JP2003517429A - アロステリックアデノシン受容体修飾物質 - Google Patents
アロステリックアデノシン受容体修飾物質Info
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Abstract
Description
クモジュレーターとしてそれらを医薬に使用することに関する。
ックアデノシン受容体モジュレーター)を有する、Pier G. Baraldi によって1
997年10月29日に提出された米国特許出願第08/959,758号の一
部継続出願である。
節するオータコイド(または局所ホルモン)である。Adoの作用は、A1、A2 a 、A2bおよびA3と称される細胞表面受容体の少なくとも4種の特殊型によって
仲介される。ヒトの身体のいたるところにアデノシン受容体(AdoRs)が偏
在しているので、それらの無差別の活性化は望ましくない副作用の原因となる。
それ故、これらの受容体を目標にして組織的に管理する薬物はある程度の器官選
択性を有することが望ましい。
)とのバランスの制御にあると思われる。Adoは、血管を拡張させることによ
って酸素の供給を増加させ、そして細胞の機能を阻害することによって、例えば
心拍数を遅くすることによって、酸素の消費すなわち仕事を減少させる。この保
護機能と矛盾しないで、A1AdoRアゴニスト、Ado取りこみ遮断薬および
Adoデアミターゼ阻害剤は、細胞の損傷および低酸素症と虚血の間の機能不全
を減少させることを示した。AdoおよびA1AdoRアゴニストのこの保護的
役割は、心臓、脳、肝臓および腸において示された。Adoのこの有利な作用お
よび他の潜在的な有利な作用は、心筋虚血および卒中発作のような状態を改善す
ることを目標としたAdo関連薬物の開発についての興味を増加させた。
ゴニストの欠除は、Adoの細胞保護性の性質を利用する直接作用型アゴニスト
の開発を成功させるのに大きな障害であった。
、しかし前記認知部位に機能的に連結した部位において、神経伝達物質、ホルモ
ンおよびペプチド結合の作用を調節することは知られている。同じ受容体タンパ
ク質における2個の異なった配位子の間の相互作用の形態は、結果的にお互いの
結合および機能のエンハンスメント(enhancement)または阻害の形態において
調節し、アロステリスム(allosterism)と称される。正(エンハンスメント)
または負(阻害)のアロステリスムは、種々の生物学的活性剤の作用の重要なメ
カニズムである。種々のアロステリック相互作用が開発された。これらの最もよ
く知られている中には、GABA受容体とベンゾジアゼピンとの間のアロステリ
ック相互作用;心房性ナトリウム利尿因子(ANF)受容体とアミロライドとの
間のアロステリック相互作用;デキストロメトルファン結合部位とロピジン(ro
pizine)との間のアロステリック相互作用;およびムスカリン受容体とガロアミ
ン(gallamine)との間のアロステリック相互作用がある。培養細胞、心臓およ
び脳のプレパレーション(preparation)についていくつかの2−アミノ−3−
ベンゾイルチオフェンによるA1AdoRのAdoの作用のアロステリックモジ
ュレーションが報告された。また、A1AdoRsのためのこれらの化合物の特異
性が説明された。
てAdoのアロステリックモジュレーターを提供すること、好ましくは、それら
の器官またはAdoの産生が増加する所定の器官の局在領域だけにAdoに対す
る応答を選択的に調節することができるアロステリックモジュレーターを提供す
ること、は有利である。
することである。
療効果を供するAdo機能のアロステリックモジュレーターを提供することであ
る。
限して全身的な副作用を最小にするAdo機能のアロステリックモジュレーター
を投与する方法を提供することである。
としての活性を有するアデノシン受容体のよく効きかつ選択性のあるアロステリ
ックモジュレーターとして有効な化合物、およびそれらの製造方法、およびそれ
らの使用方法が開示される。
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、低級アルケニル、低級アルカノイ
ル、アミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであ
り; tは、0、1、2、または3であり; zは、NH、N−C(X)−NH−アリール、NC(X)−NH−alk、N
−C(X)−O−alk、N−C(X)−O−アルカリル、N−C(X)−O−
アリール、N(alk)2(+)(および、F-、Cl-、Br-またはI-のような
結合した薬学的に許容できるアニオン)、N−(Gr)m(Am)n(Alk)p
(Ar)q、またはCH−(Gr)m(Am)n(Alk)p(Ar)q、 (式中、 Grは、−SO2−、−C(O)O−、または−C(O)−であり、 Amは、−CH(NH2)−、アミノ酸残基、またはアミノ保護されたアミ ノ酸残基であり、 Alkは、水素、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンまたは置換ア ルケニレンであり、 Arは、アリールまたは置換アリール(ただし、置換基には、1個またはそ れより多くのアルキル基または置換アルキル基または1個またはそれより多く のニトロ基が含まれる)であり、 mは、0または1であり、 n、pおよびqは、独立して、0、1、または2であり、 ただし、m、n、pおよびqの少なくとも1個は0より他の数であり、 Xは、O、SまたはN−alkである) であり; R5およびR6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、または一緒にな
って5または6員の低級アルケニル環を形成し、 ただし、R2、R3およびR4が水素であるならば、そのときは、R5およびR6
の両方は、水素でもなくまたメチルでもない; さらにただし、R2およびR3が水素であるならば、同時にR4はトリフルオロ
メチルであり、またはR2およびR4が水素であり、同時にR3がクロロであるな
らば、そのときは、 R5およびR6の両方はメチルでない; R7は、水素、アルキル、N(alk)2、置換アルキルまたはOH(および結
果的にOHがカルボニルに互変異性化されており、そしてイミンがNH基に互変
異性化されている互変異性体)であり;および Yは、窒素、CH、C−CNまたはC−C(O)OR8 (式中、R8は、水素、アルキルまたは置換アルキルである)である]。
リック的に調節する方法に使用することができる。この方法には、アデノシン受
容体を適度にするのに十分な式IA、IB、またはICの化合物の有効量を投与
することが含まれる。正のアロステリスムは、心臓の保護、神経の保護、痛覚脱
出、および睡眠障害、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、せきたてるような失禁、お
よび緑内障の治療を包含する多数の有効な効果を生じる。負のアロステリスムは
、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を治療する能力を包含する多数の有効
な効果を生じる。
より多くの賦形剤を包含する医薬配合物に使用することができる。種々な化学中
間体を使用して式IA、IB、またはICの化合物を造ることができる。
アンタゴニストとしての活性を有するアデノシン受容体のよく効きかつ選択性の
あるアロステリックモジュレーターとして有効な化合物、およびそれらの製造方
法、およびそれらの使用方法が開示される。
リック的に調節する方法に使用することができる。この方法には、アデノシン受
容体を適度にするのに十分な式IA、IB、またはICの化合物の有効量を投与
することが含まれる。
より多くの賦形剤を包含する医薬配合物に使用することができる。種々な化学中
間体を使用して式IA、IB、またはICの化合物を造ることができる。
ゼ(A1)を完全に阻害することが可能であるならば、そして競合的結合測定法
において[125I]−AB−MECAを置換することが可能であるならば、アデ
ノシンA1のアゴニストである。
ゼ(A1)を部分的に阻害することが可能であるならば、そして競合的結合測定
法において[125I]−AB−MECAを置換することが可能であるならば、ア
デノシンA1の部分的アゴニストである。
阻害を防ぐことが可能であるならば、そして競合的結合測定法において[125I
]−AB−MECAを置換することが可能であるならば、アデノシンA1のアン
タゴニストである。
原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子(低級アルキル)および最も好ま
しくは1〜6個の炭素原子を有する1価の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基
を意味する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、
n−ブチル、iso−ブチル、n−ヘキシル、等、によって例示される。用語「
アルキレン」および用語「低級アルキレン」は、相応するアルカンの2価基を意
味する。さらに、本明細書に用いられているアルカンから誘導された名称を有す
る他の部分、例えばアルコキシル、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、等は、「低級」によって変えられたとき、10個またはそれより少ない炭素
原子の炭素鎖を有している。炭素の最小数が1より大きい場合には、例えばアル
ケニル(最小2個の炭素)およびシクロアルキル(最小3個の炭素原子)、「低
級」は、炭素の少なくとも最小数を意味すると理解される。
しくは1〜3個の置換基を有する好ましくは1〜10個の炭素原子(置換低級ア
ルキル)のアルキル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、ア
ミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケ
ト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロ環式、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロ
アリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、
−SO2−ヘテロアリール、およびモノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−お
よびジ−(置換アルキル)アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−お
よびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロ環式アミノ、およびア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式から成る群から選ばれた異
なった置換基を有する非対称ジ−置換アミンから成る群から選ばれる。本明細書
に用いられているような、接頭語「置換」を有する他の部分は、前述で列挙した
置換基の1個またはそれより多くを含むことが意図されている。
(ただし、アルキルは前記定義と同じである)を意味する。好ましいアルコキシ
基には、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n
−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘ
キソキシ、1,2−ジメチルブトキシ、等、が含まれる。
素原子、さらに好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、かつアルケニル不飽和の
少なくとも1つ、好ましくは1〜2つを有するアルケニル基を意味する。好まし
いアルケニル基には、エテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2C
H=CH2)、iso−プロペニル(−C(CH3)=CH2)、等、が含まれる
。
素原子、さらに好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、かつアルキニル不飽和の
少なくとも1つ、好ましくは1〜2つを有するアルキニル基を意味する。
アルキル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、置換シクロアルキル−C
(O)−、アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−、およびヘテロ
環式−C(O)−(ただし、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書の中
の定義と同じである)を意味する。
中、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロ環式である(ただし、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリールおよびヘキロ環式は、本明細書の中の定義と同じである))を意
味する。
は多縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6〜14個
の炭素原子の不飽和炭素環式基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、
ナフチル、等、が含まれる。その他の点で、アリール置換基のための定義によっ
て制約を加えられることがなければ、そのようなアリール基は、場合により、1
〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基で置換させることができる。その
ような置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、
アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置
換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル
、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシアルキル、シ
アノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘ
テロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−S
O−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリ
ール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−S
O2−ヘテロアリール、トリハロメチルから成る群から選ばれる。好ましい置換
基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およ
びチオアルコキシが含まれる。
環を有する3〜12個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。そのようなシク
ロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロオクチル、等、のような単環構造、またはアダマンタニル、等、のよう
な多環構造が含まれる。
、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロの
いずれかである。
および(もし1個より多くの環が存在するならば)少なくとも1個の環の中に酸
素、窒素および硫黄から成る群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する芳香
族炭素環式基を意味する。
ことがなければ、そのようなヘテロアリール基は、場合により、1〜5個の置換
基、好ましくは1〜3個の置換基で置換させることができる。そのような置換基
は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル
、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、
アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロ
オキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキ
ル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−S
O2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロ
アリール、トリハロメチルから成る群から選ばれる。好ましい置換基には、アル
キル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコ
キシが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルまた
はフリル)または多縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を
有することができる。
び窒素、硫黄または酸素から成る群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する
単環または多縮合環を有する1価の飽和または不飽和基を意味する。
なければ、そのようなヘテロ環式基は、場合により、1〜5個の置換基で置換さ
せることができる。そのような置換基は、アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオール、チ
オアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、トリハロメチル、等
、から成る群から選ばれる。そのようなヘテロ環式基は、単環または多縮合環を
有することができる。
基は、立体的に実際的でなくおよび/または合成的に可能でない置換または置換
パターンを含まないことは、もちろん理解される。
許容できる塩を意味する。それらの塩は、当業界においてよく知られている種々
な有機および無機の対イオンから誘導され、例として、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、等、
が含まれる。分子が塩基性官能基を含有しているときは、塩酸塩、臭化水素酸塩
、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、等、のような有
機酸または無機酸の塩が薬学的に許容できる塩として使用される。
ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基(アミノラクタム、アミノラク
トン、等、のようなそれらの中間体を含む)に結合したときにこれらの基に生じ
る反応を防ぐあらゆる基を意味し、かつ保護基は、従来の化学工程または酵素工
程によって除去されヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を再生でき
る。好ましい除去可能なアミノをブロックする基には、t−ブチルオキシカルボ
ニル(t−BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、等、のような従来
の置換基が含まれ、それらは、生成物の性質と適合性のある従来の条件で除去す
ることができる。
ic effect)」は、心臓の神経組織の伝導速度における減少である。伝導速度の
この減速の結果として、S−H間隔は長くなる。
を顧慮しないでタンパク質の中に自然に見いだされるアミノ酸から選ばれたアル
ファアミノ酸を意味する。用語「保護されたアミノ酸」は、アルファアミン基が
、前述で定義したような保護基で保護されたアミノ酸を意味する。用語「アミノ
酸残基」および用語「アミノ酸部分(amino acid moiety)」は、本明細書にお
いて同意語に用いられている。
ば、カルボン酸誘導体)であり、塩を生成する。式IA、IB、およびICの化
合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。当業者によって理解さ
れるように、薬学的に許容できる塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸塩および硝酸塩のような無機酸との塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パルモエート(palmoate)、サリチル酸塩
、およびステアリン酸塩のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限定され
ない。
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、低級アルケニル、低級アルカノイ
ル、アミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであ
り; tは、0、1、2、または3であり; zは、NH、N−C(X)−NH−アリール、NC(X)−NH−alk、N
−C(X)−O−alk、N−C(X)−O−アルカリル、N−C(X)−O−
アリール、N(alk)2(+)(および、F-、Cl-、Br-またはI-のような
結合した薬学的に許容できるアニオン)、N−(Gr)m(Am)n(Alk)p
(Ar)q、またはCH−(Gr)m(Am)n(Alk)p(Ar)q、 (式中、 Grは、−SO2−、−C(O)O−、または−C(O)−であり、 Amは、−CH(NH2)−、アミノ酸残基、またはアミノ保護されたアミ ノ酸残基であり、 Alkは、水素、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンまたは置換ア ルケニレンであり、 Arは、アリールまたは置換アリール(ただし、置換基には、1個またはそ れより多くのアルキル基または置換アルキル基または1個またはそれより多く のニトロ基が含まれる)であり、 mは、0または1であり、 n、pおよびqは、独立して、0、1、または2であり、 ただし、m、n、pおよびqの少なくとも1個は0より他の数であり、 Xは、O、SまたはN−alkである) であり; R5およびR6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、または一緒にな
って5または6員の低級アルケニル環を形成し、 ただし、R2、R3およびR4が水素であるならば、そのときは、R5およびR6
の両方は、水素でもなくまたメチルでもない; さらにただし、R2およびR3が水素であるならば、同時にR4はトリフルオロ
メチルであり、またはR2およびR4が水素であり、同時にR3がクロロであるな
らば、そのときは、 R5およびR6の両方はメチルでない; R7は、水素、アルキル、N(alk)2、置換アルキルまたはOH(および結
果的にOHがカルボニルに互変異性化されており、そしてイミンがNH基に互変
異性化されている互変異性体)であり;および Yは、窒素、CH、C−CNまたはC−C(O)OR8(式中、R8は、水素、
アルキルまたは置換アルキルである)である]。
チルであり; tは、1、2または3であり; zは、NH、N−(CH2)1〜3フェニル、N−(エトキシカルボニルメチル
)、N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)プロピオン−1−イル)、N−(3−メチルブト−2−エン−1−イル)、N
−(4−メチルフェニルスルホニル)、N−(4−ニトロ−(2−フェニルエチ
−1−イル)、またはN−(ベンジルオキシカルボニル)であり; R5およびR6は、両方が水素または両方がメチルであり、またはR5およびR6 は、一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し; R7は、水素またはメチルであり; R8はエチルである] の化合物が含まれる。
しば、特別な反応の前に、または一連の反応の前に、保護し、次いで最後の反応
が完了した後に原形にもどさなければならないことは認識しているであろう。通
常、基はそれらを比較的安定な誘導体に転化することによって保護される。例え
ば、ヒドロキシル基はエーテル基に転化され、アミン基はアミドまたはカルバメ
ートに転化される。保護および脱保護の方法、また「ブロッキング」および「脱
ブロッキング」として知られている方法は、よく知られており、当業界において
広く実施されている。例えば、T. Green, Protective Groups in Organic Synth
esis, John Wiley, New York(1981)または Protective Groups in Organi
c Chemistry, Ed. J. F. McOmie, Plenum Press, London(1973)を参照。
において、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、約50℃〜約65℃におい
て、式(III)の化合物と反応させ、式IA(式中、R1は水素である)の化
合物を得る。
を、R1X(式中、R1は水素より他のものであり、そしてXは、離脱基である)
と反応させることにより、式(IA)(式中、R1は水素より他のものである)
の化合物を造る。求核置換反応および離脱基の議論のためには、J. March, Adva
nced Organic Chemistry, Chapter 10, John Wiley & Sons, New York(198
5)のような標準の有機化学のテキストを参照。式(II)の化合物は商業的に
利用でき、または当業者に知られた方法により造ってもよい。式(III)の化
合物であるベンゾフェノン誘導体は、当業者に既知の方法によって造ってもよく
、また有利には経路図2によって造ることもできる。
ようなプロトン性の極性溶媒中において臭素分子でアルファ臭素化し、式(V)
の相応するアルファブロモ化合物を得る。式(III)の化合物は、水、エタノ
ール、またはそれらの混合液のような極性溶媒中において、式(V)の化合物を
、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのようなシアンイオン源と反応さ
せることにより造ることができる。
合物は、酸性条件下、例えば酢酸中の臭化水素により式(VI)の化合物のCO
−Nウレタン結合を加水分解することによって造ることができる。
の相応量で置換することにより経路図1の反応と類似の方法において造ってもよ
い。前駆体化合物の合成の間、ピペリジノン部分のカルボニル基を、例えば式(
VIII)に見られるように、それをエチレンジオキシ誘導体に転化することに
よって、保護することが必要である。
(VII)の化合物を生成する。
k)p(Ar)qである)の化合物は、極性溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、または第三級アミンのような弱塩基の存在において、式X−(Gr)m(
Am)n(Alk)p(Ar)q(式中、Xは離脱基である)の化合物を反応させ
ることにより求核置換によって造ることができる(March, supra参照)。
溶媒中で、ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下、式(IX)の化合物
と反応させることにより式(IB)(式中、R1は水素である)の相応化合物か
ら造りピリジン部分を形成することができる。(もしYが窒素であるならば、そ
のときはR8’はH2であり、もしYがCHであるならば、そのときはR8’は−
C(O)OR8である)。この反応は、反応体、溶媒および塩基を約0℃におい
て混合し、次いで約10時間還流下で加熱することにより有利に実施できる。式
IC(式中、Yが窒素である、すなわちR8はH2である)の化合物は、約180
℃において約5時間、式R7−C(O)NH2(例えば、R7が水素であるならば
ホルムアミド)の化合物と反応させることにより、式(IB)の相応化合物から
造ることができる。
、Amは、アミノ酸または保護されたアミノ基を有するアミノ酸であり、そして
m、p、およびqは0である)の化合物は、相応する化合物(ただし、ZはNH
である)をアミノ酸の保護された誘導体と反応させることにより造ることができ
る。保護されたアミノ酸の例は、BOC−チロシン(BOC−Tyr−OH)(
ただし、“BOC”は−C(O)OC(CH3)3である。好ましくは、反応は、
ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で行われる。アミノ酸
のBOC誘導体の製造は、タンパク質およびペプチド化学の技術においてよく知
られている。所望により、BOC部分は、アミノ酸残基をもとに戻す技術におい
て知られている標準手順により除くことができる。
を含む化合物は、慣用のアルキル化条件を使用して、所望の位置におけるアミン
を過剰のハロゲン化アルキルと反応させて造ることができる。尿素結合を有する
化合物は、6位置におけるアミンを所望のイソシアネートと反応させることによ
り造ることができる。ウレタンは、6位置におけるアミンを所望のアルキルクロ
ロカーボネートと反応させることにより造ることができる(例えば、Morrison &
Boyd, Organic Chemistry, Fourth Edition, Allyn & Bacon, Inc., Boston,1
983,page840に見られるように)。
方法には、経口、直腸、局所または非経口(皮下、筋肉および静脈)の投与が含
まれ、経口または非経口の投与が好ましい。
要とする化合物の量は、もちろん、治療される個々の哺乳動物によって変わるが
、最後には医者または獣医の判断による。考慮すべきファクターには、治療すべ
き状態、投与の経路、調剤の性質、哺乳動物の体重、表面積、年齢、および一般
的状態、および投与すべき特定の化合物が含まれる。しかし、適当な有効用量は
、1日につき約0.1μg/kg〜約10mg/kg体重の範囲、好ましくは1
日につき約1mg/kg〜約3mg/kg体重の範囲内にある。
として投与してもよく、または選定した継続時間に静脈内に注入することによっ
て投与してもよい。前述した範囲以上の投与量または範囲以下の投与量も本発明
の範囲内であり、所望によりまた必要により個々の患者に投与してもよい。例え
ば、75kgの哺乳動物のためには、用量範囲は、1日につき約75mg〜約2
20mgであり、典型的な用量は、1日につき約150mgである。もし分離し
た多数回の用量が指示されるならば、治療は、典型的には、化合物の50mgを
1日につき3回投与される。
性化合物、すなわち(IA)、(IB)または(IC)の化合物、を含む調合剤
において投与される。薬学的に許容できる適当な担体は当業者に知られている。
組成物には、場合により、他の治療上活性な成分、例えば、抗生物質、抗ウイル
ス薬、治癒促進剤、抗炎症薬、免疫抑制薬、発育因子、代謝拮抗物質、細胞接着
分子(CAMs)、細胞障害剤(cytotoxic agents)、抗体、血管新生剤、抗凝
血薬、および麻酔薬/鎮痛薬を含ませることができる。担体は、調剤の他の成分
と和合性があり、かつそれらは受け入れる人に有害でない点において薬学的に許
容できなければならない。
の投与のために適当な担体を含むことができる。好ましい担体は、経口または非
経口の投与のために適当な担体である。
等浸透性の活性化合物の無菌水性調剤が含まれる。それ故、そのような調剤には
、有利には、蒸留水、蒸留水または塩水中の5%ブドウ糖を含ませてもよい。ま
た、有用な調剤には、適当な溶媒で希釈することにより、前述の非経口の投与の
ために適当な溶液を生成する、式(I)の化合物を含有する濃厚溶液または固体
が含まれる。
たはトローチ剤のような別々の単位において不活性担体の中に入れることができ
る。それら各々には、活性化合物の予め定められた量が、粉末または粒体として
、または水性液体または非水性液体中の懸濁液または溶液、例えばシロップ、エ
リキシル剤、エマルションまたはドラフト(draught)として、含まれている。
適当な担体はデンプンまたは糖であり、そして滑剤、フレーバー(flavoring)
、結合剤および同様な性質の他の物質を含んでいる。
種またはそれより多くのアクセサリ成分と共に圧縮または成形により造ってもよ
い。圧縮された錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または粒体、場合によ
り、例えば結合剤、滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤と混合した
粉末または粒体において、活性化合物を適当な機械で圧縮することにより造るこ
とができる。成形された錠剤は、活性化合物の粉末と適当な担体との混合物を適
当な機械で成形することにより造ることができる。
加えることによって造ることができ、それに、また、アクセサリ成分を加えても
よい。そのようなアクセサリ成分には、フレーバー、糖の結晶化を遅らせる剤、
または他の成分の溶解度を増加させる剤、例えば多価アルコール例えばグリセロ
ールまたはソルビトールのような剤を含ませることもできる。
(例えば、プルロニック(PluronicTM)、BASF)の局所適用によって局部的
に投与することができ、それらは、製薬業の技術において知られている慣用技術
により造ることができる。溶液、軟膏、クリーム、ゲル、ローションまたは重合
体物質および活性成分に加えて、そのような局所用の調剤に、また、保存薬、香
料、および追加の活性薬剤を含ませてもよい。
はウィテップソルS55(Witepsol S55)[ダイナマイトノベルケミカル、
ドイツ国(Dynamite Nobel Chemical, Germany)の商標]を用いた坐薬として提
供できる。
rospheres)(または、微粒子)で投与してもよい。患者に投与するためのリポ
ソームおよびミクロスフェアの製造方法は、当業者によく知られている。米国特
許第4,789,734号(この特許明細書の記載は、本明細書の記載の一部とし
て本明細書に入れられる)には、リポソーム中の生物学的物質をカプセル化する
方法が記載されている。本質的に、前記物質を水性溶液に溶解し、適当なリン脂
質および脂質を、必要により界面活性剤と一緒に加え、必要なだけ透析しまたは
超音波処理にかける。既知方法の論評は、G. Gregoriadis, Chapter14,“Lipo
somes”, Drug Carriers in Biology and Medicine, pp.287−341(Acade
mic Press,1979)によって供されている。ポリマーまたはタンパク質から形
成されたミクロスフェアは、当業者によく知られており、血流の中に直接消化管
を通して通路を作ることができる。別法として、化合物を包含させ、そしてミク
ロスフェアまたはミクロスフェアの複合物を、数日から数か月の範囲の期間にわ
たってゆっくり放出させるために差しこむこともできる。例えば、米国特許第4
,906,474号、同第4,925,673号および同第3,625,214号を参
照。なお、これら特許明細書の記載は、本明細書の記載の一部として本明細書に
入れられる。
それらのコポリマーのような生物分解性ポリマーから造られたものである。当業
者は、薬物放出の所望速度および所望用量を包含する種々な因子により適当な担
体系を容易に決めることができる。
られているあらゆる方法によって造ることができる。全ての方法には、活性化合
物を、1種またはそれより多くのアクセサリー成分を構成する担体と一緒にする
工程が含まれる。一般的に、調剤は、活性化合物を、液体担体または微粉砕した
固体担体と、均質かつ密接に一緒にし、次いで、生成物を所望の単位用量形態に
成形することによって造られる。
種またはそれより多くのアクセサリー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレイバー
剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、懸濁剤、保存剤(抗酸化剤を含む)、
等、を含ませてもよい。
に決めることができる。
hancer)PD81,723(実施例4において造った;Bruns et al., Mole. Ph
arm.,38:939(1990),Cao et al. Gen Pharmac.26:1545(1
995)および Amoah-Apraku et al., J. Pharm. Exper. Ther.266(2)
:611(1993))は、A1AdoRにおいて促進および阻害の両方の活性
を有している。ベンゾイルチオフェン誘導体の新シリーズの効果は、ヒトのA1
AdoR(CHO−huA1AdoR)に安定して発現するCHO細胞から造っ
た膜に結合するアゴニスト[3H]CCPAおよびアンタゴニスト[3H]CPX
の両方について決定した。促進活性は、結合する[3H]CCPAの増加の大き
さによって評価し、阻害および(またはアンタゴニスト)活性は、[3H]CP
Xの特別の結合のために競争するためのベンゾイルチオフェン誘導体の効能(po
tency)によって評価した。huA1AdoRを発現するCHO細胞の膜の調製の
ために使用した方法およびラジオリーガンド結合測定法のためのプロトコルは、
Kollias-Baker et al.(JPET,281,761(1997)および Circ. R
es.,75,961(1994)に記載されている。
1(1993)および Kollias-Baker, supra)において、プロトティピカル
アロステリック エンハンサーPD81,723は、ヒス(S−H)束間隔(Hi
s(S−H)bundle interval)(陰性変伝導効果(negative dromotropic effec
t))に、刺激のA1AdoRを仲介とする延長を選択的に高めることを示したが
、Adoによって生じるA2−AdoRを仲介とする冠状血管拡張を増加しなか
った。それ故、モルモットの分離し灌流させた心臓におけるAdoの陰性変伝作
用により化合物20の効果を決めた。モルモットの分離し灌流させた心臓のプレ
パレーション(preparation)およびヒス束心電図の記録方法およびS−H間隔
の測定方法は前に報告した。
タゴニストについてのベンゾイルチオフェン誘導体化合物20の効果を研究した
。特に、組換えCHO−huA1AdoRに、アゴニストラジオリーガンド[3H
]CCPA(2nM)およびアンタゴニストラジオリーガンド[3H]CPX(
1nM)を結合させることについての化合物20の効果を決定した。第1A図に
示されるように、[3H]CCPAの特別な結合についての化合物20の効果は
、2つの相があり、7μMまでの濃度においては結合を増加させたが、その後は
[3H]CCPAの特別な結合を減少させた。対照的に、化合物20は、アンタ
ゴニストラジオリーガンド[3H]CPXの結合を高めなかった、そして1μM
より大きな濃度において[3H]CPXの特別な結合を減少させた(第1B図を
参照)。値は、4つの心臓の平均±SEMである。各データ点は、2〜3つの実
験から決めた特別な結合の平均±SEMを表している。第2A−D図および第3
A−D図も第1A図に同様であるが、他の化合物による[3H]CCPAの結果
を示している。
のやり方においてAdoによって生じる陰性変伝導効果(S−H間隔の延長)を
エンハンスした(第4A図)。1μM化合物20の存在において、3μMのアデ
ノシンは、4つの心臓の2つにおいて2°A−Vブロックを生じた。値は、4匹
のモルモットの平均±SEMである。例えば、0.1、0.5および1.0μM
の化合物20は、3μMのAdoによって誘発されたS−H延長を、32%、7
7%、および311%まで、それぞれエンハンスした。1.0μMの化合物20
において、Adoの陰性変伝導効果は最大であり、4つの心臓の2つにおいて2
°A−Vブロックを顕現させた。対照的に、化合物20の不存在において、Ad
oの同じ濃度(3μM)は、S−H間隔を11±msecまで延長させた。化合
物20によるAdoの変伝導効果のエンハンスメントは、A1AdoRSの活性化
によって仲介され、化合物20の存在においてAdoによって生じたS−H間隔
の延長は、A1AdoRアンタゴニストCPXの10μMによって逆転されるこ
とが示された(第4B図)。CPXによる化合物20の効果の逆転は、エンハン
スメントがA1AdoRにより仲介されたことを確立した。
釈すべきではない。これらの実施例で用いる記号と約束事は、現代の国際的科学
文献、例えばthe Journal of the American Chemical Society (J.Am.Chem.Soc.
) および Tetrahedronで使用するものと一致するように心がけた。
合物であるアセトフェノン(50mmol)を含む氷酢酸(100ml)中に、
攪拌しながら30分かけて滴下した。得られた懸濁液を50℃で1時間加熱した
後、氷水(500ml)中に注いだ。沈殿したフェナシルブロマイド、式(V)
の化合物をろ過し、冷水で3回洗浄し、最後にエタノールから結晶化させた(Ra
ther および Reid著,J.Am.Chem.Soc.41,77,(1919)参照)。
般的方法 上記のステップAで作成したフェナシルブロマイドのエタノール溶液を、蒸留
水に溶解した青酸カリの水溶液と反応させた。反応をTLC操作により監視し、
この間溶液色は黄−橙色から黄赤色に変化した。反応が完結した時に、大量の砕
氷を加え、溶液を酢酸で酸性にした。沈殿として得られたベンゾイルアセトニト
リルをろ過し、冷水で洗浄した後空気乾燥した。
の作成 式(II)の化合物であってR5およびR6がメチルであるメチルエチルケトン(
0.01mol)、式(III)の化合物であってR2、R3およびR4が水素であ
るベンゾイルアセトニトリル(0.01mol)、イオウ(0.01mol)お
よびモルホリン(0.01mol)の等モル量の混合物を、エタノール(4ml
)中で攪拌し、60℃で1時間加熱した(TLC操作)。この後、懸濁液を1夜
放置し、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した(3×50
ml)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。この粗
生成物を、シリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いてク
ロマトグラフ分析した。(mp140〜141℃、収率80%)、1H−NMR
:(CDCl3):1.53(s、3H),2.13(s、3H);6.44(
sb、2H);7.43〜7.54(m、5H)
(II)および式(III)の適切な前駆体化合物を用いて実施例1に準じた方法
で作成した。所望する式(II)および(III)の化合物が市販品として入手で
きない場合は、実施例1、セクションAおよびBに従い作成すればよい。
ロ−4−アミノ)−フェニル]メタノンの作成 (mp155〜157℃、収率88%)、1H−NMR:(CDCl3):1.7
1(s、3H),2.16(s、3H);4.79(sb、2H);6.03(
sb、2H);7.48(s、2H)
ニル)メタノンの作成 (mp128〜130℃、収率89%)、1H−NMR:(CDCl3):1.5
4(s、3H),2.13(s、3H);6.47(sb、2H);7.35〜
7.48(m、4H)
ロメチル)−フェニル]メタノンの作成 (mp103〜105℃、収率78%)、1H−NMR:(CDCl3):1.4
8(s、3H),2.13(s、3H);6.67(sb、2H);7.54〜
7.75(m、4H)
(mp178〜180℃、収率81%)、1H−NMR:(DMSO−d6)6
.27(d、1H),6.72(d、1H);7.52〜7.63(m、4H)
;8.39(sb、2H)
1(d、1H),6.87(d、1H);7.05(sb、2H);7.3〜7
.7(m、5H)
5]デカンの作成 アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(200ml)に1,4−ジオクサ−8
−アザスピロ[4,5]デカン(34.9mmol、5g)を溶解し、よく攪拌
し、氷冷した溶液に、トリエチルアミン(52.4mmol、7.3ml)およ
びベンジルオキシカルボニルクロライド(42mmol、5.93ml)を滴下
した。懸濁液を室温で24時間攪拌し、沈殿した固体をろ過した。有機溶液を真
空下で蒸発させて油状残留物を得て、これをシリカゲル上でエチルエーテルと石
油エーテルの混合物で溶離させてクロマトグラフ分析し、定量的な量で8−ベン
ジルオキシカルボニル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカンを
得た。1H−NMR(CDCl3):1.63(m、4H),3.56(m、4H
);3.89(s、4H);5.09(s、2H);7.28(s、5H)
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン(0.037mol、10
g)を溶解し、攪拌した溶液に5%塩酸(20ml)を滴下した。溶液を18時
間攪拌し(TLC操作)、さらに真空下で蒸発させて小容量(20ml)に濃縮
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し(
3×100ml)、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に真空下で蒸発さ
せて、1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−オンを得た。このものは
実質的に純度が高く、精製することなく次ステップに用いた(収率92%)。1
H−NMR(CDCl3):1.63(m、4H),3.56(m、4H);5
.09(s、2H);7.28(s、5H)
,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン 1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン(0.01mol)、ベンゾイルア
セトニトリル(0.01mol)、イオウ(0.01mol)およびモルホリン
(0.01mol)の等モル量の混合物をエタノール(4ml)中で攪拌し、6
0℃で1時間加熱した(TLC操作)。この後、懸濁液を1夜放置し、混合物を
水に注ぎ、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した(3×50ml)。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム
上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いてクロマトグラフ分析した。(m
p138〜140℃、収率80%)、1H−NMR(CDCl3):1.92(m
、2H),3.42(t、2H);4.43(s、2H);5.14(s、2H
);6.87(sb、2H);7.35〜7.46(m、5H)
ル−6−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2
,3−c]ピリジン(0.01mol)を加え、冷却し、攪拌した懸濁液に、酢
酸(10ml)に溶解したHBr(33%)の溶液を加えた。室温で4時間攪拌
(TLC操作)後、n−へキサンを加え、得られた懸濁液を真空下で蒸発させて
固体を得た。これを水(10ml)に溶解し、NaOH(5%溶液)で中和した
。沈殿した固体をシリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物で溶
離させてクロマトグラフ分析し、2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンを得た。 (mp160〜162℃、収率92%)、1H−NMR(CDCl3):1.86
(m、1H);1.95(m、2H);2.79(t、2H);3.79(s、
2H)
−クロロ誘導体を用いた以外は、実施例7の方法に準じて実施し、2−アミノ−
3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6
,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンを得た。(mp60〜62℃
、収率88%)、1H−NMR(CDCl3):1.94(m、2H);3.45
(t、2H);4.44(s、2H);5.16(s、2H);6.85(sb
、2H);7.36〜7.45(m、4H)
7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンに代えて、実施例9のように作
成した相当量の2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−ベンジルオ
キシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
を用いた以外は、実施例8の方法に準じて実施した。 (mp164〜166℃、収率90%)、1H−NMR(CDCl3):1.74
(m、1H);1.89(m、2H);2.84(t、2H);3.82(s、
2H);6.85(sb、2H);7.29〜7.48(m、5H)
ステップAおよびBの方法に準じた方法で作成した)、3−トリフルオロメチル
ベンゾイルアセトニトリル(0.01mol)、イオウ(0.01mol)およ
びモルホリン(0.01mol)の等モル量の混合物をエタノール(4ml)中
で攪拌し、60℃で1時間加熱した(TLC操作)。この後、懸濁液を1夜放置
し、混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した(3×50ml)
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリ
カゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いてクロマトグラフ分
析した。 (mp176〜178℃、収率78%)、1H−NMR(CDCl3):1.88
〜2.00(m、4H);2.45〜2.71(m、6H);3.44(s、2
H);6.83(sb、2H);7.17〜7.48(m、9H)
リジン−4−オンを用い、ならびに3−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニ
トリルの代わりに相当量の4−クロロベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は
、実施例11と同様の方法で実施した。(mp155〜157℃、収率78%)
リジン−4−オンを用いた以外は、実施例11と同様の方法で実施した。(mp
58〜60℃、収率88%)、1H−NMR(CHCl3):1.78〜1.87
(m、2H);2.48(t、2H);3.42(s、2H);3.63(s、
2H);7.01(sb、2H);7.28〜7.74(m、9H)
ルピペリジン−4−オンを用い、ならびに3−トリフルオロメチルベンゾイルア
セトニトリルの代わりに相当量の4−クロロベンゾイルアセトニトリルを用いた
以外は、実施例11と同様の方法で実施した。(mp148〜150℃、収率6
2%)
リジン−4−オンを用いた以外は、実施例11と同様の方法で実施した。(mp
137〜138℃、収率81%)、1H−NMR(CHCl3):1.89(m、
2H);2.54(t、2H);2.67〜2.87(m、4H);3.51(
s、2H);6.99(sb、2H);7.17〜7.33(m、5H);7.
53〜7.74(m、4H)
ロロベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は、実施例11と同様の方法で実施
した。(mp98〜100℃、収率65%)
ドロチエノ[2,3−c]ピリジン(2mmol)およびヨウ化メチル(3mm
ol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。この溶液に、微
粉末無水炭酸カリ(1.9g)およびヨウ化ナトリウム(0.2g)を加え、得
られた混合物を窒素雰囲気下、65℃で1夜加熱した。その後(TLC操作)に
、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し(3×50ml
)、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフに
より酢酸エチルおよび石油エーテル溶液を用いて溶離精製し、所望の化合物を得
た。(mp164〜165℃、収率77%)
−c]ピリジン(2mmol)の代わりに当量の2−アミノ−3−(4−クロロ
−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
を用い、ならびにヨウ化メチル(3mmol)の代わりに当量のエトキシカルボ
ニルメチルイオジドを用いた以外は、実施例17と同様の方法で実施した。(m
p105〜106℃、収率70%)
ジドを用いた以外は、実施例17と同様の方法で実施した。(mp115〜11
7℃、収率83%)
た以外は、実施例17と同様の方法で実施した。(mp76〜78℃、収率90
%)、1H−NMR(CDCl3):1.63(s、3H);1.73(s、3H
);1.94(m、2H);2.44(t、2H);3.06(d、2H);3
.42(s、2H);5.26(t、1H);6.80(sb、2H);7.3
5〜7.50(m、5H)
−c]ピリジン(2mmol)の代わりに等量の2−アミノ−3−(4−クロロ
−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
を用い、ヨウ化メチル(3mmol)の代わりに等量のp−ニトロフェニルエチ
ルイオジドを用いる以外は、実施例17と同様の方法で実施した。(mp150
〜152℃、収率72%)
ジドを用いる以外は、実施例17と同様の方法で実施した。(mp89〜91℃
、収率70%)
ゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(0.7
75mmol)の氷冷しよく攪拌した溶液に、BOC−Tyr−OH(0.08
mmol)およびEDCI(0.08、0.445g)を加えた。1夜攪拌後、
混合物を真空下で蒸発させ固体の残留物を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶
液に溶解し、酢酸エチルで抽出した(3×20ml)後、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。有機層を真空下で蒸発させて固体を得、これをシリカゲルカラム上で
酢酸エチルと石油エーテルを用いて溶離してクラマトグラフ分析し、黄色固体の
2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン−1−イル]−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンを得た。 (mp143〜145℃、収率84%)
施例1と同様の方法で実施した。(mp150〜152℃、収率75%)、1H
−NMR(CDCl3):1.46〜1.49(m、2H);1.69〜1.8
0(m、4H);2.47〜2.54(m、2H);6.71(sb、2H);
7.37〜7.50(m、5H)
mmol)を分散させた懸濁液を開放容器内で180℃の温度で5時間加熱した
。残渣をジメチルホルムアミド(5ml)で希釈して、活性炭で処理し、セライ
ト503(ろ過助剤の商標)の小パッドを用いてろ過した。ろ液に水(30ml
)を添加して環化化合物を沈殿させ、同一溶剤を用いて再結晶させた。 (mp135〜137℃)
を加え氷冷し攪拌した溶液に、エチルアセトアセテート(0.055mol)を
加えた。この混合物に0℃でナトリウムエチラート(100mg)を加え、約1
0時間還流した。反応(TLC操作)完結後,真空下で溶液を蒸発させ、残渣を
水(50ml)に溶解し、水溶液を酢酸エチルで抽出した(3×100ml)。
結合した有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色残留物を得、これをテト
ラヒドロフラン/ヘキサンから結晶化させた。 (mp118〜120℃)
アセトニトリルの代わりに相当量の4−ブロモ−ベンゾイルアセトニトリルを用
いた以外は、実施例1と同様の方法で実施した。(mp205〜206℃、収率
87%)、(CDCl3):2.1〜2.13(m、4H);2.63〜2.6
8(m、2H);6.99(sb、2H);7.34(d、2H);7.53(
d、2H)
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(0.78m
mol、0.2g)を加え、よく攪拌し氷冷した溶液に、トリエチルアミン(0
.162ml)を添加し、さらにp−トルエンスルホニルクロライド(0.93
mmol、177mg)を少量づつ加えた。懸濁液を室温で24時間攪拌し、沈
澱した固体をろ過した。有機溶液を真空下で蒸発させ、固体の残留物を得た。こ
れをシリカゲル上でエチルエーテルおよび石油エーテル混合物を用いて溶離しク
ラマトグラフ分析して、2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(4−メチルフェニ
ルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
を得た。(mp165〜167℃、収率85%)、1H−NMR(CDCl3):
1.95(m、2H);2.43(s、3H);3.07(t、2H);3.5
1(s、2H);6.76(sb、2H);7.3〜7.67(m、9H)
量の2−アミノ−3−ベンゾイル−シクロペンタ[b]チオフェンを用いた以外
は、実施例25と同様の方法で実施した。同様に、実施例1の方法により2−ア
ミノ−3−ベンゾイル−シクロペンタ[b]チオフェンを作成できる。
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(1.02
mmol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)とフェニルイソシアネー
ト(1.2当量)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/軽油3/7)で精製して、
所望の化合物を固体として得た。(mp216〜217℃)
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7m
mol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)と3−メチル−ブテ−2−
エン−イルブロマイドを加えた。溶液を室温で4時間攪拌し濃縮して、残留物を
結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。 (mp118〜120℃)、1H−NMR(CDCl3):1.63(s、3H)
;1.73(s、3H);1.94(m、2H);2.45(m、2H);3.
06(d、2H、J=7);3.41(s、2H);5.26(m、1H);6
.77(bs、2H);7.39(d、2H、J=6.4);7.42(d、2
H、J=6.4)
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7m
mol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)とプロペ−2−エン−イル
ブロマイド(1.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し濃縮して、残留
物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。 (mp118〜120℃)、1H−NMR(CDCl3):1.96(m、2H)
;2.47(m、2H);3.12(d、2H、J=6);3.42(s、2H
);5.14〜5.24(m、2H);5.82〜5.95(m、1H);6.
82(bs、2H);7.35(d、2H、J=8);7.43(d、2H、J
=8)
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(1.02
mmol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)とフェニルイソシアネー
ト(1.2当量)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し減圧下で濃縮して、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/軽油3/7)で精製し、所
望の化合物を固体として得た(mp89〜90℃)。
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(1.02
mmol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)とフェニルイソシアネー
ト(1.2当量)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し減圧下で濃縮して、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/軽油3/7)で精製し、所
望の化合物を固体として得た(mp89〜90℃)。
ロモベンゾイルアセトニトリルを置き換えて、表題の化合物を固体として得た(
mp185〜187℃)。
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7m
mol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)および3−メチル−ブテ−
2−エン−イルブロマイド(1.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し
、濃縮し、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。 (mp73〜75℃)、1H−NMR(CDCl3):1.64(s、3H);1
.74(s、3H);1.95(m、2H);2.47(m、2H);5.07
(d、2H、J=7);3.41(s、2H);5.27(m、1H);6.9
1(bs、2H);7.34(d、2H、J=8.4);7.52(d、2H、
J=8.4)
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7m
mol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)およびプロペ−2−エン−
イルブロマイド(1.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し濃縮して、
残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。 (mp116〜118℃)、1H−NMR(CDCl3):1.96(m、2H)
;2.47(m、2H);3.12(d、2H、J=6.6);3.42(s、
2H);5.15〜5.25(m、2H);5.80〜6.00(m、1H);
6.81(bs、2H);7.36(d、2H、J=8.2);7.53(d、
2H、J=8.2)
オドベンゾイルアセトニトリルを置き換えて、表題の化合物を固体として得た(
mp230〜231℃)。
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7m
mol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)と3−メチル−ブテ−2−
エン−イルブロマイド(1.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し濃縮
して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た(mp148〜
150℃)。
ロチエノ(2,3−c)ピリジンを、ベンジルオキシカルボニルクロライドおよ
びトリエチルアミンと反応させ、表題の化合物を固体として得た(mp83〜8
5℃)。1H−NMR(CDCl3):2.05(m、2H);3.45(m、2
H);4.46(s、2H);5.15(s、2H);6.72(bs、2H)
;7.35〜7.66(m、14H)
イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7
mmol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)とプロペ−2−エン−イ
ルブロマイド(2.4当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し濃縮して、残
留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を固体として得た(mp183
〜185℃)。1H−NMR(CDCl3):1.82(s、6H);1.85(
s、6H);2.30(m、2H);3.70(m、2H);4.07(m、4
H);4.75(s、2H);5.26(m、2H);7.40〜8.50(m
、11H)
ロベンゾイルアセトニトリルに置き換えて、2−アミノ−3−(4−フルオロベ
ンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジンを作
成した。この化合物をベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させて、表題
の化合物を固体として得た(mp90〜92℃)。1H−NMR(CDCl3):
1.96(m、2H);3.45(m、2H);4.45(s、2H);5.1
5(s、2H);6.71(bs、2H);7.05〜7.52(m、9H)
ベンゾイルアセトニトリルに置き換えて、表題の化合物を固体として得た(mp
185〜187℃)。1H−NMR(CDCl3):1.75(m、2H);2.
40(bs、1H);2.6(m、2H);3.59(s、2H);7.44〜
7.776(m、9H);8.16(bs、2H)
イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン(0.7
mmol)の攪拌した溶液に、Et3N(1.2当量)とプロペ−2−エン−イ
ルブロマイド(2.4当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し濃縮して、残
留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を固体として得た(mp149
〜151℃)。
ドロチエノ[2,3−c]ピリジンをマロノジニトリルのカルボアニオンと反応
させて、固体の表題の化合物を作成した(mp152〜154℃)。
ドロチエノ[2,3−c]ピリジンをエチルシアノアセテートのカルボアニオン
と反応させて、固体の表題の化合物を作成した(mp206℃)。
粘度を高めた。続いて、この材料を、下記の基材;ポリエステル剥離ライナー、
シリコーンポリマーまたはアクリルポリマーよりなる皮膚接触性接着剤、ポリオ
レフィン製調節膜、および不浸透性ポリエステル多層ラミネート製の裏地膜を含
むヒートシールした高分子ラミネート材に塗布する。得られたラミネートシート
を10cm2のパッチに裁断した。
ン酸マグネシウムを加え、混合物を十分にブレンドした。ブレンドした混合物を
加圧して錠剤に成型した。
、攪拌しながら注射用水を加え、得られた溶液をろ過、アンプルに充填、密封し
、その後オートクレーブで殺菌した。
ズム高揚能力について評価した。その結果を以下にT1〜T29として記録した
。
A1受容体作用薬N6シクロペンチルアデノシン(CPA)とアデニリルシクラー
ゼ活性薬ホルスコリンは、Research Biochemicals, Incから購入した。ロリプラ
ムはBerlex Labs.からの贈与製品である。アデノシン脱アミノ酵素はSigma Chem
icalから購入した。ハム用F−12培養地と胎児ウシ血清は、GIBCO Life Techn
ologiesから購入した。細胞培養プラステイック容器および抗生物質G−418
は、Fisher Scientificから入手した。
濃度で組換えヒトアデノシンA1受容体を表現する中国産ハムスター卵巣(CH
O)細胞であった。これらの細胞は、知られた方法(Shryock他「Mol. Pharmaco
l.」1998年、53:886〜893、その内容を本明細書中で参考として援
用する)を用いて培養した。
〜1.5μM)、ロリプラン(20μM)、アデノシン受容体作用薬CPA(0
.05〜0.1nM)、およびアデノシン脱アミノ酵素(2U/ml)の存在下
で測定した。ホルスコリンは、アデニリルシクラーゼの活性および細胞中のcA
MP含量を増すために用い、ロリプラムは、cAMPを劣化させるcAMPホス
ホジエステラーゼの活性を阻止するために用いた。アデノシン脱アミノ酵素は、
培養地に内在するアデノシンを分解するために用いた。
、ハンクの緩衝サリン溶液で一度洗浄して成長培地を除いた。ハンク溶液自体も
除き、且つホルスコリン、ロリプラム、CPA、アデノシン脱アミノ酵素、と評
価対象の化合物を含む36℃のハンク溶液で置換した。6分間培養後、溶液を取
り除き、50mMの塩酸で置換して薬効を終了させ、細胞を溶解し、さらなる酵
素生成とcAMPの代謝を防いだ。
測定した((Shryock他「Mol. Pharmacol.」1998年、53:886〜893
)。各実験では、並行して4〜5の化合物を、夫々4種の濃度、0.01、0.
1、1および10μMで試験した。対照として、CPA(0.1〜10nM)の
効果を各実験で測定した。細胞サンプルの蛋白質含量は、対照標準としてアルブ
ミン付のキット形式のバイオ−ラッドを用いてブラッドフォード法で測定した。
デノシンA1受容体作用薬CPAの効果を高め、および中和するように作用した
。全29種の化合物の効果は、図5〜10(棒グラフ)と図11〜16(濃度応
答プロット)に示した。化合物T3、T5、T7、T9、T13、T19および
T21は、低濃度のCPA(0.05〜0.1nM)の存在でcAMP含量を減
少させた。CHO試験によれば、これらの化合物はアデノシンA1受容体作用薬
の作用のアロステリック強化剤となることが示された。化合物T5、T7、T9
およびT13は、最良の強化剤である。化合物T7は、最高の潜在能力と最大効
果を有していた。数種の化合物(例えばT11、T12、T23、T24および
T27)は、CPA作用の拮抗剤として作用した。低濃度における2種の化合物
(T6およびT15)は、CPAの作用を高めたが、しかし高濃度においてはC
PAの作用を中和した。
明の特定の実施形態と同等の多くの形態を認知、または確認できるものであり、
それらの同等の実施形態は、本請求の範囲に包含した。
doR)を発現するチャイニーズハムスターの卵巣からの膜(CHO)に、アロ
ステリックエンハンサーの2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(3−メチルブチ
−2−エン−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリ
ジン(化合物/実施例No.20)の濃度(logM)の関数として、アゴニス
ト[3H]2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン([3H]CCPA)(
第1A図)およびアタゴニスト[3H]8−シクロペンチル−1,3−ジプロピ
ルキサンチン([3H]CPX)(第1B図)の特別な結合(対照の%)を示す
グラフである。
数として、アゴニスト[3H]2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン([ 3 H]CCPA)の特別な結合(対照の%)を示すグラフである。第2A図にお
いて、円は、化合物/実施例21からの結果を表わし、正方形は、化合物/実施
例22からの結果を表わす。第2B図において、円は、化合物/実施例20から
の結果を表わし、正方形は、化合物/実施例28からの結果を表わす。第2C図
において、円は、化合物/実施例7からの結果を表わし、正方形は、化合物/実
施例9からの結果を表わす。第2C図において、円は、化合物/実施例10から
の結果を表わす。
数として、アゴニスト[3H]2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン([ 3 H]CCPA)の特別な結合(対照の%)を示すグラフである。第3A図にお
いて、円は、化合物/実施例13からの結果を表わし、正方形は、化合物/実施
例18からの結果を表わす。第3B図において、円は、化合物/実施例24から
の結果を表わし、正方形は、化合物/実施例5からの結果を表わす。第3C図に
おいて、円は、化合物/実施例27からの結果を表わし、正方形は、化合物/実
施例11からの結果を表わす。第3D図において、円は、化合物/実施例16か
らの結果を表わし、正方形は、化合物/実施例14からの結果を表わす。
離した心臓における、化合物20によるアデノシンの陰性変伝導効果(S−H間
隔の延長)の濃度依存の薬効の増加(potentiation)を示すグラフである。 第4B図は、時間(msec)対濃度(μM)の関数として、モルモットの分
離した心臓における、化合物20によるエンハンスメントについてのA1Ado
RアンタゴニストCPXの効果を示すグラフである。
mgタンパク質)についての実施例1〜4における化合物の効果を示すグラフで
ある。バール(Bar)1はCPAのない結果を示す。バール2は、0.1nM
CPAの結果を示す。バール3は、0.1nM CPAおよび試験した化合物
の0.01μMの結果を示す。バール4は、0.1nM CPAおよび試験した
化合物の0.1μMの結果を示す。バール5は、0.1nM CPAおよび試験
した化合物の1.0μMの結果を示す。バール6は、0.1nM CPAおよび
試験した化合物の10μMの結果を示す。CPA基のためには、バール1および
2は、前述の如くである。バール3〜6は、それぞれ、0.3、1、3および1
0nM CPAでのインキュベーション(incubation)を表わす。
ある。
フである。
フである。
フである。
ラフである。
(logM)として示したように、CPAの存在におけるCHO細胞のcAMP
含量についての実施例1〜4の化合物の効果を示すグラフである。第5図からの
データーをこの図のために再プロットした。
この図のために再プロットした。
この図のために再プロットした。
この図のために再プロットした。
この図のために再プロットした。
をこの図のために再プロットした。
リール、ヘテロアリール、複素環式基、低級アルケニル、低級アルカノイル、ア
ミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり、 R5とR6が独立して水素、アルキル、または置換アルキル、 tが0、1、2、または3、 Zが、NH、N−C(X)−NH−アリール、N−C(X)−NH−alk、N
−C(X)−O−アルカリール、N−C(X)−O−アリール、N(alk)2
(+)(そしてF-、Cl-、Br-、またはI-のような薬剤として許容される会
合アニオン);N−(Gr)m(Am)n(Alk)p(Ph)q、またはCH−(
Gr)m(Am)n(Alk)p(Ph)q、 [式中、Grが−SO2−、−COO−、または−CO−であり、 Amが、−CH(NH2)−、自然に発生するアルファアミノ酸残基、また
はそれらのアミノ保護残基であり、 Alkが、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、qが0のとき
は、Alkは、水素、低級アルキル、及び低級アルケニルではなく、 Phが、フェニル;1個以上の低級アルキル基で置換されたフェニル;また
は1個以上のニトロ基で置換されたフェニルであり、 mが0または1であり、そして、 n、pおよびqが独立して0、1または2であり、 ただし、m、n、pおよびqの少なくとも2つが0以外であり、mが1でG
rが−COO−の時、pは0であり、qが1でPhがフェニルの時、pは0であ
るが、ただし、ZがN−(Gr)m(Am)n(Alk)p(Ph)qの時、−(G
r)m(Am)n(Alk)p(Ph)qはアセチルや4−クロロベンゾイルではな
く; XがO、SまたはN−alkであり] ただし、R2、R3およびR4のすべてが水素であることはなく、そして、もしR2 およびR3が水素であれば、R4がトリフルオロメチルであり、またはR2および
R4が水素であれば、R3が塩素であり、且つR5およびR6が共にメチルではない
] で表される化合物よりなる群から選ばれる前記使用。
リール、ヘテロアリール、複素環基、低級アルケニル、低級アルカノイル、アミ
ノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり、 R5とR6が、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり tが0、1、2、または3であり、 Zが、NH、N−C(X)−NH−アリール、N−C(X)−NH−alk、N
−C(X)−O−アルカリール、N−C(X)−O−アリール、N(alk)2
(+)(そしてF-、Cl-、Br-、またはI-のような薬剤として許容される会
合アニオン);N−(Gr)m(Am)n(Alk)p(Ph)q、またはCH−(
Gr)m(Am)n(Alk)p(Ph)q、 [式中、Grが−SO2−、−COO−、または−CO−であり、 Amが、−CH(NH2)−、自然に発生するアルファアミノ酸残基、また
はそれらのアミノ保護残基であり、 Alkが、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、qが0のとき
は、Alkは、水素、低級アルキル、及び低級アルケニルではなく、 Phが、フェニル;1個以上の低級アルキル基で置換されたフェニル;また
は1個以上のニトロ基で置換されたフェニルであり、 mが0または1であり、そして、 n、pおよびqが独立して0、1または2であり、 ただし、m、n、pおよびqの少なくとも2つが0以外であり、mが1でG
rが−COO−の時、pは0であり、qが1でPhがフェニルの時、pは0であ
るが、ただし、ZがN−(Gr)m(Am)n(Alk)p(Ph)qの時、−(G
r)m(Am)n(Alk)p(Ph)qはアセチルや4−クロロベンゾイルではな
く; XがO、SまたはN−alkであり] ただし、R2、R3およびR4のすべてが水素であることはなく、そして、もしR2 およびR3が水素であれば、R4がトリフルオロメチル、またはR2およびR4が水
素であれば、R3が塩素であり、且つR5およびR6が共にメチルではない] で表される化合物よりなる群から選ばれる化合物との競合的結合の調査を行なう
ことを包含する前記方法。
Claims (21)
- 【請求項1】 心臓保護、神経系保護、痛み処理、遊離脂肪酸、トリグリセ
ライドまたはグルコース水準の低減、糖尿病の補助治療、GI障害治療、緑内障
治療、睡眠異常症治療、心臓ジスアリスメア(ペルオキシスマール上室性頻拍)
治療、うっ血性心不全症治療または炎症治療のための薬剤製造における化合物の
使用であって、化合物が、式IA、IBおよびIC 【化1】 【化2】 【化3】 [式中、R1が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロアセチルであり、 R2、R3およびR4が、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ア
リ−ル、ヘテロアリール、複素環式基、低級アルケニル、低級アルカノイル、ア
ミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり、 tが0、1、2、または3であり、 Zが、NH、N−C(X)−NH−アリール、N−C(X)−NH−alk、N
−C(X)−O−alkアリール、N−C(X)−O−アリール、N(alk) 2 (*)(そしてF-、Cl-、Br-、またはI-のような薬剤として許容される会
合アニオン)、N−(Gr)m(Am)n(AlK)p(Ar)q、またはCH−(
Gr)m(Am)n(AlK)p(Ar)q、 [式中、Grが−SO2−、−C(O)O−、−C(O)−、 Amが−CH(NH2)−、アミノ酸残基、またはアミノ保護アミノ酸残基 、 AlKが水素、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換ア ルケニレン、 Arがアリールまたは置換アリール、上式で置換基が1またはそれ以上のア ルキルまたは置換アルキル基、あるいは1またはそれ以上のニトロ基を含み 、 mが0または1、 m、n、pおよびqの少なくとも1つが0以外のとき、n、pおよびqが独 立して0、1または2であり、 XがO、SまたはN−alkであり] R5とR6が独立して水素、アルキル、置換アルキルであり、または5〜6員の低
級アルケニル環を一緒に形成し [式中、R2、R3およびR4が水素であるとき、R5およびR6が共に水素また
は メチルではなく、 さらに、R2およびR3が水素、R4がトリフルオロメチル、またはR2および R4が水素、R3が塩素であるとき、R5およびR6が共にメチルではない] R7が水素、アルキル、N(alk)2、置換アルキルまたはOH(およびOHが
互変異性化してカルボニルに、ならびにイミンが互変異性化してNH基になる互
変異性型)、 Yが窒素、CH、C−CNまたはC−C(O)OR8、 [式中、R8が水素、アルキルまたは置換アルキルである]] の化合物よりなる群から選ばれる前記使用。 - 【請求項2】 心臓保護が、経皮血管形成術(PTDA)、血管形成術およ
び心臓手術よりなる群から選ばれた外科的処置を行う時の短期間保護を含む、請
求項1に記載の使用。 - 【請求項3】 心臓保護が、心筋梗塞症からの長期間保護を含む請求項1に
記載の使用。 - 【請求項4】 神経系保護が、脳卒中予防、脳卒中治療または癲癇治療を含
む請求項1に記載の使用。 - 【請求項5】 痛み処理が、糖尿病性神経障害、ポストヘルペス性神経痛ま
たはその他の神経痛の治療を含む請求項1に記載の使用。 - 【請求項6】 化合物が、短時間持続性静脈注射、長時間持続性経口投与ま
たは長時間持続性静脈注射用に適切なキャリアー中に存在する請求項5に記載の
使用。 - 【請求項7】 糖尿病治療が、インシュリン依存および非インシュリン依存
性真性糖尿病治療、膵臓からインシュリン分泌刺激、またはインシュリンに対す
る組織感受性の増強を含む請求項1に記載の使用。 - 【請求項8】 GI障害治療が、下痢、過敏性腸疾病、過敏性腸症候群およ
び失禁症よりなる群から選ばれた障害を治療することを含む請求項1に記載の使
用。 - 【請求項9】 化合物が式(IA)の化合物から選ばれる請求項1に記載の
使用。 - 【請求項10】 化合物が式(IB)の化合物から選ばれる請求項1に記載
の使用。 - 【請求項11】 化合物が式(IC)の化合物から選ばれる請求項1に記載
の使用。 - 【請求項12】 R1が水素、 R2、R3およびR4が独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、 tが0、1、2または3、 Zが、NH、N−(エトキシカルボニルメチル)、N−(2−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン−1−イル)、N
−(3−メチルブテ−2−エン−1−イル)、N−(4−メチルフェニルスルフ
ォニル)、N−(4−ニトロ−(2−フェニルエチ−1−イル)またはN−(ベ
ンジルオキシカルボニル)であり、 R5およびR6が共に水素または共にメチル、 R7が水素またはメチル、 R8がエチルである請求項1に記載の使用。 - 【請求項13】 化合物が、 (2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−[(3,5−ジクロロ−4
−アミノ)−フェニル]メタノン、 (2−アミノ−3−チエニル)−(4−クロロフェニル)メタノン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−
c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−ベンジルオキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(3−フ
ェニルプロピ−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c
]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(フェニルメチル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(フェニ
ルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(2−フェニルエチ−1−
イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(フルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(2−フェニ
ルエチ−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリ
ジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(3−フェニルプロピ−1
−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(エトキシカルボニルメチ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(エトキシカルボニルメチル)−4,5,6
,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(3−メチルブテ−2−エン−イル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−[4−ニトロ−(2−フェ
ニルエチ−1−イル)]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]
ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[4−ニトロ−(2−フェニルエチ−1−イ
ル)]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン−1−イル]−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオ
フェン、 4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d
]ピリミジン、 2−メチル−3−エトキシカルボニル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−b]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−シクロペンタ[b]チオフェン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(4−メチルフェニルスルホニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(プロペ−2−エン−1−イ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(プロペ−2−エン−1−イ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6,6−ビス(3−メチル−ブ
テ−2−エン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c
)ピリジニウムクロライド、 2−アミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−6−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6,6−ビス(プロペ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジニ
ウムクロライド、 2−アミノ−3−シアノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ(1)
ベンゾチエノ(2,3−b)ピリジン、 2−ヒドロキシ−3−シアノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ(
1)ベンゾチエノ(2,3−b)ピリジン、 よりなる群から選ばれる請求項1に記載の使用。 - 【請求項14】 化合物が哺乳類のアデノシン受容体の抑制に活性を示すか
否かを測定する方法であって、分析すべき前記化合物と、以下の式IA、IBお
よびIC 【化4】 【化5】 【化6】 [式中、R1が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロアセチルであり、 R2、R3およびR4が、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ア
リ−ル、低級アルケニル、低級アルカノイル、アミノ、トリフルオロメチル、ア
ミノ低級アルキル、ニトロ、またはシアノであり、 tが0、1、2、または3であり、 Zが、NH、N−(Gr)m(Am)n(AlK)p(Ar)q、またはCH−(G
r)m(Am)n(AlK)p(Ar)q、 [式中、Grが−SO2−、−C(O)O−、−C(O)−、 Amが−CH(NH2)−、アミノ酸残基、またはアミノ保護アミノ酸残基 、 AlKが水素、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換ア ルケニレン、 Arがアリール、 mが0または1、 m、n、pおよびqの少なくとも1つが0以外のとき、n、pおよびqが独 立して0、1または2であり、 R5とR6が、独立して水素、アルキル、置換アルキルであり、または5〜6員の
低級アルケニル環を一緒に形成し、 [式中、R2、R3およびR4が水素であるとき、R5およびR6が共に水素また
は メチルではなく、 さらに、R2およびR3が水素、R4がトリフルオロメチル、またはR2および R4が水素、R3が塩素であるとき、R5およびR6が共にメチルではない] R7が水素、アルキルまたは置換アルキル、 Yが窒素、CHまたはC−C(O)OR8、 R8が水素、アルキルまたは置換アルキルである] の化合物よりなる群から選ばれる化合物との競合的結合の調査を行なうことを包
含する前記方法。 - 【請求項15】 化合物が式(IA)の化合物から選ばれる請求項14に記
載の方法。 - 【請求項16】 化合物が式(IB)の化合物から選ばれる請求項14に記
載の方法。 - 【請求項17】 化合物が式(IC)の化合物から選ばれる請求項14に記
載の方法。 - 【請求項18】 R1が水素、 R2、R3およびR4が、独立して水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、 tが0、1、2、または3、 Zが、NH、N−(エトキシカルボニルメチル)、N−(2−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン−1−イル)、N
−(3−メチルブテ−2−エン−1−イル)、N−(4−メチルフェニルスルフ
ォニル)、N−(4−ニトロ−(2−フェニルエチ−1−イル)またはN−(ベ
ンジルオキシカルボニル)であり、 R5およびR6が共に水素または共にメチル、 R7が水素またはメチル、 R8がエチルである、 請求項14に記載の方法。 - 【請求項19】 化合物が、 (2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−[(3,5−ジクロロ−4
−アミノ)−フェニル]メタノン、 (2−アミノ−3−チエニル)−(4−クロロフェニル)メタノン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−
c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−ベンジルオキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(3−フ
ェニルプロピ−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c
]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(フェニルメチル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(フェニ
ルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(2−フェニルエチ−1−
イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(フルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(2−フェニ
ルエチ−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリ
ジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(3−フェニルプロピ−1
−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(エトキシカルボニルメチ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(エトキシカルボニルメチル)−4,5,6
,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(3−メチルブテ−2−エン−イル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−[4−ニトロ−(2−フェ
ニルエチ−1−イル)]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]
ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[4−ニトロ−(2−フェニルエチ−1−イ
ル)]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン−1−イル]−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオ
フェン、 4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d
]ピリミジン、 2−メチル−3−エトキシカルボニル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−b]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−シクロペンタ[b]チオフェン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(4−メチルフェニルスルホニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(プロペ−2−エン−1−イ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(プロペ−2−エン−1−イ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6,6−ビス(3−メチル−ブ
テ−2−エン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c
)ピリジニウムクロライド、 2−アミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−6−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6,6−ビス(プロペ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジニ
ウムクロライド、 2−アミノ−3−シアノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ(1)
ベンゾチエノ(2,3−b)ピリジン、 2−ヒドロキシ−3−シアノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ(
1)ベンゾチエノ(2,3−b)ピリジン、 よりなる群から選ばれる請求項14に記載の方法。 - 【請求項20】 (2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−[(
3,5−ジクロロ−4−アミノ)−フェニル]メタノン、 (2−アミノ−3−チエニル)−(4−クロロフェニル)メタノン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−
c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−ベンジルオキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(3−フ
ェニルプロピ−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c
]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(フェニルメチル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(フェニ
ルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(2−フェニルエチ−1−
イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−[3−(フルオロメチル)−ベンゾイル]−6−(2−フェニ
ルエチ−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリ
ジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(3−フェニルプロピ−1
−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−(エトキシカルボニルメチ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(エトキシカルボニルメチル)−4,5,6
,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(3−メチルブテ−2−エン−イル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロ−ベンゾイル)−6−[4−ニトロ−(2−フェ
ニルエチ−1−イル)]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]
ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[4−ニトロ−(2−フェニルエチ−1−イ
ル)]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−[2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン−1−イル]−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオ
フェン、 4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d
]ピリミジン、 2−メチル−3−エトキシカルボニル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−b]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−シクロペンタ[b]チオフェン、 2−アミノ−3−ベンゾイル−6−(4−メチルフェニルスルホニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−クロロベンゾイル)−6−(プロペ−2−エン−1−イ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(((フェニル)アミノ)カ
ルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)−6−(プロペ−2−エン−1−イ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−イオドベンゾイル)−6−(3−メチル−ブテ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン
、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6,6−ビス(3−メチル−ブ
テ−2−エン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c
)ピリジニウムクロライド、 2−アミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−6−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ(2,3−c)ピリジン、 2−アミノ−3−(4−フェニルベンゾイル)−6,6−ビス(プロペ−2−エ
ン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジニ
ウムクロライド、 2−アミノ−3−シアノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ(1)
ベンゾチエノ(2,3−b)ピリジン、 2−ヒドロキシ−3−シアノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ(
1)ベンゾチエノ(2,3−b)ピリジン、 よりなる群から選ばれる化合物。 - 【請求項21】 心臓保護、神経系保護、痛み処理、遊離脂肪酸、トリグリ
セライド、またはグルコース水準の低減、糖尿病の補助治療、GI障害治療、緑
内障治療、睡眠異常症治療、心臓ジスアリスメア(ペルオキシスマール上室性頻
拍)治療、うっ血性心不全症治療または炎症治療を行う方法であって、請求項1
に示す化合物を治療の必要に応じて患者に有効量投与して障害を治療する前記方
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