KR20060032955A - 벤조티아졸 유도체 및 아데노신 ａ２ａ 수용체와 관련된질병의 치료에서의 이들의 용도 - Google Patents
벤조티아졸 유도체 및 아데노신 ａ２ａ 수용체와 관련된질병의 치료에서의 이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 A2A 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공한다:
화학식 I
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 CF3, 저급 알킬, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬에 의해 치환된 C5,6-사이클로알킬이거나, 또는 1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일, 또는 1-아다만탄-1-일이 고,
R2는 저급 알킬이거나,
또는 R1 및 R2는 N 원자와 함께 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 기를 형성하고,
n은 0 또는 1이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 아데노신 수용체 리간드임이 밝혀졌다. 특별하게, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 우수한 친화성을 가지고, A1-수용체 및 A3-수용체에 높은 선택성을 가진다.
아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용하여 광범위한 범위의 생리적인 기능을 조절한다. 1982년에 약의 표적으로서 아데노신 수용체의 효능이 처음 보고되었다. 아데노신은 생활성 뉴클레오티드 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 생화학 메틸화제 S-아데노실-L-메티오닌(SAM)에 구조적으로 및 대사적으로 모두 관련되어 있고; 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A; 및 RNA에 구조적으로 관련된다. 아데노신과 함께 상기 관련된 화합물은 수많은 양상의 세포 대사 조절 및 상이한 중추 신경계 활성 조절에 중요하다.
아데노신에 대한 수용체는 G 단백질-연결 수용체 계에 속해 있는, A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로서 분류된다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 전달 메커니즘으로 시작한다. 이러한 메커니즘은 수용체 관련 G 단백질에 좌우된다. 각각의 아데노신 수용체 아류형은 분류적으로 아데닐레이트 사이클레이스 효과 시스템임을 특징으로 하고, 2차 전달자로서 cAMP를 이용한다. Gi 단백질과 연결된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클레이스를 억제하여, 세포의 cAMP 농도를 감소시키는 반면, GS 단백질과 연결된 A2A 및 A2B 수용체는 아데닐레이트 사이클레이스를 활성시켜, 세포의 cAMP 농도를 증가시킨다. A1 수용체 시스템은 포스포리파아제 C의 활성화 및 칼륨과 칼슘 이온 채널의 조절을 포함하는 것으로 알려졌다. 또한, A3 아류형은, 아데닐레이트 사이클레이스와 관련된 것 이외에, 포스포리파아제 C를 자극시켜서 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체(326 내지 328개의 아미노산)는 포유 종 중에서 90 내지 95% 서열 동일성을 갖는 다양한 종(케이나인(canine), 인간, 래트, 개, 병아리, 보빈(bovine), 기니픽)으로부터 클로닝되었다. A2A 수용체(409 내지 412개의 아미노산)는 케이나인, 래트, 인간, 기니픽 및 마우스로부터 클로닝되었다. A2B 수용체(332개의 아미노산)는 인간, 및 인간 A2B와 인간 A1 및 A2A 수용체와 45% 상동인 마우스 로부터 클로닝되었다. A3 수용체(317 내지 320개의 아미노산)은 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝되었다.
A1 및 A2A 수용체 아류형은 아데노신의 에너지 공급 조절에 있어서 보완적인 역할을 하는 것으로 제시되었다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 확산되고, 국부적으로 아데노신 수용체를 활성화시키는 작용을 하여 산소 수요(A1)를 감소시키거나 또는 산소 공급(A2A)을 증가시켜서, 조직 내 에너지 공급 대 수요 균형을 회복시킨다. 모든 아류형의 작용은 조직으로 이용가능한 산소 량을 증가시키고, 단기간 산소 불균형에 의해 야기된 손상에 대해 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는, 예컨대 저산소증, 허혈, 저혈압 및 발작 활성과 같은 외상 동안에 손상을 방지하는 것이다.
또한, 아데노신 수용체 작용제는 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포와 결합하여 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도 증가를 야기하고, 이는 항원을 유도하는 염증 매개체의 분비를 증가시키는 것으로 알려졌다. 따라서, A3 수용체는 천식 발작 및 다른 알러지 반응을 조절하는 역할을 한다.
아데노신은 수많은 양상의 생리적인 뇌 기능을 조절할 수 있는 신경 조절 물질이다. 에너지 대사와 신경 활성 사이의 중요한 연결자인 내인성 아데노신은 거동 상태 및 (병리) 생리적 상태에 따라 변화한다. 에너지의 증가된 수요 및 감소된 이용가능성(예컨대, 저산소증, 저혈당증 및/또는 과다 신경 활성)의 상태 하에 서, 아데노신은 강력한 보호 피드백 메커니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 수많은 신경 질병 및 정신 질병, 예컨대 간질, 수면 장해, 운동 장해(파킨슨 질병 또는 헌팅톤 질병), 알쯔하이머 질병, 우울증, 정신분열증, 또는 중독에 있어서 치료적 시술을 위한 유력한 타겟을 나타낸다. 신경 전달 물질 방출의 증가는 저산소증, 허혈 및 발작과 같은 외상이 수반된다. 이러한 신경 전달 물질은 궁극적으로 신경 퇴화 및 신경 사망을 초래하여 개체의 뇌 손상 또는 뇌사를 야기한다. 따라서, 아데노신의 중추 억제 효과와 유사한 아데노신 A1 작용제는 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분 뉴런으로부터 방출되는 글루타메이트를 억제하고, 뉴런 발사를 억제하는 내인성 항경련제로서 제시되어 왔다. 따라서, 아데노신 작용제는 항간질제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항물질은 CNS의 활성을 자극시키고, 인지 증진제로서 효과적임이 증명되어 왔다. 선택적인 A2a 길항물질은 다양한 형태의 치매(예컨대, 알쯔하이머 질병) 및 신경변성 장해(예컨대, 뇌졸중)의 치료에 치료적 효능을 가진다. 아데노신 A2a 수용체 길항물질은 선조체 GABA성 뉴런의 활성을 조절하고, 매끄럽고 매우 조화된 운동을 조절하여, 파킨슨증후군 증상에 효과적인 치료법을 제공한다. 또한, 아데노신은 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드)을 포함하는 수많은 생리적인 과정에 연관되어 있다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병제, 항불안제, 진통제, 호흡 자극제, 항우울제로서 및 약물 남용 치료에 치료적 효능을 가진다. 또한, 이들은 ADHD(주의력 결핍 과다 활동 장해) 치료에 사용될 수 있다.
심장 혈관계에서 아데노신은 심장보호제로서 중요한 역할을 한다. 내인성 아데노신의 농도는 허혈 및 저산소증의 반응으로 증가하고, 외상 동안에 및 외상 후에(예비조건화) 심장 조직을 보호한다. A1 수용체에서 작용함으로써, 아데노신 A1 작용제는 심근 허혈 및 재관류에 의해 야기된 손상으로부터 보호할 수 있다. A2a 수용체의 아드레날린성 기능에 미치는 영향을 조절하여 관상 동맥 질병 및 심장 기능 부전과 같은 다양한 장해에 관련될 수 있다. A2a 길항물질은 증진된 항아드레날린성 반응이 바람직한 경우, 예컨대 급성 심근 허혈 동안, 치료적 잇점을 가질 수 있다. 또한, A2a 수용체에서 선택적인 길항물질은 심실위부정맥을 종결하는데 있어서 아데노신의 효과를 증진시킬 수 있다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과율 및 신혈류량을 포함하는, 신장 기능의 수많은 양상을 조절한다. 아데노신의 신장 작용에 길항하는 화합물은 신장 보호제로서 효능을 갖는다. 또한, 아데노신 A3 길항물질 및/또는 A2B 길항물질은 천식 및 다른 알러지 반응의 치료, 또는 당뇨병 및 비만증의 치료에 유용할 수 있다.
예를 들어, 하기 문헌과 같은 수많은 간행물이 아데노신 수용체에 관한 현행 지식을 기재하고 있다:
문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, (1998), 619-641],
문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, (1998), 707-719],
문헌[J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845],
문헌[J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201],
문헌[J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133],
문헌[J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721],
문헌[J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171],
문헌[Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)],
문헌[Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999)], 또는
문헌[Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000)].
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, 아데노신 A2 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이들의 제조 뿐만 아니라 아데노신 시스템의 조절을 기초로 한 질병(예컨대, 알쯔하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 신경 보호, 정신 분열, 불안증, 통증, 호흡 부족, 우울증, 약물 중독(예컨대, 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드) 또는 천식, 알러지 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용)의 조절 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질병 및 심장 기능 부전과 같은 장해를 위한 진정제, 근육 이완제, 항정신병제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는, A2A 수용체 길항 작용에 기초하고, 중추 신경계의 장해를 포함하는, 예컨대 알쯔하이머 질병, 특정 우울증, 약물 중독, 신경 보호 및 파킨슨 질병 뿐만 아니라 ADHD의 치료 또는 예방이다.
본원에서 사용한 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포함한다.
바람직한 화합물은, R1이 CF3, 저급 알킬, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬에 의해 치환된 C5,6-사이클로알킬인, 예컨대 하기 화합물이다:
3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-우레아,
(트랜스)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(4-메틸-사이클로헥실)-우레아,
(트랜스)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아,
(트랜스)-1-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아, 또는
(라세미),(시스)-1-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일 또는 1-아다만탄-1일인, 예컨대 하기 화합물이다:
1-(엔도)-(라세미)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아,
(엑소)-(+)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아,
(엑소)-(-)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-우레아,
(라세미)-(엔도)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아,
(라세미)-1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아,
(라세미)-1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아, 또는
1-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아.
R1 및 R2가 N 원자와 함께 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 기를 형성하는 화합물의 예는 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실산(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아미드이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 공지된 방법에 의해, 예컨대 a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I'의 화합물을 수득하거나, b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 바람직하다면, 제조된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 주어진 바와 같고, L은 할로겐, -O-페닐 또는 -O-저급 알킬과 같은 이탈기이다.
하기 실시예 1 내지 13 및 하기 반응식 1 내지 2에서, 화학식 I의 화합물의 제조가 보다 상세하게 기재되어 있다.
개시 물질은 공지된 화합물이거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
중간체 7-(모르폴린-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민(II)은 국제 특허 제 WO01/97786 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 화학식 II의 중간체를 사용하는 화학식 I의 화합물의 제조는 국제 특허 제 WO01/97786 호에 기재되어 있다.
하기 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 하나의 방법은 다음과 같다: 다이클로로메테인 중 화학식 II의 화합물의 용액에 피리딘 또는 다이아이소프로필-에틸아민과 같은 염기 및 화학식 III의 화합물을 연이어 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 약 45분 동안 교반한다. 포화된 수성 탄산수소나트륨을 첨 가하고, 유기 상을 분리하고 건조한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 다음과 같다: 비활성 용매, 예컨대 다이클로로메테인 중, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 국제 특허 제 WO01/97786 호에 기재된, 화학식 IV의 화합물의 용액에 피리딘 또는 다이아이소프로필-에틸아민과 같은 염기 및 화학식 V의 화합물을 연이어 첨가하고, 생성된 용액을 45℃에서 약 45분 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각한 후, 포화된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 유기 상을 분리하고 건조한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, L은 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬과 같은 이탈기이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 바람직하다면, 임의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 두꺼운 층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 과정의 조합에 의해 달성될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 특정 예시는 하기 제조 및 실시예에서 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 과정도 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 예컨대 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우, 염기성일 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리코산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 화학량론적 양 이상으로 처리하여 상기 전환을 성취할 수 있다. 전형적으로, 유리 염기는 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매 중에 용해 되고, 산은 유사한 용매 중에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃를 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나, 또는 덜 극성인 용매에 의해 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등을 화학량론적 당량 이상으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 이용가능한 산 부가염은 중요한 약리학정 특성을 지닌다. 특히, 본 발명의 화합물이 아데노신 수용체 리간드이고, 아데노신 A2A 수용체에 높은 친화력를 지니는 것을 알게 되었다.
하기 주어진 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
인간 아데노신 A
2A
수용체
인간 아데노신 A2A 수용체는 셈림키(semliki) 산림 바이러스 발현 시스템을 사용하여 중국 비단털쥐 난소(CHO) 세포에서 재조합에 의해 발현되었다. 세포를 수집하고, 원심분리하여 2회 세척하여, 균질화하고, 다시 원심분리하여 세척하였다. 최종 세척된 막 펠릿을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유한 트리스(Tris, 50mM) 완충액(완충액 A) 중에 현탁시켰다. [3H]-SCH-58261(문헌[Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353]; 1nM) 결합 분석을 96개-웰 배양판에서 완충액 A의 최종 부피 200㎕ 중 2.5㎍ 막 단백질, 0.5mg Y si-폴리-l-리신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 디아미나아제의 존재하에 수행하였다. 크산틴 아민 동류물(XAC; 2μM)을 사용하여 비특이적 결합을 한정하였다. 10μM 내지 0.3nM의 10가지 농도에서 화합물을 시험하였다. 모든 분석을 2벌로 수행하였고, 2회 이상 반복하였다. 원심분리하기 전에 1시간 동안 실온에서 분석 판을 배양한 후, 파카드 톱카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 사용하여 결합 리간드를 측정하였다. 비선형 커브 피팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 IC50 값을 계산하고, 챙-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 pKi 값은 하기 표에 기재된 바와 같이, 7.3 내지 8.5의 범위이다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여될 수도 있 고, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 중요한 다른 물질도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 바람직하다면, 하나 이상의 치료적으로 중요한 다른 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 이들의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아데노신 수용체 길항 활성에 기초하는 질병(예컨대, 알쯔하이머 질병, 파킨슨 질병, 신경 보호, 정신 분열, 불안증, 통증, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용)의 조절 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서, 및 상응하는 약제의 제조에 있어서 유용할 수 있다.
본 발명의 따른 가장 바람직한 징후는 중추 신경계 장해를 포함하는, 예컨대 특정 우울증, 신경 보호 및 파킨슨 질병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 개별 경우에서의 개별적인 요구사항에 따라 조절될 수 있다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000mg, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양 내에서 변화될 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 처방되는 경우에는 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습식
그래뉼화
)
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 그래뉼화한다.
2. 그래뉼을 50℃에서 건조시킨다.
3. 그래뉼을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합한 다음; 적합한 프레스에서 압착시킨다.
캡슐 제형
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4와 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하고 있지만, 그 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일)-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-우레아
국제 특허 제 WO01/97786 호에서 (4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-카르밤 산 벤질 에스터에 대해서 기재된 바와 같이 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민을 페닐 클로로포르메이트와 먼저 반응시킨 후, 메틸-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-아민과 반응시켰다. 통상적인 후처리 반응 후, 플래시-크로마토그래피(실리카, 용리액 다이클로로메테인/메탄올) 및 용매의 최종 증발에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(96% 수율, mp 157 내지 167℃, MS: m/e=473(M+H+)).
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 실시예 2 내지 12의 화합물을 제조하였다.
실시예 2: (트랜스)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(4-메틸-사이클로헥실)-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (트랜스)-메틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 결정으로서 제조하였다(70% 수율, mp 171 내지 173℃, MS:m/e=420(M+H+)).
실시예 3: (트랜스)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (트랜스)-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-아민을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 결정으로서 제조하였다(42% 수율, MS:m/e=436(M+H+), mp 190℃(분해)).
실시예 4: (트랜스)-1-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일- 벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (트랜스)-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-메틸-아민을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(73% 수율, mp 141 내지 143℃, MS:m/e=450(M+H+)).
실시예 5: (라세미),(시스)-1-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (라세미)-(시스)-(3-메틸아미노-사이클로펜틸)-메탄올을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다(58% 수율, mp 115 내지 118℃, MS:m/e=421(M+H+)).
실시예 6: 1-(엔도)-(라세미)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (엔도)-(라세미)-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-메틸-아민을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(65% 수율, mp 199 내지 202℃, MS:m/e=417(M+H+)).
실시예 7: (엑소)-(+)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (-)-(엑소)-메틸-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 제조하였다(82% 수율, mp 202 내지 204℃, MS:m/e=419(M+H+)).
실시예 8: (엑소)-(-)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (+)-(엑소)-메틸-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 제조하였다(82% 수율, mp 202 내지 203℃, MS:m/e=419(M+H+)).
실시예 9: (라세미)-(엔도)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 (라세미)-(엔도)-메틸-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(47% 수율, mp 191 내지 193℃, MS:m/e=419(M+H+)).
실시예 10: (라세미)-1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 5-(엑소)-메틸아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-올을 사용하여, 표제 화합 물을 백색 결정으로서 제조하였다(10% 수율, MS:m/e=433(M+H+), mp 189℃).
실시예 11: (라세미)-1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 5-(엔도)-메틸아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-올을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(12% 수율, MS:m/e=433(M+H+), mp 189℃).
실시예 12: 1-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 아다만탄-1-일-메틸-아민을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(76% 수율, mp 165 내지 176℃, MS:m/e=458(M+H+)).
실시예
13: 8-옥사-3-
아자
-
바이사이클로[3.2.1]옥테인
-3-카르복실산(4-
메톡시
-7-모
르폴린
-4-일-
벤조티아졸
-2-일)-아미드
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민, 페닐 클로로포르메이트 및 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 제조하였다(67% 수율, mp 229 내지 231℃, MS:m/e=405(M+H+)).
중간체
실시예
14:
메틸
-(4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
)-아민
4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실아민(독일 특허 제 2630562 호)으로부터, 표준 조건(에틸 클로로포르메이트/다이아이소프로필-에틸아민) 하에 에톡시카보닐 기를 주입시키고, 표준 조건 하에 테트라하이드로퓨란 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 최종 환원시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제조하였다(MS:m/e=168(M+H+)). 에탄올계 하이드로젠 클로라이드의 사용으로 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 결정화시킬 수 있었다. 백색 결정, mp 202 내지 204℃.
실시예
15: 1-
메틸
-4-(
시스
)-
메틸아미노
-
사이클로헥산올
(시스)-4-아미노-1-메틸-사이클로헥산올(국제 특허 제 WO9607657 호)로부터, 메틸-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-아민에 대해 기재한 것과 정확히 같은 방식으로 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 백색 결정, mp 123 내지 124℃, MS: m/e=144(M+H+).
실시예
16: (-)-(
엑소
)-
메틸
-(7-옥사-
바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-일)-아민
하이드로클로라이드
(라세미)-(엑소)-메틸-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민(문헌[J. Med. Chem. 1971, 14, 698])으로부터, 표준 조건(벤질 브로마이드/다이아이소프로필-에틸아민) 하에 벤질화시키고, 즉제 키랄 HPLC(키랄팍 AD(Chrialpak AD), 용리액 헵테인 중 2% 아이소프로판올)에 의해 키랄 분리하고, 표준 조건(클로로에틸 클로로포르메이트/메탄올) 하에 최종적으로 탈보호시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. [α]D=-6.2(c=0.23, 다이클로로메테인).
거울상 이성질체 (+)-(엑소)-메틸-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아민 하이드로클로라이드를 동일한 분리 방법에 의해 초기의 용리 분액으로부터 제조하였다.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:화학식 I
상기 식에서,R1은 CF3, 저급 알킬, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬에 의해 치환된 C5,6-사이클로알킬이거나, 또는 1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일, 또는 1-아다만탄-1-일이고,R2는 저급 알킬이거나,또는 R1 및 R2는 N 원자와 함께 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 기를 형성하고,n은 0 또는 1이다. - 제 1 항에 있어서,R1이 CF3, 저급 알킬, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬에 의해 치환된 C5,6-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 2 항에 있어서,상기 화합물이3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-우레아,(트랜스)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(4-메틸-사이클로헥실)-우레아,(트랜스)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아,(트랜스)-1-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아, 또는(라세미),(시스)-1-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일, 1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일 또는 1-아다만탄-1일인 화학식 I의 화합물.
- 제 4 항에 있어서,상기 화합물이1-(엔도)-(라세미)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아,(엑소)-(+)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아,(엑소)-(-)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-우레아,(라세미)-(엔도)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-1-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-우레아,(라세미)-1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아,(라세미)-1-(5-엑소-하이드록시-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔도-일)-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아, 또는1-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-1-메틸-우레아인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1 및 R2가 N 원자와 함께 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 기를 형성하는 화학식 I의 화합물.
- 제 6 항에 있어서,상기 화합물이 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실산(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아미드인 화학식 I의 화합물.
- a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I'의 화합물을 수득하거나,b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,바람직하다면, 제조된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 I'
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
상기 식에서,R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 의미를 가지고, L은 할로겐, -O-페닐 또는 O-저급 알킬과 같은 이탈기이다. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,제 6 항에 따른 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
- 제 10 항에 있어서,아데노신 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
- 질병을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 상응하는 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 상기 본원에 기재된 발명.
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