}+H+, 100), 450(M{79Br}+H+, 95).
b) (±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드
테프론 캡으로 막힌 두꺼운 벽을 갖는 유리 가압 튜브중의 2.90ml(3.33mmol)의 모폴린 중의 150mg(0.33mmol)의 (±)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 217mg(0.67mmol)의 탄산 세슘 및 몇 개의 결정의 2,6-다이-tert-부틸-p-크레졸의 교반되는 현탁액을 140℃에서 24시간동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 후에 에테르중에서 저작하여 65mg(43%)의 (±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드를 담황색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 457(M+H+, 100).
실시예 1과 유사하게 다음의 것들을 수득하였다:
실시예 4
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아미드
THF중의 2-메톡시-아이소니코틴산 하이드로클로라이드, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 402(M+H+, 100).
실시예 5
(±)-2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
10ml의 DMF중의 180mg(0.40mmol)의 (±)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드의 교반되는 용액에 298mg(0.80mmol)의 트라이부틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스태낸, 34mg(0.05mmol)의 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 63mg(0.24mmol)의 트라이페닐포스핀, 136mg(3.20mmol)의 염화 리튬 및 작은 스패튤라 끝에 묻을 정도의 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간동안 가열한 후, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 140mg(77%)의 (±)-2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 454(M+H+, 100).
실시예 6
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아미드
10ml의 메탄올 및 10ml의 다이클로로메탄중의 130mg(0.29mmol)의 (±)-2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드의 교반되는 용액에 스패튤라 끝의 차콜상의 10% 팔라듐을 첨가한 후, 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(2/49/49 메탄올/다이클로로메탄/에틸 아세테이트)한 후, 에테르중에 저작하여 60mg(46%)의 (±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아미드를 백색 결정 고형물로서 제공하였다. ES-MS m/e(%): 456(M+H+, 100).
실시예 1과 유사하게, 다음의 것들을 수득하였다.
실시예 7
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-아이소프로필-아이소니코틴아미드
THF중의 2-아이소프로필-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 414(M+H+, 100).
실시예 8
(±)-2-tert-부틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
THF중의 2-tert-부틸-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 428(M+H+, 100).
실시예 9
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-페닐-아세트아미드
THF중의 페닐아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 385(M+H+, 100).
실시예 10
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드
THF중의 (6-메틸-피리딘-3-일)-아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 400(M+H+, 100).
실시예 11
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-피리딜아세트산 하이드로클로라이드, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. ES-MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
실시예 3과 유사하게 하기를 수득하였다.
실시예 12
(±)-2-아제티딘-1-일-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
(±)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘과 아제티딘 이용. ES-MS m/e(%): 427(M+H+, 100).
실시예 13 및 14
(-)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아미드 및 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아미드
키랄 HPLC(정지상: 키랄팩 AD; 유속: 1ml/분, 30바; 용출액: 에탄올/헵탄 1/4)에 의해 50mg의 (±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아미드를 분리시켜 HPLC Rt = 22.5분, [α]D 20=-31.6°(c=0.81, CHCl3), ES-MS m/e(%): 402(M+H+, 100)을 갖는 18mg의 (-)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아미드 및 HPLC Rt = 32.2분, [α]D 20=+27.1°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 402(M+H+, 100)을 갖는 18mg의 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아이소니코틴아미드를 수득하였다.
실시예 15
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드
a) [7-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 에틸 에스터
60ml의 다이옥산중의 5.0g(13.2mmol)의 (7-요도-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터의 교반되는 용액에 6.94g(18.5mmol)의 트라이부틸-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-스태난, 456mg(0.79mmol)의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 및 491mg(2.12mmol)의 트라이푸릴포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(5/95 아세톤/다이클로로메탄)하여 4.00g(90%)의 [7-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 에틸 에스터를 담황색 포움으로 수득하였다. ES-MS m/e(%): 337(M+H+, 100).
b) (±)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터
600ml의 다이옥산 및 12ml의 아세트산중의 12.0g(35.7mmol)의 [7-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 에틸 에스터의 교반되는 용액에 12g의 차콜상의 10% 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 수소 10바 기압하에서 실온에서 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 다이옥산으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 아세톤/다이클로로메탄)후에 에테르 및 헥산중에서 저작하여 7.50g(62%)의 (±)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 339(M+H+, 100).
c) (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터
크로마토그래피 1회 수행시마다 1.00g의 화합물을 주입하는 키랄 HPLC(정지상: 키랄팩 AD; 유속: 35ml/분, 17바; 용출액: 에탄올/헵탄 15/85)에 의해 9.00g의 (±)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터를 분리시켜 HPLC Rt = 150분, [α]D 20=+24.4°(c=0.82, CHCl3), ES-MS m/e(%): 339(M+H+, 100)을 갖는 3.30g의 (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터 및 HPLC Rt = 220분, [α]D 20=-22.2°(c=1.00, CHCl3), ES-MS m/e(%): 339(M+H+, 100)을 갖는 3.10g의 (-)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터를 수득하였다.
d) (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민
200ml의 다이옥산 및 20ml의 에틸렌 글리콜중의 3.30g(9.75mmol)의 (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스터의 교반되는 용액에 200ml의 2N 수성 수산화칼륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/9 아세톤/다이클로로메탄) 후, 에틸 아세테이트중에서 저작하여 회백색 고형물로서 2.18g(84%)의 (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 수득하였다. [α]D 20=+28.2°(c=0.92, CHCl3), ES-MS m/e(%): 267(M+H+, 100).
e) (+)-N-(7-[1,4-다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드
10ml의 THF중의 85mg(0.49mmol)의 2-메틸-아이소니코틴산 하이드로클로라이드의 교반되는 용액에 214mg(0.56mmol)의 HATU 및 0.16ml(0.94mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 100mg(0.38mmol)의 (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 첨가하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(아세톤)한 후, 에테르에서 저작하여 100mg(69%)의 (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]D 20=+43.8°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
유사한 방식으로 하기의 것을 수득하였다:
실시예 16
(±)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
THF중의 4-플루오로-벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+13.3°(c=0.32, CHCl3), ES-MS m/e(%): 389(M+H+, 100).
실시예 17
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드
a) (+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
50ml의 THF중의 789mg(3.91mmol)의 2-브로모-아이소니코틴산의 교반되는 용액에 1.71g(4.51mmol)의 HATU 및 1.29ml(7.51mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 800mg(3.00mmol)의 (±)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 첨가한 후, 실온에서 24시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(아세톤)후, 에테르중에서 저작하여 1.35g(99%)의 (+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 담황색 고체로서 수득하였다. [α]D 20=+12.9°(c=0.76, CHCl3), ES-MS m/e(%): 452(M{81Br}+H+, 95), 450(M{79Br}+H+, 100).
b) (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드
테프론 캡으로 막힌 두꺼운 벽을 갖는 유리 가압 튜브중의 0.39ml(4.44mmol)의 모폴린중의 100mg(0.22mmol)의 (±)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 145mg(0.44mmol)의 탄산 세슘 및 몇 개의 결정의 2,6-다이-tert-부틸-p-크레졸의 교반되는 현탁액을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 아세톤/헥산)후에 에테르중에서 저작하여 35mg(35%)의 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드를 백색 고형물로서 수득하였다. [α]D 20=+63.7°(c=0.63, CHCl3), ES-MS m/e(%): 457(M+H+, 100).
유사한 방식으로 하기를 수득하였다.
실시예 18
(+)-2-아제티딘-1-일-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
(+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 아제티딘으로 처리. [α]D 20=+25.5°(c=0.26, CHCl3), ES-MS m/e(%): 427(M+H+, 100).
실시예 19
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일메틸-아이소니코틴아미드
a) (+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
50ml의 THF중의 503mg(2.93mmol)의 2-클로로메틸-아이소니코틴산의 교반되는 용액에 1.28g(3.38mmol)의 HATU 및 0.96ml(5.63mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 계쇽 교반하였다. 그런 다음, 600mg(2.25mmol)의 (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 첨가하고, 실온에서 24시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(아세톤)한 후, 에테르중에서 저작하여 450mg(48%)의 (+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 담황색 고형물로서 수득하였다. [α]D 20=+12.1°(c=0.41, CHCl3), ES-MS m/e(%): 422(M{37Cl}+H+, 35), 420(M{37Cl}+H+, 100).
b) (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일메틸-아이소니코틴아미드
100mg(0.24mmol)의 (+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 155mg(0.48mmol)의 탄산세슘 및 0.42ml(4.76mmol)의 모폴린의 현탁액을 실온에서 10분동안 초음파처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 아세톤/헥산)한 후, 에테르 및 헥산 중에서 저작하여 70mg(62%)의 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일메틸-아이소니코틴아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. [α]D 20=+89.2°(c=0.49, CHCl3), ES-MS m/e(%): 471(M+H+, 100).
유사한 방식으로 하기를 제조하였다:
실시예 20
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드
(+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 피롤리딘을 이용. [α]D 20=+43.0°(c=0.71, CHCl3), ES-MS m/e(%): 455(M+H+, 100).
실시예 21
(+)-2-다이에틸아미노메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
(+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 다이에틸아민을 이용. [α]D 20=+48.9°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 457(M+H+, 100).
실시예 22
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-아이소니코틴아미드
(+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 이용. [α]D 20=+58.7°(c=1.01, CHCl3), ES-MS m/e(%): 473(M+H+, 100).
실시예 23
(+)-시스-3-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-1-메틸-우레아
a) (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터
0℃에서 10ml의 다이클로로메탄중의 450mg(1.69mmol)의 (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 및 0.41ml(5.07mmol)의 피리딘의 교반되는 현탁액에 0.28ml(2.20mmol)의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 아세톤/헵탄)후에 에테르 및 헥산중에서 저작하여 백색 고체로서 630mg(96%)의 (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터를 수득하였다. [α]D 20=+13.6°(c=0.32, CHCl3), ES-MS m/e(%): 387(M+H+, 100).
b) (+)-시스-3-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-1-메틸-우레아
실온에서 5ml의 클로로포름중의 100mg(0.26mmol)의 (+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터 및 0.06ml(0.78mmol)의 피리딘의 교반되는 용액에 47mg(0.36mmol)의 시스-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 첨가하고, 50℃에서 16시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 반응 혼합물을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 아세톤/헵탄, 그런 다음 아세톤)한 후, 에테르 및 헥산 중에서 저작하여 75mg(69%)의 (+)-시스-3-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-1-메틸-우레아를 백색 고형물로서 수득하였다. [α]D 20=+18.8°(c=1.07, CHCl3), ES-MS m/e(%): 422(M+H+, 100).
유사한 방식으로 하기를 수득하였다:
실시예 24
(+)-트랜스-3-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-1-메틸-우레아
(+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터 클로로포름중의 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 및 피리딘을 이용. [α]D 20=+20.5°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 422(M+H+, 100).
실시예 25
(+)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터 클로로포름중의 4-하이드록시피페리딘 및 피리딘을 이용. [α]D 20=+29.4°(c=1.01, CHCl3), ES-MS m/e(%): 394(M+H+, 100).
실시예 26
(+)-모폴린-4-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터 클로로포름중의 모폴린 및 피리딘을 이용. [α]D 20=+43.1°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 380(M+H+, 100).
실시예 27
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-에톡시메틸-아이소니코틴아미드
2ml의 에탄올중의 50mg(0.12mmol)의 (+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드의 용액에 1.32ml(3.57mmol)의 나트륨 에틸레이트 용액(에탄올중의 2.71M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 초음파처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 아세톤/헵탄)후 에테르중에서 저작하여 35mg(68%)의 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-에톡시메틸-아이소니코틴아미드를 수득하였다. [α]D 20=+60.7°(c=0.94, CHCl3), ES-MS m/e(%): 430(M+H+, 100).
유사한 방식으로 하기를 수득하였다.
실시예 28
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시메틸-아이소니코틴아미드
(+)-2-클로로메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 메탄올중의 나트륨 메틸레이트를 이용. [α]D 20=+65.1°(c=0.55, CHCl3), ES-MS m/e(%): 416(M+H+, 100).
실시예 17과 유사하게 하기를 수득하였다.
실시예 29
(+)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4'-카복실산(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 DMF중의 탄산 세슘 및 4-하이드록시피페리딘을 이용. [α]D 20=+16.1°(c=0.35, CHCl3), ES-MS m/e(%): 471(M+H+, 100).
실시예 30
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드
(+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 DMF중의 탄산 세슘 및 3-플루오로-아제티딘 하이드로클로라이드를 이용. [α]D 20=+19.7°(c=0.17, CHCl3), ES-MS m/e(%): 445(M+H+, 100).
실시예 31
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드
(+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 DMF중의 탄산 세슘 및 3-에톡시-아제티딘 하이드로클로라이드를 이용. [α]D 20=+44.3°(c=0.57, CHCl3), ES-MS m/e(%): 471(M+H+, 100).
실시예 32
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드
(+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 DMF중의 탄산 세슘 및 3-메톡시-아제티딘 하이드로클로라이드를 이용. [α]D 20=+42.5°(c=0.44, CHCl3), ES-MS m/e(%): 457(M+H+, 100).
실시예 15와 유사하게 하기를 수득하였다.
실시예 33
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아미드
THF중의 파라-아니스산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+28.2°(c=0.33, CHCl3), ES-MS m/e(%): 401(M+H+, 100).
실시예 34
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드
THF중의 파라-톨루산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+35.1°(c=0.84, CHCl3), ES-MS m/e(%): 385(M+H+, 100).
실시예 35
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이메틸-벤즈아미드
THF중의 2,4-다이메틸벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+17.4°(c=0.77, CHCl3), ES-MS m/e(%): 399(M+H+, 100).
실시예 36
(+)-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
THF중의 피페로닐산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+25.7°(c=0.86, CHCl3), ES-MS m/e(%): 415(M+H+, 100).
실시예 37
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시-벤즈아미드
THF중의 3-메톡시벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+24.3°(c=0.79, CHCl3), ES-MS m/e(%): 401(M+H+, 100).
실시예 38
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
THF중의 메타-톨루산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+17.7°(c=0.79, CHCl3), ES-MS m/e(%): 385(M+H+, 100).
실시예 39
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-플루오로-벤즈아미드
THF중의 3-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+31.0°(c=0.70, CHCl3), ES-MS m/e(%): 389(M+H+, 100).
실시예 40
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3,4-다이메톡시-벤즈아미드
THF중의 3,4-다이메톡시벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+33.4°(c=0.53, CHCl3), ES-MS m/e(%): 431(M+H+, 100).
실시예 41
(+)-3-다이메틸아미노-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-벤즈아미드
THF중의 3-다이메틸아미노벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+18.7°(c=1.06, CHCl3), ES-MS m/e(%): 414(M+H+, 100).
실시예 42
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시-4-메틸-벤즈아미드
THF중의 3-메톡시-4-메틸벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+23.0°(c=1.03, CHCl3), ES-MS m/e(%): 415(M+H+, 100).
실시예 43
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-플루오로-벤즈아미드
THF중의 2-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+20.0°(c=1.00, CHCl3), ES-MS m/e(%): 389(M+H+, 100).
실시예 44
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이플루오로-벤즈아미드
THF중의 2,4-다이플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+19.4°(c=1.00, CHCl3), ES-MS m/e(%): 407(M+H+, 100).
실시예 45
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드
THF중의 2-플루오로-4-메톡시벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+19.4°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 419(M+H+, 100).
실시예 46
(+)-4-다이메틸아미노-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-벤즈아미드
THF중의 4-다이메틸아미노벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+22.6°(c=0.45, CHCl3), ES-MS m/e(%): 414(M+H+, 100).
실시예 47
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-에톡시-아이소니코틴아미드
THF중의 2-에톡시-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+31.7°(c=0.61, CHCl3), ES-MS m/e(%): 416(M+H+, 100).
실시예 48
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시-2-메틸-벤즈아미드
THF중의 4-메톡시-2-메틸벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+19.7°(c=0.62, CHCl3), ES-MS m/e(%): 415(M+H+, 100).
실시예 17과 유사하게 다음 것을 수득하였다.
실시예 49
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드
(+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 NMP중의 탄산 세슘과 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 이용. [α]D 20=+12.2°(c=0.51, DMSO), ES-MS m/e(%): 443(M+H+, 100).
실시예 15와 유사하게 다음 것들을 수득하였다.
실시예 50
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2,3-다이메틸-벤즈아미드
THF중의 2,3-다이메틸벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+16.4°(c=0.46, CHCl3), ES-MS m/e(%): 399(M+H+, 100).
실시예 51
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이메톡시-벤즈아미드
THF중의 2,4-다이메톡시벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+21.7°(c=0.50, CHCl3), ES-MS m/e(%): 431(M+H+, 100).
실시예 52
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드
5ml의 다이옥산 및 1ml의 DMF중의 437mg(3.33mmol)의 N-(2-하이드록시에틸)모폴린 및 20mg(0.09mmol)의 2,6-다이-tert-부틸-파라-크레졸의 용액에 194mg(4.44mmol)의 수소화 나트륨(오일중의 55% 분산액)을 부분으로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하였다. 그런 다음, 200mg(0.44mmol)의 (+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(5/95 메탄올/에틸 아세테이트)후에 에테르와 헥산중에서 저작하여 160mg(72%)의 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]D 20=+51.2°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 501(M+H+, 100).
실시예 15와 유사하게 다음 것들을 수득하였다.
실시예 53
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-5-메톡시-니코틴아미드
THF중의 5-메톡시-니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+5.8°(c=0.10, DMSO), ES-MS m/e(%): 402(M+H+, 100).
실시예 54
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-페닐-아세트아미드
THF중의 페닐아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+22.7°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 385(M+H+, 100).
실시예 55
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시-아세트아미드
THF중의 메톡시아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+24.9°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 339(M+H+, 100).
실시예 56
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시-프로피온아미드
THF중의 3-메톡시프로피온산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+24.4°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 353(M+H+, 100).
실시예 57
(+)-2-사이클로헥실-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드
THF중의 사이클로헥실아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+19.3°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 391(M+H+, 100).
실시예 52와 유사하게 다음의 것들을 수득하였다.
실시예 58
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아이소니코틴아미드
다이옥산 및 DMF중의 (+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 수소화나트륨 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올로부터. [α]D 20=+11.3°(c=0.11, CHCl3), ES-MS m/e(%): 470(M+H+, 100).
실시예 59
(+)-2-사이클로프로필메톡시-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
다이옥산 및 DMF중의 (+)-2-브로모-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 수소화나트륨 및 하이드록시메틸사이클로프로판으로부터. [α]D 20=+39.2°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 442(M+H+, 100).
실시예 60
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아이소니코틴아미드
다이옥산 및 DMF중의 (+)-2-브로모-N-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 수소화나트륨 및 테트라하이드로-2H-피란올-4-올로부터. [α]D 20=+12.4°(c=0.11, CHCl3), ES-MS m/e(%): 472(M+H+, 100).
실시예 61
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시)-아이소니코틴아미드
다이옥산 및 DMF중의 (+)-2-브로모-N-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 수소화나트륨 및 2-메톡시에탄올로부터. [α]D 20=+17.6°(c=0.15, CHCl3), ES-MS m/e(%): 446(M+H+, 100).
실시예 15와 유사하게 다음 것들을 수득하였다.
실시예 62
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아미드
THF중의 테트라하이드로피란-4-일-아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+24.1°(c=1.07, CHCl3), ES-MS m/e(%): 393(M+H+, 100).
실시예 63
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피리딘-2-일-아세트아미드
THF중의 2-피리딜아세트산 하이드로클로라이드, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+26.8°(c=0.51, CHCl3), ES-MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
실시예 64
(+)-사이클로헥산카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
THF중의 사이클로헥산카복실산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+19.2°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 377(M+H+, 100).
실시예 65
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-아이소니코틴아미드
THF중의 2-(2-메톡시-에톡시메틸)-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+69.2°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 460(M+H+, 100).
실시예 66
(+)-2-사이클로프로필메톡시메틸-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드
THF중의 2-사이클로프로필메톡시메틸-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+6.7°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 456(M+H+, 100).
실시예 67
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸)-아이소니코틴아미드
THF중의 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+121.3°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 484(M+H+, 100).
실시예 68
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-아이소니코틴아미드
THF중의 2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+84.9°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 486(M+H+, 100).
실시예 69
(+)-6-메톡시-피리딘-2-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
THF중의 6-메톡시-2-피리딘카복실산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+20.3°(c=1.08, CHCl3), ES-MS m/e(%): 402(M+H+, 100).
실시예 70
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-아이소니코틴아미드
THF중의 2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+57.3°(c=1.03, CHCl3), ES-MS m/e(%): 499(M+H+, 100).
실시예 71
(+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시메틸]-아이소니코틴아미드
THF중의 2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시메틸]-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+84.1°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 513(M+H+, 100).
실시예 72
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-N,N'-다이메틸-숙신아미드
THF중의 N,N'-다이메틸숙신아미드산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+21.9°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 394(M+H+, 100).
실시예 73
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피온아미드
THF중의 2-옥소-1-피롤리딘프로피온산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+21.5°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 406(M+H+, 100).
실시예 74
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드
THF중의 (6-메틸-피리딘-3-일)-아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+22.8°(c=1.06, CHCl3), ES-MS m/e(%): 400(M+H+, 100).
실시예 75
(+)-4-다이메틸아미노-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-부티르아미드
THF중의 4-(다이메틸아미노)부티르산 하이드로클로라이드, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+24.2°(c=0.53, CHCl3), ES-MS m/e(%): 380(M+H+, 100).
실시예 23과 유사하게 다음의 것들을 수득하였다:
실시예 76
(-)-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 트라이플루오로아세테이트 및 피리딘으로 처리. [α]D 20=-11.9°(c=0.51, CHCl3), ES-MS m/e(%): 392(M+H+, 100).
실시예 77
(+)-4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 4-메틸-피페리딘-4-올 및 피리딘으로 처리. [α]D 20=+25.2°(c=1.07, CHCl3), ES-MS m/e(%): 408(M+H+, 100).
실시예 78
(+)-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 피페리딘-4-일-메탄올 및 피리딘으로 처리. [α]D 20=+22.4°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 408(M+H+, 100).
실시예 15와 유사하게 다음의 것을 수득하였다:
실시예 79
(+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아세트아미드
THF중의 모폴린-4-일-아세트산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터, (+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민으로 처리. [α]D 20=+18.8°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 394(M+H+, 100).
실시예 23과 유사하게 하기의 것들을 수득하였다:
실시예 80
(+)-시스-3-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-1-(4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-1-메틸-우레아
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 시스-1-메틸-4-메틸아미노-사이클로헥산올 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리. [α]D 20=+19.2°(c=1.05, CHCl3), ES-MS m/e(%): 436(M+H+, 100).
실시예 81
(+)-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 트라이플루오로아세테이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리. [α]D 20=+25.8°(c=1.01, CHCl3), ES-MS m/e(%): 434(M+H+, 100).
실시예 82
(+)-4-메톡시메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 4-메톡시메틸-피페리딘 트라이플루오로아세테이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리. [α]D 20=+23.0°(c=1.04, CHCl3), ES-MS m/e(%): 422(M+H+, 100).
실시예 83
(+)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 (4-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 트라이플루오로아세테이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리. [α]D 20=+24.1°(c=1.02, CHCl3), ES-MS m/e(%): 422(M+H+, 100).
실시예 84
(+)-4-메톡시메틸-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드
(+)-7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터로부터, 클로로포름중의 4-메톡시메틸-4-메틸-피페리딘 트라이플루오로아세테이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리. [α]D 20=+21.9°(c=0.70, CHCl3), ES-MS m/e(%): 436(M+H+, 100).

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (RS)-[1,4]다이옥산-2-일-, (R)-[1,4]다이옥산-2-일 또는 (S)-[1,4]다이옥산-2-일이고,
    R2는 a) 비치환되거나, -저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-NR'R", -(CH2)m-모폴리닐, -(CH2)m-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-피페리딘-1-일(비치환되거나 하이드록시로 치환됨), -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-O-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)m-O-(CH2)o-모폴리닐, 다이- 또는 테트라-하이드로피란-4-일 또는 아제티딘-1-일(비치환되거나, 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 치환됨)으로 치환된 -(CH2)n-피리딘-2,3 또는 4-일,
    b) 비치환되거나, -하이드록시, -하이드록시-저급 알킬, -저급 알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-피페리딘-1-일,
    c) 비치환되거나 -할로겐, -저급 알킬, -저급 알콕시 또는 -(CH2)n-NR'R"로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐이거나, 또는
    d) -벤조[1.3]다이옥솔-5-일, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이고,
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 저급 알킬; -(CH2)o-O-저급 알킬; 하이드록시 또는 저급 알킬로 일- 또는 이치환된 사이클로알킬이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    m은 0 또는 1이고,
    o는 1 또는 2이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (RS)-[1,4]다이옥산-2-일-, (R)-[1,4]다이옥산-2-일 또는 (S)-[1,4]다이옥산-2-일이고,
    R2는 a) 비치환되거나, -저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-NR'R", -(CH2)m-모폴리닐, -(CH2)m-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-피페리딘-1-일(비치환되거나 하이드록시로 치환됨), -(CH2)m-O-(CH2)o-CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)o-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)m-O-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)m-O-(CH2)o-모폴리닐, 다이- 또는 테트라-하이드로피란-4-일 또는 아제티딘-1-일(비치환되거나, 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 치환됨)으로 치환된 -(CH2)n-피리딘-2,3 또는 4-일,
    b) 비치환되거나, -하이드록시, -하이드록시-저급 알킬, -저급 알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-피페리딘-1-일,
    c) 비치환되거나 -할로겐, -저급 알킬, -저급 알콕시 또는 -(CH2)n-NR'R"로 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐이거나, 또는
    d) -벤조[1.3]다이옥솔-5-일, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이고,
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 저급 알킬; -(CH2)o-O-저급 알킬; 비치환되거나 하이드록시로 치환된 사이클로알킬이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    m은 0 또는 1이고,
    o는 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환된 -(CH2)n-피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    치환체가 메틸, 모폴리닐, 아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일 및 -O-(CH2)2-모폴리닐로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아미드,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아미드,
    (+)-2-아제티딘-1-일-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-아이소니코틴아미드 또는
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환된 -(CH2)n-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    치환체가 메톡시인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화합물이 (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-5-메톡시-니코틴아미드인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환된 -(CH2)n-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2가 비치환된 -(CH2)n-피리딘-2,3 또는 4-일인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2가 일- 또는 이-치환된 -(CH2)n-페닐인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    치환체가 플루오로, 모노- 또는 다이-메톡시 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아미드,
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드 또는
    (+)-N-(7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R2가 비치환된 -(CH2)n-페닐인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R2가 벤조[1.3]다이옥솔-5-일인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    (+)-벤조[1.3]다이옥솔-5-카복실산 (7-[1,4]다이옥산-2-일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-2-옥소-피롤리딘-1-일, -(CH2)n-NRR", -2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 또는 -1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일이고, n이 0, 1, 2 또는 3이고, R' 및 R"이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  18. a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
    b) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
    c) 화학식 I의 라세미 화합물을 (R)- 및 (S)-에난티오머로 분리시키거나,
    d) 치환체 R2를 상기 정의된 정의이내에서 변화시키고,
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    킨다:
    화학식 5
    화학식 6
    ClC(O)R2 / 염기
    화학식 7
    HOC(O)R2 / HATU / 염기
    화학식 I
    화학식 8
    화학식 9
    HR2 / 염기
    상기 식에서,
    R1은 상기 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항의 방법 또는 이와 등가의 방법에 의해 제조되는, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    아데노신 수용체에 관한 질병을 치료하기 위한 약제.
  22. 의약 분야에서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  23. 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 상응하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  24. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US7756037B2 (en) * 2006-08-14 2010-07-13 Cisco Technology, Inc. Oversubscription of guaranteed bandwidth
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0112395A (pt) * 2000-06-21 2003-07-08 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol
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