KR100582696B1 - 벤조티아졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006008749165-pct00027
상기 식에서,
R1은 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-3-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 사이클로헥스-1-엔일, 사이클로헥실이거나, 또는 N-원자의 1-위치에서 -C(O)CH3에 의해 임의적으로 치환되는 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이고;
R2는 저급 알킬; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 피페리딘-1-일이거나, 또는 -(CH2)n-N(R')-C(O)-(CH2)n-NR'2, -(CH2)n-할로겐, 저급 알킬 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 모폴린일이거나, 또는 할로겐, -N(R')-(CH2)n-O-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모폴린일 또는 -(CH2)n-피롤리딘일에 의해 임의적으로 치환되는 피리딘일이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R'은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 A2A 수용체에 대해 양호한 친화력을 갖고, 이들은 이 수용체에 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

벤조티아졸{BENZOTHIAZOLES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112004025103166-pct00001
상기 식에서,
R1은 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-3-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 사이클로헥스-1-엔일, 사이클로헥실이거나, 또는 N-원자의 1-위치에서 -C(O)CH3 또는 -C(O)OCH3에 의해 임의적으로 치환되는 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이고;
R2는 저급 알킬; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 피페리딘-1-일이거나, 또는 -(CH2)n-N(R')-C(O)-(CH2)n-NR'2, -(CH2 )n-할로겐, 저급 알킬 또는 -(CH2)n-N(R')- (CH2)n-O-저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 모폴린일이거나, 또는 할로겐, -N(R')-(CH2)n-O-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모폴린일 또는 -(CH2)n-피롤리딘일에 의해 임의적으로 치환되는 피리딘일이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R'은 수소 또는 저급 알킬이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 대해 양호한 친화력을 갖고 A1- 및 A 3 수용체에 대해 높은 선택성을 갖는다.
아데노신은 특이적인 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리학적 기능을 조정한다. 약물 표적으로서의 아데노신 수용체의 가능성은 1982년에 최초로 검토되었다. 아데노신은 생체 활성 뉴클레오타이드인 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 환상 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에, 또한 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메타이온(SAM)에 구조적으로 또한 대사적으로 관련되어 있으며; 조효소인 NAD, FAD 및 조효소 A에, 또한 RNA에 구조적으로 관련되어 있다. 아데노신과 이들 관련된 화합물은 함께 세포 대사의 여러 양상을 조절하고, 상이한 중추신경계 활성을 조정하는데 중요하다.
아데노신의 수용체는 G-단백질-결합되는 수용체 부류에 속하는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로 분류된다. 아데노신에 의해 아데노신 수용체가 활성화되면 신호 변환 메카니즘이 개시된다. 이들 메카니즘은 수용체 관련된 G 단백질에 따라 달라진다. 각각의 아데노신 수용체 아유형(subtype)은 전통적으로 아데닐레이트 사이클라제 작동체 시스템(이는 제 2 메신저로서 cAMP를 이용함)에 따라 그 특징이 나뉘어진다. Gi 단백질과 결합된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 저해하여 세포내 cAMP 수준을 감소시키는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질과 결합하고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시켜 세포내 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템이 포스포리파제 C의 활성화와 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조정을 포함함은 알려져 있다. 아데닐레이트 사이클라제와의 관계에 덧붙여 A3 아유형은 또한 포스포리파제 C를 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
다양한 종(개, 인간, 래트, 병아리, 소, 기니아 피그)으로부터 A1 수용체(326 내지 328개 아미노산)를 클로닝하였으며, 포유동물 종에서 90 내지 95%의 서열이 확인되었다. 개, 래트, 인간, 기니아 피그 및 마우스로부터 A2A 수용체(409 내지 412개 아미노산)를 클로닝하였다. 인간과 마우스로부터 A2B 수용체(332개 아미노산)를 클로닝하였으며, 인간의 A2B 수용체와 인간의 A1 및 A2A 수용체는 45%가 상동이다. 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 A3 수용체(317 내지 320개 아미노산)를 클로닝하였다.
A1 및 A2A 수용체 아유형은 아데노신에 의한 에너지 공급의 조절에 상보적인 역할을 하는 것으로 제안된다. ATP의 대사산물인 아데노신은 세포로부터 보급되고, 국부적으로 아데노신 수용체를 활성화시켜 산소 요구량을 감소시키거나(A1) 산소 공급량을 증가시킴으로써(A2A) 조직 내에서의 에너지 공급:수요의 균형을 회복시키는 작용을 한다. 두 아유형의 작용은 조직에 이용가능한 산소량을 증가시키고 산소의 단기 불균형에 의해 야기되는 손상으로부터 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능중 하나는 저산소증, 허혈, 저혈압 및 발작 반응 같은 외상동안 손상을 방지하는 것이다.
뿐만 아니라, 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 아데노신 수용체 작용제가 결합하면 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도가 증가하며, 이에 따라 염증 매개체의 항원 유도된 분비가 가능해지는 것으로 알려져 있다. 따라서, A3 수용체는 천식 발작 및 다른 알러지 반응을 매개하는 역할을 한다.
아데노신은 생리학적 뇌 기능의 여러 양상을 조정할 수 있는 신경 조절제이다. 에너지 대사와 신경세포 활성 사이의 중심 고리인 내인성 아데노신은 행동 상태 및 (병태)생리학적 조건에 따라 달라진다. 에너지 요구량이 증가하고 에너지 이용가능성이 감소되는 조건(예컨대, 저산소증, 저혈당증 및/또는 과도한 신경세포 활동)에서는, 아데노신이 강력한 보호성 피드백 메카니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 다수의 신경 질환 및 정신 질환(예: 간질, 수면, 운동 장애(파킨슨병 또는 헌팅톤병), 알쯔하이머병, 우울증, 정신분열증 또는 탐닉)에 치료적으로 개입하기 위한 유망한 표적을 제공한다. 외상(예: 저산소증, 허혈 및 발작) 후에는 신경 전달물질 방출이 증가한다. 이러한 신경 전달물질은 궁극적으로 신경 변성 및 신경 파괴를 담당하며, 이로 인해 개체의 뇌 손상 및 죽음이 야기된다. 따라서, 아데노신의 중추 억제 효과를 모방하는 아데노신 A1 작용제는 신경 보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분 신경세포로부터의 글루타메이트 방출을 억제하고 신경세포 발사를 억제하는 내인성 항경련제로서 제안되었다. 따라서, 아데노신 작용제는 항간질제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 자극하고, 인지 향상제로서 효과적인 것으로 입증되었다. 선택적인 A2a 길항제는 여러 유형의 치매(예: 알쯔하이머병) 및 신경 변성 장애(예: 중풍)를 치료하는데 치료 효능을 갖는다. 아데노신 A2a 수용체는 줄무늬 GABA성 신경세포의 활성을 조정하며, 유연하고 잘 조화된 운동을 조절하여, 파킨슨병 증상을 치료할 수 있다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안증, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 탐닉(암페타민, 코카인, 아편, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드)에 관련된 다수의 생리학적 과정에 연루되어 있다. 그러므로, 아데노신 수용체에서 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 항불안제, 진통제, 호흡 자극제, 항우울제로서 치료 효능을 갖고 또한 약물 남용을 치료하는 데에도 치료 효능을 갖는다. 이들은 또한 ADHD(주의력 결핍성 과다행동 장애)의 치료에도 사용될 수 있다.
심혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장 보호제로서의 역할이다. 내인 성 아데노신 수준은 허혈 및 저산소증에 대응하여 증가하고, 외상 동안 및 외상 후 심조직을 보호한다(예비컨디셔닝). A1 수용체에서 작용함으로써, 아데노신 A1 작용제는 심근 허혈 및 재관류에 의해 야기되는 손상으로부터 보호할 수 있다. 아드레날린 기능에 대한 A2a 수용체의 조절 영향은 관상 동맥 질환 및 심장마비 같은 다양한 질환과 밀접한 관련이 있을 수 있다. A2a 길항제는 항아드레날린성 반응의 향상이 요구되는 상황에서(예: 급성 심근 허혈 동안) 치료 이점을 가질 수 있다. A2a 수용체에서의 선택적인 길항제는 또한 심실위 부정맥을 종결시킴에 있어서의 아데노신의 효능을 향상시킬 수 있다.
아데노신은 신장 기능의 여러 양상(신장 방출, 사구체 여과 속도 및 신장 혈류 포함)을 조정한다. 아데노신의 신장에 대한 영향에 대항하는 화합물은 신장 보호제로서의 효능을 갖는다. 또한, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항제는 천식 및 다른 알러지 반응을 치료하는데 및/또는 진성 당뇨병 및 비만을 치료하는데 유용할 수 있다.
다수의 문서, 예를 들어 하기 문헌이 아데노신 수용체에 대해 현재까지 알려진 내용을 기재하고 있다:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) 또는
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol., 362, 375-381, (2000).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체; 아데노신 A2 수용체에 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 이들의 제조 방법; 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이들의 제조방법; 및 아데노신 시스템의 조절에 기초한 질병, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경 보호, 정신분열증, 불안증, 통증, 호흡 결핍, 우울증, 약물 탐닉(예: 암페타민, 코카인, 아편, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드), 또는 천식, 알러지 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 약물 남용을 억제 또는 예방함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 항간질제, 항경련제 및 관상 동맥 질환 및 심장마비 같은 장애의 경우 심장 보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 A2A 수용체 길항 활성에 기초하고 중추신경계의 장애를 포함하는 것, 예를 들어 알쯔하이머병, 특정 우울 장애, 약물 탐닉, 신경 보호, 파킨슨병 및 ADHD 의 치료 또는 예방이다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등을 일컫는다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기와 같고 산소 원자를 통해 결합되는 기를 일컫는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 산 및 유기 산과의 염을 포함한다.
본원의 바람직한 화합물은 R1이 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 [7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터이다.
또한, 바람직한 것은 R1이 테트라하이드로피란-4-일인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-6-메틸-니코틴아마이 드,
2-메톡시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
2-에톡시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
2-에틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-프로필-아이소니코틴아마이드,
2-아이소프로폭시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
2-아이소프로필-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아마이드,
모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드,
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드,
2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸- 2-일]-아이소니코틴아마이드, 또는
2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드.
또한 바람직한 것은 R1이 테트라하이드로피란-2-일인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드 또는
N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드.
다른 바람직한 화합물 군은 R1이 -C(O)CH3에 의해 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일인 화합물, 예를 들어 N-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드이다.
본원의 바람직한 화합물은 R1이 N-원자상에서 -C(O)CH3에 의해 치환된 피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드,
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드,
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아마이드,
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 또는
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메톡시-아이소니코틴아마이드.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 또한 R1이 사이클로헥스-1-엔일인 화합물, 예를 들어 (7-사이클로헥스-1-엔일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터이다.
본원의 바람직한 화합물은 R1이 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드 또는
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-메틸-아이소니코틴아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예컨대 a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성시키거나, 또는 b) 하기 화학식 I-4의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 I-5a의 화합물을 생성시키거나, 또는 c) 하기 화학식 I-3의 화합물을 Ac2O와 반응시켜 하기 화학식 I-5b의 화합물을 형성시키고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함하는 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004025103166-pct00002
Figure 112004025103166-pct00003
Figure 112004025103166-pct00004
화학식 I
Figure 112004025103166-pct00005
Figure 112004025103166-pct00006
Figure 112004025103166-pct00007
Figure 112004025103166-pct00008
Figure 112004025103166-pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
X는 상이한 고리 위치에 있을 수 있는, O, N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 원자이고, 이 때 고리 N 원자는 -C(O)CH3 또는 -C(O)OCH3에 의해 치환될 수 있으며,
점선은 단일결합일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 변형 방법 a) 내지 c)에 따라, 또한 하기 반응식 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004025103166-pct00010
상기 식에서,
R1'은 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-3-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일, 사이클로헥스-1-엔일 또는 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘- 4-일이고,
R1"은 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 사이클로헥실 또는 피페리딘-4-일이다.
화학식 4의 화합물의 제조 방법
유럽 특허원 제 00113219.0 호에 개시되어 있는 방법에 따라 화학식 1의 출발 7-아이오도-벤조티아졸 유도체를 제조할 수 있다. 화학식 2의 출발 트라이부틸스타네인 화합물은 예컨대 플루카(Fluka)에서 시판중이거나 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
팔라듐 촉매(바람직하게는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)) 및 촉매량의 포스핀 리간드(바람직하게는 트라이퓨릴포스핀)를 함유하는 유기 용매(바람직하게는 다이옥세인) 중에서 화학식 1의 7-아이오도-벤조티아졸 유도체를 화학식 2의 트라이부틸스타네인 화합물 과량과 반응시킨다. 승온(바람직하게는 약 100℃)에서 약 2 내지 24시간동안(바람직하게는 약 16시간동안) 반응을 수행한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 4의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 4의 화합물의 다른 제조 방법
화학식 3의 출발 보론산 화합물은 예를 들어 플루카로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1의 7-아이오도-벤조티아졸 유도체를 화학식 3의 보론산 화합물 과량으로 처리함으로써 화학식 4의 화합물을 달리 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매(바람 직하게는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)), 및 촉매량의 포스핀 리간드(바람직하게는 트라이퓨릴포스핀) 및 무기 염기(바람직하게는 탄산나트륨)를 함유하는 수성 용매(바람직하게는 물과 다이옥세인의 혼합물) 중에서 반응을 수행한다. 용매의 환류온도(바람직하게는 약 100℃)에서 약 2 내지 24시간동안(바람직하게는 약 16시간동안) 바람직하게 반응시킨다. 통상적인 수단에 의해 화학식 4의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 5의 화합물의 제조 방법
수소화 촉매(바람직하게는 10% 탄소상 팔라듐)의 존재하에서 화학식 4의 화합물을 수소화시킴으로써 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다. 실온 및 1기압 이상(바람직하게는 1기압)에서 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란 같은 다양한 유기 용매(바람직하게는 메탄올) 중에서 16 내지 72시간동안(바람직하게는 약 72시간동안) 이들 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 수단에 의해 화학식 5의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 6-1 또는 6-2의 화합물의 제조 방법
화학식 6-1 또는 6-2의 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 수성 용매(바람직하게는 에틸렌 글라이콜) 중에서 화학식 4 또는 5의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 과량으로 처리하는 것이다. 승온(바람직하게는 약 100℃)에서 약 1 내지 16시간(바람직하게는 약 3시간)동안 반응시킨다. 통상적인 수단에 의해 화학식 6-1 또는 6-2의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 I-1 또는 I-2의 화합물의 제조 방법
화학식 I-1 또는 I-2의 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 약간 과량의 화학식 7의 적절한 아실 클로라이드(이는 시판중이거나 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음)로 화학식 6-1 또는 6-2의 화합물을 처리하는 것이다. 염기(바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민)를 함유하는 비양성자성 유기 용매(바람직하게는 다이클로로메테인과 테트라하이드로퓨란의 혼합물) 중에서 실온에서 2 내지 24시간(바람직하게는 24시간)동안 반응을 수행한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 I의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 I-1 또는 I-2의 화합물의 다른 제조 방법
화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은 염기(바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민)를 함유하는 에테르성 용매(바람직하게는 테트라하이드로퓨란) 중에서 실온에서 30 내지 90분(바람직하게는 1시간)동안 화학식 8의 적절한 카복실산을 화학량론적 당량의 펩타이드-커플링제(바람직하게는, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)로 처리함을 포함한다. 이어, 이 혼합물을 용매 혼합물(바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 및 N,N-다이메틸폼아마이드의 혼합물) 중에서 실온에서 16 내지 24시간(바람직하게는 16시간)동안 화학식 6의 화합물로 처리한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 I의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 6-2의 화합물의 다른 제조 방법
화학식 6-2의 화합물의 다른 제조 방법은 화학식 13의 중간체(이의 제조 방법은 하기 반응식 2에 도시되어 있음)로부터 제조하는 것이다.
Figure 112004025103166-pct00011
상기 식에서, R1' 및 R1"은 반응식 1에서 정의된 바와 같다.
화학식 10의 화합물의 제조 방법
화학식 9의 출발 아릴 브로마이드 화합물은 예를 들어 플루카로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 2의 출발 트라이부틸스타네인 화합물은 예컨대 플루카로부터 구입할 수 있 거나 또는 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매(바람직하게는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)) 및 촉매량의 포스핀 리간드(바람직하게는 트라이퓨릴포스핀)를 함유하는 유기 용매(바람직하게는 다이옥세인) 중에서 화학식 9의 아릴 브로마이드 화합물을 화학식 2의 트라이부틸스타네인 화합물 과량과 반응시킨다. 승온(바람직하게는 약 100℃)에서 약 2 내지 24시간(바람직하게는 약 16시간)동안 반응시킨다. 통상적인 수단에 의해 화학식 10의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 10의 화합물의 다른 제조 방법
화학식 3의 출발 보론산 화합물은 예를 들어 플루카로부터 구입할 수 있거나 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 9의 아릴 브로마이드 화합물을 과량의 화학식 3의 보론산 화합물로 처리함으로써, 화학식 10의 화합물을 달리 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매(바람직하게는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)), 및 촉매량의 포스핀 리간드(바람직하게는 트라이퓨릴포스핀) 및 무기 염기(바람직하게는 탄산나트륨)를 함유하는 수성 용매(바람직하게는 물과 다이옥세인의 혼합물) 중에서 반응을 수행한다. 용매의 환류 온도(바람직하게는 약 100℃)에서 약 2 내지 24시간(바람직하게는 약 16시간)동안 바람직하게 반응시킨다. 통상적인 수단에 의해 화학식 10의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 11의 화합물의 제조 방법
수소화 촉매(바람직하게는 탄소상 10% 팔라듐)의 존재하에서 화학식 10의 화합물을 수소화시킴으로써 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다. 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인 같은 다양한 유기 용매(바람직하게는 메탄올과 다이클로로메테인의 혼합물) 중에서 실온 및 1기압 이상(바람직하게는 1기압)에서 0.5 내지 16시간(바람직하게는 약 1시간)동안 이들 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 수단에 의해 화학식 11의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 12의 화합물의 제조 방법
화학식 12의 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 아세톤 중에서 실온 내지 환류온도(바람직하게는 실온)에서 10 내지 30분(바람직하게는 30분)동안 화학식 11의 화합물을 벤조일 아이소티오사이아네이트 약간 과량으로 처리함을 포함한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 12의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 13의 화합물의 제조 방법
상응하는 알콜 용매중의 화학량론적 양보다 적은 양의 알칼리금속 알콜레이트(바람직하게는 메탄올중 소듐 메틸레이트)로 화학식 12의 화합물을 처리한다. 실온에서 약 0.5 내지 2시간(바람직하게는 약 1시간)동안 반응을 수행한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 13의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 6-2의 화합물의 제조 방법
화학식 6-2의 화합물을 제조하는 한 방법은 할로겐화 유기 용매(바람직하게는 클로로폼)중에서 화학량론적 당량의 브롬으로 화학식 13의 화합물을 처리하는 것이다. 승온(바람직하게는 용매의 환류 온도)에서 약 12 내지 18시간(바람직하게는 약 16시간)동안 반응을 수행한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 6의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 10의 화합물의 다른 제조 방법
화학식 10의 화합물의 다른 제조 방법은 화학식 14의 중간체(이의 제조 방법은 하기 반응식 3에 도시되어 있음)로부터 제조하는 것이다.
Figure 112004025103166-pct00012
상기 식에서,
R1'은 반응식 1에 기재되어 있는 바와 같다.
화학식 14의 화합물의 제조 방법
팔라듐 촉매(바람직하게는 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물) 및 과량의 아세트산칼륨을 함유하는 유기 용매(바람직하게는 다이메틸 설폭사이드) 중에서 약간 과량의 비스(피나콜레이토)다이보론과 화학식 9의 아릴 브로마이드 화합물을 반응시킨다. 승온(바람직하게는 약 80℃)에서 약 2 내지 24시간(바람직하게는 약 2시간)동안 반응을 수행한다. 통상적인 수단에 의해 화학식 14의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 10의 화합물의 제조 방법
화학식 15의 출발 비닐 브로마이드, 비닐 아이오다이드 또는 비닐 트라이플레이트 화합물은 예컨대 플루카로부터 시판중이거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 10의 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 팔라듐 촉매(바람직하게는 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물) 및 무기 염기(바람직하게는 탄산나트륨)의 존재하에서 화학식 14의 화합물을 화학식 15의 화합물로 처리하는 것이다. 용매의 혼합물(바람직하게는 에탄올, 톨루엔 및 물의 혼합물) 중에서 반응을 수행한다. 승온(바람직하게는 약 80℃)에서 약 0.1 내지 2시간(바람직하게는 약 20분)동안 반응시킨다. 통상적인 수단에 의해 화학식 10의 생성물을 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
Figure 112004025103166-pct00013
상기 식에서,
R2는 상기 기재된 바와 같다.
Figure 112004025103166-pct00014
상기 반응식에 기재되어 있는 화합물은 통상적인 방식으로 제조된다.
하기 약자를 사용하였다:
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
THF: 테트라하이드로퓨란
화합물의 단리 및 정제
필요한 경우, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층(thin-layer) 크로마토그래피, 후층(thick-layer) 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차에 의해, 본원에 기재된 화합물 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 하기 제조예 및 실시예를 참조함으로써, 적합한 분리 및 단리 절차를 구체적으로 예시할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 물론 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
예를 들어 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기 같은 염기성 기를 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 염기성일 수 있다. 이 경우, 화학식 I의 화합물을 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
화학량론적 양 이상의 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 적절한 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산으로 처리함으로써 전환시킨다. 전형적으로는, 유리 염기를 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매 중에 용해시키고, 산을 유사한 용매에 첨가한다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지시킨다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 이를 덜 극성인 용매와의 용액으로 만들 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산부가염을 화학량론적 당량 이상의 적합한 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이고 아데노신 A2A 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 주어진 시험에 따라 화합물을 연구하였다.
인간의 아데노신 A 2A 수용체
셈리키 포레스트(semliki forest) 바이러스 발현 시스템을 사용하여 인간의 아데노신 A2A 수용체를 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에 재조합 발현시켰다. 세포를 수확하고 원심분리에 의해 2회 세척한 다음, 균질화시키고 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 세척된 최종 막 펠렛을, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2를 함유하는 트리스(Tris)(50mM) 완충액(pH 7.4)(완충액 A)에 현탁시켰다. 완충액 A 200㎕의 최종 부피중 막 단백질 2.5㎍, Ysi-폴리-1-라이신 SPA 비이드 0.5mg 및 아데노신 데아미나제 0.1U의 존재하에 96개-웰 플레이트에서 [3H]-SCH-58261(다이오니소티(Dionisotti) 등, 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM) 결합 분석을 수행하였다. 크산틴 아민 동류물(XAC; 2μM)을 사용하여 비특이적인 결합 을 한정하였다. 화합물을 10μM에서 0.3nM까지 10가지 농도에서 시험하였다. 모든 분석은 이중으로 수행하였으며, 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간동안 배양한 다음 원심분리하고, 패커드 탑카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 이용하여 결합된 리간드를 결정하였다. 비-선형 곡선 핏팅 프로그램을 이용하여 IC50 값을 계산하고, 쳉-프러소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki 값을 계산하였다.
바람직한 화합물은 8.0보다 높은 pKi를 나타낸다.
Figure 112004025103166-pct00015
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예 컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여될 수도 있고, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
약학 제제를 제조하기 위하여, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 치료 면에서 유용한 또 다른 성분도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 면에서 불활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 필요한 경우 하나 이상의 치료 면에서 유용한 다른 성분을 하나 이상의 치료 면에서 불활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아데노신 수용체 길항 활성에 기초한 질병(예: 알쯔하이머병, 파킨슨병, 신경 보호, 정신분열증, 불안증, 통증, 호흡 결핍, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 약물 남용)을 억제 또는 예방하는데 유용하다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 항간질제, 항경련제 및 심장 보호제로서 유용할 수 있으며, 상응하는 약제의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계의 장애를 포함하는 것, 예를 들어 특정 우울 장애, 신경 보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구에 따라 조정된다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 1일당 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양이다. 1일 투여량을 1회 투여로 또는 분할 투여로 투여할 수 있으며, 지시가 있는 경우에는 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형(습식 과립화)
Figure 112004025103166-pct00016
제조 절차
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화시킨다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장치를 통해 과립을 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분간 혼합한 다음, 적합한 프레스에서 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure 112004025103166-pct00017
제조 절차
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진시킨다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
[7-(3,6-다이하이드로-2 H -피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
다이옥세인 10ml중 (7-아이오도-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터 600mg(1.65밀리몰)의 교반된 용액에 트라이-n-부틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스타네인 1.23g(3.30밀리몰), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 28mg(0.05밀리몰) 및 트라이퓨릴포스핀 61mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열한 다음 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/9-1/3 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 [7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터 200mg을 담갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 319 ([M-H]-, 100).
실시예 2
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
메탄올 20ml중 [7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터 200mg(0.62밀리몰)의 교반된 용액에 탄소상 10% 팔라듐을 약주걱 끝으로 조금만 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 72시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 여과하고 다이클로로메테인으로 세척한 다음, 여액을 진공에서 농축시켜, [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터 130mg(64%)을 회백색 포움(foam)으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 345(M+Na+, 9), 323(M+H+, 100).
실시예 3
4-플루오로- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드
a) 2-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤레인
DMSO 25ml중 4-브로모-2-나이트로아니솔 1.30g(5.60밀리몰)의 교반된 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론 1.57g(6.16밀리몰), 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 123mg(0.17밀리몰) 및 아세트산칼륨 1.65g(16.8밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아 진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/2 에틸 아세테이트/헥세인, 이어 에틸 아세테이트)에 의해 2-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤레인 1.39g을 회백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 280(M+H+, 100).
b) 4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2 H -피란
에탄올 33ml 및 톨루엔 82ml중 2-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤레인 4.36g(15.6밀리몰) 및 트라이플루오로메테인설폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터 3.30g(14.2밀리몰)의 교반된 용액에 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 580mg(0.71밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고 2M 탄산나트륨 수용액 16.5ml(33.0밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/4 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란 2.00g(60%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 253(M+NH4 +, 100), 236(M+H+, 24).
c) 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민
메탄올 70ml 및 다이클로로메테인 70ml중 4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란 3.30g(14.0밀리몰)의 교반된 용액에 탄소상 10% 팔라듐 을 약주걱 끝으로 약간 첨가한 다음, 이 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 20분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 여과하고 다이클로로메테인으로 세척한 다음, 여액을 진공에서 농축시켜, 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민 2.75g(95%)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 208(M+H+, 100).
d) 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아
아세톤 60ml중 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민 2.75g(13.3밀리몰)의 교반된 용액에 아세톤 30ml중 벤조일 아이소티오사이아네이트 2.04ml(15.2밀리몰)의 용액을 적가하고, 실온에서 30분간 계속 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/1 에틸 아세테이트/헥세인)시킨 후 에테르 중에서 분쇄(trituration)하여, 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 3.25g(66%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 371(M+H+, 100).
e) [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아
메탄올 45ml중 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 3.25g(8.77밀리몰)의 교반된 용액에 5.3M 소듐 메틸레이트 용액 0.25ml(1.32밀리몰)를 적가하고, 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, 혼합물을 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해, [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 1.90g(81%)을 백색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 267(M+H+, 100).
f) 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일-아민
클로로폼 50ml중 [2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-티오유레아 1.90g(7.13밀리몰)의 교반된 용액에 브롬 0.37ml(7.22밀리몰)를 적가하고, 혼합물을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일-아민 920mg(49%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 265(M+H+, 100).
g) 4-플루오로- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드
THF 5ml중 4-플루오로-벤조산 32mg(0.23밀리몰)의 교반된 용액에 HATU 32mg(0.25밀리몰) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 0.043ml(0.25밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 다이옥세인 5ml 및 DMF 1ml중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일-아민 60mg(0.23밀리몰)의 용액을 첨가하고 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100ml에 부어넣고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시킨 후 헥세인 중에서 분쇄함으로써, 4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 45mg(51%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 387(M+H+, 100).
유사한 방식으로 다음 화합물도 수득하였다.
실시예 4
2-브로모- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
THF중 2-브로모-아이소니코틴산, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터 출발하여, 다이옥세인 및 DMF중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민으로 처리하였다. ES-MS m/e(%): 450(M{81Br}+H+, 100), 448(M{79Br}+H+, 85).
실시예 5
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
THF중 2-메틸-아이소니코틴산 하이드로클로라이드, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터 출발하여, 다이옥세인 및 DMF중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일-아민으로 처리하였다. ES-MS m/e(%): 406(M+Na+, 46), 384(M+H+, 100).
실시예 6
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
테플론 뚜껑이 장착된 두꺼운 벽의 내압 유리관에 들어 있는 N-메틸피롤리돈 5ml중 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 200mg(0.45밀리몰), 모폴린 0.39ml(4.46밀리몰) 및 탄산세슘 291mg(0.89밀리몰)의 교반된 현탁액을 140℃에서 24시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부어넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기 상을 포화 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/1 에틸 아세테이트/헥세인)시킨 후 에테르 및 헥세인 중에서 분쇄함으로써, N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 90mg(44%)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 477(M+Na+, 13), 455(M+H+, 100).
실시예 7
4-클로로메틸- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드
실온에서 THF 10ml중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2- 일아민 250mg(0.95밀리몰) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 0.95ml(5.53밀리몰)의 교반된 용액에 다이클로로메테인 3ml중 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 216mg(1.14밀리몰)의 용액을 적가하고, 실온에서 60시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(1/1 에틸 아세테이트/헥세인)시킨 후 에테르 중에서 분쇄함으로써, 4-클로로메틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 280mg(71%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 441(M{37Cl}+Na+, 7), 439(M{35Cl}+Na +, 21), 419(M{37Cl}+H+, 41), 417(M{35Cl}+H+, 100).
실시예 8
4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드
4-클로로메틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 100mg(0.24밀리몰)과 N-에틸다이아이소프로필아민 0.21g(5.53밀리몰)의 혼합물을 실온에서 30분간 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이어 5/95 메탄올/에틸 아세테이트)시킨 후 에테르 및 헥세인 중에서 분쇄함으로써, 4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 75mg(67%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 470(M+H+, 100).
실시예 9
[4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
a) 4-(4-메톡시-2-메톡시카본일아미노-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
DMF 60ml중 (7-아이오도-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터 2.2g(0.006몰)의 교반된 용액에 4-트라이부틸스타나닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 3.4g(0.007몰), PdCl2(PPh3)2 0.424g(0.001몰) 및 CuI 0.12g(0.001몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 19시간동안 가열한 다음 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)에 의해 4-(4-메톡시-2-메톡시카본일아미노-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.91g(36%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 362([M+H]+, 100).
b) [4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
4-(4-메톡시-2-메톡시카본일아미노-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.03g(0.072밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 0.75ml에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 3ml에 넣은 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH를 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터상의 물질을 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 9:1 + 1% NH4OH)시켜, [4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터 4mg(18%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 320 ([M+H]+, 100).
실시예 10
4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
a) 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
4-(4-메톡시-2-메톡시카본일아미노-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.9g(0.002몰)을 다이옥세인 7ml, 에틸렌 글리콜 14ml 및 2N NaOH 14ml의 혼합물에 용해시키고, 15시간동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl로 pH를 7로 조정하였다. 침전이 형성되면 이를 여과하고 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켜, 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.65g(84%)을 담황 색 고체로서 수득하였다. F.p.: 191 내지 196℃.
b) 4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF 5ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.25g(0.69밀리몰)의 용액에 에틸 다이아이소프로필 아민 0.37ml 및 4-플루오로-벤조일 클로라이드 1.0ml(0.83밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 40℃로 가열하였다. 이어, 메탄올 1ml를 첨가하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 후 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조할 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)를 수행하여, 4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.275g(82%)을 회백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 205 내지 211℃.
c) 4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.20g(0.52밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 5ml중에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 4ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 4-플루오로-N-[4-메 톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(1:1) 200mg(92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 268 내지 275℃.
실시예 11
N-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
THF 3ml중 4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드 0.12g(0.28밀리몰)의 용액에 트라이에틸 아민 0.043ml를 첨가하였다. 0℃에서, 아세트산 무수물 0.029ml(0.31밀리몰)를 적가하고 30분간 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 15ml의 혼합물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 25ml로 4회 추출한 다음, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 농축시켜, N-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드 0.088g(73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 264 내지 265℃.
실시예 12
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
메탄올 2.0ml중 N-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드 0.04g(0.94밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 10.0mg을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 6시간동안 수소화시킨 다음, 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켜, N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드 0.021g(52%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 225 내지 233℃.
실시예 13
모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
a) 4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
다이옥세인 5ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(0.42밀리몰)의 현탁액에 NaH(광유중 분산액 60%) 44mg(1.0밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 트라이에틸 아민 0.174ml(1.24밀리몰) 및 모폴린-4-카본일 클로라이드 0.114ml(1.0밀리몰)를 첨가하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물 10ml를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테 이트 15ml로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시켜, 4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.135g(69%)을 무색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 475([M+H]+, 100).
b) 모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.130g(0.27밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 3ml에 용해시키고, 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 3ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터상의물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드 하이드로클로라이드(1:1) 95mg(84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 375([M+H]+, 100).
실시예 14
모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드
THF 2ml중 모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드 하이드로클로라이드 0.04g(0.097밀리몰)의 용액에 트라이에틸 아민 0.016ml를 첨가하였다. 0℃에서, 아세트산 무수물 0.01ml(0.11밀리몰)를 적가하고 30분간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 15ml로 4회 추출한 다음, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 농축시켜, 모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드 0.031g(76%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 417([M+H]+, 100).
실시예 15
모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드
메탄올 2.0ml중 모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드 0.03g(0.72밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 10.0mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간동안 수소화시킨 다음, 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켜, 모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드 0.024g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 196℃(분해).
실시예 16
4-플루오로-N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
a) 4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 6.0ml 및 THF 6.0ml중 4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.14g(0.94밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 90.0mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간동안 수소화시킨 다음, 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로부터 결정화시켜, 4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.105g(75%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 222 내지 223℃.
b) 4-플루오로-N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.90g(0.185밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 3ml에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 4ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 4-플루오로-N-[4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(1:1) 55mg(70%)을 백색 고 체로서 수득하였다. F.p.: 310 내지 312℃.
실시예 17
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
a) 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF 20ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.35g(0.97밀리몰)의 용액에, 에틸 다이아이소프로필 아민 0.365ml 및 다이클로로메테인 10ml에 용해된 4-(2-클로로메틸)-아이소니코틴산 클로라이드 0.2g(1.10밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 이어, 메탄올 5ml를 첨가하였다. 건조할 때까지 용매를 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 수행하여, 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.32g(69%)을 암갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 481([M+H]+, 100).
b) 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘- 1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 15.0ml 및 THF 15.0ml중 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.30g(0.62밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 160.0mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10시간동안 수소화시킨 다음 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르 중에서 분쇄시켜, 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(53%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 155 내지 157℃.
c) N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드(1:2)
4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(0.31밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 4ml에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 5ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드(1:2) 80mg(57%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 272 내지 277℃.
d) N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
THF 4ml중 N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니 코틴아마이드 하이드로클로라이드(1:2) 0.75g(0.165밀리몰)의 용액에 트라이에틸 아민 0.05ml를 첨가하였다. 0℃에서, 아세트산 무수물 0.019ml(0.2밀리몰)를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 침전이 형성되면, 이를 여과하였다. 필터상의 잔류물을 물에서 분쇄하였다. 단리시키고 진공에서 건조시켜, N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드 0.052g(74%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 213 내지 215℃.
실시예 18 및 19
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아마이드
a) 4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
다이옥세인 20ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.35g(0.97밀리몰)의 용액에, 다이옥세인 1ml에 용해된 트라이에틸 아민 0.2ml, DMAP 12mg 및 4-클로로메틸-벤조일 클로라이드 0.238g(1.26밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 이어, 메탄올 5ml를 첨가하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)를 수행하여, 4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.37g(74%)을 백색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 514([M+H]+, 100).
b) 4-[4-메톡시-2-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF 10ml중 4-[2-(4-클로로메틸-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.30g(0.58밀리몰)의 용액에 N-(2-메톡시에틸)-메틸 아민 0.16g(1.75밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 70℃로 가열하였다. 건조할 때까지 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣은 후 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조할 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 19:1)를 수행하여, 4-[4-메톡시-2-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.27g(82%)을 백색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 567([M+H]+, 100).
c) 4-[4-메톡시-2-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 5.0ml 및 THF 5.0ml중 4-[4-메톡시-2-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-벤조티아졸-7-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.27g(0.48밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 100mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10시간동안 수소화시키고, 이어 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르 중에서 분쇄하여, 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터와 4-[2-(4-메틸-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 분리할 수 없는 혼합물 0.15g을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
상기 언급한 혼합물 0.14g을 2.5M HCl/MeOH 3ml에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 5ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. N-[7-(피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드 하이드로클로라이드와 N-[7-(피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드의 혼합물 100mg을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
d) N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아마이드
THF 4ml중 상기 언급한 혼합물 0.1g의 용액에 트라이에틸 아민 0.05ml를 첨 가하였다. 0℃에서, 아세트산 무수물 0.02ml(0.21밀리몰)를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 15ml로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 농축시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 19:1)를 수행하여, N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드 0.02g(22%)(백색 고체, F.p.: 175 내지 178℃) 및 N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아마이드 0.032g(42%)(백색 고체, F.p.: 255 내지 258℃)을 수득하였다.
실시예 20
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
a) 4-{2-[(2-클로로-피리딘-4-카본일)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF 10ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.25g(0.69밀리몰)의 용액에, 에틸 다이아이소프로필 아민 0.26ml 및 다이클로로메테인 5ml에 용해된 2-클로로-아이소니코틴오일 클로라이드 0.16g(0.76밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 메탄올 5ml를 첨가하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣은 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜, 4-{2-[(2-클로로-피리딘-4-카본일)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.308g(89%)을 황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 501([M+H]+, 100).
b) 4-{4-메톡시-2-[(2-모폴린-4-일-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
4-{2-[(2-클로로-피리딘-4-카본일)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.30g(0.60밀리몰)을 모폴린 1ml 및 탄산세슘 0.39g(1.2밀리몰) 중에서 24시간동안 130℃로 가열하였다. 모폴린을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄시킨 다음 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시켜, 4-{4-메톡시-2-[(2-모폴린-4-일-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(45%)을 황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 552([M+H]+, 100).
c) 4-{4-메톡시-2-[(2-모폴린-4-일-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 6.0ml 및 THF 6.0ml중 4-{4-메톡시-2-[(2-모폴린-4-일-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(0.27밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 50mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간동안 수소화시킨 다음, 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시켜, 4-{4-메톡시-2-[(2-모폴린-4-일-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.083g(55%)을 황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 554([M+H]+, 100).
d) N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 1:2 하이드로클로라이드
4-{4-메톡시-2-[(2-모폴린-4-일-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.08g(0.14밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 2ml에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 3ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 1:2 하이드로클로라이드 54mg(71%)을 황색 고체로서 수득하였다. F.p.: 260 내지 270℃(분해).
e) N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
THF 3ml중 N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 1:2 하이드로클로라이드 0.05g(0.095밀리몰)의 용액에 트라이 에틸 아민 0.029ml를 첨가하였다. 0℃에서, 아세트산 무수물 0.011ml(0.11밀리몰)를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 15ml로 3회 추출하고, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 0.031g(66%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 231 내지 233℃.
실시예 21
N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메톡시-아이소니코틴아마이드
a) 4-{2-[(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-카본일)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF 15ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.35g(0.97밀리몰)의 용액에, 에틸 다이아이소프로필 아민 0.33ml 및 다이클로로메테인 10ml에 용해된 2-클로로-6-메톡시피리딘-4-카본산 클로라이드 0.23g(0.96밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 이어, 메탄올 5ml를 첨가하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인 중에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)시켜, 4-{2-[(2-클로로- 6-메톡시-피리딘-4-카본일)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.404g(87%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 531([M+H]+, 100).
b) 4-{4-메톡시-2-[(2-메톡시-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 16.0ml 및 THF 16.0ml중 4-{2-[(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-카본일)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.39g(0.73밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 100mg 및 트라이에틸 아민 0.15ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간동안 수소화시킨 다음 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)시켜, 4-{메톡시-2-[(2-메톡시-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.110g(30%)을 백색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 499([M+H]+, 100).
c) 2-메톡시-N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 1:2 하이드로클로라이드
4-{4-메톡시-2-[(2-메톡시-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.10g(0.20밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 2ml에 용해시키고, 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시 키고 아이소프로판올 3ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 2-메톡시-N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 1:2 하이드로클로라이드 0.075g(86%)을 황색 고체로서 수득하였다. F.p.: 305 내지 310℃.
d) N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메톡시-아이소니코틴아마이드
THF 4ml중 2-메톡시-N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 1:2 하이드로클로라이드 0.07g(0.16밀리몰)의 용액에 트라이에틸 아민 0.049ml를 첨가하였다. 0℃에서, 아세트산 무수물 0.018ml(0.11밀리몰)를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 15ml로 3회 추출하고, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메톡시-아이소니코틴아마이드 0.036g(51%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 242 내지 244℃.
실시예 22
(7-사이클로헥스-1-엔일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터
다이옥세인 3ml중 (7-아이오도-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터 100mg(0.27밀리몰)의 교반된 용액에 트라이-n-부틸-(1-사이클로헥스-1-엔일)-스타네인 0.2g(0.54밀리몰), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 5.0mg(0.009밀리몰) 및 트라이퓨릴포스핀 10mg(0.043밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열한 다음, 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:4)에 의해, (7-사이클로헥스-1-엔일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터 16mg(18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 164 내지 173℃.
실시예 23
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드
a) 4-사이클로헥스-1-엔일-1-메톡시-2-나이트로-벤젠
다이옥세인 50ml중 4-브로모-2-나이트로아니솔 2.1g(0.0091몰)의 교반된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 1.05g(0.00091몰), 트라이-n-부틸-(1-사이클로헥스-1-엔일)-스타네인 4.03g(0.011몰) 및 Na2CO3 2M 수용액 18.3ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간동안 가열한 다음 물에 부어넣었다. 다이클로로메테인으로 추출하고, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 다음, 조질 물질에 대해 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:10)를 수행하여, 4-사이클로헥스-1-엔일-1-메톡시-2-나이트로-벤젠 1.57g을 황색 액체로서 수득하였다. EI-MS m/e(%): 223 ([M]+, 100).
b) 5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐아민
에탄올 2.0ml중 5-사이클로헥스-1-엔일-1-메톡시-2-나이트로-벤젠 0.87g(0.37밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 3.0mg을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 2시간동안 수소화시킨 다음, 여과하고 진공에서 건조할 때까지 증발시켜, 5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐아민 0.072g(90%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 206([M+H]+, 100).
c) (5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐)-티오유레아
5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐아민 1.3g(0.0063몰) 및 포타슘 티오아이소사이아네이트 2.45g(0.0252몰)을 물 12ml와 진한 HCl 2ml의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류할 때까지 16시간동안 가열한 다음 물과 다이클로로메테인의 혼합물에 부어넣었다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하고 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:4→1:1)시켜, (5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐)-티오유레아 1.0g(60%)을 황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 265([M+H]+, 100).
d) 7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일-아민
클로로폼 18ml중 (5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐)-티오유레아 0.9g(0.0034몰)의 용액에, 클로로폼 4.5ml에 용해된 브롬 0.2ml(0.0041몰)를 첨가하고, 환류할 때까지 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 탄산칼륨 포화 수용액으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/다이에틸 에테르로부터 결정화시켜, 7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일-아민 0.61g(68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 199 내지 200℃.
e) N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드
THF 2ml중 7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 0.05g(0.19밀리몰)의 용액에 에틸 다이아이소프로필 아민 0.1ml 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 0.027ml(0.23밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 70℃로 가열하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:9, 1:4)를 수행하여, N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드 0.01g(14%)을 담황색 고체로서 수득하였다. F.p.: 192 내지 195℃.
실시예 24
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드
a) 4-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드
THF 3ml중 7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 0.1g(0.38밀리몰)의 용액에, 에틸 다이아이소프로필 아민 0.2ml 및 다이클로로메테인 1ml에 용해된 4-클로로메틸-벤조일 클로라이드 0.0865g(0.46밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물 을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 중에서 분쇄시키고 여과 및 건조시켜, 4-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 0.11g(68%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 415([M+H]+, 100).
b) N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드
THF 1ml중 4-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 0.095g(0.23밀리몰)의 용액에 N-(2-메톡시에틸)-메틸 아민 0.16g(1.83밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 70℃로 가열하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 19:1)시켜, N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드 0.087g(81%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 468([M+H]+, 100).
실시예 25
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-메틸-아이소니코틴아마이드
a) 2-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드
THF 5ml중 7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일-아민 0.195g(1.0밀리몰)의 용액에, 에틸 다이아이소프로필 아민 0.15ml 및 THF 5ml에 용해된 4-(2-클로로메틸)-아이소니코틴산 클로라이드 0.2g(1.20밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 40:1)를 수행하여 2-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 0.137g(35%)을 암갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 416([M+H]+, 100).
b) N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아마이드
THF 1ml중 2-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드 0.13g(0.31밀리몰)의 용액에 피롤리딘 0.1ml(1.3밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 70℃로 가열하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유 기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 19:1→9:1)시킨 다음 메탄올/에틸 아세테이트/다이에틸 에테르로부터 결정화시켜, N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아마이드 0.026g(18%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 451([M+H]+, 100).
실시예 26
모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 하이드로클로라이드
4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 6.0ml 및 테트라하이드로퓨란 6.0ml중 4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.13g(0.274밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 80.0mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간동안 수소화시킨 다음 여과하고 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시켜, 4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.048g(37%)을 무색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 477([M+H]+, 100).
모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 하이드로클로라이드(1:1)
4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.45g(0.094밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 2ml에 용해시키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 5ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 하이드로클로라이드(1:1) 26mg(67%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 314 내지 315℃.
실시예 27
N -(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF 20ml중 4-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.35g(0.97밀리몰)의 용액에, 에틸 다이아이소프로필 아민 0.365ml 및 다이클로로메테인 10ml에 용해된 4-(2-클로로메틸)-아이소니코틴산 클로라이드 0.2g(1.10밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 이어, 메탄올 5ml를 첨가하였다. 용매를 건조할 때까지 증발 시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 넣은 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시킴으로써, 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.32g(69%)을 암갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 481([M+H]+, 100).
4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 15.0ml 및 THF 15.0ml중 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.30g(0.62밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%) 160.0mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10시간동안 수소화시키고 여과한 다음 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르 중에서 분쇄시켜, 4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(53%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 155 내지 157℃.
N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드(1:2)
4-{4-메톡시-2-[(2-메틸-피리딘-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.15g(0.31밀리몰)을 2.5M HCl/MeOH 4ml에 용해시 키고 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 아이소프로판올 5ml에 넣었다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터상의 물질을 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. N-(4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드(1:2) 80mg(57%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 272 내지 277℃.
실시예 3과 유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 28
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-6-메틸-니코틴아마이드
THF중 6-메틸니코틴산, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터 출발하여 다이옥세인 및 DMF중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민으로 처리하였다. ES-MS m/e(%): 384(M+H+, 100).
실시예 29
4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터
THF 3ml중 4-플루오로-N-[4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일]-벤즈 아마이드 하이드로클로라이드(1:1) 0.1g(0.24밀리몰)의 현탁액에 트라이에틸 아민 0.036ml를 첨가하였다. 0℃에서, 클로로폼산 메틸 에스터 0.020ml(0.26밀리몰)를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 15ml로 3회 추출하고, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 4-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-7-일]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터 0.080g(76%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 238 내지 239℃.
실시예 30
4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터
THF 3ml중 모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-피페리딘-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 하이드로클로라이드(1:1) 0.05g(0.12밀리몰)의 현탁액에 트라이에틸 아민 0.019ml를 첨가하였다. 0℃에서, 클로로폼산 메틸 에스터 0.011ml(0.13밀리몰)를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 이어, 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml와 물 10ml의 혼합물을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 15ml로 3회 추출하고, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 4-{4-메톡시-2-[(모폴린-4-카본일)-아미노]-벤조티아졸-7-일}-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터 0.037g(70%)을 백색 고체로서 수득하였다. F.p.: 179 내지 185℃.
실시예 31
2-메톡시- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
실온에서 다이옥세인 5ml중 메탄올 0.09ml(2.23밀리몰)의 교반된 용액에 수소화나트륨(광유중 55% 분산액) 49mg(1.12밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열하였다. 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 100mg(0.22밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부어넣었다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 3회 추출하고, 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시킨 다음 에테르와 헥세인 중에서 분쇄시킴으로써, 2-메톡시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 60mg(67%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 398([M-H]-, 100).
유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 32
2-에톡시- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이 소니코틴아마이드로부터 출발하여 다이옥세인 및 DMF중 수소화나트륨 및 에탄올로 처리하였다. ES-MS m/e(%): 414(M+H+, 100).
실시예 33
2-에틸- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
a) N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-비닐-아이소니코틴아마이드
DMF 10ml중 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 200mg(0.45밀리몰)의 교반된 용액에 비닐트라이-n-부틸틴 283mg(0.89밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 38mg(0.05밀리몰), 트라이페닐포스핀 70mg(0.27밀리몰), 염화리튬 151mg(3.57밀리몰) 및 2,6-다이-3급-부틸-파라-크레졸 10mg(0.04밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 48시간동안 가열한 다음 물에 부어넣고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥세인, 이어 1/1 에틸 아세테이트/헥세인)시킨 후 헥세인/다이클로로메테인 중에서 분쇄시켜, N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-비닐-아이소니코틴아마이드 100mg(57%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 396(M+H+, 100).
b) 2-에틸- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
메탄올 10ml 및 다이클로로메테인 10ml중 N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-비닐-아이소니코틴아마이드 90mg(0.23밀리몰)의 교반된 용액에 탄소상 10% 팔라듐을 약주걱 끝으로 약간 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 여과하고 다이클로로메테인으로 세척한 다음, 여액을 진공에서 농축하고 에테르중에서 분쇄시켜, 2-에틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 80mg(88%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 398(M+H+, 100).
유사한 방식으로, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 34
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-프로필-아이소니코틴아마이드
DMF중 알릴트라이-n-부틸틴, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 트라이페닐포스핀, 염화리튬 및 2,6-다이-3급-부틸-파라-크레졸과 함께 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드로부터 출발하여, 다이클로로메테인 및 메탄올중에서 탄소상 팔라듐을 이용하여 수소화시켰다. ES-MS m/e(%): 412(M+H+,100).
실시예 31과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 35
2-아이소프로폭시- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
다이옥세인 및 DMF중 수소화나트륨 및 아이소프로판올과 함께 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드로부터 출발하였다. ES-MS m/e(%): 414(M+H+, 100).
실시예 33과 유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 36
2-아이소프로필- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
DMF중 아이소프레닐트라이-n-부틸틴, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 트라이페닐포스핀, 염화리튬 및 2,6-다이-3급-부틸-파라-크레졸과 함께 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드로부터 출발하고, 다이클로로메테인 및 메탄올중에서 탄소상 팔라듐으로 수소화시켰다. ES-MS m/e(%): 412(M+H+, 100).
실시예 1과 유사한 방식으로 다음 화합물을 수득하였다:
실시예 37
[7-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
다이옥세인중 트라이부틸-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-스타네인, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, 트라이퓨릴포스핀 및 트라이에틸아민과 함께 (7-아이오도-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터로부터 출발하였다. ES-MS m/e(%): 321(M+H+, 100).
실시예 2와 유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 38
[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터
[7-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터로부터 출발하여 다이클로로메테인, 메탄올 및 트라이에틸아민 중에서 탄소상 팔라듐으로 수소화시켰다. ES-MS m/e(%): 323(M+H+, 100).
실시예 39
2-브로모- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
a) 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일아민
에틸렌 글리콜 100ml중 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터 2.60g(8.06밀리몰)의 용액에 2N NaOH 100ml를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(아세톤/헥세인 1/4-1/2)에 의해, 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일아민 1.70g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 265(M+H+, 100).
b) 2-브로모- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
THF 40ml중 2-브로모-아이소니코틴산 0.99g(4.92밀리몰)의 교반된 용액에 HATU 2.16g(5.67밀리몰) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 0.97ml(5.67밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 다이옥산 20ml 및 DMF 4ml중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일아민 1.00g(3.78밀리몰)의 용액을 첨가하고, 실온에서 48시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 부어넣고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 1M 염산으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(아세톤/헥세인 1/4)시킨 후 에테르 중에서 분쇄시켜, 2-브로 모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드 500mg(29%)을 담황색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e(%): 450(M{81Br}+H+, 100), 448(M{79Br}+H+, 80).
유사한 방식으로, 다음 화합물을 수득하였다:
실시예 40
4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드
THF중 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터 출발하여 다이옥세인 및 DMF중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일아민으로 처리하였다. ES-MS m/e(%): 387(M+H+, 100).
실시예 41
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
THF중 2-메틸-아이소니코틴산 하이드로클로라이드, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터 출발하여, 다이옥세인 및 DMF중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일아민으로 처리하였다. ES-MS m/e(%): 384(M+H+, 100).
실시예 6과 유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 42
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
NMP중 탄산세슘 및 모폴린과 함께 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드로부터 출발하였다. ES-MS m/e(%): 455(M+H+, 100).
실시예 43
N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아마이드
N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아마이드에 대해 기재된 바와 같이, 2-클로로메틸-N-[7-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드(2-클로로메틸-N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드에 대해 기재된 바와 같이 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민 및 4-(2-클로로메틸)-아이소니코틴산 클로라이드로부터 제조됨) 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였으며, 담황색 고체로서 수득하였다(수율 62%). mp 200 내지 202℃. MS: m/e=453(M+H+).
실시예 44
모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드
다이클로로메테인(15ml)중 4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일아민(265mg, 1.0밀리몰)의 용액에 피리딘(0.24ml, 3.0밀리몰) 및 페닐 클로로포메이트(0.15ml, 1.2밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위온도에서 45분간 교반하였다. 이어, 모폴린(313mg, 3.6밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 15분간, 또한 40℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 주위온도로 냉각시킨 후, 탄산나트륨 포화 수용액(15ml)을 첨가하고, 유기 상을 분리한 다음 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 용리제: 메탄올(구배 0 내지 5%)을 함유하는 다이클로로메테인)에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 21%). mp 217 내지 220℃. MS: m/e=378(M+H+).
실시예 44의 방법에 따라 실시예 45의 화합물을 제조하였다.
실시예 45
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드
4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 제조하였다(수율 80%). mp 106 내지 109℃. MS: m/e=392(M+H+).
실시예 6과 유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 46
2-(2-메톡시-에틸아미노)- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
탄산세슘 및 2-메톡시에틸아민과 함께 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드로부터 출발하였다. ES-MS m/e(%): 443(M+H+, 100).
실시예 47
2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]- N -[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드
탄산세슘 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민과 함께 2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드로부터 출발하였다. ES-MS m/e(%): 457(M+H+, 100).

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 I
    Figure 112006008749165-pct00018
    상기 식에서,
    R1은 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-3-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 사이클로헥스-1-엔일, 사이클로헥실이거나, 또는 N-원자의 1-위치에서 -C(O)CH3 또는 -C(O)OCH3에 의해 임의적으로 치환되는 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이고;
    R2는 C1-6 알킬; 하이드록시에 의해 임의적으로 치환되는 피페리딘-1-일이거나, 또는 -(CH2)n-N(R')-C(O)-(CH2)n-NR'2, -(CH2)n-할로겐, C1-6 알킬 또는 -(CH2)n-N(R')-(CH2)n-O-C1-6 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 페닐이거나, 또는 모폴린일이거나, 또는 할로겐, -N(R')-(CH2)n-O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모폴린일 또는 -(CH2)n-피롤리딘일에 의해 임의적으로 치환되는 피리딘일이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R'은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    [7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스터인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로피란-4-일인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-6-메틸-니코틴아마이드,
    2-메톡시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    2-에톡시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    2-에틸-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-프로필-아이소니코틴아마이드,
    2-아이소프로폭시-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    2-아이소프로필-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아마이드,
    모폴린-4-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드,
    4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 [4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아마이드,
    2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드, 또는
    2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로피란-2-일인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2-브로모-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-아이소니코틴아마이드,
    4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드 또는
    N-[4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-2-일)-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 N-원자의 1-위치에서 -C(O)CH3에 의해 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    N-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 N-원자상에서 -C(O)CH3에 의해 치환된 피페리딘-4-일인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    모폴린-4-카복실산 [7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-아마이드,
    N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드,
    N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,
    N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아마이드,
    N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 또는
    N-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메톡시-아이소니코틴 아마이드인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로헥스-1-엔일인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    (7-사이클로헥스-1-엔일-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로헥실인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤즈아마이드 또는
    N-(7-사이클로헥실-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-메틸-아이소니코틴아마이드인 화합물.
  16. 하기 화학식 6의 화합물을 염기를 함유하는 비양성자성 유기 용매 중에서 실온에서 2 내지 24시간동안 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    하기 화학식 8의 화합물을 염기를 함유하는 에테르성 용매 중에서 실온에서 30 내지 90분동안 펩타이드-커플링제로 처리한 후, 생성된 혼합물을 용매 혼합물 중에서 실온에서 16 내지 24시간 동안 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 6
    Figure 112006008749165-pct00019
    화학식 7
    Figure 112006008749165-pct00020
    화학식 8
    Figure 112006008749165-pct00021
    화학식 I
    Figure 112006008749165-pct00022
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 16 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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