ES2307015T3 - Derivados de benzotiazol y su empleo en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de la adenosina a2a. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de fórmula general (Ver fórmula) en donde R 1 es cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, substituido con CF3, alquilo C1 - 6, -CH2OH o es 1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-ilo, o es 1-adamantan-1-ilo; R 2 es alquilo C1 - 6; y las sales de adición ácida de los mismos, farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de benzotiazol y su empleo en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de la adenosina A_{2A}.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general:
1
en donde
R^{1} es cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono substituido con CF_{3}, alquilo inferior, -CH_{2}OH o es
1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-ilo,
1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-ilo,
ó es 1-adamantan-1-ilo;
R^{2} es alquilo inferior;
y a las sales de adición ácida de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
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Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son ligandos de los receptores de la adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención tienen una buena afinidad para el receptor A_{2A} y una alta selectividad para los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina modula un amplio margen de funciones fisiológicas interactuando con receptores específicos de la superficie de la célula. El potencial de los receptores de la adenosina como dianas del fármaco se revisó por primera vez en 1982. La adenosina está relacionada tanto estructuralmente como metabólicamente con los adenosin trifosfato (ATP), adenosin difosfato (ADP), adenosin monofosfato (AMP) y adenosin monofosfato cíclico (AMPc) de los nucleótidos bioactivos; con el agente metilante bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM; y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y con el ARN. La adenosina y estos compuestos citados juntos, son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores para la adenosina han sido clasificados en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, pertenecientes a la familia de los receptores copulados con la proteína G. La activación de los receptores de la adenosina por la adenosina inicia un mecanismo de transducción de la señal. Estos mecanismos son dependientes de la proteína G asociada al receptor. Cada uno de los subtipos de receptores de la adenosina ha sido clasificado caracterizado por el sistema efector del adenilato ciclasa, el cual utiliza AMPc como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3} copulados con proteínas G_{i} inhiben el adenilato ciclasa, lo que conduce a una disminución de los niveles celulares de AMPc, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} copulan con las proteínas G_{8} y adenilato ciclasa activo, conducen a un aumento de los niveles celulares de AMPc. Es conocido que el sistema del receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales tanto del potasio como los del calcio. El subtipo A_{3} además de su asociación con el adenilato ciclasa estimula también la fosfolipasa C y así activa los canales del ión calcio.
El receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) se clonó a partir de varias especies (canina, humana, rata, perro, polluelo, bovina, cobayo) con un 90-95% de la secuencia identificada entre las especies mamíferas. El receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) se clonó a partir de canina, rata, humana, cobayo y ratón. El receptor A_{2B} (332 aminoácidos) se clonó a partir de humano y ratón con 45% de homología del A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A} humanos. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se clonó a partir de humano, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} se supone que juegan papeles complementarios en la regulación de la adenosina del suministro de energía. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y actúa localmente para activar los receptores de la adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumentar el suministro de oxígeno (A_{2A}) y así restituir el equilibrio suministro: demanda de energía, dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos es aumentar la cantidad de oxígeno disponible al tejido y proteger las células contra el daño producido por un corto plazo de desequilibrio de oxígeno. Una de las importantes funciones de la adenosina endógena es la de evitar daños durante los traumas como la hipoxia, isquemia, hipotensión y ataques.
Además, es conocido que la unión del agonista del receptor de la adenosina con las células cebadas que expresan el receptor A_{3} de la rata, da por resultado un aumento de las concentraciones de inositol trifosfato y del calcio intra-celular, el cual antígeno potenciado induce la secreción de los mediadores inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel en los ataques de asma y otras respuestas alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador capaz de modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La adenosina endógena, un eslabón central entre el metabolismo de la energía y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado de comportamiento y las condiciones (pato)fisiológicas. Bajo las condiciones de un aumento de la demanda y una disminución de la disponibilidad de energía (tal como la hipoxia, hipoglicemia, y/o excesiva actividad neuronal), la adenosina proporciona un poderoso mecanismo protectivo de realimentación. El interaccionamiento con los receptores de la adenosina representa un objetivo prometedor para la intervención terapéutica en un número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como la epilepsia, sueño, transtornos del movimiento (enfermedades de Parkinson o Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, o adicción. Un aumento en la liberación del neurotransmisor sigue a los traumas tales como la hipoxia. isquemia y ataques. Estos neurotransmisores son finalmente responsables de la degeneración neurológica y la muerte neurológica, que ocasiona una lesión o la muerte cerebral del individuo. Los agonistas de la adenosina A_{1} los cuales imitan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina, pueden por lo tanto ser útiles como agentes neuroprotectores. La adenosina se ha propuesto como un agente endógeno anticonvulsivo, que inhibe la liberación de glutamato de las neuronas de excitación y que inhiben el disparo neuronal. Los agonista de la adenosina pueden emplearse por lo tanto, como agentes antiepilépticos. Loa antagonistas de la adenosina estimulan la actividad del SNC y han demostrado que son efectivos como potenciadores de la cognición. Los antagonistas selectivos A_{2a} tienen potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de transtornos neurovegetativos, p.ej. apoplejía. Los agonistas del receptor A_{2a} de la adenosina modulan la actividad de las neuronas estriadas GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y bien coordinados, ofreciendo así una terapia potencial para los síntomas parkinsonianos. La adenosina está también implicada en un número de procesos fisiológicos implicados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a las drogas (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides). Las drogas que actúan en los receptores de adenosina tienen por lo tanto un potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de las drogas. Pueden también emplearse en el tratamiento del ADHD (déficit de actividad en el transtorno de la hiperactividad).
Un papel importante para la adenosina en el sistema cardiovascular es un agente cardioprotector. Niveles de adenosina endógena aumentan la respuesta a la isquemia y la hipoxia, y protege el tejido cardíaco durante y después de un trauma (precondicionamiento). En la actuación del receptor A_{1}, los agonistas de la adenosina A_{1} pueden proteger contra las lesiones causadas por la isquemia y reperfusión miocardial. La influencia de la modulación de los receptores A_{2a} sobre la función adrenérgica puede tener implicación para una variedad de transtornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco. Los antagonistas del A_{2a} pueden ser terapéuticamente beneficiosos en situaciones en las cuales es deseable una respuesta antiadrenérgica potenciada, tal como durante la isquemia miocardial aguda. Los agonistas selectivos de los receptores A_{2a} pueden también potenciar la efectividad de la adenosina en la resolución de la arritmia supraventricular.
La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluyendo la liberación de la renina, velocidad de filtración glomerular y flujo de sangre renal. Compuestos que antagonizan los efectos renales de la adenosina tienen un potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas de la adenosina A_{3} y/o A_{2B} pueden ser de utilidad en el tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas ó y en el tratamiento de la diabetes mellitus y la obesidad.
Numerosos documentos describen el conocimiento actual sobre los receptores de la adenosina, por ejemplo, las siguientes publicaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Bioorganic & Medicinal Chemistry ("Química Bioorgánica y Química clínica"), 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry ("Química Bioorgánica y Química clínica"), 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H 1113-1116, (1999), ó
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
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Objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el empleo de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor A_{2} de la adenosina, su elaboración, medicamentos basados sobre un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como también el empleo de los compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas sobre la modulación del sistema de la adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits de respiración, depresión, adicción a las drogas, tales como la anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides o contra el asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques y abuso de substancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para transtornos tales como la enfermedad de las arterias coronarias y el fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que se basan sobre la actividad antagonista del receptor A_{2A} y la cual incluye transtornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos transtornos depresivos, adicción a las drogas, neuroprotección y enfermedad de Parkinson así como también el ADHD.
Como se emplea en la presente, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
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Los compuestos preferidos son aquellos en los que R^{1} es cicloalquilo de 5 ó 6 átomos de carbono, substituido con CF_{3}, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}OH ó -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(4-trifluormetilciclohexil)-urea,
(trans)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(4-metilciclohexil)-urea,
(trans)-1-(4-hidroximetil-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-metoximetil-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea, ó
(rac),(cis)-1-(3-hidroximetil-ciclopentil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
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Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R^{1} es 1-biciclo[2.2.1]hept-2-il, 1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il ó 1-adamantan-1-il, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-(endo)-(rac)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-l-metil-urea,
(exo)-(+)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(exo)-(-)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-(endo)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea ó
1-adamantan-1-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
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Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas por métodos ya conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos descritos más adelante, el cual proceso comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula
2 
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con un compuesto de fórmula
3 
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para dar un compuesto de fórmula
4
en donde R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente, o
b) reacción de un compuesto de fórmula
5 
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con un compuesto de fórmula
6
para dar un compuesto de fórmula
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7 
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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido más arriba, L es un grupo lábil como p. ej., halógeno, -O-fenilo ó O-alquilo inferior, y
si se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
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En los ejemplos 1-12 y en los siguientes esquemas 1 y 2 la preparación de los compuestos de fórmula I se describe con más detalle.
Los materiales de partida son compuestos ya conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica.
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Preparación de compuestos de fórmula I
El producto intermedio 7-(morfolin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina (II) puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en WO01/97786. La preparación de los compuestos de fórmula (I) empleando el producto intermedio de fórmula (II) está descrita también en WO01/97786.
Un método de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el siguiente esquema 1 es como sigue: A una solución del compuesto de fórmula (II) en diclorometano se añade a continuación una base, p. ej., piridina o diisopropilo-etilamina y un compuesto de fórmula (III), y la solución resultante se agita durante aproximadamente 45 minutos a temperatura ambiente. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado, se separa la fase orgánica y se seca.
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Esquema 1
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8 
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R^{1} y R^{2} son como se ha descrito más arriba.
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Otro método de preparación de compuestos de fórmula(I) es como sigue: A una solución de un compuesto de fórmula (IV), el cual puede prepararse de acuerdo con los métodos ya conocidos en la técnica y el cual está descrito en la patente WO01/97786, en un disolvente inerte, p. ej., diclorometano, se añade a continuación una base p. ej., piridina o diisopropil-etilamina y un compuesto de fórmula (V) y la solución resultante se agita durante aproximadamente 45 minutos a 45ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se separa y se seca.
Esquema 2
9
R^{1} y R^{2} son como se ha descrito más arriba, L es un grupo lábil como p. ej., halógeno, -O-fenilo u O-alquilo inferior.
Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en la presente puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento adecuado de separación o purificaciónn tales como por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía en capa fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía líquida preparative de baja o alta presión o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos adecuados de separación y aislamiento pueden deducirse por referencia a las preparaciones y ejemplos descritos más adelante. Sin embargo, podrían utilizarse por supuesto, otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento.
Sales de compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en casos en donde el radical R contiene un grupo básico tal como un grupo amino alifático o aromático. En estos casos, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en una sal de adición ácida correspondiente.
La conversión se efectúa mediante tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico inerte tal como el dietiléter, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se añade en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede separarse de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, poseen valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de la adenosina y poseen un alta afinidad hacia el receptor A_{2A} de la adenosina.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo con el ensayo que se describe a continuación.
Receptor A_{2A} de la adenosina humana
El receptor A_{2A} de la adenosina humana se expresó recombinantemente en las células de ovario de hamster chino (CHO), empleando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células fueron recogidas, lavadas dos veces por centrifugación, homogeneizadas y lavadas de nuevo por centrifugación. El sedimento final de membrana lavado se suspendió en tampón de Tris (59 mM) que contenía 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, y 10 mM de MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). Se efectuó el ensayo de unión [^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti y col., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; InM) en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de perlas Ysi-poly-l-lisina SPA y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de tampón A. Se definió el enlace no específico empleando xantina amina congénero (XAC; 2 \muM). Se ensayaron compuestos a 10 concentraciones a partir de 10 \muM-0,3 nM. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se repitieron por lo menos dos veces. Se incubaron las placas de ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y a continuación se determinó el ligando unido empleando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores de IC_{50} se calcularon empleando un programa no lineal de ajuste de la curva, y los valores de Ki se calcularon empleando la ecuación de Cheng-Prussoff.
El valor pKi de compuestos de la presente solicitud están en el margen de 7,3 a 8,5 como se describe en la tabla que sigue:
10 
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Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede ser efectuada sin embargo, rectalmente, p. ej., en forma de supositorios, parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados con cargas farmacéuticamente inertes, inorgánicas u orgánicas para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo como tales cargas para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Las cargas adecuadas para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, no se necesita habitualmente ninguna carga en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Cargas adecuadas para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceite vegetal y similares. Cargas adecuadas para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden sin embargo, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también, otras substancias terapéuticamente valiosas.
Medicamentos conteniendo un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una carga terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, así como también un procedimiento para su producción, el cual comprende la utilización de uno o más compuestos de fórmula I y/o de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y si se desea, otra u otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con una o más cargas terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención los compuestos de fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonística del receptor de la adenosina, como p. ej., la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits de respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques y abuso de substancias. Además, compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anti-convulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de los correspondientes medicamentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen transtornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos transtornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y será por supuesto ajustada a los requerimientos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral la dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I ó la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede administrarse en una dosis única o en dosis divididas y además, el límite superior puede también ser excedido cuando se determina que es indicado.
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Formulación de un comprimido (granulación en húmedo)
11
Procedimiento de elaboración
1.
Mezclar los ítems 1,2,3 y 4 y granular con agua purificada.
2.
Secar los gránulos a 50ºC.
3.
Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4.
Añadir el ítem 5 y mezclar durante tres minutos, comprimir en una prensa adecuada.
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Formulación de cápsulas
12
Procedimiento de elaboración
1.
Mezclar los ítems 1,2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2.
Añadir los ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3.
Envasar en una cápsula adecuada.
La siguiente preparación y ejemplos ilustran la invención pero no pretenden limitar el ámbito de la misma.
Ejemplo 1 3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(4-trifluormetil-ciclohexil)-urea
Se hace reaccionar en primer lugar la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina con cloroformiato de fenilo como se describe para el éster bencílico del ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-carbámico en la patente WO01/97786, y a continuación con metil-(4-trifluorometil-ciclohexil)-amina. El acabado habitual con cromatografía flash (sílice, eluyente diclorometano/metanol) y evaporación final del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
(rendimiento 96 %), p.f. 157-167ºC. EM: m/e= 473(M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 1 se prepararon los compuestos de los ejemplos 2 al 12.
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Ejemplo 2 (trans)-3-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(4-metil-ciclohexil)-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y (trans)-metil-(4-metil-ciclohexil)-amina, se preparó el compuesto del título en forma de cristales blancuzcos (rendimiento 70 %), p.f. 171-173ºC. EM: m/e= 420(M+H^{+}).
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Ejemplo 3 (trans)-1-(4-Hidroximetil-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y (trans)-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metil-amina, se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color pardo claro (rendimiento 42%). EM: m/e= 436(M+H^{+}), p.f. 190ºC (descomposición).
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Ejemplo 4 (trans)-1-(4-metoximetil-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y (trans)-(4-metoximetil-ciclohexil)-metil-amine, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 73%), p.f. 141-143ºC. EM: m/e= 450(M+H^{+}).
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Ejemplo 5 (rac),(cis)-1-(3-hidroximetil-ciclopentil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y (rac)-(cis)-(3-metilamino-ciclopentil)-metanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento 58%), p.f. 115-118ºC. EM: m/e= 421(M+H^{+}).
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Ejemplo 6 1-(endo)-(rac)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y la (endo)-(rac)-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metil-amina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 65%), p.f. 199-202ºC. EM: m/e= 417(M+H^{+}).
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Ejemplo 7 (exo)-(+)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y la (-)-(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina, se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro (rendimiento 82%), p.f. 202-204ºC. EM: m/e= 419(M+H^{+}).
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Ejemplo 8 (exo)-(-)-3-(4-etoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amine, cloroformiato de fenilo y la (+)-(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amine, se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro (rendimiento 82%), p.f. 202-203ºC. EM: m/e= 419(M+H^{+}).
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Ejemplo 9 (rac)-(endo)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y la (rac)-(endo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina, se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color blanco (rendimiento 47%), p.f. 191-193ºC. EM: m/e= 419(M+H^{+}).
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Ejemplo 10 (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y el 5-(exo)-metilamino-biciclo[2.2.1]heptan-2-(exo)-ol, se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color blanco (rendimiento 10%), EM: m/e= 433(M+H^{+}), p.f. 189ºC.
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Ejemplo 11 (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina, cloroformiato de fenilo y el 5-(endo)-metilamino-biciclo[2.2.1]heptan-2-(exo)-ol, ae preparó el compuesto del título en forma de cristales de color blanco (rendimiento 12%), EM: m/e= 433(M+H^{+}), p.f. 189ºC.
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Ejemplo 12 1-adamantan-1-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Empleando la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amine, cloroformiato de fenilo y la adamantan-1-il-metil-amina, se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color blanco (rendimiento 76%), p.f. 165-176ºC. EM: m/e= 458(M+H^{+}).
Intermedios Ejemplo 13
13
Metil-(4-trifluorometil-ciclohexil)-amina
El compuesto del título se preparó a partir de la 4-trifluorometil-ciclohexilamina (DE 2630562) mediante la introducción de un grupo etoxicarbonilo en condiciones estándar (cloroformiato de etilo/diisopropil-etalamina), y reducción final don hidruro de litio aluminio en tetra-hidrofurano en condiciones estándar para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro, EM: m/e= 168(M+H^{+}). El compuesto del título puede ser cristalizado en forma de su hidrocloruro empleando el cloruro de hidrógeno etanólico. Cristales de color blanco, p.f. 202-204ºC.
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Ejemplo 14
14
1-Metil-4-(cis)-metilamino-ciclohexanol
Se preparó el compuesto del título a partir del (cis)-4-amino-1-metil-ciclohexanol (WO9607657) exactamente de la misma manera a la descrita para la metil-(4-trifluormetil-ciclohexil)-amina. Cristales de color blanco, p.f. 123-124ºC, EM: m/e = 144(M+H^{+}).
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Ejemplo 15
15
Hidrocloruro de (-)-(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina
El compuesto del título se preparó a partir de la (rac)-(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina (J. Med. Chem. 1971, 14, 698) mediante la bencilación en condiciones estándar de (bromuro de bencilo/diisopropil-etalamina), resolución quiral mediante HPLC quiral preparativa (Chrialpak AD, eluyente 2% de isopropanol en heptano) y desprotección final en condiciones estándar (cloroformiato de cloroetilo/metanol) obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco [\alpha]_{D} = -6.2(c = 0.23, diclorometano).
El enantiómero hidrocloruro de (+)-(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina se obtuvo a partir de las primeras fracciones eluídas de la misma resolución.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula general
16
en donde
R^{1} es cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, substituido con CF_{3}, alquilo C_{1-6}, -CH_{2}OH o es
1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-ilo,
1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-ilo,
o es 1-adamantan-1-ilo;
R^{2} es alquilo C_{1-6};
y las sales de adición ácida de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
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2. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es cicloalquilo de 5 ó 6 átomos de carbono, substituido con CF_{3}, alquilo C_{1-6}, o -CH_{2}OH.
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3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en donde los compuestos son
3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(4-trifluormetilciclohexil)-urea,
(trans)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(4-metilciclohexil)-urea,
(trans)-1-(4-hidroximetil-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-metoximetil-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea, ó
(rac),(cis)-1-(3-hidroximetil-ciclopentil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
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4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es
1-biciclo[2.2.1]hept-2-il, 1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il,
1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il,
1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il ó 1-adamantan-1-il.
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5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los compuestos son
1-(endo)-(rac)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-l-metil-urea,
(exo)-(+)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(exo)-(-)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-(endo)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-urea,
(rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea ó
1-adamantan-1-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
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6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en las reivindicaciones 1-5, el cual procedimiento comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula
17
con un compuesto de fórmula
18 
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para dar un compuesto de fórmula
19
en donde R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1, ó
b) reacción de un compuesto de fórmula
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20
con un compuesto de fórmula
21
para dar un compuesto de fórmula
22
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1, L es un grupo lábil como p. ej., halógeno, -O-fenilo ó O-alquilo inferior, y
si se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
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7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siempre que esté preparado por un procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 6.
8. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficits de respiración, depresión, adicción a drogas, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques y enfermedad por abuso de sustancias así como ADHD y para uso como agentes sedantes, relajantes de la musculatura, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores.
10. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficits de respiración, depresión, adicción a drogas, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques y enfermedad por abuso de sustancias así como ADHD y para uso como agentes sedantes, relajantes de la musculatura, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores.
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