ES2291868T3 - Derivados de 7-((1,4)dioxan-2-il)-benzotiazol como ligandos receptores de adenosina. - Google Patents

Derivados de 7-((1,4)dioxan-2-il)-benzotiazol como ligandos receptores de adenosina. Download PDF

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ES2291868T3
ES2291868T3 ES04726119T ES04726119T ES2291868T3 ES 2291868 T3 ES2291868 T3 ES 2291868T3 ES 04726119 T ES04726119 T ES 04726119T ES 04726119 T ES04726119 T ES 04726119T ES 2291868 T3 ES2291868 T3 ES 2291868T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula general I en la que R1 es (RS)-[1, 4]dioxan-2-ilo o (R)-[1, 4]dioxan-2-ilo o (S)-[1, 4]dioxan-2-ilo; R2 es a) -(CH2)n-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir o sustituido por - alquilo C1-6, - (CH2)m-O-alquilo C1-6, - (CH2)mNR''R'''', - (CH2)mmorfolinilo, - (CH2)m-pirrolidin-1-ilo, - (CH2)m-piperidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por hidroxi, - (CH2)m-O-(CH2)o-CF3, - (CH2)n-O-(CH2)m-cicloalquilo, - (CH2)m-O-(CH2)o-O-alquilo C1-6, - (CH2)m-O-(CH2)o-2-oxo-pirrolidin-1-ilo, - (CH2)m-O-tetrahidropiran-4-ilo, - (CH2)m-O-(CH2)o-morfolinilo, - di- o tetra-hidropiran-4-ilo, o - azetidin-1-ilo, sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxi C1-6, o hidroxi; o es b) - (CH2)n-piperidin-1-ilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido por - hidroxi, - hidroxi-alquilo C1-6, - alquilo C1-6, o - (CH2)m-O-alquilo C1-6; o es c) - (CH2)n-fenilo, sin sustituir o mono- o di-sustituidos por - halógeno, - alquilo C1-6, - alcoxi C1-6, o - (CH2)n-NR''R''''; o es d) - benzo[1.3]dioxol-5-ilo;o - (CH2)n-morfolinilo; o - (CH2)n-tetrahidropiran-4-ilo; o - (CH2)n-O-alquilo C1-6; o - (CH2)n-cicloalquilo; o - (CH2)n-C(O)-NR''R''''; o - (CH2)n-2-oxo-pirrolidin-1-ilo; o - (CH2)nNR''R''''; o

Description

Derivados de 7-([1,4]dioxan-2-il-benzotiazol como ligandos receptores de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
es (RS)-[1,4]dioxan-2-ilo o (R)-[1,4]dioxan-2-ilo o (S)-[1,4]dioxan-2-ilo;
R^{2}
es a) -(CH_{2})_{n}-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir o sustituido por
\quad
- alquilo inferior,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior,
\quad
- (CH_{2})_{m}NR'R'',
\quad
- (CH_{2})_{m}morfolinilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-piperidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por hidroxi,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-CF_{3},
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-O-alquilo inferior,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-tetrahidropiran-4-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-morfolinilo,
\quad
- di- o tetra-hidropiran-4-ilo o
\quad
- azetidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxi inferior o hidroxi; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es b) - (CH_{2})_{n}-piperidin-1-ilo sin sustituir o mono- o di-sustituido por
\quad
- hidroxi,
\quad
- hidroxi-alquilo inferior,
\quad
- alquilo inferior o
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es c) - (CH_{2})_{n}-fenilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido por
\quad
- halógeno, - alquilo inferior,
\quad
- alcoxi inferior o
\quad
- (CH_{2})_{n}-NR'R''; o
\quad
es d) - benzo[1.3]dioxol-5-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-morfolinilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R''; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}NR'R''; o
\quad
- 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; o
\quad
- 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo; y
\quad
R' y R'' con independencia entre sí son alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-O-alquilo inferior, cicloalquilo, opcionalmente mono- o di-sustituidos por hidroxi o alquilo inferior; y
n
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 0 ó 1; y
o
es 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptores de adenosina. En concreto, los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran selectividad para los receptores A_{1}- y A_{3}.
Los documentos WO01/997786, WO03/053961 y WO03/043636 describe derivados de benzotiazol con actividad antagonística del receptor A2A, pero con una estructura diferente en la posición 7 en el anillo de benzotiazol.
La adenosina modula un amplio abanico de funciones fisiológicas interaccionando con receptores específicos de superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como dianas farmacológicas se estudió por primera vez en 1982. Tanto en el sentido estructural como metabólico, la adenosina es afín a los nucleótidos bioactivos siguientes: el trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); al agente metilante bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM); y en sentido estructural a las coenzimas NAD, FAD y a la coenzima A; y al RNA. Tanto la adenosina como estos compuestos afines son importantes para la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y para la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, pertenecientes al grupo de los receptores asociados a la proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la misma adenosina inicia el mecanismo de transducción de señales. Estos mecanismos dependen del receptor asociado a la proteína G. Cada uno de los subtipos de receptores de adenosina se han caracterizado en sentido clásico por el sistema de efector de adenilato-ciclasa, que utiliza el cAMP como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, fijados sobre proteínas G_{i} inhiben la adenilato-ciclasa, conduciendo a una disminución de los niveles celulares de cAMP, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se fijan sobre proteínas G_{s} y activan la adenilato-ciclasa, conduciendo a un aumento de los niveles celulares de cAMP. Ya es conocido que el sistema de receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales de iones tanto potasio como calcio. El subtipo A_{3}, además de asociarse a la adenilato-ciclasa, estimula la fosfolipasa C y de este modo activa los canales de iones calcio.
Se clona el receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) de varias especies (perro, hombre, rata, gato, gallina, vaca, cobaya) observándose entre las especies de mamíferos una identidad de secuencia del 90-95%. Se clona el receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) de perro, rata, hombre, cobaya y ratón. Se clona el receptor A_{2B} (332 aminoácidos) del hombre y del ratón con una homología del 45% entre los receptores A_{2B} humano y A_{1} y A_{2A} humanos. Se clona el receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) del hombre, rata, perro, conejo y oveja.
Se ha sugerido que los subtitpos de receptores A_{1} y A_{2A} desempeñan papeles complementarios en la regulación de la adenosina del suministro energético. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para que disminuyan la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumenten la producción de oxígeno (A_{2A}) y de este modo restablezcan el equilibrio en el suministro energético: demanda dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos consisten en incrementar la cantidad de oxígeno disponible en el tejido y de proteger las células contra el daño provocado por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena consiste en prevenir el daño durante los traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad de ataque epiléptico.
Además se sabe que la fijación del agonista receptor de adenosina para marcar las células que expresan el receptor A_{3} de la rata se traduce en concentraciones mayores de trifosfato de inositol y de calcio intracelular, que potencia la secreción inducida de antígeno potenciado de los mediadores inflamatorios. Por consiguiente, el receptor A_{3} desempeña un papel en la medición de ataques asmáticos y otras reacciones alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de modular muchos aspectos de la función fisiológica cerebral. La adenosina endógena, un eslabón fundamental entre el metabolismo energético y la actividad neuronal, varía en función del estado de comportamiento y del estado (pato)fisiológico. En situación de una mayor demanda y una menor disponibilidad de energía (caso de hipoxia, hipoglucemia y/o actividad neuronal excesiva), la adenosina proporciona un poderoso mecanismo de realimentación protectora. La interacción con los receptores de adenosina constituye una diana prometedora para la intervención terapéutica en un gran número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, por ejemplo la epilepsia, trastornos de sueño, trastornos de movimiento (enfermedad de Parkinson o de Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o adicción. Un aumento de la liberación de neurotransmisores provoca traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia y ataques epilépticos. Estos neurotransmisores son la causa última de la degeneración y muerte neurológicas, que provoca el deterioro del cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina A_{1} que imitan los efectos inhibidores centrales de la adenosina pueden ser, pues, útiles como agentes neuroprotectores. Se ha sugerido que la adenosina es un agente anticonvulsivo endógeno, que inhibe la liberación de glutamato desde neuronas excitadoras y que inhibe las descargas (disparos) neuronales. Por lo tanto, las agonistas de adenosina pueden utilizarse como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y se han mostrado eficaces como mejoradores cognitivos. Los antagonistas selectivos A_{2a} tienen potencial terapéutico para el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, y de trastornos neurodegenerativos, p.ej. apoplejía. Los antagonistas receptores de adenosina A_{2a} modulan la actividad de las neuronas estriadas GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y bien coordinados, ofreciendo una terapia potencial de los síntomas parkinsonianos. La adenosina interviene además en un gran número de procesos fisiológicos involucrados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a las drogas (anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, cannabinoides). Los fármacos que actúan como receptores de adenosina tienen por tanto un potencial como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de drogas. Pueden utilizarse también para tratar el trastorno ADHD (attention deficit hyper-activity disorder).
En el sistema cardiovascular, la adenosina tiene un importante papel como agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena aumentan como respuesta a la isquemia y a la hipoxia, protegiendo el tejido cardíaco durante y después del trauma (preacondicionado). Actuando sobre el receptor A_{1}, los agonistas de adenosina A_{1} pueden proteger contra la lesión provocada por la isquemia de miocardio y la reperfusión. La influencia moduladora de los receptores A_{2a} sobre la función adrenérgica puede tener implicaciones en un gran número de trastornos, por ejemplo la enfermedad de la arteria coronaria y el paro (insuficiencia) cardíaco. Los antagonistas A_{2a} pueden ser de un gran provecho terapéutico en situaciones en las que se desee una mayor respuesta antiadrenérgica, por ejemplo durante una isquemia aguda de miocardio. Los antagonistas selectivos de receptores A_{2a} pueden ampliar además la eficacia de la adenosina en terminar las arritmias supraventriculares.
La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluida la liberación de renina, la velocidad de filtración glomerular y el caudal sanguíneo renal. Los compuestos que contrarrestan los efectos renales de la adenosina tienen un potencial en calidad de agentes de protección renal. Además, los antagonistas de adenosina A_{3} y/o A_{2B} pueden ser útiles para el tratamiento del asma y de otras reacciones alérgicas y/o en el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad.
En numerosos documentos se describe el estado actual de los conocimientos sobre receptores de adenosina, por ejemplo en las publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641, (1998),
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719, (1998),
J. Med. Chem., 41, 2835-2845, (1998),
J. Med. Chem., 41, 3186-3201, (1998),
J. Med. Chem., 41, 2126-2133, (1998),
J. Med. Chem., 42, 706-721, (1999),
J. Med. Chem., 39, 1164-1171, (1996),
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Son también objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, relacionadas con el receptor de adenosina A_{2}, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su fabricación así como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de respiración, la depresión, la adición a las drogas, por ejemplo a las anfetaminas, la cocaína, los opiáceos, el etanol, la nicotina, los cannabinoides, o contra el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso de sustancias. Los compuestos de la invención pueden ser útiles además como agentes sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores contra trastornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas según la presente invención son aquellas en las que se basan en la actividad antagonista del receptor A_{2A} y que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el trastorno ADHD.
En este contexto, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo inferior preferidos son los grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo.
El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" significa un grupo, cuyo resto alquilo tiene el significado definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera.
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Son compuestos preferidos de la fórmula I
2 
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en la que
R^{1}
es (RS)-[1,4]dioxan-2-ilo o (R)-[1,4]dioxan-2-ilo o (S)-[1,4]dioxan-2-ilo;
R^{2}
es a) -(CH_{2})_{n}-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir o sustituido por
\quad
- alquilo inferior,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior,
\quad
- (CH_{2})_{m}NR'R'',
\quad
- (CH_{2})_{m}morfolinilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-piperidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por hidroxi,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-CF_{3},
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-O-alquilo inferior,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-tetrahidropiran-4-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-morfolinilo,
\quad
- di- o tetra-hidropiran-4-ilo o
\quad
- azetidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxi inferior o hidroxi; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es b) - (CH_{2})_{n}-piperidin-1-ilo sin sustituir o mono- o di-sustituido por - hidroxi,
\quad
- hidroxi-alquilo inferior,
\quad
- alquilo inferior o
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es c) - (CH_{2})_{n}-fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido por
\quad
- halógeno,
\quad
- alquilo inferior,
\quad
- alcoxi inferior o
\quad
- (CH_{2})_{n}-NR'R''; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es d) - benzo[1.3]dioxol-5-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-morfolinilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R''; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}NR'R''; o
\quad
- 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; o
\quad
- 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo; y
\quad
R' y R'' con independencia entre sí son alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-O-alquilo inferior, cicloalquilo, opcionalmente sustituidos por hidroxi; y
n
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 0 ó 1; y
o
es 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-piridin-4-ilo sustituido, en la que se eligen los sustituyentes entre el grupo formado por metilo, morfolinilo, azetidin-1-ilo, 3-flúor-azetidin-1-ilo, 3-metoxi-azetidin-1-ilo, 3-hidroxi-azetidin-1-ilo y -O-(CH_{2})_{2}-morfolinilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(+)-2-azetidin-1-il-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida o
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-isonicotinamida.
Son también compuestos preferidos de la presente invención los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-piridin-3-ilo sustituido por metoxi, por ejemplo el compuesto siguiente:
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-5-metoxi-nicotinamida.
Son también compuestos preferidos de la presente invención los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-piridin-2-ilo sustituido.
Son también compuestos preferidos de la presente invención los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir.
Es también un grupo preferido de compuestos, en formado por aquellos en los que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-fenilo mono- o disustituido, en los que los sustituyentes se eligen del grupo formado por flúor, mono- o di-metoxi o metilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-flúor-benzamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metil-benzamida o
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metoxi-benzamida.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por aquellos compuestos en los que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-fenilo sin sustituir.
Otro grupo preferido de R^{2} es el grupo benzo[1.3]dioxol-5-ilo, por ejemplo el compuesto (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
Otro grupo preferido de R^{2} es -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', - (CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo, -(CH_{2})_{n}NR'R'', -2-oxa-5-aza-biciclo
[2.2.1]heptan-5-ilo o -1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica, por procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(6)ClC(O)R^{2} \ / \ base
\vskip1.000000\baselineskip
o con un compuesto de la fórmula
(7)HOC(O)R^{2} \ / \ HATU \ / \ base
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el significado definido anteriormente, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(9)HR^{2} \ / \ base
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el significado definido anteriormente, o
c) separar un compuesto racémico de la fórmula I en sus enantiómeros (R) y (S), o
d) modificar el sustituyente R^{2} dentro de las definiciones dadas anteriormente y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse según las variantes a) - d) del proceso y según los esquemas I y II siguientes.
Obtención de compuestos de la fórmula I
Uno de los métodos de obtención de compuestos de la fórmula I es a partir de compuestos de la fórmula (5), cuya obtención se presenta en el siguiente esquema de reacción 1.
\newpage
Esquema 1
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7
en la que R' es metilo o etilo, R^{2} tiene el significado definido anteriormente, excepto los casos en los que R^{2} está unido a un átomo que no sea C y HATU es el hexafluorfosfatode O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Obtención de compuestos de la fórmula (3)
Los derivados 7-yodo-benzotiazol de la fórmula (1) de partida pueden obtenerse según los métodos publicados en el documento EP 00113219.0. El compuesto tributil-estannano de partida de la fórmula (2) puede obtenerse con arreglo a métodos bien conocidos de la técnica.
El derivado 7-yodo-benzotiazol de la fórmula (1) se hace reaccionar con un exceso del compuesto tributil-estannano de la fórmula (2) en un disolvente orgánico, con preferencia dioxano, que contiene un catalizador de paladio, con preferencia el bis(dibencilidenacetona)paladio(0) y una cantidad catalíticamente suficiente de un ligando de tipo fosfina, con preferencia la trifurilfosfina. Se lleva a cabo la reacción a temperatura elevada, con preferencia a 100ºC, durante unas 2-24 horas, con preferencia 16 horas. Se aísla el producto de la fórmula (3) por métodos convencionales y se purifica con preferencia mediante cromatografía o recristalización.
Obtención de compuestos de la fórmula (4) en forma racémica
Los compuestos de la fórmula (4) pueden obtenerse en forma racémica por hidrogenación de compuestos de la fórmula (3) en presencia de un catalizador de hidrogenación, con preferencia paladio al 10% sobre carbón. Estas reacciones se llevan a cabo con preferencia en una mezcla de dioxano y ácido acético, a temperatura ambiente y a una presión de una atmósfera o más, con preferencia a 10 bar, durante 16-72 horas, con preferencia unas 24 horas. Se aísla el producto racémico de la fórmula (\pm)-(4) por métodos convencionales y se purifica con preferencia mediante cromatografía o recristalización.
Obtención del compuesto de la fórmula (5) en forma racémica
Un método de obtención del compuesto de la fórmula (5) en forma racémica consiste en el tratamiento de un compuesto racémico de la fórmula (\pm)-(4) con un exceso de hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente acuoso, con preferencia etilenglicol acuoso. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura elevada, con preferencia en torno a 100ºC, durante unas 1-16 horas, con preferencia unas 16 horas. Se aísla el producto racémico de la fórmula (\pm)-(5) por métodos convencionales y se purifica con preferencia por cromatografía o recristalización.
Obtención de compuestos de la fórmula I en forma racémica
Un método de obtención de compuestos de la fórmula I en forma racémica consiste en el tratamiento de un compuesto racémico de la fórmula (\pm)-(5) con un ligero exceso de un cloruro de acilo apropiado de la fórmula (6), que puede ser un producto comercial o puede obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente orgánico no prótico, con preferencia en una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano, que contenga una base, con preferencia la N-etildiisopropilamina o trietilamina, a temperatura ambiente durante 2-48 horas, con preferencia 24 horas. Se aísla el producto racémico de la fórmula (\pm)-I por métodos convencionales y se purifica con preferencia por cromatografía o recristalización.
Obtención alternativa de compuestos de la fórmula I en forma racémica
Un método alternativo de obtención de compuestos de la fórmula I en forma racémica consiste en el tratamiento de un ácido carboxílico apropiado de la fórmula (7) con un equivalente estequiométrico de un reactivo de fijación a un péptido, con preferencia el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), en un disolvente de tipo éter, con preferencia en tetrahidrofurano, que contiene una base, con preferencia la N-etildiisopropilamina, a temperatura ambiente durante 1-2 horas, con preferencia durante 1 hora. Después se trata esta mezcla con un compuesto racémico de la fórmula (\pm)-(5) a temperatura ambiente durante 16-24 horas, con preferencia durante 16 horas. Se aísla el producto de la fórmula (\pm)-I por métodos convencionales y se purifica con preferencia por cromatografía o recristalización.
Obtención de compuestos de la fórmula I en forma enantioméricamente pura
Un método de obtención de compuestos de la fórmula I en una forma enantioméricamente pura consiste en la separación quiral de los correspondientes compuestos racémicos de la fórmula I. La separación quiral puede llevarse a cabo por cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) empleando una fase estacionaria quiral, con preferencia Chiralpak AD. Después de haber realizado con éxito la separación quiral se aíslan el enantiómero dextrorrotatorio de la fórmula (+)-I y el enantiómero levorrotatorio de la fórmula (-)-I en forma de fracciones cromatográficas separadas.
Obtención alternativa de compuestos de la fórmula I en la forma enantioméricamente pura
Un método alternativo de obtención de compuestos de la fórmula I en forma enantioméricamente pura consiste en partir de una forma enantioméricamente pura del producto intermedio de la fórmula (5), que a su vez se obtiene partiendo de una forma enantioméricamente pura del producto intermedio de la fórmula (4). Un método de obtención de compuestos de la fórmula (4) en forma enantioméricamente pura consiste en la separación quiral de los correspondientes compuestos racémicos de la fórmula (4). La separación quiral puede llevarse a cabo por cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) empleando una fase estacionaria quiral, con preferencia Chiralpak AD. Una vez realizada con éxito la separación quiral se aíslan el enantiómero dextrorrotatorio de la fórmula (+)-(4) y el enantiómero levorrotatorio de la fórmula (-)-(4) en forma de fracciones cromatográficas separadas.
Los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula (4) pueden convertirse en el compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (5) y después en los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula I empleando los mismos métodos ya descritos para la transformación análoga de los compuestos racémicos (\pm)-(4) en (\pm)-I vía (\pm)-(5).
Obtención alternativa de compuestos de la fórmula I
Un método alternativo de obtención de compuestos de la fórmula I es a partir de un compuesto de la fórmula (8), cuya obtención se presenta en el siguiente reacción esquema 2.
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Esquema 2
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8 
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en la que R^{2} es piperidin-1-ilo sin sustituir o mono- o di-sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior o - (CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior; o es morfolinilo; o es -1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo; o es -NR'R'', en el que R' y R'' con independencia entre sí son alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-O-alquilo inferior, cicloalquilo, opcionalmente mono- o di-sustituido por hidroxi o alquilo inferior; m es 0 ó 1; y "o" es 1 ó 2.
Obtención del compuesto de la fórmula (8)
Un método de obtención del compuesto de la fórmula (8) consiste en el tratamiento del compuesto de la fórmula (5) con un ligero exceso de cloroformiato de fenilo en un disolvente orgánico, con preferencia diclorometano, en presencia de una base, con preferencia piridina. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente durante unas 1-16 horas, con preferencia durante 16 horas. Se aísla el producto de la fórmula (8) por métodos convencionales y se purifica con preferencia por cromatografía o recristalización.
El compuesto de la fórmula (8) puede obtenerse en forma racémica o enantioméricamente pura, en función de si el material de partida de la fórmula (5) está presente en forma racémica o enantioméricamente pura.
Obtención de compuestos de la fórmula I
Un método de obtención de compuestos de la fórmula I consiste en el tratamiento del compuesto de la fórmula (8) con un exceso de una amina apropiada de la fórmula (9), que puede ser un producto comercial o puede obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente orgánico, con preferencia cloroformo, que contiene una base, con preferencia la N-etildiisopropilamina o piridina, a una temperatura elevada, con preferencia 50ºC, durante 2-24 horas, con preferencia 16 horas. Se aísla el producto de la fórmula I por métodos convencionales y se purifica con preferencia por cromatografía o recristalización.
El compuesto de la fórmula I puede obtenerse en forma racémica o enantioméricamente pura, en función de si el material de partida de la fórmula (8) está presente en forma racémica o enantioméricamente pura.
Conversión de compuestos de la fórmula I en otros compuestos de la fórmula I que llevan un sustituyente R^{2} modificado
Cuando el compuesto de la fórmula I lleva un sustituyente R^{2} provisto de un grupo funcional químicamente reactivo, por ejemplo cuando R^{2} contiene un grupo funcional haluro de bencilo o un grupo funcional 2-halo-piridilo, el compuesto de la fórmula I puede convertirse en otro compuesto de la fórmula I que lleva un sustituyente R^{2} modificado, mediante reacciones en las que interviene el grupo funcional reactivo contenido en el sustituyente R^{2} original. Dichas transformaciones pueden llevarse a cabo mediante métodos bien conocidos de la técnica y los ejemplos específicos podrán extraerse de los ejemplos que se facilitan a continuación. A saber, pueden hacerse reaccionar compuestos de la fórmula I que llevan sustituyentes R^{2} provisto de un grupo funcional haluro de bencilo o un grupo funcional 2-halo-piridilo con reactivos alcohol o amina nucleófilos, obteniéndose compuestos de la fórmula I que llevan sustituyentes R^{2} provistos de grupos funcionales éter de bencilo y bencilamina, respectivamente o grupos funcionales éter de piridil-2-ilo o piridil-2-il-amino.
Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y productos intermedios aquí descritos puede realizarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de presión alta o baja, o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento pueden tomar como referencia las obtenciones y ejemplos descritos a continuación. Sin embargo es obvio que se puede aplicar otro tipo equivalente de separación y aisla-
miento.
Sales de compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo cuando el resto R contiene un grupo básico, por ejemplo un resto amina alifática o aromática. En tales casos, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido.
La conversión se realiza por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, y ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera, y el ácido se añade disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede disolverse en un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, etcétera.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha observado en concreto que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de adenosina y poseen una gran afinidad con el receptor A_{2A} de adenosina y una buena selectividad con respecto a los receptores A_{1} y A_{3}.
Los compuestos se investigan con arreglo a los ensayos que se describen seguidamente.
Receptor de adenosina A_{1} humano
El receptor de adenosina A_{1} humano se expresa de modo recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) empleando un sistema de expresión de virus de bosque semliki. Se recogen las células, se lavan dos veces por centrifugación, se homogeneizan y se lavan de nuevo por centrifugación. El perdigón final de membrana, lavado, se suspende en un tampón Tris (50 mM) que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl_{2} y 10 mM MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de fijación de la [^{3}H]-DPCPX (([propil-^{3}H]8-ciclopentil-1,3-dipropixantina); 0,6 nM) se lleva a cabo en placas de 96 hoyos en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de esferillas de Ysi-poli-l-lisina SPA y 0,1 U de adenosina-desaminasa en un volumen final de 200 \mul de tampón A. Se define la fijación no específica empleando un congénere de xantina-amina (XAC; 2 \muM). Se ensayan los compuestos en 10 concentraciones desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Se realizan todos los ensayos por duplicado y se repiten por lo menos dos veces. Se incuban las placas de ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y después se determina la fijación de ligando con un contador de centelleo Packard Topcount. Se calculan los valores IC_{50} empleando un programa de ajuste de curva no lineal y se calculan los valores Ki aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff.
Receptor de adenosina A_{2A} humano
El receptor de adenosina A_{2A} humano se expresa de modo recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) empleando un sistema de expresión de virus de bosque semliki. Se recogen las células, se lavan dos veces por centrifugación, se homogeneizan y se lavan de nuevo por centrifugación. El perdigón final de membrana, lavado, se suspende en un tampón Tris (50 mM) que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl_{2} y 10 mM MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de fijación del [^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti y col., Br. J. Pharmacol. 121, 353, 1997; 1 nM) se lleva a cabo en placas de 96 hoyos en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de esferillas de Ysi-poli-l-lisina SPA y 0,1 U de adenosina-desaminasa en un volumen final de 200 \mul de tampón A. Se define la fijación no específica empleando un congénere de xantina-amina (XAC; 2 \muM). Se ensayan los compuestos en 10 concentraciones desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Se realizan todos los ensayos por duplicado y se repiten por lo menos dos veces. Se incuban las placas de ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y después se determina la fijación de ligando con un contador de centelleo Packard Topcount. Se calculan los valores IC_{50} empleando un programa de ajuste de curva no lineal y se calculan los valores Ki aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff.
Se ha observado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran selectividad respecto a los receptores A_{1} y A_{3}. El hA_{2} pKi de los compuestos presentes se sitúa entre 7,11 y 9,38. Los compuestos preferidos tienen valores hA_{2} pKi > 9,0.
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(Tabla pasa a página siguiente)
9
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para fabricar los preparados farmacéuticos. Los excipientes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden ser la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos y sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo puede que no sea necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera. Los excipientes idóneos para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden llevar además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente activas adicionales a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inerte.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista del receptor de adenosina, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de respiración, la depresión, el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectivos y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, evidentemente, tendrá que ajustarse a las peculiaridades individuales en cada caso concreto. Para la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por día o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o puede dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse a criterio del facultativo.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) 
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100 
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Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se secan los gránulos a 50ºC.
3.
Se pasan los gránulos por un molino adecuado.
4.
Se añade el elemento 5 y se realiza el mezclado durante tres minutos; se prensan en una prensa idónea.
Formulación de cápsulas 
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101 
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Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas apropiadas.
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Ejemplos
La obtención y ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no deben tomarse como una limitación de su alcance.
Ejemplo 1 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida a) [7-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato de metilo
A una solución agitada de 13,0 g (35,7 mmoles) de (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de metilo en 200 ml de dioxano se le añaden 20,1 g (53,6 mmoles) de tributil-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-estannano, 616 mg (1,07 mmoles) de bis(dibencilidenacetona)paladio, 1,33 g (5,71 mmoles) de trifurilfosfina y 7,46 ml (53,6 mmoles) de trietilamina. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 16 h y se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (1/4-1/2 acetona/hexano) seguida de trituración en éter se obtienen 5,20 g (45%) de [7-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato de metilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 323 (M+H^{+}, 100).
b) (\pm)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de metilo
A una solución agitada de 4,90 g (15,2 mmoles) de [7-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato de metilo en 250 ml dioxano y 5 ml ácido acético se le añaden 4,9 g de paladio al 10% sobre carbón y después se agita la mezcla durante 24 h a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 10 bar. Después se filtra la mezcla, se lava con dioxano y se concentra el líquido filtrado con vacío. Por trituración en acetona se obtienen 3,90 g (79%) del (\pm)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de metilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 325 (M+ H^{+}, 100).
c) (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
A una solución agitada de 1,10 g (3,39 mmoles) de (\pm)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de metilo en 50 ml dioxano y 50 ml de etilenglicol se le añaden 100 ml de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y se calienta la mezcla a 100ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, a continuación se secan con sulfato sódico y se concentra n con vacío. Por trituración en metanol se obtienen 0,66 g (73%) de la (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 267 (M+ H^{+}, 100).
d) (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida
A una solución agitada de 85 mg (0,49 mmoles) clorhidrato del ácido 2-metil-isonicotínico en 10 ml THF se le añaden 214 mg (0,56 mmoles) de HATU y 0,16 ml (0,94 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añaden 100 mg (0,38 mmoles) de (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Entonces se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por trituración en éter se obtienen 95 mg (66%) de la (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 386 (M+H^{+}, 100).
De manera similar se obtiene:
Ejemplo 2 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-flúor-benzamida
A partir de ácido 4-flúor-benzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 389 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 3 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida a) (\pm)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A una solución agitada de 296 mg (1,46 mmoles) de ácido 2-bromo-isonicotínico en 10 ml THF se le añaden 642 mg (1,69 mmoles) de HATU y 0,29 ml (1,69 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añaden 300 mg (1,13 mmoles) de (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por trituración en éter se obtienen 370 mg (73%) de la (\pm)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ES m/e (%): 452 (M{Br^{81}}+H^{+}, 100), 450 (M{Br^{79}}+H^{+}, 95).
b) (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
En un tubo de presión de paredes gruesas de vidrio, provisto de un tapón de Teflon, se calienta a 140ºC durante 24 h una suspensión agitada de 150 mg (0,33 mmoles) de (\pm)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, 217 mg (0,67 mmoles) de carbonato de cesio y unos pocos cristales de 2,6-di-tert-butil-p-cresol en 2,90 ml (3,33 mmoles) de morfolina. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte sobre agua. Se extrae la mezcla reaccionante tres veces con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo) seguida por trituración en éter se obtienen 65 mg (43%) de la(\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ES m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene
Ejemplo 4 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida
A partir de clorhidrato de ácido 2-metoxi-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 402 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 5 (\pm)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A una solución agitada de 180 mg (0,40 mmoles) de (\pm)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en 10 ml DMF se le añaden 298 mg (0,80 mmoles) de tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estannano, 34 mg (0,05 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), 63 mg (0,24 mmoles) de trifenilfosfina, 136 mg (3,20 mmoles) de cloruro de litio y una punta de espátula de 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 24 h y después se concentra con vacío. Por cromatografía flash (acetato de etilo) se obtienen 140 mg (77%) de la (\pm)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%): 454 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 6 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida
A una solución agitada de 130 mg (0,29 mmoles) de (\pm)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en 10 ml metanol y 10 ml diclorometano se le añade una punta de espátula de paladio al 10% sobre carbón y después se agita la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente con una atmósfera de hidrógeno. Después se filtra la mezcla, se lava con diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío. Por cromatografía flash (2/49/49 metanol/diclorometano/acetato de etilo) seguida por la trituración en éter se obtienen 60 mg (46%) de (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida en forma de sólido cristalino blanco. EM-ES m/e (%): 456 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene
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Ejemplo 7 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-isopropil-isonicotinamida
A partir de ácido 2-isopropil-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 414 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 8 (\pm)-2-tert-butil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A partir de ácido 2-tert-butil-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 428 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 9 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-fenil-acetamida
A partir de ácido fenilacético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 385 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 10 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida
A partir de ácido (6-metil-piridin-3-il)-acético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 400 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 11 (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-piridin-2-il-acetamida
A partir de clorhidrato del ácido 2-piridilacético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (\pm)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. EM-ES m/e (%): 386 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 3 se obtiene
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Ejemplo 12 (\pm)-2-azetidin-1-il-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A partir de (\pm)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y azetidina. EM-ES m/e (%): 427 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 13 (-)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida
y
Ejemplo 14 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida
Se someten a separación por HPLC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD; caudal: 1 ml.min^{-1} a 30 bar; eluyente: etanol/heptano 1/4) 50 mg de (\pm)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida obteniéndose 18 mg de (-)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida que tiene un HPLC-R_{t} = 22,5 min, [\alpha]_{D}^{20} = -31,6º (c = 0,81, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 402 (M+H^{+}, 100) y 18 mg de (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida que tiene un HPLC-R_{t} = 32,2 min, [\alpha]_{D}^{20} = +27,1º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 402 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 15 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida a) [7-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato de etilo
A una solución agitada de 5,0 g (13,2 mmoles) de (7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo en 60 ml dioxano se le añaden 6,94 g (18,5 mmoles) de tributil-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-estannano, 456 mg (0,79 mmoles) de bis(dibencilidenacetona)paladio y 491 mg (2,12 mmoles) de trifurilfosfina. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 3 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (5/95 acetona/diclorometano) se obtienen 4,00 g (90%) de [7-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato de etilo en forma de espuma ligeramente amarilla. EM-ES m/e (%): 337 (M+H^{+}, 100).
b) (\pm)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo
A una solución agitada de 12,0 g (35,7 mmoles) de [7-(5,6-dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato de etilo en 600 ml dioxano y 12 ml de ácido acético se le añaden 12 g de paladio al 10% sobre carbón y después se agita la mezcla durante 48 h a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 10 bar. Después se filtra la mezcla, se lava con dioxano y se concentra el líquido filtrado con vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetona/diclorometano) seguida por una trituración en éter y hexano se obtienen 7,50 g (62%) de (\pm)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 339 (M+ H^{+}, 100).
c) (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo
Se someten a separación por HPLC quiral 9,00 g de (\pm)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo, inyectando 1,00 g del compuesto para el análisis cromatográfico (fase estacionaria: Chiralpak AD; caudal: 35 ml.min^{-1} a 17 bar; eluyente: etanol/heptano 15/85), obteniéndose 3,30 g de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo que tiene un HPLC-R_{t} = 150 min, [\alpha]_{D}^{20} = +24,4º (c = 0,82, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 339 (M+H^{+}, 100) y 3,10 g de (-)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo que tiene un HPLC-R_{t} = 220 min, [\alpha]_{D}^{20} = -22,2º (c = 1,00, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 339 (M+H^{+}, 100).
d) (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
A una solución agitada de 3,30 g (9,75 mmoles) de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de etilo en 200 ml de dioxano y 20 ml de etilenglicol se le añaden 200 ml de una solución acuosa 2 N de hidróxido potásico y se calienta la mezcla a 100ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, después se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (1/9 acetona/diclorometano) seguida por una trituración en acetato de etilo se obtienen 2,18 g (84%) de (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina en forma de sólido blanco mate. [\alpha]_{D}^{20} = +28,2º (c = 0,92, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 267 (M+ H^{+}, 100).
e) (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida
A una solución agitada de 85 mg (0,49 mmoles) de clorhidrato del ácido 2-metil-isonicotínico en 10 ml THF se le añaden 214 mg (0,56 mmoles) de HATU y 0,16 ml (0,94 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden a continuación 100 mg (0,38 mmoles) de (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetona) seguida por una trituración en éter se obtienen 100 mg (69%) de (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-
isonicotinamida en forma de sólido blanco. [\alpha]_{D}^{20} = +43,8º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 386 (M+H^{+}, 100).
De manera similar se obtiene:
Ejemplo 16 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-flúor-benzamida
A partir de ácido 4-flúor-benzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +13,3º (c = 0,32, DMSO), EM-ES m/e (%): 389 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 17 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida a) (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A una solución agitada de 789 mg (3,91 mmoles) de ácido 2-bromo-isonicotínico en 50 ml THF se le añaden 1,71 g (4,51 mmoles) de HATU y 1,29 ml (7,51 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añaden 800 mg (3,00 mmoles) de (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetona) seguida por una trituración en éter se obtienen 1,35 g (99%) de la (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en forma de sólido ligeramente amarillo. [\alpha]_{D}^{20} = +12,9º (c = 0,76, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%):452 (M{Br^{81}}+H^{+}, 95), 450 (M{Br^{79}}+H^{+}, 100).
b) (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
En un tubo de presión con paredes gruesas de vidrio, provisto de un tapón de Teflon, se calienta a 100ºC durante 16 h una suspensión agitada de 100 mg (0,22 mmoles) de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, 145 mg (0,44 mmoles) de carbonato de cesio y unos pocos cristales de 2,6-di-tert-butil-p-cresol en 0,39 ml (4,44 mmoles) de morfolina. Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetona/hexano) seguida por una trituración en éter se obtienen 35 mg (35%) de(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida en forma de sólido blanco. [\alpha]_{D}^{20} = +63,7º (c = 0,63, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
De manera similar se obtiene:
Ejemplo 18 (+)-2-azetidin-1-il-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y azetidina. [\alpha]_{D}^{20} = +25,5º (c = 0,26, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 427 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 19 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida a) (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A una solución agitada de 503 mg (2,93 mmoles) de ácido 2-clorometil-isonicotínico en 50 ml de THF se le añaden 1,28 g (3,38 mmoles) de HATU y 0,96 ml (5,63 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añaden 600 mg (2,25 mmoles) de (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (acetona) seguida por una trituración en éter se obtienen 450 mg (48%) de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en forma de sólido ligeramente amarillo. [\alpha]_{D}^{20} = +12,1º (c = 0,41, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%):422 (M{Cl^{37}}+H^{+}, 35), 420 (M{Cl^{35}}+H^{+}, 100).
b) (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmetil -isonicotinamida
Se trata con ultrasonidos a temperatura ambiente durante 10 minutos una suspensión de 100 mg (0,24 mmoles) de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, 155 mg (0,48 mmoles) de carbonato de cesio y 0,42 ml (4,76 mmoles) de morfolina. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetona/hexano) seguida por una trituración en éter y hexano se obtienen 70 mg (62%) de(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmetil-isonicotinamida en forma de sólido blanco mate. [\alpha]_{D}^{20} = +89,2º (c = 0,49, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 471 (M+H^{+}, 100).
De modo similar se obtiene:
Ejemplo 20 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida
A partir de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y pirrolidina. [\alpha]_{D}^{20} = +43,0º (c = 0,71, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 455 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 21 (+)-2-dietilaminometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y dietilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +48,9º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 22 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-isonicotinamida
A partir de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y N-(2-metoxietil)metilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +58,7º (c = 1,01, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 473 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 23 (+)-cis-3-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-metil-urea a) (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo
A una suspensión agitada de 450 mg (1,69 mmoles) de (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina y 0,41 ml (5,07 mmoles) de piridina en 10 ml de diclorometano se le añaden a 0ºC 0,28 ml (2,20 mmoles) de cloroformiato de fenilo y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetona/heptano) seguida por una trituración en éter y hexano se obtienen 630 mg (96%) de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo en forma de sólido blanco. [\alpha]_{D}^{20} = +13,6º (c = 0,32, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%):387 (M+H^{+}, 100).
b) (+)-cis-3-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-metil-urea
A una solución agitada de 100 mg (0,26 mmoles) de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo y 0,06 ml (0,78 mmoles) de piridina en 5 ml de cloroformo se le añaden a temperatura ambiente 47 mg (0,36 mmoles) de cis-4-metilamino-ciclohexanol y se prosigue la agitación a 50ºC durante 16 h. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetona/heptano después acetona) seguida por una trituración en éter y hexano se obtienen 75 mg (69%) de(+)-cis-3-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-metil-urea en forma de sólido blanco. [\alpha]_{D}^{20} = +18,8º (c = 1,07, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
De modo similar se obtiene:
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Ejemplo 24 (+)-trans-3-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-metil-urea
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con trans-4-metilamino-ciclohexanol y piridina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +20,5º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 25 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con 4-hidroxipiperidina y piridina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +29,4º (c = 1,01, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 394 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 26 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-morfolina-4-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con morfolina y piridina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +43,1º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 380 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 27 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-etoximetil-isonicotinamida
A una solución de 50 mg (0,12 mmoles) de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida en 2 ml de etanol se le añaden 1,32 ml (3,57 mmoles) de una solución de etilato sódico (solución 2,71 M en etanol) y se somete la mezcla a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (1/1 acetona/heptano) seguida por una trituración en éter se obtienen 35 mg (68%) de (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-etoximetil-isonicotinamida en forma de sólido blanco mate. [\alpha]_{D}^{20} = +60,7º (c = 0,94, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 430 (M+H^{+}, 100).
De manera similar se obtiene:
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Ejemplo 28 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoximetil-isonicotinamida
A partir de (+)-2-clorometil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con metilato sódico en metanol. [\alpha]_{D}^{20} = +65,1º (c = 0,55, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 416 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 17 se obtiene
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Ejemplo 29 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-carboxílico
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y 4-hidroxipiperidina en DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +16,1º (c = 0,35, DMSO), EM-ES m/e (%): 471 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 30 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y clorhidrato de 3-flúor-azetidina en DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +19,7º (c = 0,17, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 445 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 31 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-etoxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y clorhidrato de 3-etoxi-azetidina en DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +44,3º (c = 0,57, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 471 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 32 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y clorhidrato de 3-metoxi-azetidina en DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +42,5º (c = 0,44, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se obtiene
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Ejemplo 33 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida
A partir de ácido para-anísico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +28,2º (c = 0,33, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 401 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 34 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metil-benzamida
A partir de ácido para-toluico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +35,1º (c = 0,84, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 385 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 35 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2,4-dimetil-benzamida
A partir de ácido 2,4-dimetilbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +17,4º (c = 0,77, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 399 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 36 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
A partir de ácido piperonílico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +25,7º (c = 0,86, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 415 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 37 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metoxi-benzamida
A partir de ácido 3-metoxibenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +24,3º (c = 0,79, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 401 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 38 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metil-benzamida
A partir de ácido meta-toluico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +17,7º (c = 0,79, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 385 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 39 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-flúor-benzamida
A partir de ácido 3-fluorbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +31,0º (c = 0,70, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 389 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 40 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3,4-dimetoxi-benzamida
A partir de ácido 3,4-dimetoxibenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +33,4º (c = 0,53, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 431 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 41 (+)-3-dimetilamino-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
A partir de ácido 3-dimetilaminobenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +18,7º (c = 1,06, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 414 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 42 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metoxi-4-metil-benzamida
A partir de ácido 3-metoxi-4-metilbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +23,0º (c = 1,03, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 415 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 43 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-flúor-benzamida
A partir de ácido 2-fluorbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +20,0º (c = 1,00, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 389 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 44 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2,4-diflúor-benzamida
A partir de ácido 2,4-difluorbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +19,4º (c = 1,00, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 407 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-flúor-4-metoxi-benzamida
A partir de ácido 2-flúor-4-metoxibenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +19,4º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 419 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 46 (+)-4-dimetilamino-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
A partir de ácido 4-dimetilaminobenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +22,6º (c = 0,45, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 414 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 47 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-etoxi-isonicotinamida
A partir de ácido 2-etoxi-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +31,7º (c = 0,61, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 416 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 48 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-2-metil-benzamida
A partir de ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +19,7º (c = 0,62, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 415 (M+H^{+}, 100).
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De modo similar al descrito en el ejemplo 17 se obtiene
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Ejemplo 49 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida con carbonato de cesio y clorhidrato de azetidin-3-ol en NMP. [\alpha]_{D}^{20} = +12,2º (c = 0,51, DMSO), EM-ES m/e (%): 443 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se obtiene
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Ejemplo 50 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2,3-dimetil-benzamida
A partir de ácido 2,3-dimetilbenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +16,4º (c = 0,46, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 399 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 51 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2,4-dimetoxi-benzamida
A partir de ácido 2,4-dimetoxibenzoico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +21,7º (c = 0,50, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 431 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 52 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-isonicotinamida
A una solución de 437 mg (3,33 mmoles) de N-(2-hidroxietil)morfolina y 20 mg (0,09 mmoles) de 2,6-di-tert-butil-para-cresol en 5 ml de dioxano y 1 ml de DMF se le añaden en porciones 194 mg (4,44 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite) y se calienta la mezcla a 50ºC durante 30 min. A continuación se añaden 200 mg (0,44 mmoles) de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida y se calienta la mezcla a 80ºC durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (5/95 metanol/acetato de etilo) seguida por una trituración en éter y hexano se obtienen 160 mg (72%) de (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-isonicotinamida en forma de sólido blanco. [\alpha]_{D}^{20} = +51,2º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 501 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se obtiene
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Ejemplo 53 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-5-metoxi-nicotinamida
A partir de ácido 5-metoxi-nicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +5,8º (c = 0,10, DMSO), EM-ES m/e (%): 402 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 54 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-fenil-acetamida
A partir de ácido fenilacético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +22,7º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 385 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metoxi-acetamida
A partir de ácido metoxiacético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +24,9º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 339 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metoxi-propionamida
A partir de ácido 3-metoxipropiónico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +24,4º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 353 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 (+)-2-ciclohexil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-acetamida
A partir de ácido ciclohexilacético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +19,3º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 391 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 52 se obtiene
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2,2,2-triflúor-etoxi)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, hidruro sódico y 2,2,2-trifluoretanol en dioxano y DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +11,3º (c = 0,11, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 470 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 (+)-2-ciclopropilmetoxi-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, hidruro sódico y hidroximetilciclopropano en dioxano y DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +39,2º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 442 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, hidruro sódico y tetrahidro-2H-piranol-4-ol en dioxano y DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +12,4º (c = 0,11, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 472 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2-metoxi-etoxi)-isonicotinamida
A partir de (+)-2-bromo-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, hidruro sódico y 2-metoxietanol en dioxano y DMF. [\alpha]_{D}^{20} = +17,6º (c = 0,15, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 446 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se obtiene
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
A partir de ácido tetrahidropiran-4-il-acético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +24,1º (c = 1,07, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 393 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 63 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-piridin-2-il-acetamida
A partir de clorhidrato del ácido 2-piridilacético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +26,8º (c = 0,51, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 386 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-ciclohexanocarboxílico
A partir de ácido ciclohexanocarboxílico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +19,2º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 377 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2-metoxi-etoximetil)-isonicotinamida
A partir de ácido 2-(2-metoxi-etoximetil)-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +69,2º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 460 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 (+)-2-ciclopropilmetoximetil-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
A partir de ácido 2-ciclopropilmetoximetil-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +6,7º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 456 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-isonicotinamida
A partir de ácido 2-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +121,3º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 484 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-iloximetil)-isonicotinamida
A partir de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-iloximetil)-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +84,9º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 486 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-6-metoxi-piridina-2-carboxílico
A partir de ácido 6-metoxi-2-piridinacarboxílico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +20,3º (c = 1,08, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 402 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-isonicotinamida
A partir de ácido 2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +57,3º (c = 1,03, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 499 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoximetil]-isonicotinamida
A partir de ácido 2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoximetil]-isonicotínico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +84,1º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 513 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-N',N'-dimetil-succinamida
A partir de ácido N,N-dimetilsuccinámico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +21,9º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 394 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propionamida
A partir de ácido 2-oxo-1-pirrolidinapropiónico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +21,5º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 406 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida
A partir de ácido (6-metil-piridin-3-il)-acético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +22,8º (c = 1,06, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 400 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 (+)-4-dimetilamino-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-butiramida
A partir de clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)butírico, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +24,2º (c = 0,53, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 380 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 23 se obtiene
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (-)-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con trifluoracetato de (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano y piridina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = -11,9º (c = 0,51, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 392 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con 4-metil-piperidin-4-ol y piridina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +25,2º (c = 1,07, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 408 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con piperidin-4-il-metanol y piridina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +22,4º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 408 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se obtiene
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-acetamida
A partir de ácido morfolin-4-il-acético, HATU y N-etildiisopropilamina en THF y posterior tratamiento con (+)-7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina. [\alpha]_{D}^{20} = +18,8º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 394 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al descrito en el ejemplo 23 se obtiene
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 (+)-cis-3-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-1-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-metil-urea
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con cis-1-metil-4-metilamino-ciclohexanol y N-etildiisopropilamina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +19,2º (c = 1,05, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 436 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con trifluoracetato de 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano y N-etildiisopropilamina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +25,8º (c = 1,01, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 434 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-metoximetil-piperidina-1-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con trifluoracetato de 4-metoximetil-piperidina y N-etildiisopropilamina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +23,0º (c = 1,04, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-hidroximetil-4-metil-piperidina-1-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con trifluoracetato de (4-metil-piperidin-4-il)-metanol y N-etildiisopropilamina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +24,1º (c = 1,02, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-4-metoximetil-4-metil-piperidina-1-carboxílico
A partir de (+)-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato de fenilo con trifluoracetato de 4-metoximetil-4-metil-piperidina y N-etildiisopropilamina en cloroformo. [\alpha]_{D}^{20} = +21,9º (c = 0,70, CHCl_{3}), EM-ES m/e (%): 436 (M+H^{+}, 100).

Claims (23)

1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
es (RS)-[1,4]dioxan-2-ilo o (R)-[1,4]dioxan-2-ilo o (S)-[1,4]dioxan-2-ilo;
R^{2}
es a) -(CH_{2})_{n}-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir o sustituido por
\quad
- alquilo C_{1-6},
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1-6},
\quad
- (CH_{2})_{m}NR'R'',
\quad
- (CH_{2})_{m}morfolinilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-piperidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por hidroxi,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-CF_{3},
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-O-alquilo C_{1-6},
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-tetrahidropiran-4-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-morfolinilo,
\quad
- di- o tetra-hidropiran-4-ilo, o
\quad
- azetidin-1-ilo, sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxi C_{1-6}, o hidroxi; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es b) - (CH_{2})_{n}-piperidin-1-ilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido por
\quad
- hidroxi, - hidroxi-alquilo C_{1-6},
\quad
- alquilo C_{1-6}, o
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1-6}; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es c) - (CH_{2})_{n}-fenilo, sin sustituir o mono- o di-sustituidos por
\quad
- halógeno,
\quad
- alquilo C_{1-6},
\quad
- alcoxi C_{1-6}, o
\quad
- (CH_{2})_{n}-NR'R''; o
\newpage
\quad
es d) - benzo[1.3]dioxol-5-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-morfolinilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-6}; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R''; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}NR'R''; o
\quad
- 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; o
\quad
- 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo; y
\quad
R' y R'' con independencia entre sí son alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{o}-O-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, opcionalmente mono- o di-sustituidos por hidroxi o alquilo C_{1-6}; y
n
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 0 ó 1; y
o
es 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I, de conformidad con la reivindicación 1
11
en la que
R^{1}
es (RS)-[1,4]dioxan-2-ilo o (R)-[1,4]dioxan-2-ilo o (S)-[1,4]dioxan-2-ilo;
R^{2}
es a) -(CH_{2})_{n}-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir o sustituido por
\quad
- alquilo C_{1-6},
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1-6},
\quad
- (CH_{2})_{m}NR'R'',
\quad
- (CH_{2})_{m}morfolinilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-piperidin-1-ilo sin sustituir o sustituido por hidroxi,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-CF_{3},
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-cicloalquilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-O-alquilo C_{1-6},
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-tetrahidropiran-4-ilo,
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-morfolinilo,
\quad
- di- o tetra-hidropiran-4-ilo, o
\quad
- azetidin-1-ilo, sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxi C_{1-6}, o hidroxi; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es b) - (CH_{2})_{n}-piperidin-1-ilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido por
\quad
- hidroxi,
\quad
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
\quad
- alquilo C_{1-6}, o
\quad
- (CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1-6}; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es c) - (CH_{2})_{n}-fenilo, sin sustituir o mono- o di-sustituidos por
\quad
- halógeno,
\quad
- alquilo C_{1-6},
\quad
- alcoxi C_{1-6}, o
\quad
- (CH_{2})_{n}-NR'R''; o
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es d) - benzo[1.3]dioxol-5-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-morfolinilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-6}; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R''; o
\quad
- (CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo; o
\quad
- (CH_{2})_{n}NR'R''; o
\quad
- 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; o
\quad
- 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo; y
\quad
R' y R'' con independencia entre sí son alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{o}-O-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi; y
n
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 0 ó 1; y
o
es 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-piridin-4-ilo sustituido.
4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que se eligen los sustituyentes entre el grupo formado por metilo, morfolinilo, azetidin-1-ilo, 3-flúor-azetidin-1-ilo, 3-metoxi-azetidin-1-ilo, 3-hidroxi-azetidin-1-ilo o -O-(CH_{2})_{2}-morfolinilo.
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,
(+)-2-azetidin-1-il-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-isonicotinamida o
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-isonicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-piridin-3-ilo sustituido.
7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 6, en la que el sustituyente es metoxi.
8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, en el que el compuesto es (+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-5-metoxi-nicotinamida.
9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-piridin-2-ilo sustituido.
10. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-piridin-2, 3 ó 4-ilo sin sustituir.
11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-fenilo mono- o di-sustituido.
12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 11, en la que los sustituyentes son flúor, mono- o di-metoxi o metilo.
13. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 12, en la que los compuestos son
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-flúor-benzamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida,
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metil-benzamida o
(+)-N-(7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metoxi-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-fenilo sin sustituir.
15. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es benzo[1.3]dioxol-5-ilo.
16. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 15, en el que el compuesto es la (7-[1,4]dioxan-2-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (+)-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-2-oxo-pirrolidin-1-ilo, -(CH_{2})_{n}NR'R'', -2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilo o -1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilo, n es 0, 1, 2 ó 3 y R' y R'' tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
18. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I ya definido en las reivindicaciones 1 - 17, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
12
con un compuesto de la fórmula
(6)ClC(O)R^{2} \ / \ base
o con un compuesto de la fórmula
(7)HOC(O)R^{2} \ / \ HATU \ / \ base
\global\parskip0.970000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
13
en la que R^{1} tiene el significado definido anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
14
con un compuesto de la fórmula
(9)HR^{2} \ / \ base
para obtener un compuesto de la fórmula
15
en la que R^{1} tiene el significado definido anteriormente,
o
c) separar un compuesto racémico de la fórmula I en sus enantiómeros (R) y (S), o
d) en modificar el sustituyente R^{2} dentro de las definiciones indicadas anteriormente y
si se desea, en convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, preparado mediante un proceso reivindicado en la reivindicación 18 o con un método equivalente.
20. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. Un medicamento según la reivindicación 20 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para utilizarse en el ámbito médico.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de los medicamentos correspondientes, destinados al tratamiento de enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, ADHD, los déficits de respiración, la depresión, la adición a las drogas, el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, el ataque epiléptico y el abuso de sustancias y para el uso como agentes sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores.
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