JP2006500313A - アデノシン受容体モジュレーターとしてのベンゾチオフェン - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒは、場合によってはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルであるか、またはＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、場合によっては−（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、低級アルキル、または低級アルコキシにより置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルからなる群から選択される、複素環を形成する）であり、ｎは０、１、または２である〕で示される化合物、及びその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ2A−レセプターに対して良好な親和性を有することが示され、それゆえこのレセプターに関連する疾患の処置に有用である。

Description

本発明は、一般式
Figure 2006500313
（式中、Ｒは、場合によってはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルであるか、または−ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、場合によっては−（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、低級アルキル、もしくは低級アルコキシにより置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、もしくはピペラジニルからなる群から選択される、複素環を形成する）であり、ｎは０、１、または２である）の化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
一般式Ｉの化合物がアデノシン受容体リガンドであることは驚きをもって理解されている。特に、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対する良好な親和性、ならびにＡ1−およびＡ3受容体に対する高い選択性を有している。
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と相互作用することによって、幅広い生理学的機能を調節する。アデノシン受容体の創薬ターゲットとしての潜在性が最初に検討されたのは１９８２年であった。アデノシンは、構造的および代謝的に、生理活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生化学メチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオーネ（ＳＡＭ）に；ならびに構造的に補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ、および補酵素Ａに；ならびにＲＮＡに関連する。アデノシンおよびこれらの関連化合物はともに、細胞代謝の多くの面の制御、および異なる中枢神経系活動の調節において重要である
アデノシンの受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B、およびＡ3受容体に分類され、Ｇタンパク質共役型受容体の族に属している。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化により、情報伝達機構が起動する。これらのメカニズムは、Ｇタンパク質と結合した受容体に依存する。各アデノシン受容体のサブタイプは従来、セカンドメッセンジャーとしてｃＡＭＰを利用するアデニル酸シクラーゼのエフェクターシステムによって特徴化されてきた。Ｇiタンパク質と共役したＡ1およびＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞のｃＡＭＰレベルを減少させるのに対し、Ａ2AおよびＡ2B受容体はＧ5タンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化させ、細胞のｃＡＭＰレベルを増加させる。Ａ1受容体システムには、ホスホリパーゼＣの活性化、ならびにカリウムおよびカルシウムの両イオンチャネルの調節が含まれることは知られている。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの関係に加えて、さらにホスホリパーゼＣを刺激し、それによりカルシウムイオンチャネルを活性化させる。
Ａ1受容体（３２６−３２８個のアミノ酸）は、哺乳類の中では、多様な種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ニワトリのひな、ウシ、モルモット）から、９０から９５％の配列一致をもってクローニングされる。Ａ2A受容体（４０９−４１２個のアミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモット、およびマウスからクローニングされる。Ａ2B受容体（３３２個のアミノ酸）はヒトおよびマウスからクローニングされたが、ヒトＡ1およびＡ2A受容体とヒトＡ2B受容体は４５％の相同性を有する。Ａ3受容体（３１７−３２０個のアミノ酸）はヒト、ラット、イヌ、ウサギ、およびヒツジからクローン化される。
Ａ1およびＡ2A受容体のサブタイプは、アデノシンのエネルギー供給の制御において、代償的な役割を演じることが意図されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは細胞から拡散し、局所的に作用してアデノシン受容体を活性化させ、酸素需要を減少させる（Ａ1）か、あるいは酸素供給を増加させ（Ａ2A）、その結果組織中のエネルギー供給および需要の均衡を回復する。両サブタイプの作用は組織に対する利用可能な酸素量を増加させること、および短期間の酸素の不均衡により引き起こされる細胞に対する損傷を防ぐことである。内因性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血状態、低血圧症、および発作状態などの外傷期間中の損傷を防ぐことである
さらに、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞に対するアデノシン受容体アゴニストの結合によって、イノシトール三リン酸および細胞内カルシウム濃度を増加し、それにより抗原誘発炎症媒介物質分泌を増強することが知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息の発作およびその他のアレルギー反応を媒介する役割を演じる。
アデノシンは神経調節物質であり、生理学的脳機能の多くの面を調節する。エネルギー代謝と神経活動の間の中枢連結である内因性アデノシンは、行動状態および（病理）生理学的状況に応じて変化する。エネルギー需要の増加、および利用可能なエネルギーの減少という状況下（たとえば、低酸素症、低血糖症、および／または過剰な神経活動）において、アデノシンは強力な保護フィードバックメカニズムを与える。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソンまたはハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病または耽溺などの多くの神経系および精神医学疾患における治療的措置のための有望なターゲットの実例となる。神経伝達物質の放出の増加は、低酸素症、虚血状態、および発作などの外傷を伴う。これらの神経伝達物質は、脳障害または個体の死を引き起こす神経変性および神経死に対して、最終的にはその原因となる。アデノシンの中枢抑制効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、したがって神経保護薬として有用となりうる。アデノシンは、興奮神経からグルタミン酸の放出を抑制し、神経発火を抑制し、内因性痙攣防止薬として意図されてきた。したがって、アデノシンアゴニストはてんかん防止薬として使用してもよい。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活動を刺激し、向知性薬として効果的であることが証明されてきた。選択的Ａ2aアンタゴニストは、たとえばアルツハイマー病などの多様な形態の痴呆の治療および脳卒中などの神経変性障害の治療において治療可能性を有している。アデノシンＡ2ａ受容体アンタゴニストは、綿状体のＧＡＢＡ作動性神経の活動を調節し、なめらかでよく調整された運動を規制し、パーキンソン病の症状に対する治療の可能性を与える。アデノシンはさらに、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病、および薬物耽溺（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関係する多くの生理学的過程にも関与する。したがって、アデノシン受容体に作用する薬剤は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛剤、呼吸促進剤、抗うつ剤として、ならびに薬物乱用を治療する上で、治療可能性を有している。これらの薬剤は、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の治療にも使用しうる。
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割の一つは心臓保護薬としてである。内因性アデノシンの濃度は、虚血状態および低酸素症に応答して増加し、外傷の間およびその後の心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体に作用することによって、アデノシンＡ1アゴニストは、心筋の虚血状態および再潅流により引き起こされる損傷から保護することが可能である。アドレナリン作用に対するＡ2ａ受容体の調節機能の影響は、冠状動脈疾病および心不全などの様々な障害に関与する。Ａ2ａアンタゴニストは、急性心筋虚血状態期間などの抗アドレナリン作動性反応の増強が望まれる状況においては、治癒上の利点となりうる。Ａ2ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、上室性不整脈を終結させる際のアデノシンの有効性を向上させることも可能である。
アデノシンは、レニンの放出、糸球体ろ過率、および腎血流量などの腎臓機能の多くの面を調節する。アデノシンの腎臓への影響と拮抗する化合物は、腎臓保護剤としての可能性を有している。さらに、アデノシンＡ3および／またはＡ2Bアンタゴニストは、喘息およびその他のアレルギー反応の処置、あるいは／ならびに糖尿病および肥満の治療において有用となりうる。
多くの文書がアデノシン受容体についての現在の知識について記述しているが、後述の出版物がその例である。
Figure 2006500313
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾病の処置用医薬の製造のための式Ｉの化合物およびその製薬上許容されうる塩の使用、その製造、本発明の化合物を基礎とした医薬およびその製造、ならびにアデノシンシステムの調節を基礎とする病気、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸障害、うつ病、薬物耽溺、例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血状態、発作、および物質乱用の制御または防止の際の式Ｉの化合物の使用に関する。さらに、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗精神病薬、抗てんかん剤、抗痙攣剤、ならびに冠状動脈疾患および心不全などの障害のための心臓保護薬として有用となりうる。本発明のもっとも好ましい適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト
活性を基礎とするものであり、また中枢神経系の機能障害、たとえば、アルツハイマー病、ある種のうつ病、薬物耽溺、神経保護、およびパーキンソン病、ならびにＡＤＨＤの治療または予防を含むものである。
本明細書において使用される用語である「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖状または分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを表している。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を意味する。
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記のように定義されていて、かつ酸素原子を介して結合している基を意味している。
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸との塩を包含する。
本出願の好ましい化合物は、Ｒがチオモルホリニルである、式Ｉの化合物、たとえば次の化合物である。
チオモルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド。
さらに好ましいのは、Ｒがモルホルニルである式Ｉの化合物、たとえば次の化合物である。
モルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド。
さらに好ましいのは、Ｒが、場合によってはヒドロキシ、メトキシ、または−ＣＨ2ＯＨにより置換されているピペリジニルである化合物、たとえば次の化合物である。
ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、または
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド。
さらに好ましいのは、Ｒがメチルによって置換されているピペラジニルである化合物、たとえば次の化合物である。
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド。
さらに好ましい化合物群は、Ｒが場合によってはハロゲンによって置換されているフェニルであり、または場合によっては低級アルキルによって置換されているピリジン３−もしくは４−イルである化合物、たとえば次の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド、または
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−ベンズアミド。
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当業界で既知の方法により、たとえば下記の方法であって、
ａ）式
Figure 2006500313
の化合物を式
Figure 2006500313
の化合物と反応させ、式
Figure 2006500313
の化合物とすること（式中、Ｒは場合によっては、ハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルである）、または
（b）式
Figure 2006500313
の化合物を式ＨＮＲ1Ｒ2の化合物と反応させ、式
Figure 2006500313
の化合物とすること（式中、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、場合によっては−（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、低級アルキル、もしくは低級アルコキシにより置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、もしくはピペラジニルからなる群から選択される、複素環を形成する）と、
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換することとを含む方法により調製することができる。
式Ｉの化合物は、変形方法ａ）およびb)ならびに後述のスキーム１に従って調製してもよい。さらに１０個の実施例をより詳細に説明する。
Figure 2006500313
式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ2は上記定義された通りであり、
ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリル、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。
スキーム１に従って、式ＩＡおよび式ＩＢの化合物を後述のとおり調製する。
４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７）を、次の文献に従って、二工程で、３−フルオロアニシジンから調製する。
Tetrahedron Lett. (1992), 33(49), 7499-7502.
７−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６）を、文献（Eur. Pat. Appl. (1993), 72pp. EP 568289, CAN 120: 298461）に従って、４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、０〜２０℃でクロロホルム中の臭素で処理することにより調製する。
式（４）の化合物、４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を次のとおり調製する。７−ブロモ−４−メトキシーベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、およびＫ2ＣＯ3の懸濁液を、２０℃のジオキサン中のアルゴン下で、約６０分間撹拌する。その後、フェニルボロン酸およびＮａ2ＣＯ3を添加し、その混合物を一晩かけて約１００℃まで熱する。冷却、ろ過、および塩酸によるｐＨ１までの酸性化の後、式（４）の生成物を沈殿させ、その不純物をろ過して取り除き、真空で乾燥させる。
さらに、２０℃のアルゴン雰囲気下で、４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（４）を少量ずつ塩化チオニルの撹拌溶液に添加する。反応を還流下で１時間加熱し、その後冷却し、蒸発乾固させる。粗残渣をその後小容量のアセトン中で懸濁し、０℃でアジ化ナトリウムを添加し、１時間撹拌する。これに続き、反応を氷に注ぎ、エーテルにより２度抽出し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させる。アジ化アシルをその後、１、２−ジクロロエタン中に取り、ベンジルアルコールを添加し、その混合物を一晩かけて、８５℃まで加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これによって、純粋な（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５）を得た。
式（２）の化合物、（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミンを下記のように調製する。
エチレングリコールおよびジオキサン中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５）の撹拌溶液をＮａＯＨと一緒に還流下で約４時間加熱した。冷却および水の添加後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。その後、粗残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。
式ＩＡの化合物の調製
ＴＨＦおよびジエチルイソプロピルアミン中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミン（２）の溶液を、アルゴン雰囲気下約−１０℃で、一緒に撹拌する。これに、ゆっくりとジクロロメタン中の式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒは場合によってはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルである）の化合物を添加し、その混合物を一晩かけて２０℃まで撹拌する。反応を再び０℃まで冷却し、その後メタノールを添加し、その混合物を３０分間撹拌して２０℃とする。その後、混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。
式ＩＢの化合物の調製
スキームＩに従って、式ＩＢの化合物を次の方法により調製する。ジオキサン中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５）の撹拌溶液を、式ＨＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、場合によっては−（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、低級アルキル、もしくは低級アルコキシにより置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、もしくはピペラジニルからなる群から選択される、複素環を形成する）の化合物と一緒に、アルゴン雰囲気下の還流で約６８時間加熱した。反応の冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。その後、分留生成物を合わせ、蒸発させ真空下で乾燥させる。そうして、式ＩＢの化合物を得る。
化合物の単離と精製
本明細書中に記載の化合物および中間体の単離と精製を、所望であれば、任意の適切な分離または精製手順、たとえばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどにより、達成できる。適切な分離および単離手順の具体的な説明として、下記の調製および実施例を参照できる。しかし、もちろん、その他の等価の分離および単離手順も使用可能である。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物を、たとえば、残基Ｒが脂肪族化合物または芳香族アミン基などの塩基性基を含有する場合、塩基性とすることができる。その場合、式Ｉの化合物を対応する酸付加塩に転換することができる。
転換は、少なくとも適切な酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの化学量論的量により処理することにより達成する。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールもしくはメタノールなどの不活性有機溶媒中に溶解し、そして酸を同じ溶媒に添加する。温度は０〜５０℃の間に維持する。結果として得られる塩は自然に沈殿し、あるいはより少量の極性溶媒で溶液中に生じさせてもよい。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも適切な塩、たとえば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどの化学量論的当量により処理することにより、対応する遊離塩基に転換してもよい。
式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特質を有している。とりわけ、本発明の化合物はアデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性とＡ1およびＡ3受容体に対する良好な選択性を有していることが見いだされている。化合物は下記の試験に従って調査した。
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、セムリキ森林ウィルス発現系を使用して、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞内に、組み替え体として発現させた。細胞を採取し、遠心分離によって２度洗浄し、ホモジネートし、再度遠心分離によって洗浄した。最終的に洗浄した細胞膜ペレットを、ＮaＣｌ １２０mM、ＫＣＬ５mM、ＣａＣｌ2 ２mMおよびＭｇＣｌ2１０mMを含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（pH７．４）（緩衝液A）中に懸濁させた。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121,353; 1nM）結合アッセイを、緩衝液Ａ２００μlの最終容量中の細胞膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ｐｏｌｙ−１−ｌｙｓｉｎｅ ＳＰＡビーズ０．５mg、およびアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で、９６穴プレート内で行われた。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー（XAC; ２μM）を使用して測定した。化合物は、１０μＭ〜０．３nMまでの１０個の濃度で試験した。全てのアッセイを２重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを遠心分離に先立って室温で１時間培養し、その後リガンドとの結合を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔのシンチレーション計数器を使用して測定した。ＩＣ50値を、非直線状曲線適応プログラムを使用して、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式を使用して計算した。
Ａ2A受容体に対する良好な親和性を下記の表において示す。好ましい化合物は、ｐＫｉ＞６．４を示している。
Figure 2006500313
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤形態で直腸から、たとえば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、薬学的に不活性の無機または有機担体により処理し、医薬製剤を製造することができる。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、たとえば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤などの担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体としては、たとえば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどがある。しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は通常不要である。液剤およびシロップの製造に適した担体としては、たとえば水、ポリオール、グリセロール、植物油などがある。坐剤に適した担体としては、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体および液体ポリオールなどがある。
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤、酸化防止剤を含有できる。これらはさらに、その他の治療上有益な物質を含有できる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性の担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様にその製造方法（これは、式Ｉの一つ以上の化合物および／または薬学的に許容されうる酸付加塩、ならびに所望であればその他の治療上有用な一つ以上の物質を、治療上不活性な一つ以上の担体と一緒に、ガレヌス製剤にすることを含む）も本発明の目的である。
本発明の方法によると、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されうる塩は、アデノシン受容体のアンタゴニストの活動に基づく疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸障害、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血状態、発作、および物質乱用などの制御または防止において有用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、心臓保護薬として、ならびに対応する医薬の製造のために有用となりうる。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系障害、たとえばある種の抑うつ性障害、神経保護、およびパーキンソン病の治療または予防などを含むものである。
投与量は広い範囲で変化し、もちろん各々の個々の症例における個人の要件に応じて調節することが必要である。経口投与の場合、成人に対する投与量は、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の対応量の一日当たり約０．０１〜１０００mgの間で変更できる。一日の投与量は、単回用量または分割服用量で投与してもよく、さらに、その上限を超えることも、それが示されている場合は可能である。
Figure 2006500313
製造手順
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉末装置に通す。
４．項目５を添加して、３分間混合し、適切な圧縮機で圧縮する。
Figure 2006500313
製造手順
１．項目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４および５を添加して、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
後述の調製および実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１
チオモルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
ジオキサン（５ml）中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２００mg、０．５１３mmol）の撹拌溶液を、チオモルホリン（１０eq.、５．１３mmol）と一緒に、アルゴン下の還流で６８時間加熱した。反応の冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１:２）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。その後、分留生成物を合わせて、蒸発させ６０℃の真空下で乾燥し、淡褐色固体ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２（Ｍ−Ｈ）である、標記の純粋な生成物（９４mg、収率４７％）を得た。
実施例２
モルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
上記実施例１に記載した方法により、モルホリンを（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させることにより、淡褐色固体（収率５８%）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３（Ｍ＋Ｈ+）を得た。
実施例３
ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
上記実施例１に記載した方法により、ピペリジンを（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させることにより、淡褐色固体（収率６２％）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．1（Ｍ−Ｈ）を得た。
実施例４
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
上記実施例１に記載した方法により、４−ヒドロキシ−ピペリジンを（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させることにより、淡褐色固体（収率５４％）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．２（Ｍ−Ｈ）を得た。
実施例５
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
上記実施例１に記載した方法により、４−メトキシ−ピペリジンを（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させることにより、淡褐色固体（収率５４％）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．３（Ｍ−Ｈ）を得た。
実施例６
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
上記実施例１に記載した方法により、４−ピペリジン−メチルアルコールを（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させることにより、淡黄色固体（収率５３％）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．２（Ｍ−Ｈ）を得た。
実施例７
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
上記実施例１に記載した方法により、Ｎ−メチル−ピペリジンを（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させることにより、淡黄色泡状体（収率４６％）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２（Ｍ−Ｈ）を得た。
実施例８
Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−６−メチル−ニコチンアミド
ＴＨＦ（８ml）およびジエチルイソプロピルアミン（０．１４７ml、２．２eq.）中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミン（１００mg、０．３９２mmol）の溶液をともに、アルゴン雰囲気下、−１０℃で撹拌した。これに、ゆっくりとジクロロメタン（５ml）中の６−メチル−塩化ニコチニル塩酸塩（８３mg、０．４３１mmol、１．１eq）を添加し、その混合物を一晩かけて２０℃まで撹拌した。反応を再び０℃まで冷却し、その後メタノールを添加し（１．２ml）、その混合物を３０分間撹拌して２０℃とした。その後、混合物を蒸発乾固させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント（１：１〜１：８）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。その後、分留生成物を貯留し、蒸発させ、黄色固体ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ+）である、標記化合物（８３mg、収率５７％）を得た。
実施例９
Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
上記実施例８に記載した方法により、２−メチル−イソニコチニルクロリド塩酸塩を（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミンと反応させることにより、淡黄色固体（収率２７％）の標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ+）を得た。
実施例１０
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ（５ml）中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミン（１００mg、３９２mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．０４９ml、０．９eq.）およびＤＭＡＰ（５mg、０．１eq.）とともに、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した。これに、ゆっくりと４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３８ml、３１４mmol、０．８eq）を添加して、その混合物を２時間かけて２０℃まで撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエント（６：１〜２：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。分留生成物を貯留し、蒸発させ、黄色固体ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ+）である、標記化合物（７４mg、収率５０％）を得た。
中間体
実施例１１
（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミン
エチレングリコールおよびジオキサン中の（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．７g、４．３６mmol）の撹拌溶液を２N ＮａＯＨ（２０ml、９．１eq）とともに、還流下で４時間加熱した。冷却および水（２０ml）の添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ml）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。その後、粗残渣を、ＭｅＯＨ中のジクロロメタン／２N ＮＨ3（９９：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。これにより、赤色ゴム状物ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．２（Ｍ+）である、標記化合物（６６８mg、収率６０％）を得た。
実施例１２
（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２０℃のアルゴン雰囲気下で、４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（３００mg、１．０６mmol）を、少量ずつ塩化チオニルの撹拌溶液（１．３ml）に添加した。反応を還流下で１時間加熱し、その後冷却し、蒸発乾固させた。未精製残渣をその後、小容量のアセトン中で懸濁させ、アジ化ナトリウム（７５mg、１．１５mmol、１．１eq.）を０℃で添加し、１時間撹拌した。これに続き、反応を氷に注ぎ、エーテルにより２度抽出し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。アジ化アシルをその後、１、２−ジクロロエタン中に取り、ベンジルアルコールを添加し、その混合物を一晩かけて、８５℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、ジオクロロメタン／ヘプタン（３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これによって、黄色油状物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ+）である、純粋な標記化合物（３３２mg、収率８１％）を得た。
実施例１３
４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
２０℃のジオキサン（４０ml）中、アルゴン雰囲気下で、７−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５g、１６．６mmol）をビス（トリフェニルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５０mg、０．４９６mmol）およびＫ2ＣＯ3（４.８８g、４９．８mmol、３eq.）とともに、６０分間撹拌した。その後、フェニルボロン酸（２．１６g、１７．４mmol、１．０５eq.）および２N ＮａＣＯ3（８０ml）を添加して、その混合物を一晩かけて１００℃まで加熱した。冷却、ろ過、およびｃ ＨＣｌ水溶液によるｐＨ１への酸性化後、生成物を沈殿させ、その不純物をろ過して取り除き、５０℃の真空下で乾燥させ、淡褐色固体、ＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．９（Ｍ−Ｈ）である、標記化合物（３．１６g、収率６７％）を得た。
実施例１４
７−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
文献に従って、４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、０〜２０℃でクロロホルム中の臭素によって処理することにより、オフホワイト色固体（m.p.１１２℃）である、標記化合物を調製した。
文献：Bridges, Alexander; Schwartz, C.Eric; Littlefield, Bruce A.Eur. Pat. Appl. (1993), 72pp. EP 568289, CAN 120: 298461.
実施例１５
４−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
文献に従って、二工程で、３−フルオロアニシジンから、オフホワイト色固体（m.p.７４℃）である、標記化合物を調製した。
文献：Bridges, Alexander J.; Lee, Arthur; Maduakor, Emmanuel C.; Schwartz, C.Eric; Tetrahedron Lett. (1992), 33(49), 7499-7502.

Claims (18)

  1. 一般式
    Figure 2006500313
    〔式中、Ｒは、場合によってはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルであるか、または−ＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、場合によっては−（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、低級アルキル、または低級アルコキシにより置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルからなる群から選択される、複素環を形成する）であり、ｎは０、１、または２である〕の化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩。
  2. Ｒがチオモルホリニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物がチオモルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミドである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒがモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物がモルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミドである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒが場合によってはヒドロキシ、メトキシ、または−ＣＨ2ＯＨにより置換されているピペリジニルである、請求項１に記載の化合物
  7. 化合物が、
    ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
    ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
    ４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、または
    ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミドである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒがメチルにより置換されているピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. 化合物が４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミドである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒが場合によってはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルである、請求項１に記載の化合物。
  11. 化合物が、
    Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−６−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド、または
    ４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−ベンズアミドである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    ａ）式
    Figure 2006500313
    の化合物を、式
    Figure 2006500313
    の化合物と反応させ、式
    Figure 2006500313
    の化合物とすること（式中、Ｒは場合によってはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、または場合によっては低級アルキルにより置換されているピリジン３−もしくは４−イルである）、あるいは
    ｂ）式
    Figure 2006500313
    の化合物を、式ＨＮＲ1Ｒ2の化合物と反応させ、式
    Figure 2006500313
    の化合物とすること（式中、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、場合によっては−（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、低級アルキル、または低級アルコキシにより置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルからなる群から選択される、複素環を形成する）と、
    所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換することとを含む方法。
  13. 請求項１２に記載の方法、または等価の方法により調製される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一つ以上の化合物と、薬学的に許容されうる添加剤とを含有する医薬。
  15. アデノシン受容体に関係する疾患の処置のための、請求項１４に記載の医薬。
  16. 疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. アデノシンＡ2A受容体に関係する疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の対応する医薬の製造のための使用。
  18. 本明細書に記載の発明。
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