DE60207294T2 - Benzothiazole - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-3-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Tetrahydro-pyran-2-, -3- oder -4-yl, Cyclohex-1-enyl, Cyclohexyl oder 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin-4-yl oder Piperidin-4-yl ist, die gegebenenfalls durch -C(O)CH3 oder -C(O)OCH3 in der 1-Stellung des N-Atoms substituiert sind;
    R2 Niederalkyl, Piperidin-1-yl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Phenyl, gegebenenfalls durch -(CH2)n-N(R')-C(O)-(CH2)n-NR'2, -(CH2)n-Halogen, Niederalkyl oder -(CH2)n-N(R')-(CH2)n-O-Niederalkyl substituiert, oder Morpholinyl oder Pyridinyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen, -N(R')-(CH2)n-O-Niederalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Morpholinyl oder -(CH2)n-Pyrrolidinyl substituiert ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R' Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  • Es ist überraschenderweise herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind. Speziell weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für die A1- und A3-Rezeptoren auf.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert den Signaltransduktionsmechanismus. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phospholipase C und die Modulierung von sowohl Kalium- als auch Calciumionenkanälen umfaßt. Der A3-Subtyp stimuliert ebenso zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90 bis 95%iger Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45%iger Homologie zum Menschen A2B mit menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und fungiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr : Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbaren Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen, und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärkten. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Übertragung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neuromodulator, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hyperglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Eine Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgt nach Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfällen. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Gehirnschaden oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnemungsverstärker wirksam. Selektive A2a Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von verschiedenen Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und von neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall auf. Adenosin-A2a Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABAergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet. Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Medikamentenabhängigkeit (Amphe tamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die als Adenosinrezeptoren fungieren, weisen deshalb therapeutische Wirkung als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin in dem Herz-Kreislauf-System ist ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf die Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung bei dem A1-Rezeptor können die Adenosin-A1-Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2a Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Implikationen für eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronaerkrankung und Herzversagen, haben. A2a-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten bei A2a-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Wirkungen als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619–641,
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707–719,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2835–2845,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 3186–3201,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2126–2133,
    • J. Med. Chem., (1999), 42, 706–721,
    • J. Med. Chem., (1996), 39, 1164–1171,
    • Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39–41, (1999),
    • Am. J. Physiol., 276, H1113–1116, (1999) oder
    • Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375–381, (2000).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor verwandt sind, ihre Herstellung, Medikamente, basierend auf einer Verbindung gemäß der Erfindung und ihre Herstellung sowie Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmungsmangel, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, wie Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide, oder gegen Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfälle und Drogenmißbrauch. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Krankheiten wie Koronaerkrankung and Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-Antagonistenaktivität basieren, und die Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, bestimmten depressiven Störungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe an, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" gibt Chlor, Iod, Fluor und Brom an.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" gibt eine Gruppe an, wobei die Alkylreste wie oben definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom angelagert ist.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl ist, beispielsweise die folgende Verbindung: [7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 Tetrahydropyran-4-yl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid,
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-6-methyl-nicotinamid,
    2-Methoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid,
    2-Ethoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid,
    2-Ethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-propyl-isonicotinamid,
    2-Isopropoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid,
    2-Isopropyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid,
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid,
    Morpholin-4-carbonsäure-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid oder
    2-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 Tetrahydropyran-2-yl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid,
    4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid,
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid oder
    N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin R1 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin-4-yl ist, substituiert durch -C(O)CH3, beispielsweise die folgende Verbindung:
    N-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Piperidin-4-yl ist, substituiert an dem N-Atom durch -C(O)CH3, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid,
    Morpholin-4-carbonsäure-[7-(1-acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid,
    N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid,
    N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid,
    N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-methyl-benzamid,
    N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid oder
    N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methoxy-isonicotinamid.
  • Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I sind außerdem die, worin R1 Cyclohex-1-enyl ist, beispielsweise die folgende Verbindung (7-Cyclohex-1-enyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Cyclohexyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid,
    N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid oder
    N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutische akzeptablen Salze können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      oder mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      worin R1 und R2 wie oben definiert sind, oder
    • b) die Hydrierung einer Verbindung der Formel
      Figure 00060002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      worin X ein Ringatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N oder C, das in verschiedenen Ringstellungen vorliegen kann, ist, und worin das Ring-N-Atom durch -C(O)CH3 oder -C(O)OCH3 substituiert sein kann, oder
    • c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00060004
      mit Ac2O zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060005
      worin die gepunktete Linie eine Bindung sein kann und R2 wie oben definiert ist, und wenn gewünscht, die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahrensvarianten a) bis c) und mit den folgenden Schemen 1 bis 5 hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00080001
    worin R1' 3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-3-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Cyclohex-1-enyl oder 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin-4-yl ist und R1'' Tetrahydropyran-2-, -3- oder -4-yl, Cyclohexyl oder Piperidin-4-yl ist.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (4)
  • Die Ausgangs-7-Iod-benzothiazol-Derivate der Formel (1) können gemäß den Verfahren, die in EP 00113219.0 offenbart werden, hergestellt werden. Die Ausgangstributylstannanverbindungen der Formel (2) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • Das 7-Iod-benzothiazol-Derivat der Formel (1) wird mit einem Überschuß einer Tributylstannanverbindung der Formel (2) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), und eine katalytische Menge eines Phosphinliganden, vorzugsweise Trifurylphosphin, umgesetzt. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (4) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Alternative Herstellung der Verbindungen der Formel (4)
  • Die Ausgangsboronsäureverbindungen der Formel (3) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (4) können alternativ durch Behandeln von 7-Iod-benzothiazol-Derivaten der Formel (1) mit einem Überschuß an Boronsäureverbindung der Formel (3) hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem wässerigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Wasser und Dioxan, enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), und eine katalytische Menge eines Phosphinliganden, vorzugsweise Trifurylphosphin, und eine anorganische Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (4) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (5)
  • Die Verbindungen der Formel (5) können durch Hydrierung der Verbindungen der Formel (4) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise 10% Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden. Diese Reaktionen können in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Methanol, bei Raumtemperatur und bei einem Druck von einer Atmosphäre oder darüber, vorzugsweise bei einer Atmosphäre, für 16 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 72 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel (5) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (6-1) oder (6-2)
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (6-1) oder (6-2) erfolgt durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (4) oder (5) mit einem Überschuß an Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem wässerigen Lösungsmittel, vorzugsweise wässeriges Ethylenglykol. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 1 bis 16 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (6-1) oder (6-2) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I-1 oder I-2
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-1 oder I-2 erfolgt durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (6-1) oder (6-2) mit einem leichten Überschuß an einem geeigneten Acylchlorid der Formel (7), das kommerziell erhältlich sein kann oder durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden kann. Die Reaktion wird in einem nicht-protischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran, enthaltend eine Base, vorzugsweise N-Ethyldiisopropylamin oder Triethylamin, bei Raumtemperatur für 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel I wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I-1 oder I-2
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfaßt die Behandlung einer geeigneten Carbonsäure der Formel (8) mit einem stöchiometrischen Äquivalent eines Peptid-Kopplungsreagens, vorzugsweise O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU), in einem Etherlösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, enthaltend eine Base, vorzugsweise N-Ethyldiisopropylamin, bei Raumtemperatur für 30 bis 90 Minuten, vorzugsweise 1 Stunde. Dieses Gemisch wird dann mit einer Verbindung der Formel (6) in einem Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran, Dioxan und N,N-Dimethylformamid, bei Raumtemperatur für 16 bis 24 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, behandelt. Das Produkt der Formel I wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (6-2)
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (6-2) erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (13), wobei deren Herstellung in dem Reaktionsschema 2 nachstehend gezeigt wird. Schema 2
    Figure 00110001
    worin R1' und R1'' wie für Schema 1 definiert ist.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (10)
  • Die Ausgangsarylbromidverbindungen der Formel (9) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangstributylstannanverbindungen der Formel (2) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Arylbromidverbindung der Formel (9) wird mit einem Überschuß einer Tributylstannanverbindung der Formel (2) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, enthalten einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), und eine katalytische Menge eines Phosphinliganden, vorzugsweise Trifurylphosphin, umgesetzt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (10) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (10)
  • Die Ausgangsboronsäureverbindungen der Formel (3) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (10) können alternativ durch Behandeln von Arylbromidverbindungen der Formel (9) mit einem Überschuß an Boronsäureverbindung der Formel (3) hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem wässerigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Wasser und Dioxan, enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), und eine katalytische Menge eines Phosphinliganden, vorzugsweise Trifurylphosphin, und eine anorganische Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (10) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (11)
  • Die Verbindungen der Formel (11) können durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (10) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise 10% Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden. Diese Reaktionen können in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, vorzugsweise ein Gemisch aus Methanol und Dichlormethan, bei Raumtemperatur und bei einem Druck von einer Atmosphäre oder darüber, vorzugsweise bei einer Atmosphäre, für 0,5 bis 16 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel (11) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (12)
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (12) umfaßt die Behandlung einer Verbindung der Formel (11) mit einem leichten Überschuß an Benzoylisothiocyanat in Aceton bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 10 bis 30 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten. Das Produkt der Formel (12) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (13)
  • Eine Verbindung der Formel (12) wird mit einer sub-stöchiometrischen Menge eines Alkalimetallalkoholats in dem entsprechenden Alkohollösungsmittel, vorzugsweise Natriummethylat in Methanol, behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt. Das Produkt der Formel (13) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (6-2)
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (6-2) erfolgt durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (13) mit einem stöchiometrischen Äquivalent von Brom in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, für etwa 12 bis 18 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (6) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (10)
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (10) erfolgt aus einem Zwischenprodukt der Formel (14), wobei deren Herstellung in dem Reaktionsschema 3 nachstehend gezeigt wird. Schema 3
    Figure 00130001
    worin R1' wie in Schema 1 beschrieben ist.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (14)
  • Die Arylbromidverbindung der Formel (9) wird mit einem leichten Überschuß an Bis(pinacolato)dibor in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)dichlormethanaddukt, und einem Überschuß an Kaliumacetat umgesetzt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise etwa 80°C, für etwa 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel (14) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (10)
  • Die Ausgangsvinylbromid-, -vinyliodid- oder -vinyltriflatverbindungen der Formel (15) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Fluka, oder können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (10) erfolg durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (14) mit einer Verbindung der Formel (15) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)dichlormethanaddukt, und einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumcarbonat. Die Reaktion wird in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, vorzugsweise ein Gemisch aus Ethanol, Toluol und Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80°C, für etwa 0,1 bis 2 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Minuten, durchgeführt. Das Produkt der Formel (10) wird durch konventionelle Mittel isoliert und vorzugsweise mittels Chromatographie oder Umkristallisierung gereinigt. Schema 4
    Figure 00140001
    worin R2 wie oben beschrieben ist.
  • Schema 5
    Figure 00150001
  • Die Herstellung von Verbindungen, die in den obigen Schemen beschrieben werden, wird in konventioneller Weise durchgeführt.
  • Die folgenden Abkürzungen sind verwendet worden:
    HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    DMSO Dimethylsulfoxid
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    THF Tetrahydrofuran
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die hierin beschrieben sind, können, wenn gewünscht, durch irgendein geeignetes Trennungs- oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisierung, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Niedrig oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination aus diesen Verfahrensweisen, durchgeführt werden. Spezielle Illustrationen von geeigneten Trennungs- und Isolierungsverfahren können in Bezug auf die hierin nachstehenden Herstellungen und Beispiele erhalten werden. Jedoch können natürlich ebenso andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren verwendet werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel I
  • Die Verbindungen der Formel I können basisch sein, beispielsweise in Fällen, wo der Rest R eine basische Gruppe, wie eine aliphatische oder aromatische Amineinheit, enthält. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel I zu einem entsprechenden Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung wird durch die Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Malinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erreicht. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen, gelöst und die Säure in ein ähnliches Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann aus der Lösung mit einem weniger polaren Lösungsmittel hervorgebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Basen durch Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist speziell herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem hierin nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH-58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 U Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinamincongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durch geführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen pKi > 8,0.
  • Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenso rektal beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral beispielsweise in Form von Injektionslösungen durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch normalerweise keine Träger in dem Fall von weichen Gelatinekapseln erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptorantagonistenaktivität basieren, nützlich, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmungsmangel, Depression, Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfälle und Drogenmißbrauch. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten nützlich sein.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die die Krankheiten des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit umfassen.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren, und wird natürlich gemäß den einzelnen Erfordernissen in jedem speziellen Fall eingestellt. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze ebenso überschritten werden, wenn dies angebracht ist.
  • Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Figure 00180001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Leiten der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen in einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Figure 00190001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele stellen die Erfindung dar, aber sollen ihren Umfang nicht einschränken.
  • Beispiel 1
  • [7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 600 mg (1,65 mmol) (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester in 10 ml Dioxan wurden 1,23 g (3,30 mmol) Tri-n-butyl-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-stannan, 28 mg (0,05 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium und 61 mg (0,26 mmol) Trifurylphosphin zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 16 h erhitzt und dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (1/9–1/3 Ethylacetat/Hexan) ergab 200 mg [7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester als hellbraunen Feststoff. ES-MS m/e (%): 319 ([M – H]–, 100).
  • Beispiel 2
  • [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 200 mg (0,62 mmol) [7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester in 20 ml Methanol wurde eine Spatelspitze von 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und das Gemisch wurde dann für 72 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wo durch 130 mg (64%) [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester als gebrochen weißer Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 345 (M + Na+, 9), 323 (M + H+, 100).
  • Beispiel 3
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl]-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • a) 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,30 g (5,60 mmol) 4-Brom-2-nitroanisol in 25 ml DMSO wurden 1,57 g (6,16 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 123 mg (0,17 mmol) Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen)palladium(II)dichlormethanaddukt und 1,65 g (16,8 mmol) Kaliumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 2 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (1/2 Ethylacetat/Hexan, dann Ethylacetat) ergab 1,39 g 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan als gebrochen weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 280 (M + H+, 100).
  • b) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4,36 g (15,6 mmol) 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 3,30 g (14,2 mmol) Trifluormethansulfonsäure-3,6-dihydro-2H-pyran-4-ylester in 33 ml Ethanol und 82 ml Toluol wurden 580 mg (0,71 mmol) Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)dichlormethanaddukt zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C erhitzt und 16,5 ml (33,0 mmol) 2 M wässerige Natriumcarbonatlösung wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (1/4 Ethylacetat/Hexan) ergab 2,00 g (60%) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran als hellgelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 253 (M + NH4 +, 100), 236 (M + H+, 24).
  • c) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,30 g (14,0 mmol) 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran in 70 ml Methanol und 70 ml Dichlormethan wurde eine Spatelspitze von 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und das Gemisch wurde dann für 20 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch 2,75 g (95%) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 208 (M + H+, 100).
  • d) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,75 g (13,3 mmol) 2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenylamin in 60 ml Aceton wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,04 ml (15,2 mmol) Benzoylisothiocyanat in 30 ml Aceton zugegeben und das Rühren wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (1/1 Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Zerreibung in Ether ergab 3,25 g (66%) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 371 (M + H+, 100).
  • e) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,25 g (8,77 mmol) 1-Benzoyl-3-[2-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff in 45 ml Methanol wurden tropfenweise 0,25 ml (1,32 mmol) 5,3 M Natriummethylatlösung zugegeben und das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Ethylacetat) ergab 1,90 g (81%) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff als weißen Schaum. ES-MS m/e (%): 267 (M + H+, 100).
  • f) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,90 g (7,13 mmol) [2-Methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-thioharnstoff in 50 ml Chloroform wurden tropfenweise 0,37 ml (7,22 mmol) Brom zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 920 mg (49%) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin als weißer Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 265 (M + H+, 100).
  • g) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 32 mg (0,23 mmol) 4-Fluor-benzoesäure in 5 ml THF wurden 32 mg (0,25 mmol) HATU und 0,043 ml (0,25 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 1 h fortgesetzt. Eine Lösung aus 60 mg (0,23 mmol) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin in 5 ml Dioxan und 1 ml DMF wurde zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 16 h fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Ethylacetat), gefolgt von Zerreibung in Hexan ergab 45 mg (51%) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid als weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 387 (M + H+, 100).
  • In einer analogen Weise wurden erhalten:
  • Beispiel 4
  • 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-isonicotinsäure, HATU und N-Diethylisopropylamin in THF, dann Behandlung mit 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 450 (M{81Br} + H+, 100), 448 (M{79Br} + H+, 85).
  • Beispiel 5
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid
  • aus 2-Methyl-isonicotinsäurehydrochlorid, HATU und N-Diethylisopropylamin in THF, dann Behandlung mit 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 406 (M + Na+, 46), 384 (M + H+, 100).
  • Beispiel 6
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • Eine gerührte Suspension aus 200 mg (0,45 mmol) 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, 0,39 ml (4,46 mmol) Morpholin und 291 mg (0,89 mmol) Caesiumcarbonat in 5 ml N-Methylpyrrolidon wurde in einer dickwandigen Glasdruckröhre, ausgestattet mit einem Teflondeckel, bei 140°C für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (1/1 Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Zerreibung in Ether und Hexan ergab 90 mg (44%) N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid als gebrochen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 477 (M + Na+, 13), 455 (M + H+, 100).
  • Beispiel 7
  • 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 250 mg (0,95 mmol) 4-Methoxy-7(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und 0,95 ml (5,53 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 10 ml THF wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung aus 216 mg (1,14 mmol) 4-(Chlormethyl)-benzoylchlorid in 3 ml Dichlormethan zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 60 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (1/1 Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Zerreibung in Ether ergab 280 mg (71%) 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid als weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 441 (M{37Cl} + Na+, 7), 439 (M{35Cl} + Na+, 21), 419 (M{37Cl} + H+, 41), 417 (M{35Cl} + H+, 100).
  • Beispiel 8
  • 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0,24 mmol) 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid und 0,21 g (5,53 mmol) N-Ethyldiisopropylamin wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten ultraschallbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Ethylacetat, dann 5/95 Methanol/Ethylacetat), gefolgt von Zerreibung in Ether und Hexan ergab 75 mg (67%) 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid als weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 470 (M + H+, 100).
  • Beispiel 9
  • [4-Methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • a) 4-(4-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g (0,006 mol) (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester in 60 ml DMF wurden 3,4 g (0,007 mol) 4-Tributylstannanyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester, 0,424 g (0,001 mol) PdCl2(PPh3)2 und 0,12 g (0,001 mol) CuI zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 19 h erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) ergab 0,91 g (36%) 4-(4-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als hellgelben Schaum. ES-MS m/e (%): 362 ([M + H]+, 100).
  • b) [4-Methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • 0,03 g (0,072 mmol) 4-(4-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 0,75 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, in 3 ml Wasser aufgenommen und der pH wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat auf 8 eingestellt. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9 : 1 + 1% NH4OH) unterzogen, wodurch 4 mg (18%) [4-Methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester als beigefarbener Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 320 ([M + H]+, 100).
  • Beispiel 10
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid-hydrochlorid (1 : 1)
  • a) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 0,9 g (0,002 mol) 4-(4-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in einem Gemisch aus 7 ml Dioxan, 14 ml Ethylenglykol und 14 ml 2 N NaOH gelöst und auf 100°C für 15 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH mit 1 N HCl auf 7 eingestellt. Es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 0,65 g (84%) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als hellgelber Feststoff erhalten wurde; Smp.: 191–196°C.
  • b) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,69 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml THF wurden 0,37 ml Ethyldiisopropylamin und 1,0 ml (0,83 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C für 3 h erhitzt. Anschließend wurde 1 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) unterzogen, wodurch 0,275 g (82%) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde; Smp.: 205–211°C.
  • c) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamidhydrochlorid (1 : 1)
  • 0,20 g (0,52 mmol) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 5 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 4 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 200 mg (92%) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamidhydrochlorid (1 : 1) als gebrochen weißen Feststoff. Smp.: 268–275°C.
  • Beispiel 11
  • N-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluorbenzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,12 g (0,28 mmol) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamidhydrochlorid in 3 ml THF wurden 0,043 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden tropfenweise 0,029 ml (0,31 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 15 ml Wasser zugegeben. Nach dem viermaligen Extrahieren mit 25 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wodurch 0,088 g (73%) N-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde; Smp.: 264–265°C.
  • Beispiel 12
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,04 g (0,94 mmol) N-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid in 2,0 ml Methanol wurden 10,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 6 h hydriert, anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 0,021 g (52%) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 225–233°C.
  • Beispiel 13
  • Morpholin-4-carbonsäure-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amidhydrochlorid (1 : 1)
  • a) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension aus 0,15 g (0,42 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Dioxan wurden 44 mg (1,0 mmol) NaH (Dispersion in Mineralöl 60%) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,174 ml (1,24 mmol) Triethylamin und 0,114 ml (1,0 mmol) Morpholin-4-carbonylchlorid zugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml Wasser wurde das Gemisch dreimal mit 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat) unterzogen, wodurch 0,135 g (69%) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als farbloser Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 475 ([M + H]+, 100).
  • b) Morpholin-4-carbonsäure-[4-methoxy-7-(1,2,3,.6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amidhydrochlorid (1 : 1)
  • 0,130 g (0,27 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 3 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 3 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 95 mg (84%) Morpholin-4-carbonsäure-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amidhydrochlorid (1 : 1) als gebrochen weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 375 ([M + H]+, 100).
  • Beispiel 14
  • Morpholin-4-carbonsäure-[7-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Zu einer Lösung aus 0,04 g (0,097 mmol) Morpholin-4-carbonsäure-[4-methoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amidhydrochlorid in 2 ml THF wurden 0,016 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,01 ml (0,1 l mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Nach dem viermaligen Extrahieren mit 15 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wodurch 0,031 g (76%) Morpholin-4-carbonsäure-[7-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid als weißer Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 417 ([M + H]+, 100).
  • Beispiel 15
  • Morpholin-4-carbonsäure-[7-(1-acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Zu einer Lösung aus 0,03 g (0,72 mmol) Morpholin-4-carbonsäure-[7-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid in 2,0 ml Methanol wurden 10,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 6 h hydriert, anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 0,024 g (80%) Morpholin-4-carbonsäure-[7-(1-acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 196°C (Zers.)
  • Beispiel 16
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochlorid (1 : 1)
  • a) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,14 g (0,94 mmol) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 6,0 ml Methanol und 6,0 ml THF wurden 90,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 4 h hydriert, anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde aus Diethylether kristallisiert, wodurch 0,105 g (75%) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 222–223°C.
  • b) 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochlorid (1 : 1)
  • 0,90 g (0,185 mmol) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 3 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 4 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 55 mg (70%) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl]-benzamidhydrochlorid (1 : 1) als weißen Feststoff. Smp.: 310–312°C.
  • Beispiel 17
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid
  • a) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-aminol-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,35 g (0,97 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml THF wurden 0,365 ml Ethyldiisopropylamin und 0,2 g (1,10 mmol) 4-(2-Chlormethyl)-isonicotinsäurechlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Anschließend wurden 5 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat) unterzogen, wodurch 0,32 g (69%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als dunkelbrauner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 481 ([M + H]+, 100).
  • b) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,62 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 15,0 ml Methanol und 15,0 ml THF wurden 160,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 10 h hydriert, anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Diethylether zerrieben, wodurch 0,15 g (53%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 155–157°C.
  • c) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamidhydrochlorid (1 : 2)
  • 0,15 g (0,31 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 4 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 5 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 80 mg (57%) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamidhydrochlorid (1 : 2) als weißen Feststoff. Smp.: 272–277°C.
  • d) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 0,75 g (0,165 mmol) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamidhydrochlorid (1 : 2) in 4 ml THF wurden 0,05 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,019 ml (0,2 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Es wurde ein Niederschlag gebildet, der filtriert wurde. Der Rest auf dem Filter wurde in Wasser zerrieben. Bei der Isolation und Trocknung im Vakuum erhielt man 0,052 g (74%) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid als weißen Feststoff. Smp.: 213–215°C.
  • Beispiele 18 + 19
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-methyl-benzamid
  • a) 4-[2-(4-Chlormethyl-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,35 g (0,97 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml Dioxan wurden 0,2 ml Triethylamin, 12 mg DMAP und 0,238 g (1,26 mmol) 4-Chlormethyl-benzoylchlorid, gelöst in 1 ml Dioxan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Anschließend wurden 5 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) unterzogen, wodurch 0,37 g (74%) 4-[2-(4-Chlormethyl-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 514 ([M + H]+, 100)
  • b) 4-[4-Methoxy 2-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzoylamino)-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,58 mmol) 4-[2-(4-Chlormethyl-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml THF wurden 0,16 g (1,75 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-methylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C für 5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19 : 1) unterzogen, wodurch 0,27 g (82%) 4-[4-Methoxy-2-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzoylamino)-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 567 ([M + H]+, 100).
  • c) 4-(4-Methoxy-2-(4-{[(2-methoxy-ethyl-methyl-amino]-methyl}-benzoylamino)-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,27 g (0,48 mmol) 4-[4-Methoxy-2-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methy1-amino]-methyl}-benzoylamino)-benzothiazol-7-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 5,0 ml Methanol und 5,0 ml THF wurden 100 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 10 h hydriert, dann filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Diethylether zerrieben, wodurch 0,15 g eines untrennbaren Gemisches aus 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 4-[2-(4-Methyl-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden, welcher direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • 0,14 g des obengenannten Gemisches wurden in 3 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 5 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 100 mg eines Gemisches aus N-[7-(Piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamidhydrochlorid und N-[7-(Piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-methyl-benzamidhydrochlorid als weißen Feststoff, welcher direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • d) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,1 g des obengenannten Gemisches in 4 ml THF wurden 0,05 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,02 ml (0,21 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Anschlie ßend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Die wässerige Phase wurde dreimal mit 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19 : 1) unterzogen, wodurch 0,02 g (22%) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid als weißer Feststoff, Smp.: 175–178°C und 0,032 g (42%) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-methyl-benzamid als weißer Feststoff; Smp.: 255–258°C, erhalten wurden.
  • Beispiel 20
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • a) 4-{2-[(2-Chlor-pyridin-4-carbonyl)-amino]-4-methoxy-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,69 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml THF wurden 0,26 ml Ethyldiisopropylamin und 0,16 g (0,76 mmol) 2-Chlorisonicotinoylchlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Anschließend wurden 5 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) unterzogen, wodurch 0,308 g (89%) von 4-{2-[(2-Chlor-pyridin-4-carbonyl)-amino]-4-methoxy-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als gelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 501 ([M + H]+, 100).
  • b) 4-{4-Methoxy-2-[(2-morpholin-4-yl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 0,30 g (0,60 mmol) 4-{2-[(2-Chlor-pyridin-4-carbonyl)-amino]-4-methoxy-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden auf 130°C für 24 hin 1 ml Morpholin und 0,39 g (1,2 mmol) Caesiumcarbonat erhitzt. Das Morpholin ist im Vakuum entfernt worden. Der Rest ist in Ethylacetat zerrieben und anschließend der Säulenchromatographie (Ethylacetat) unterzogen worden, wodurch 0,15 g (45%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-morpholin-4-yl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als gelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 552 ([M + H]+, 100).
  • c) 4-{4-Methoxy-2-[(2-morpholin-4-yl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,15 g (0,27 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-morpholin-4-yl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 6,0 ml Methanol und 6,0 ml THF wurden 50 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 6 h hydriert, dann filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat) unterzogen, wodurch 0,083 g (55%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-morpholin-4-yl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als gelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 554 ([M + H]+, 100).
  • d) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid-1 : 2-Hydrochlorid
  • 0,08 g (0,14 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-morpholin-4-yl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 2 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 3 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 54 mg (71%) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid-1 : 2-Hydrochlorid als gelben Feststoff. Smp.: 260–270°C (Zers.).
  • e) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 0,05 g (0,095 mmol) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid-1 : 2-Hydrochlorid in 3 ml THF wurden 0,029 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,011 ml (0,11 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Dieses wurde dreimal mit 15 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,031 g (66%) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid als weißen Feststoff. Smp.: 231–233°C.
  • Beispiel 21
  • N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methoxy-isonicotinamid
  • a) 4-{2-[(2-Chlor-6-methoxy-pyridin-4-carbonyl)-amino]-4-methoxy-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,35 g (0,97 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 15 ml THF wurden 0,33 ml Ethyldiisopropylamin und 0,23 g (0,96 mmol) 2-Chlor-6-methoxypyridin-4-kohlensäurechlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Anschließend wurden 5 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) unterzogen, wodurch 0,404 g (87%) 4-{2-[(2-Chlor-6-methoxy-pyridin-4-carbonyl)-amino]-4-methoxy-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als hellgelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 531 ([M + H]+, 100).
  • b) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methoxy-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,39 g (0,73 mmol) 4-{2-[(2-Chlor-6-methoxy-pyridin-4-carbonyl)-amino]-4-methoxy-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 16,0 ml Methanol und 16,0 ml THF wurden 100 mg Pd/C (10%) und 0,15 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 6 h hydriert, dann filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) unterzogen, wodurch 0,110 g (30%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methoxy-pyridin-4-carbonyl)-amino]- benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 499 ([M + H]+, 100).
  • c) 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-1 : 2-Hydrochlorid
  • 0,10 g (0,20 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methoxy-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 2 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 3 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,075 g (86%) 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-1 : 2-Hydrochlorid als gelben Feststoff. Smp.: 305–310°C.
  • d) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-methoxy-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 0,07 g (0,16 mmol) 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid-1 : 2-Hydrochlorid in 4 ml THF wurden 0,049 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,018 ml (0,11 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Dies wurde dreimal mit 15 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,036 g (51%) N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methoxy-isonicotinamid als weißen Feststoff. Smp.: 242–244°C.
  • Beispiel 22
  • (7-Cyclohex-1-enyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,27 mmol) (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-methylester in 3 ml Dioxan wurden 0,2 g (0,54 mmol) Tri-n-butyl-(1-cyclohex-1-enyl)-stannan, 5,0 mg (0,009 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium und 10 mg (0,043 mmol) Trifurylphosphin zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 16 h erhitzt und anschließend auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab 16 mg (7-Cyclohex-1-enyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester (18%) als gebrochen weißen Feststoff; Smp.: 164–173°C.
  • Beispiel 23
  • N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
  • a) 4-Cyclohex-1-enyl-1-methoxy-2-nitro-benzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,1 g (0,0091 mol) 4-Brom-2-nitroanisol in 50 ml Dioxan wurden 1,05 g (0,00091 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 4,03 g (0,011 mol) Tri-n-butyl-(1-cyclohex-1-enyl)-stannan und 18,3 ml 2 M wässerige Na2CO3-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Wasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit Dichlormethan, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial der Säulenchromatographie (Ethyl acetat/Hexan 1 : 10) unterzogen, wodurch 1,57 g 4-Cyclohex-1-enyl-1-methoxy-2-nitro-benzol als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden. EI-MS m/e (%): 233 ([M]+, 100).
  • b) 5-Cyclohexyl-2-methoxyphenylamin
  • Zu einer Lösung aus 0,87 g (0,37 mmol) 5-Cyclohex-1-enyl-1-methoxy-2-nitro-benzol in 2,0 ml Ethanol wurden 3,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 2 h hydriert, anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 0,072 g 5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenylamin (90%) als hellbrauner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 206 ([M + H]+, 100).
  • c) (5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • 1,3 g (0,0063 mol) 5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenylamin und 2,45 g (0,0252 mol) Kaliumthioisocyanat wurden in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 2 ml konz. HCl gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 16 h erhitzt und anschließend auf ein Gemisch aus Wasser und Dichlormethan gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4 → 1 : 1) unterzogen, wodurch 1,0 g (60%) (5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff als gelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 265 ([M + H]+, 100).
  • d) 7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • Zu einer Lösung aus 0,9 g (0,0034 mol) (5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff in 18 ml Chloroform wurden 0,2 ml (0,0041 mol) Brom, gelöst in 4,5 ml Chloroform, zugegeben und unter Rückfluß für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wässerigem Kaliumcarbonat und Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert, wodurch 0,61 g (68%) 7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden; Smp.: 199–200°C.
  • e) N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,05 g (0,19 mmol) 7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin in 2 ml THF wurden 0,1 ml Ethyldiisopropylamin und 0,027 ml (0,23 mmol) 4-Fluor-benzoyl-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde aus 70°C für 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 9, 1 : 4) unterzogen, wodurch 0,01 g (14%) N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid als hellgelber Feststoff erhalten wurden; Smp.: 192–195°C.
  • Beispiel 24
  • N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid
  • a) 4-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,1 g (0,38 mmol) 7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin in 3 ml THF wurden 0,2 ml Ethyldiisopropylamin und 0,0865 g (0,46 mmol) 4-Chlormethyl-benzoylchlorid, gelöst in 1 ml Dichlormethan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Ethylether zerrieben, filtriert und getrocknet, wodurch 0,11 g (68%) 4-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid als hellgelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 415 ([M + H]+, 100).
  • b) N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,095 g (0,23 mmol) 4-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid in 1 ml THF wurden 0,16 g (1,83 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-methylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C für 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19 : 1) unterzogen, wodurch 0,087 g (81%) N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid als hellgelber Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 468 ([M + H]+, 100).
  • Beispiel 25
  • N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid
  • a) 2-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 0,195 g (1,0 mmol) 7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin in 5 ml THF wurden 0,15 ml Ethyldiisopropylamin und 0,2 g (1,20 mmol) 4-(2-Chlormethyl)-isonicotinsäurechlorid, gelöst in 5 ml THF, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 40 : 1) unterzogen, wodurch 0,137 g (35%) 2-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als dunkelbrauner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 416 ([M + H]+, 100).
  • b) N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 0,13 g (0,31 mmol) 2-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in 1 ml THF wurden 0,1 ml (1,3 mmol) Pyrrolidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 3 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19 : 1 → 9 : 1) unterzogen und die anschließende Kristallisierung aus Methanol/Ethylacetat/Diethylether ergab 0,026 g (18%) N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid als gelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 451 ([M + H]+, 100).
  • Beispiel 26
  • Morpholin-4-carbonsäure(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid-hydrochlorid
  • 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,13 g (0,274 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 6,0 ml Methanol und 6,0 ml Tetrahydrofuran wurden 80,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 8 h hydriert, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) unterzogen, wobei 0,048 g (37%) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als farbloser Schaum erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 477 ([M + H]+, 100).
  • Morpholin-4-carbonsäure-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amidhydrochlorid (1 : 1)
  • 0,45 g (0,094 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 2 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 5 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (67%) Morpholin-4-carbonsäure-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amidhydrochlorid (1 : 1) als weißen Feststoff. Smp.: 314–315°C.
  • Beispiel 27
  • N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamidhydrochlorid
  • 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,35 g (0,97 mmol) 4-(2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml THF wurden 0,365 ml Ethyldiisopropylamin und 0,2 g (1,10 mmol) 4-(2-Chlormethyl)-isonicotinsäurechlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Anschließend wurden 5 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rest in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat) unterzogen, wodurch 0,32 g (69%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester als dunkelbrauner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 481 ([M + H]+, 100).
  • 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,62 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 15,0 ml Methanol und 15,0 ml THF wurden 160,0 mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 10 h hydriert, dann filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Diethylether zerrieben, wodurch 0,15 g (53%) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 155–157°C.
  • N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamidhydrochlorid (1 : 2)
  • 0,15 g (0,31 mmol) 4-{4-Methoxy-2-[(2-methyl-pyridin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 4 ml 2,5 M HCl/MeOH gelöst und unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 5 ml Isopropanol aufgenommen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das Material auf dem Filter wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 80 mg (57%) N-(4-Methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamidhydrochlorid (1 : 2) als weißen Feststoff. Smp.: 272–277°C.
  • Analog zu Beispiel 3 wurde:
  • Beispiel 28
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-6-methyl-nicotinamid
  • aus 6-Methylnicotinsäure, HATU und N-Diethylisopropylamin in THF, dann Behandlung mit 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin in Dioxan und DMF erhalten. ES-MS m/e (%): 384 (M + H+, 100).
  • Beispiel 29
  • 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,1 g (0,24 mmol) 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl]-benzamidhydrochlorid (1 : 1) in 3 ml THF wurden 0,036 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,020 ml (0,26 mmol) Chlorameisensäuremethylester tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Dieses wurde dreimal mit 15 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,080 g (76%) 4-[2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-yl]-piperidin-1-carbonsäuremethylester als weißen Feststoff. Smp.: 238–239°C.
  • Beispiel 30
  • 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Suspension aus 0,05 g (0,12 mmol) Morpholin-4-carbonsäure-(4-methoxy-7-piperidin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amidhydrochlorid (1 : 1) in 3 ml THF wurden 0,019 ml Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wurden 0,011 ml (0,13 mmol) Chlorameisensäuremethylester tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Anschließend wurde ein Gemisch aus 5 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben. Dieses wurde dreimal mit 15 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,037 g (70%) 4-{4-Methoxy-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-benzothiazol-7-yl}-piperidin-1-carbonsäuremethylester als weißen Feststoff. Smp.: 179–185°C.
  • Beispiel 31
  • 2-Methoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,09 ml (2,23 mmol) Methanol in 5 ml Dioxan wurden bei Raumtemperatur 49 mg (1,12 mmol) Natriumhydrid (55% Dispersion in Mineralöl) zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 1 Stunde erhitzt. 100 mg (0,22 mmol) 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid wurden anschließend zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Ethylacetat), gefolgt von Zerreibung in Ether und Hexan ergab 60 mg (67%) 2-Methoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid als weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 398 ([M – H]–, 100).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 32
  • 2-Ethoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Ethanol in Dioxan und DMF erhalten. ES-MS m/e (%): 414 (M + H+, 100).
  • Beispiel 33
  • 2-Ethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • a) N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-vinyl-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 200 mg (0,45 mmol) 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid in 10 ml DMF wurden 283 mg (0,89 mmol) Vinyltri-n-butylzinn, 38 mg (0,05 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 70 mg (0,27 mmol) Triphenylphosphin, 151 mg (3,57 mmol) Lithiumchlorid und 10 mg (0,04 mmol) 2,6-Di-tert-butyl-para-cresol zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 48 h erhitzt und anschließend auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Hexan dann 1/1 Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Zerreibung in Hexan/Dichlormethan ergab 100 mg (57%) N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-vinyl-isonicotinamid als weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 396 (M + H+, 100)
  • b) 2-Ethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 90 mg (0,23 mmol) N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-vinyl-isonicotinamid in 10 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan wurde ein Spatelspitze aus 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert und in Ether zerrieben, wodurch 80 mg (88%) 2-Ethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid als gelber Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 398 (M + H+, 100).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 34
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-propyl-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Allytri-n-butylzinn, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Triphenylphosphin, Lithiumchlorid und 2,6-Di-tert-butyl-para-cresol in DMF, dann Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle in Dichlormethan und Methanol erhalten. ES-MS m/e (%): 412 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 31 wurde:
  • Beispiel 35
  • 2-Isopropoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Isopropanol in Dioxan und DMF erhalten. ES-MS m/e (%): 414 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 33 wurde:
  • Beispiel 36
  • 2-Isopropyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Isoprenyltri-n-butylzinn, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Triphenylphosphin, Lithiumchlorid und 2,6-Di-tert-butyl-para-cresol in DMF, dann Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle in Dichlormethan und Methanol erhalten. ES-MS m/e (%): 412 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 1 wurde:
  • Beispiel 37
  • [7-(5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • aus (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester mit Tributyl-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)-stannan, Bis(dibenzylidenaceton)palladium, Trifurylphosphin und Triethylamin in Dioxan erhalten. ES-MS m/e (%): 321 (M + H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 2 wurde:
  • Beispiel 38
  • [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • aus [7-(5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester durch Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle in Dichlormethan, Methanol und Triethylamin erhalten. ES-MS m/e (%): 323 (M + H+, 100).
  • Beispiel 39
  • 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • a) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-ylamin
  • Zu einer Lösung aus 2,60 g (8,06 mmol) [4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester in 100 ml Ethylenglykol wurden 100 ml 2 N NaOH zugegeben und das Gemisch wurde bei 100°C für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Aceton/Hexan 1/4–1/2) ergab 1,70 g (80%) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-ylamin als weißen Feststoff. ES-MS m/e (%): 265 (M + H+, 100).
  • 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,99 g (4,92 mmol) 2-Brom-isonicotinsäure in 40 ml THF wurden 2,16 g (5,67 mmol) HATU und 0,97 ml (5,67 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 1 h fortgesetzt. Eine Lösung aus 1,00 g (3,78 mmol) 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-ylamin in 20 ml Dioxan und 4 ml DMF wurde anschließend zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 48 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M Salzsäure gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Aceton/Hexan 1/4), gefolgt von Zerreibung in Ether ergab 500 mg (29%) 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid als hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 450 (M{81Br} + H+, 100), 448 (M{79Br} + H+, 80).
  • In analoger Weise wurde:
  • Beispiel 40
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • aus 4-Fluorbenzoesäure, HATU und N-Diethylisopropylamin in THF, dann Behandlung mit 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-ylamin in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 387 (M + H+, 100).
  • Beispiel 41
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid
  • aus 2-Methyl-isonicotinsäurehydrochlorid, HATU und N-Diethylisopropylamin in THF, dann Behandlung mit 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-ylamin in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 384 (M + H+, 100) erhalten.
  • Analog zu Beispiel 6 wurde:
  • Beispiel 42
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Morpholin in NMP erhalten. ES-MS m/e (%): 455 (M + H+, 100).
  • Beispiel 43
  • N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlormethyl-N-[7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid (hergestellt aus 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin und 4-(2-Chlormethyl)-isonicotinsäurechlorid, wie für 2-Chlormethyl-N-(7-cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid beschrieben) und Pyrrolidin, wie für N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid beschrieben, hergestellt und als hellgelber Feststoff erhalten (62% Ausbeute), Smp. 200–202°C. MS: m/e = 453 (M + H+).
  • Beispiel 44
  • Morpholin-4-carbonsäure-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin (265 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde dann Pyridin (0,24 ml, 3,0 mmol) und Phenylchlorformiat (0,15 ml, 1,2 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde für 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wurde Morpholin (313 mg, 3,6 mol) zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 15 min und bei 40°C für 2,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde gesättigtes wässeriges Natriumcarbonat (15 ml) zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Die Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Dichlormethan, enthaltend Methanol (Gradient von 0 bis 5%)) ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (21% Ausbeute), Smp. 217–220°C. MS: m/e = 378 (M + H+).
  • Dem Verfahren aus Beispiel 44 folgend, wurde die Verbindung von Beispiel 45 hergestellt.
  • Beispiel 45
  • 4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid
  • Unter Verwendung von 4-Hydroxy-piperidin wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (80% Ausbeute) hergestellt, Smp. 106–109°C. MS: m/e = 392 (M + H+).
  • Analog zu Beispiel 6 wurde:
  • Beispiel 46
  • 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Methoxyethylamin. ES-MS m/e (%): 443 (M + H+, 100).
  • Beispiel 47
  • 2-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid
  • aus 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin. ES-MS m/e (%): 457 (M + H+, 100) erhalten.

Claims (20)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00410001
    worin R1 3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-3-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Tetrahydro-pyran-2-, -3- oder -4-yl, Cyclohex-1-enyl, Cyclohexyl oder 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin-4-yl oder Piperidin-4-yl ist, die gegebenenfalls durch -C(O)CH3 oder -C(O)OCH3 in der 1-Stellung des N-Atoms substituiert sind: R2 C1-6-Alkyl, Piperidin-1-yl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Phenyl, gegebenenfalls durch -(CH2)n-N(R')-C(O)-(CH2)n-NR'2, -(CH2)n-Halogen, C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-N(R')-(CH2)n-O-C1-6-Alkyl substituiert, oder Morpholinyl oder Pyridinyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen, -N(R')-(CH2)n-O-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Morpholinyl oder -(CH2)n-Pyrrolidinyl substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; R' Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl ist.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin die Verbindung [7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Tetrahydropyran-4-yl ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin die Verbindung 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid, N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-6-methyl-nicotinamid, 2-Methoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, 2-Ethoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, 2-Ethyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid; N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-propyl-isonicotinamid, 2-Isopropoxy-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, 2-Isopropyl-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid, Morpholin-4-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid, 4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid, 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid oder 2-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Tetrahydropyran-2-yl ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin die Verbindung 2-Brom-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-isonicotinamid, 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid, N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid oder N-[4-Methoxy-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin-4-yl ist, das durch -C(O)CH3 in der 1-Stellung des N-Atoms substituiert ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin die Verbindung N-[7-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Piperidin-4-yl ist, das an dem N-Atom durch -C(O)CH3 substituiert ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin die Verbindung N-(7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid, Morpholin-4-carbonsäure[7-(1-acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid, N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid, N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid, N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-methyl-benzamid, N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-isonicotinamid oder N-[7-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-2-methoxy-isonicotinamid ist.
  12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Cyclohex-1-enyl ist.
  13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin die Verbindung (7-Cyclohex-1-enyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester ist.
  14. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Cyclohexyl ist.
  15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin die Verbindung N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid, N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-benzamid oder N-(7-Cyclohexyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-2-pynolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid ist.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in den Ansprüchen 1 bis 15 definiert, wobei das Verfahren a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00430001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00430002
    oder mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00430003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00430004
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind oder b) die Hydrierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00430005
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00430006
    worin X ein Ringatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N oder C, das in verschiedenen Ringstellungen vorliegen kann, ist, und worin das Ring-N-Atom durch -C(O)CH3 oder -C(O)OCH3 substituiert sein kann, oder c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00440001
    mit Ac2O zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00440002
    worin die gepunktete Linie eine Bindung sein kann und R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, und wenn gewünscht, die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen umfaßt.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, hergestellt nach einem Verfahren wie in Anspruch 16 beansprucht oder durch ein äquivalentes Verfahren.
  18. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
  19. Medikament nach Anspruch 18 zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-Rezeptor in Zusammenhang stehen.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung entsprechender Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2A-Rezeptor in Zusammenhang stehen.
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