KR100581703B1 - 아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006008747152-pct00017
상기 식에서,
R은 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일이거나, 또는 -NR1R2이고, 이 때 R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께, -(CH2)n-하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 A2A 수용체에 대한 친화도가 우수하므로 상기 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

Description

아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜{BENZOTHIOPHENES AS ADENOSINE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112004025255164-pct00001
상기 식에서,
R은 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일이거나, 또는 -NR1R2(여기서, R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께, -(CH2)n-하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 대한 우수한 친화도 및 A1- 및 A3 수용체에 대한 높은 선택도를 갖는다.
아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리학적 기능들을 조절한다. 약물 목적물로서 아데노신 수용체의 가능성은 1982년에 처음 재고되었다. 아데노신은 생물활성 뉴클레오티드 아데노신 트리포스페이트(ATP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 구조적으로 및 대사적으로 관련되고; 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티온(SAM)에 관련되며; 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A에 구조적으로 관련되고; RNA에 관련된다. 아데노신 및 상기 관련 화합물들은 함께 많은 형태의 세포 대사의 조절 및 다양한 중추 신경계 활성의 조절에 중요하다.
아데노신에 대한 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 부류에 속하는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로 분류되어 왔다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 변환 메카니즘을 개시한다. 상기 메카니즘은 수용체 결합된 G 단백질에 의존한다. 아데노신 수용체 아형은 각각 전통적으로 제 2 메신저로서 cAMP를 이용하는 아데닐레이트 사이클라제 작동체 시스템을 특징으로 하였다. Gi 단백질과 커플링된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 저해하여 세포성 cAMP 수준의 감소를 야기하는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질에 커플링되고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시켜 세포성 cAMP 수준의 증가를 야기한다. A1 수용체 시스템은 포스포리파제 C의 활성화 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널 둘 다의 조절을 포함하는 것으로 알려져 있다. A3 아형은 아데닐레이트 사이클라제와 결합하는 것 이외에, 또한 포스포리파제 C를 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체(326 - 328 아미노산)는 포유동물 종 중에서 90 내지 95% 서열 동일성을 갖는 다양한 종(개과 동물, 인간, 래트, 개, 병아리, 소, 기니-피그)으로부터 클로닝되었다. A2A 수용체(409 - 412 아미노산)는 개과 동물, 래트, 인간, 기니 피그 및 마우스로부터 클로닝되었다. A2B 수용체(322 아미노산)는 인간 및 마우스로부터 클로닝되었는데, 인간 A2B 수용체는 인간 A1 및 A2A 수용체와 45%의 상동성을 갖는다. A3 수용체(317 - 320 아미노산)는 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝되었다.
A1 및 A2A 수용체 아형은 아데노신의 에너지 공급 조절에서 보완적 역할을 하는 것으로 제시된다. ATP의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되어 국소적으로 아데노신 수용체를 활성화시키도록 작용하여 산소 요구량을 감소시키거나(A1) 또는 산소 공급량을 증가시켜(A2A) 조직내 에너지 공급:요구량의 균형을 회복시킨다. 두 아형의 작용은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시키고 단기간의 산소 불균형에 의해 야기된 손상으로부터 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈, 저혈압 및 발작 활동과 같은 외상시 손상을 방지하는 것이다.
또한, 아데노신 수용체 작용물질이 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 결합하면 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 증가시켜 염증 매개체의 항원 유도된 분비를 증강시키는 것으로 알려져 있다. 그러므로, A3 수용체는 천식 발작 및 기타 알러지 반응을 매개하는데 관여한다.
아데노신은 많은 형태의 생리학적 뇌 기능을 조절할 수 있는 신경조절제이다. 에너지 대사와 뉴런 활성간의 중추 링크인 내인성 아데노신은 행동 상태 및 (질병)생리학적 상태에 따라 달라진다. 요구량이 증가되고 에너지 이용성이 감소된 조건(예를 들면, 저산소증, 저혈당증 및/또는 과도한 뉴런 활성) 하에서, 아데노신은 강력한 보호 피드백 메카니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 간질, 수면, 운동 장애(파킨슨병 또는 헌팅톤병), 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증 또는 중독증과 같은 많은 신경질환 및 정신질환에서 치료적 중재를 위한 유력한 목표가 된다. 신경전달물질 방출의 증가는 저산소증, 허혈 및 발작과 같은 외상 후에 일어난다. 이들 신경전달물질은 궁극적으로 개개인의 뇌손상 또는 뇌사를 야기하는 신경 퇴행 및 신경 사망의 원인이 된다. 그러므로, 아데노신의 중추 억제 효 과를 모방하는 아데노신 A1 작용물질은 신경보호제로 유용할 수 있다. 아데노신은 자극 뉴런으로부터 글루타메이트 방출을 억제하고 뉴런 발화를 억제하는 내인성 항경련제로 제시되었다. 그러므로, 아데노신 작용물질은 항간질약으로 사용될 수 있다. 아데노신 길항물질은 CNS의 활성을 자극하며 인지 강화제로서 효과적인 것으로 입증되었다. 선택적 A2A 길항물질은 다양한 형태의 치매, 예를 들면, 알츠하이머병, 및 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 뇌졸중의 치료에 있어 치료 가능성을 갖는다. 아데노신 A2A 수용체 길항물질은 선조체(striatal) GABA작동성(GABAergic) 뉴런의 활성을 조절하며, 유연하고 잘 조화된 운동을 조절하므로, 파킨슨병 증후군에 가능성 있는 치료법을 제공한다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡, 우울증 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드)에 수반되는 많은 생리학적 과정에 관여한다. 그러므로, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 항불안제, 진통제, 호흡 자극제, 항우울제로서, 및 약물 남용을 치료하기 위한 약제로서 치료 가능성을 갖는다. 이들은 또한 ADHD(attention deficit hyper-activity disorder, 주의력 결핍 과다행동 장애)의 치료에도 사용될 수 있다.
심혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제로서이다. 내인성 아데노신의 수준은 허혈 및 저산소증에 대해 증가하며, 외상시에 및 외상후에 심장 조직을 보호한다(전처치). 아데노신 A1 작용물질은 A1 수용체에 작용함으로써 심근 허혈 및 재관류에 의해 야기된 손상을 보호할 수 있다. 아드레날린 기능에 대한 A2A 수용체의 조절 작용은 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 다양한 질환에 관련될 수 있다. A2A 작용물질은 급성 심근 허혈시와 같이 증강된 항아드레날린 반응이 바람직한 상황에서 치료 이점을 제공할 수 있다. A2A 수용체에서의 선택적 길항물질은 또한 상심실성 부정맥을 완치시키는데 있어 아데노신의 효과를 증대시킬 수 있다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과율 및 신혈류량을 포함하여 많은 형태의 신장 기능을 조절한다. 아데노신의 신장 효과에 길항작용하는 화합물은 신장 보호제로서의 가능성을 갖는다. 또한, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항물질은 천식 및 기타 알러지 반응의 치료에 및/또는 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다.
많은 문헌들, 예를 들면, 하기의 출판물들이 아데노신 수용체에 대한 현행 지식들을 기술하고 있다: [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641, 1998; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719, 1998; J. Med. Chem., 41, 2835-2845, 1998; J. Med. Chem., 41, 3186-3201, 1998; J. Med. Chem., 41, 2126-2133, 1998; J. Med. Chem., 42, 706-721, 1999; J. Med. Chem., 39, 1164-1171, 1996; Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, 1999; Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, 1999; or Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol., 362, 375-381, 2000].
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, 아데노신 A2 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 약제 및 그의 제조, 및 아데노신 시스템의 조절을 기초로 하는 질병, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 부족, 우울증, 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드와 같은 약물 중독, 또는 천식, 알러지 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용의 억제 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 질환에 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질약, 항경련제 및 심장보호제로 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 적용은 A2A 수용체 길항물질 활성을 기초로 하며 중추 신경계 질환을 포함하는 증세, 예를 들면, 알츠하이머병, 특정 우울성 질환, 약물 중독, 신경보호 및 파킨슨병 및 ADHD의 치료 또는 예방이다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기에서 정의한 바와 같고 산소원자를 통해 결합된 기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 산 부가염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포함한다.
본원의 바람직한 화합물은 R이 티오모폴리닐인 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 티오모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드이다.
R이 모폴리닐인 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드가 더 바람직하다.
R이 하이드록시, 메톡시 또는 -CH2OH로 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물들이 또한 바람직하다: 피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드, 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드, 4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드, 또는 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드.
R이 메틸로 치환된 피페라지닐인 화합물, 예를 들면, 4-메틸-피페라진-1-카 복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드가 더 바람직하다.
바람직한 화합물 군은 또한, R이 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이거나 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물들이다: N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-6-메틸-니코틴아마이드, N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드 또는 4-플루오로-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-벤즈아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 하기에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하거나; 또는
(b) 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 HNR1R2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하고;
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킨다:
Figure 112004025255164-pct00002
Figure 112004025255164-pct00003
Figure 112004025255164-pct00004
Figure 112004025255164-pct00005
Figure 112004025255164-pct00006
상기 식들에서,
R은 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일이고;
R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께, -(CH2)n-하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이 루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 변형 방법 (a) 및 (b), 및 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 10개의 실시예를 보다 상세히 기술한다.
Figure 112006008747152-pct00018
상기 식에서,
R, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고,
DPPA는 디페닐포스포릴 아지드이고,
DMF는 디메틸포름아마이드이고,
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다.
반응식 1에 따라, 화학식 IA 및 IB의 화합물을 다음과 같이 제조한다:
4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(7)를 문헌 [Tetrahedron Lett., 33(49), 7499-7502, 1992]에 따라 3-플루오로아니시딘으로부터 2 단계로 제조한다.
7-브로모-4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(6)는 문헌 [Eur. Pat. Appl.(1993), 72pp., EP 568289, CAN 120:298461]에 따라 4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 0 내지 20 ℃에서 클로로포름 중에서 브롬으로 처리하여 제조한다.
화학식 4의 화합물, 4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-카복실산은 다음과 같이 제조한다: 7-브로모-4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(6), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 K2CO3의 현탁액을 20 ℃에서 아르곤하에 디옥산중에서 약 60 분간 교반한다. 그 다음, 페닐보론산 및 Na2CO3를 가하고, 혼합물을 밤새 약 100 ℃로 가열한다. 냉각하고 여과하고 염산으로 pH 1로 산성화시킨 후에, 화학식 4의 생성물이 침전되면 여과시키고 진공하에 건조시킨다.
또한, 아르곤 대기하에 20 ℃에서 4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-카복실산(4)을 티오닐클로라이드의 교반된 용액에 조금씩 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음 냉각 및 증발 건고시킨다. 이어서, 조질 잔류물을 소량의 아세톤에 현탁시키고, 0 ℃에서 아지드를 가하고 1시간 동안 교반한다. 그런 후에, 반응물을 얼음 위에 붓고 에테르로 2회 추출하고 MgSO4로 건조하고 여과시키고 용매를 증발시킨다. 그 다음, 아실 아지드를 1,2-디클로로 에탄에 용해시키고, 벤질 알콜을 가하고 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건고시키고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 상기 과정에 의해 순수한 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(5)가 수득된다.
화학식 2의 화합물, (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아민은 하기에 기술한 바와 같이 제조한다:
에틸렌 글리콜 및 디옥산 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(5)의 교반된 용액을 NaOH와 함께 약 4시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각하고 물을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시킨다. 그런 다음, 조질 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피한다.
화학식 IA 화합물의 제조:
테트라하이드로푸란(THF) 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아민(2)의 용액 및 디에틸이소프로필 아민을 약 -10 ℃에서 아르곤 대기하에 함께 교반한다. 여기에 디클로로메탄 중의 화학식 RC(O)Cl(여기서, R은 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일이다)의 화합물을 서서히 가하고, 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 다시 0 ℃로 냉각한 다음, 메탄올을 가하고 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 증발 건고시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
화학식 IB 화합물의 제조:
반응식 1에 따라, 화학식 IB의 화합물을 다음 방법으로 제조한다: 디옥산 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(5)의 교반된 용액을 화학식 HNR1R2(여기서, R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께, -(CH2)n-하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)의 화합물과 함께 아르곤 하에서 약 68시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 그 다음, 생성물 분획을 합하고 증발시키고 진공하에 건조시킨다. 화학식 IB의 화합물이 수득된다.
화합물들의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체들의 단리 및 정제는, 경우에 따라, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 두꺼운 층 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피와 같은 절차, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 설명은 본원의 하기에 나타낸 제조예 및 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차도 또한 이용할 수 있음은 물론이다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우, 염기성일 수 있다. 그러한 경우, 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
전환반응은 적어도 화학양론적 양의 적절한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기를 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해시키고, 산을 유사한 용매중에 첨가한다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적어도 화학양론적 당량의 적합한 염기, 예를 들면, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 부가염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이며 아데노신 A2A 수용체에 대한 높은 친화도 및 A1 및 A3 수용체에 대한 우수한 선택도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물들을 하기에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.
인간 아데노신 A 2A 수용체
인간 아데노신 A2A 수용체를 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus) 발현 시스템을 이용하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합적으로 발현시켰다. 세포를 수거하고 원심분리에 의해 2회 세척하고 균질화시키고 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 최종 세척된 막 펠릿을 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 및 10 mM MgCl2(pH 7.4)를 함유하는 트리스(50 mM) 완충액(완충액 A)에 현탁시켰다. 200 ㎕의 최종 부피의 완충액 A 중에 2.5 ㎍의 막 단백질, 0.5 ㎎의 Ysi-폴리-1-라이신 SPA 비드 및 0.1 U의 아데노신 디아미나제의 존재하에 96-웰 플레이트에서 [3H]-SCH-58261(문헌 [Dionisotti et al., Br. J. Pharmacol., 121, 353, 1997]; 1 nM) 결합 분석을 수행하였다. 비-특이적 결합은 크산틴 아민 동종체(XAC; 2 μM)를 사용하여 정의하였다. 화합물들은 10 μM 내지 0.3 nM의 10개 농도로 시험하였다. 모든 분석은 이중으로 수행하였으며 2회 이상 반복하였다. 원심분리하기 전에 분석 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 다음 패커드 탑카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 사용하여 결합된 리간드를 측정하였다. IC50 값은 비-선형 곡선 조성 프로그램을 이용하여 계산하였고, Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 계산하였다.
A2A 수용체에 대한 우수한 친화도를 하기 표에 나타내었다. 바람직한 화합 물들은 6.4보다 큰 pKi를 나타낸다.
Figure 112004025255164-pct00008
화학식 I의 화합물 및 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 상기 담체로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물 질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레누스 제제(galenical) 투여형으로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 아데노신 수용체 길항물질 활성을 기초로 하는 질병, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 부족, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용의 억제 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질약, 항경련제 및 심장보호제로서 및 상응하는 약제의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적용은 중추신경계 질환을 포함하는 증세, 예 를 들면, 특정 우울성 질환, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개개인의 필요조건에 맞추어 조정되어야 할 것임은 물론이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000 ㎎/일 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용되는 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 게다가 상한치는 언급된 것으로 나타나는 경우 또한 초과될 수 있다.
정제 배합물(습윤 과립)
Figure 112004025255164-pct00009
제조 절차
1. 성분 (1), (2), (3) 및 (4)를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 성분 (5)를 첨가하고 3 분간 혼합하고 적합한 프레스 상에서 압착한다.
캡슐 배합물
Figure 112004025255164-pct00010
제조 절차
1. 성분 (1), (2) 및 (3)을 적당한 혼합기에서 30 분간 혼합한다.
2. 성분 (4) 및 (5)를 첨가하고 3 분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하며 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
티오모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
디옥산(5 ㎖) 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(200 ㎎, 0.513 밀리몰)의 교반된 용액을 아르곤 하에서 티오모폴린(10 당량, 5.13 밀리몰)과 함께 68시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 헵탄/EtOAc(1:2)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서, 생성물 분획을 합하고 증발시키고 60 ℃에서 진공하에 건조시켜 순수한 표제 생성물(94 ㎎, 47% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 383.2(M-H).
실시예 2
모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
모폴린을 실시예 1에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르와 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 369.3(M+H＋))을 연갈색 고체(58% 수율)로 수득하였다.
실시예 3
피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
피페리딘을 실시예 1에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르와 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 365.1(M-H))을 연갈색 고체(62% 수율)로 수득하였다.
실시예 4
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
4-하이드록시-피페리딘을 실시예 1에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르와 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 381.2(M-H))을 연갈색 고체(54% 수율)로 수득하였다.
실시예 5
4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
4-메톡시-피페리딘을 실시예 1에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르와 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 395.3(M-H))을 연갈색 고체(54% 수율)로 수득하였다.
실시예 6
4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
4-피페리딘-메틸알콜을 실시예 1에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르와 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 395.2(M-H))을 연황색 고체(53% 수율)로 수득하였다.
실시예 7
4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
N-메틸-피페라진을 실시예 1에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르와 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 380.2(M-H))을 연황색 포말(46% 수율)으로 수득하였다.
실시예 8
N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-6-메틸-니코틴아마이드
THF(8 ㎖) 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아민(100 ㎎, 0.392 밀리몰)의 용액 및 디에틸이소프로필 아민(0.147 ㎖, 2.2 당량)을 -10 ℃에서 아르곤 대기하에 함께 교반하였다. 여기에 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 6-메틸-니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드(83 ㎎, 0.431 밀리몰, 1.1 당량)를 서서히 가하고, 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 다시 0 ℃로 냉각한 다음 메탄올(1.2 ㎖)을 가하고 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건고시키고 헵탄/EtOAc의 구배(1:1 내지 1:8)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물(83 ㎎, 57% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 375.4(M+H＋).
실시예 9
N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드
2-메틸-이소니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 실시예 8에 대해 전술한 방법에 따라 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아민과 반응시켜 표제 화합물(MS: m/e = 375.4(M+H＋))을 연황색 고체(27% 수율)로 수득하였다.
실시예 10
4-플루오로-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-벤즈아마이드
THF(5 ㎖) 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아민(100 ㎎, 392 밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(0.049 ㎖, 0.9 당량) 및 DMAP(5 ㎎, 0.1 당량)와 함께 0 ℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 여기에 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.038 ㎖, 314 밀리몰, 0.8 당량)를 서서히 가하고, 혼합물을 2시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건고시키고, 헵탄/EtOAc의 구배(6:1 내지 2:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물(74 ㎎, 50% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 378.3(M+H＋).
중간체
실시예 11
(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아민
에틸렌 글리콜 및 디옥산 중의 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(1.7 g, 4.36 밀리몰)의 교반된 용액을 2N NaOH(20 ㎖, 9.1 당량)와 함께 4시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키고 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하고, 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 그 다음, 조질 잔류물을 디클로로메탄/MeOH중의 2N NH3(99:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물(668 ㎎, 60% 수율)을 적색 검으로 수득하였다. MS: m/e = 256.2(M＋).
실시예 12
(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-카밤산 벤질 에스테르
20 ℃에서 아르곤 대기하에 티오닐클로라이드(1.3 ㎖)의 교반된 용액에 4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-카복실산(300 ㎎, 1.06 밀리몰)을 조금씩 가하였다. 반응물을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음 냉각하고 증발 건고시켰다. 그 다음, 조질 잔류물을 소량의 아세톤에 현탁시키고 0 ℃에서 나트륨 아지드(75 ㎎, 1.15 밀리몰, 1.1 당량)를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 후에, 반응물을 얼음 위에 붓고 에테르로 2회 추출하고 MgSO4로 건조하고 여과시키고 용매를 증발시켰다. 그 다음, 아실 아지드를 1,2-디클로로 에탄에 용해시키고 벤질 알콜을 가하고 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건고시키고 디클로로메탄/헵탄(3:1)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 순수한 표제 화합물(332 ㎎, 81% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS m/e = 390.3(M+H＋).
실시예 13
4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-카복실산
20 ℃에서 아르곤 하에 디옥산(40 ㎖) 중에서 7-브로모-4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5 g, 16.6 밀리몰)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(350 ㎎, 0.496 밀리몰, 0.03 당량) 및 K2CO3(4.88 g, 49.8 밀리몰, 3 당량)의 현탁액을 60 분간 교반하였다. 이어서, 페닐보론산(2.16 g, 17.4 밀리몰, 1.05 당량) 및 2N Na2CO3(80 ㎖)를 가하고 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 냉각시키고, 여과하고 진한 수성 HCl로 pH 1로 산성화시킨 후, 생성물이 침전되면 여과시키고 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물(3.16 g, 67% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 282.9(M-H).
실시예 14
7-브로모-4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
0 내지 20 ℃에서 문헌에 따라 4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 클로로포름중에서 브롬으로 처리하여 표제 화합물을 회색 고체(융점 112 ℃)로서 제조하였다.(참조 문헌: [Bridges, Alexander; Schwartz, C. Eric; Littlefield, Bruce A., Eur. Pat. Appl.(1993), 72 pp., EP 568289, CAN 120:298461]).
실시예 15
4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
문헌에 따라 3-플루오로아니시딘으로부터 2 단계로 표제 화합물을 회색 고체(융점 74 ℃)로서 제조하였다.(참조 문헌: [Bridges, Alexander J.; Lee, Arthur; Maduakor, Emmanuel C.; Schwartz, C. Eric; Tetrahedron Lett., 33(49), 7449-7502, 1992]).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112006008747152-pct00011
    상기 식에서,
    R은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일이거나, 또는 -NR1R2(여기서, R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께, -(CH2)n-하이드록시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 티오모폴리닐인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    티오모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R이 모폴리닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    모폴린-4-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R이 하이드록시, 메톡시 또는 -CH2OH로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드,
    4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드,
    4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드, 및
    4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드
    로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R이 메틸로 치환된 피페라지닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R이 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-6-메틸-니코틴아마이드,
    N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드, 및
    4-플루오로-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조[b]티오펜-2-일)-벤즈아마이드
    로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  12. (a) 테트라하이드로푸란(THF) 중의 하기 화학식 2의 화합물을 디클로로메탄 중의 하기 화학식 3의 화합물과 20℃에서 밤새 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하거나; 또는
    (b) 디옥산 중의 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 HNR1R2의 화합물과 100℃에서 68시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득함을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112006008747152-pct00012
    화학식 3
    Figure 112006008747152-pct00013
    화학식 IA
    Figure 112006008747152-pct00014
    화학식 5
    Figure 112006008747152-pct00015
    화학식 IB
    Figure 112006008747152-pct00016
    상기 식들에서,
    R은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘 3-일 또는 피리딘 4-일이고;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께, -(CH2)n-하이드록시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 12 항에 청구된 방법에 의해 제조된 화합물.
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