JP2002544158A - 性的機能障害の改善のための、α１ｂ−アドレナリン作動性レセプターの選択的アンタゴニストの使用 - Google Patents

性的機能障害の改善のための、α１ｂ−アドレナリン作動性レセプターの選択的アンタゴニストの使用

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JP2002544158A JP2000616762A JP2000616762A JP2002544158A JP 2002544158 A JP2002544158 A JP 2002544158A JP 2000616762 A JP2000616762 A JP 2000616762A JP 2000616762 A JP2000616762 A JP 2000616762A JP 2002544158 A JP2002544158 A JP 2002544158A
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Abstract

(57)【要約】 化合物（Ｉ）（Ａ＝２−フリル、置換２−フリル、２−テトラヒドロフリル、置換アルコキシまたは置換フェノキシアルキル；Ｂ＝Ｂ1、Ｂ2またはＢ3、しかし、Ｂ＝Ｂ1の場合、Ａ＝置換フェノキシアルキル）ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体および薬学的に許容される塩は、男性および女性における性的機能障害の処置用の医薬の調製に有用である。化合物II（Ｉ：Ｂ＝Ｂ 3、Ａ≠２−フリル）は、新規であり、そしてそれ自体で特許請求される。化合物Ｉ、ならびにプロスタグランジン、直接血管拡張薬および５ｃＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、シルデナフィル）のうちの１以上を含有する薬学的組成物と同様に、化合物IIを含有する薬学的組成物もまた特許請求される。少なくとも約１０-8Ｍの親和性で哺乳動物α1bアドレナリン作動性レセプターに結合し、そして哺乳動物α1aまたはα1dまたはα1Lアドレナリン作動性レセプターに結合する親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性で、哺乳動物α1bアドレナリン作動性レセプターに結合する化合物はまた、男性および女性における性的機能障害の処置用の医薬の調製に有用である。このような化合物を同定する方法もまた、開示され、そして特許請求される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、α1b−アドレナリン作動性レセプターの新規の選択的アンタゴニス
ト、ならびにヒト性的機能障害の処置用の医薬の調製におけるα1b−アドレナリ
ン作動性レセプターのこれらおよび他の選択的アンタゴニストの使用に関する。
本発明は、さらに、α1b−アドレナリン作動性レセプターの選択的アンタゴニス
トを含有し、そして必要に応じてプロスタグランジン、直接血管拡張薬または５
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビターもまた含有する薬学的組成物に関す
る。最後に、本発明は、性的機能障害に罹患する患者の処置に有用な化合物を同
定する方法に関する。
【０００２】 発明の背景 性的機能障害は、男性および女性において異なる機構で生じる。男性において
、インポテンスは、性交に十分な勃起を得てそして維持することが出来ないこと
である。勃起は、陰茎海綿体の充血および続いて起こる陰茎勃起を生じさせる、
陰茎の陰茎海綿体への血流の結果として達成される。３千万人ものアメリカ人男
性がある程度の勃起機能障害を経験し、この罹患率は年齢とともに増加すると、
見積もられる。
【０００３】 インポテンスの原因は、２つの下位範疇に分割され得る：１）器官的および２
）精神的。インポテンスの器官的局面は、高血圧、糖尿病および処方投薬（pres
cription medication）に関連する疾患のような血管疾患を生じることによって
引き起こされる。インポテンスの全ての原因のうちの約半分が、血管性起源であ
る。勃起の生理的プロセスは、陰茎動脈を通る血流の増加および陰茎海綿体の血
管空間への血流のシャンティング（shunting）によって開始されるので、勃起機
能障害は、陰茎動脈が拡張できないこと、それによって勃起組織への血液の流れ
を阻害することから生じ得る。
【０００４】 交感神経経路は、陰茎勃起の神経系制御において主要な役割を果たす。非腫脹
（detumescent）状態において、海綿状動脈上および陰茎海綿体上の後接合部（p
ostjunctional）α1−レセプターに作用する、ノルアドレナリン（ＮＡ）の放出
は、陰茎平滑筋が収縮された状態（contracted）を維持するのに寄与することが
、一般的に受け入れられている。逆に、フェノキシベンザミン、フェントラミン
およびモキシシリートのようなα1−アンタゴニストの海綿体内注射は、腫脹（t
umescence）および勃起を生じさせる。
【０００５】 男性における経尿道的プラゾシンに対する勃起応答、ならびに男性、イヌおよ
びラットの分離された陰茎組織および血管に対するこのアンタゴニストの弛緩効
果が、最近、報告された。
【０００６】 女性において、性的応答は、血管うっ血（vasocongestion）を生じさせそして
陰茎挿入のための準備における膣の潤滑を生じさせる刺激で開始する。潤滑は、
性器うっ血（genital congestion）を伴って、オルガズムへの前ぶれとなるいわ
ゆるオルガズムプラットフォーム（orgasmic platform）を生じる、浸出物の形
成による。簡単に言えば、女性の性的機能障害は、種々の段階の性交との干渉に
起因し得、そして器官的または機能的原因あるいは両方に関連し得る。
【０００７】 ストレス、不安、鬱、疲労、パートナー間の対人間葛藤またはより単純には老
化を含むいくつかの理由が、血管うっ血応答の失敗へ導き得、それによって、正
常な膣潤滑が阻害される。この症状の女性は、適切な処置なしで正常な性的応答
を達成することができないかもしれない。膣血管うっ血および陰核勃起の両方が
、増加した血流に依存することが、最近、確認された。その上、男性生殖器につ
いて報告されたように、α1−アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、フ
ェントラミン）の膣における局所注射が、骨盤神経の刺激によって達成されるも
のに匹敵するレベルまで血流および膣内圧を増加し得ることが、実証された。こ
れらのデータは、ノルアドレナリンは、女性生殖器官（sexual tract）において
も、関連する器官の弛緩状態を維持する際に重要な役割を果たすことを、明確に
示す。
【０００８】 従って、α1−アドレナリン受容体拮抗活性を有する新規の産物を同定するこ
とは重要であり、これは、膣壁および陰核における動脈の血管拡張を促進し、そ
れによって、潤滑を改善しそして性行為の継続を助ける際に有用であり得る。
【０００９】 薬理学、生化学およびラジオリガンド結合の研究は、プラゾシンに対して高親
和性を有する３つの異なるα1−レセプターサブタイプ、すなわち、α1A−（α1 a −）、α1B−（α1b−）およびα1D−（α1d−）を示し、小文字添え字は組換
えレセプターについて使用され、そして大文字添え字は、ネイティブ組織のレセ
プターについて使用される。機能研究において、プラゾシンに対して低親和性を
有するα1−レセプターがまた、同定されそしてα1L−と呼ばれる。
【００１０】 いくつかの研究は、動物およびヒト海綿体組織におけるこれらのα1−アドレ
ナリン作動性レセプターサブタイプの存在を実証した。特異的オリゴヌクレオチ
ドプローブとのin situハイブリダイゼーションおよび保護アッセイ技術は、ヒ
トおよびラット陰茎海綿体組織が３つ全てのクローン化α1−アドレナリン作動
性レセプターサブタイプを発現することを実証した。
【００１１】 逆に、男性陰茎組織における機能研究は、論争上にあり、３つ全てのクローン
化α1−ＡＤＲサブタイプの関連、またはα1L−ＡＤＲサブタイプはこの組織に
おけるＮＡ誘発収縮の主要なメディエーターであることを示唆する。逆に、膣血
管については今まで何も公知でない。
【００１２】 陰茎または膣組織においての十分に定義されるα1−アドレナリン作動性レセ
プターサブタイプ（単数または複数）の単一義の存在についての薬理学的証拠は
、男性および女性性的機能障害処置の分野において主要な進歩を示し、選択的α 1 −アンタゴニストの使用の可能性を許容する。
【００１３】 主な男性インポテンスの処置のために現在使用されているα−アンタゴニスト
は、不必要な副作用（例えば、持続勃起症、海綿体組織の線維症を生じ得る非常
に長期間の痛みを伴う勃起）を受ける。他の副作用は、陰茎疼痛および低血圧で
ある。
【００１４】 本発明は、その主題として、心臓血管タイプで著しい公知の処置の副作用にイ
ンポテンスの男性を曝さない、選択的α1−アンタゴニストについての認識され
る要求（perceived need）の充足を有する。
【００１５】 発明の要旨 本発明は、性的機能障害（sexual dysfunction）の処置に関する。この目的の
ために、本発明は、以下の一般式Ｉ
【００１６】
【化９】
【００１７】 ［ここで、Ａは、２−フリル、置換２−フリル、２−テトラヒドロフリル、置換
アルコキシまたは置換フェノキシアルキル基を示し、そしてＢは、以下の式Ｂ1
、Ｂ2またはＢ3：
【００１８】
【化１０】
【００１９】 の基のうちの１つを示し、但し、Ｂが基Ｂ1を示す場合、Ａは置換フェノキシア
ルキル基を示す］ を有する化合物あるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
体または薬学的に許容される塩の、性的機能障害の処置用の医薬の調製のための
使用を提供する。この医薬はまた、プロスタグランジン、直接血管拡張薬（dire
ct vasodilator）または５ｃＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビターを含有し
得る。
【００２０】 化合物Ｉの中のいくつかは、新規である。従って、本発明はまた、以下の一般
式II
【００２１】
【化１１】
【００２２】 ［ここで、Ａは、２−テトラヒドロフリル、置換２−フリル、置換アルコキシま
たは置換フェノキシアルキルを示す］ を有する化合物ならびにこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
体および薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】 化合物II、あるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体
または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含
有する薬学的組成物はまた、本発明に含まれる。化合物Ｉ、あるいはこのような
化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩、お
よびプロスタグランジン、直接血管拡張薬または５ｃＧＭＰホスホジエステラー
ゼインヒビター、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する薬学的
組成物もまた、本発明に含まれる。
【００２４】 別の局面において、本発明は、性的機能障害の処置用の医薬の調製のための化
合物の使用を提供し、この化合物は、 （ａ）少なくとも約１０-8Ｍの親和性で哺乳動物α1bアドレナリン作動性レセプ
ターに結合し、そして （ｂ）この化合物が哺乳動物α1aまたはα1dまたはα1Lアドレナリン作動性レセ
プターに結合する親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性で、哺乳動物α1bア
ドレナリン作動性レセプターに結合する。
【００２５】 さらなる局面において、本発明は、性的機能障害を処置するために有用な化合
物を同定するための方法を提供する。この方法は、以下の工程： （ａ）ラジオレセプター結合技術によって、哺乳動物α1bアドレナリン作動性レ
セプターならびに哺乳動物α1aまたはα1dアドレナリン作動性レセプターに対す
る試験化合物の結合親和性を個々に測定すること、 （ｂ）選択される哺乳動物組織上のα1アドレナリン作動性レセプターに対する
収縮効果に拮抗することによって、哺乳動物α1Lアドレナリン作動性レセプター
に対する親和性を測定すること、ならびに （ｃ）（１）少なくとも１０-8Ｍの親和性でα1bアドレナリン作動性レセプター
に結合し、そして （２）化合物が哺乳動物α1aまたはα1dまたはα1Lアドレナリン作動性レ
セプターに結合する親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性で、α1bアドレナ
リン作動性レセプターに結合する、化合物を同定すること、 を包含する。
【００２６】 発明の詳細な説明 化合物Ｉにおいて、基Ｂ2は、好ましくは、以下の立体化学
【００２７】
【化１２】
【００２８】 を有し、そして基Ｂ3は、好ましくは、ｃｉｓ立体化学を有し、接合部水素原子
は、以下の同一配向：
【００２９】
【化１３】
【００３０】 を有し、前者が好ましい。化合物Ｉにおいてまた、好ましい置換フェノキシアル
キル基Ａは、以下の式
【００３１】
【化１４】
【００３２】 ［ここで、Ｒ1は、１〜５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を
示し、そしてＲ2は、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］ を有し；最も好ましい置換フェノキシアルキル基は、６−イソプロピル−２−メ
トキシフェノキシメチル基である。
【００３３】 最も好ましい化合物Ｉとしては、以下が挙げられる： ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（２−メトキシ−６−イソプロ
ピルフェノキシアセチル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン（化合物Ａ）、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２−フ
ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン（化合物
Ｂ）および ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２［−３（Ｓ）−３−（ｔ−ブチル−カル
バモイル）−４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン（化合物
Ｃ）。
【００３４】 化合物IIにおいて、オクタヒドロキノキサリン環は、好ましくは、（４ａＲ，
８ａＳ）立体配置を有する。好ましい置換フェノキシアルキル基Ａは、化合物Ｉ
において好ましいものと同一のものである。置換アルコキシは、好適にはベンジ
ルオキシであり、そして置換２−フリルは、好ましくは５−メチル−２−フリル
である。特に、以下の化合物IIが好ましい： ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−メトキシ−６−
イソプロピルフェノキシアセチル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニ
ル］−キナゾリン、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（５−メチル−２−フ
ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−テトラヒドロフ
ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン、および
・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン。
【００３５】 式Ｉのキナゾリン誘導体の調製方法は、以下の参考文献に開示されている：WO
95/25726；Giardina D.ら、J. Med. Chem. 39, 4602-7 (1996)；WO 97/11698。
【００３６】 式Ｉの化合物の合成は、以下のスキームに従って実施され得る：
【００３７】
【化１５】
【００３８】 出発物質１は、市販されているか（例えば、Lancaster Synthesis Ltd, Eastg
ate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, England）、あるいはAlth
uisら、J. Med. Chem. 20, 146-149 (1977)によって記載されるように調製され
得る。アミンＨ−Ｂ−Ｈは、好適である場合にラセミ体またはホモキラルの形態
であり得、そして市販されており（例えば、ピペラジン）、または文献に記載さ
れる方法に従って調製され得る。例えば、アミン
【００３９】
【化１６】
【００４０】 は、Brillら、J. Org. Chem. 28, 1135-1138 (1963)によって記載されるように
、またはBrillら、J. Org. Chem. 29, 579-581 (1964)によって記載されるよう
な立体選択的合成によって調製され得、そしてアミン
【００４１】
【化１７】
【００４２】 は、Tetr. Lett. 35, 673-676 (1994)に記載されるように２−ピラジンカルボン
酸から出発してアミド化続いて還元および分割によって調製され得る。反応は、
１５０〜２００℃、溶媒なしで、または好適な極性溶媒（例えば、ｉ−アミルア
ルコールまたはｎ−ブチルアルコール）の存在下、還流温度で、実施される。
【００４３】 中間体ＡＣＯＸは、市販されるか、または当業者に公知の方法によって（Ａ＝
フェノキシアルキルの場合は、対応するフェノール誘導体から出発して、ハロア
ルキルアシッドエステルとの反応、続いて加水分解および塩素化によって）調製
され得、そして
【００４４】
【化１８】
【００４５】 について実施例１に記載される。
【００４６】 Ｉを提供する縮合は、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたはジクロロメタ
ン）中または非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基
（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン）の存在下、０℃〜４
０℃で、２をＡＣＯＸ（ここで、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素）を示す）
と反応させることによって実施され得る。あるいは、Ｘがヒドロキシル基を示す
場合、この縮合は、上記で報告されるような塩素化または非プロトン性極性溶媒
中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）および促進剤（例えば
、４−ジメチルアミノピリジン）または他の等価物の存在下で、０℃〜４０℃の
温度で、実施され得る。
【００４７】 あるいは、以下のスキームが、使用され得る：
【００４８】
【化１９】
【００４９】 好適な塩化アシルが、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトンま
たはアセトニトリル）中、必要に応じて塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸
セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下、２０〜１００℃で、ＨＢＨ化合物
と反応される。
【００５０】 中間体ＡＣ（Ｏ）ＢＨが、次いで、化合物１と反応され、化合物Ｉが得られる
。このアルキル化は、極性プロトン性溶媒（例えば、ｉ−アミルアルコールおよ
びｎ−ブチルアルコール）または非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムア
ミド）中、６０℃〜還流で実施され得る。
【００５１】 ＢがＢ2である化合物Ｉのエナンチオマーは、好適なＨＢ2Ｈエナンチオマーか
ら出発して得られ得る。これは、好適な溶媒または溶媒混合液中での光学活性酸
（例えば、（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸）を用いてのこのラセミ体の塩
化、続いて再結晶によるこのジアステレオマー塩の分離によって、得られる。同
様に、ＢがＢ3である化合物Ｉのエナンチオマーは、好適な光学活性酸を用いて
のラセミ中間体２の塩化、続いてジアステレオマー分離によって、得られ得る。
【００５２】 本発明を実施する際に有用であるものを同定するために候補化合物をスクリー
ニングすることは、種々のニューロンのα1アドレナリン作動性レセプター（例
えば、Testaら、Pharmacol. Comm. 6: 79-86, 1995の方法に従うα1a、α1bおよ
びα1dサブタイプ）に対する化合物の特異的結合活性を測定することを包含し、
これは、天然のまたはクローン化したレセプターへの競合結合ような、当該分野
で周知の多数の方法のいずれかを使用して達成され得る。
【００５３】 典型的に、例えばα1bアドレナリン作動性レセプターの生物学的供給源が使用
され、ここで、レセプターが十分に高濃度で存在し、その結果、標識リガンドの
結合が容易に測定可能となる。この供給源は、哺乳動物組織または体液（in sit
uでまたは動物からの除去後のいずれか）あるいは組織培養細胞を含み得る。標
的レセプターは、内因性（天然の）遺伝子から、またはトランスフェクトされた
レセプターをコードする組換え遺伝子から、発現され得る。例えば、ラット肝臓
は、α1Bアドレナリン作動性レセプターの豊富な（天然の）供給源である（Tadd
ei ら、Life Sci. 53 : PL177-PL181, 1993）。あるいは、ハムスターα1bアド
レナリン作動性レセプターｃＤＮＡは、培養物中のＣＯＳ−７細胞において一時
的に発現され得（Cotecchia S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 : 7159-716
3, 1988）、そしてヒトα1bアドレナリン作動性レセプターｃＤＮＡは、培養物
中のＣＨＯ細胞において発現され得る（Testa ら、Pharmacol. Comm. 6 : 79-86
, 1995）。
【００５４】 さらに、ヒトα1aおよびα1dアドレナリン作動性レセプターｃＤＮＡは、ＣＨ
Ｏ細胞において発現され（Testaら、Pharmacol. Comm. 6 : 79-86, 1995）、一
方、アドレナリン作動性レセプターのウシα1a（以前はαlc）（Schwinnら、J.
Biol. Chem. 265 : 8183-8189, 1990）およびラットα1d（Lomasneyら、J. Biol
. Chem. 266 :6365-6369, 1991）クローンは、ＣＯＳ−７細胞において一時的に
発現され、そしてラジオレセプター結合技術によってα1bアドレナリン作動性レ
セプターに対する選択性を評価するために使用され得る。
【００５５】 レセプター結合のために好適な標識リガンドと競合する試験化合物の能力が、
次いで、測定され、そして結合定数（Ｋｉ）が、Cheng and Prusoff 式（Cheng
ら、Biochem Pharmacol. 22 : 3099-3108, 1973）または当該分野で周知の等価
の計算方法を使用して計算される。詳細な説明は、以下の実施例８に与えられる
。
【００５６】 これに対して、いずれのラジオレセプター結合技術も、α1Lアドレナリン作動
性レセプターサブタイプに対する化合物の親和性を測定するために利用可能でな
いが、このサブタイプは、ウサギ腸間膜動脈および頸動脈、ラット輸精管および
小腸間膜動脈、ヒト前立腺（Doherty J. R. Eur. J. Pharmacol. 361 : 1-15, 1
998の総説を参照のこと）、ならびにクロロエチルクロニジンで前処理したウサ
ギ大動脈（Testaら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 : 1284-1293, 1997）のよ
うな種々の組織において、機能的技術（functional technique）によって研究さ
れ得る。
【００５７】 このアプローチにおいて、脈管のＮＡ−誘発収縮を阻害する試験化合物の能力
が測定され、そして解離定数（Ｋｂ）が評価される（Arunlakshanaら、Br. J. P
harmacol. Chemother. 14 : 45-58, 1959）か、または当該分野で周知の等価な
計算方法。詳細な説明は、以下の実施例９に与えられる。
【００５８】 上記で議論のように、本発明を実施する際に有用である化合物は、少なくとも
１０-8ＭのＫｉでα1bアドレナリン作動性レセプターに結合し、そしてαa1、α 1b およびα1Lアドレナリン作動性レセプターに対しては少なくとも１０倍低い親
和性を有する。一旦、化合物が上記特性を保有すると同定されると、その薬理学
的活性が、雄性勃起を研究するために１以上の動物モデル系を使用して確認され
得る。有用な動物モデル系は、麻酔したラットおよび／またはイヌにおける海綿
体内圧（intracavernous pressure）の増加を含む。
【００５９】 このような方法において、化合物が海綿体（corpus cavernosum）へ投与され
、そして生じた海綿体内圧が測定され、同時に血圧について測定される。化合物
の有効性は、厳密に相関される、海綿体内圧と血圧との比を評価することによっ
てよりよく測定される。この様式で、活性インデックス（activity index）が得
られ、これは、パーセント値として表現されそして血圧に対するＩＣＰのパーセ
ントとして示され、これは、最大値１００％に達し得る。これらの方法は、以下
の実施例１０および１１で詳細に記載される。
【００６０】 上記のインビボモデルを使用して測定される場合、有用な化合物は、１０〜１
０００μｇの用量で局所投与されると、２０％（最高投薬量でのみ３０％）未満
の血圧減少を伴って、ビヒクルに対してＩＣＰ／ＢＰ比の顕著な増加を誘発する
。膣圧および陰核圧に対する本発明の産物の効果を測定するためのモデルは、実
施例１２において説明される。
【００６１】 治療適用 本発明は、男性および女性の性的機能障害、特に血管起源によるものの処置用
の、上記に列挙されるα1bアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを含む
薬学的製剤を含む。
【００６２】 理論に拘束されることを望むものではないが、神経性交感神経制御は、陰茎お
よび膣壁、ならびに陰核をそれらの弛緩（flaccid）状態に維持し、そして選択
的α1bアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを用いてこれらの組織にお
ける交感神経伝達物質の効果に拮抗することは、男性における陰茎平滑筋の弛緩
および海綿状動脈の血管拡張ならびに女性における血管うっ血（vasocongestion
）を伴ってこの負の制御が克服されることを可能にする。結果として、男性にお
いて海綿体の小柱空間（trabecular space）への血流が増加され、陰茎の充血（
腫脹（tumescence））が生じる。白膜に対する小柱壁の拡張は、膜下小静脈（su
btunical venule）を圧迫し、そして静脈流出を妨げ、持続性の腫脹、すなわち
勃起が生じる。女性において、血管うっ血は、膣潤滑、従って満足な性行為を可
能にする。
【００６３】 性的機能障害を処置するための化合物の「有効量」は、勃起の測定可能な改善
を生じる量である。男性において、追加のパラメータは、勃起の持続時間であり
、一方、女性において、有効量は、陰核および膣壁における測定可能な量の血流
を生じる量である。
【００６４】 性的機能障害を処置するための有効量は、当該分野において公知の方法を使用
する実験によって、例えば投薬量および頻度のマトリクスを確立しそしてマトリ
クスにおける各ポイントで実験単位または被験体のグループを比較することによ
って、決定され得る。患者に投与される厳密な量は、障害の状態および重篤度な
らびに患者の健康状態に依存して、変化し得る。任意の症状またはパラメータの
測定可能な改善は、当該分野の医師によって決定されるか、または患者によって
医師に報告され得る。任意の有意な臨床的または統計的改善は、本発明の範囲内
にあることが、理解される。臨床的に有意な改善は、患者およびまたは医師に認
知できる改善として定義される。
【００６５】 好ましくは、本発明の化合物は、投与前に好適な薬学的担体と組合わせて使用
される。このような組成物は、本発明の化合物の治療学的有効量および薬学的に
許容される担体もしくは賦形剤を含む。例えば、投与が注射による場合、陰茎へ
の海綿体内注射によって許容される水溶液が、調製される。この場合、担体は、
単独でまたは組み合わせて、水、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、塩、グリセロ
ールおよびエタノールを含むが、これらに限定されない。また、例えばベンザル
コニウムクロリドのような非刺激性保存料が、組成物に添加され得る。
【００６６】 尿道内、皮下または局所投与の場合、薬学的担体は、ゲル（例えば、石油ゲル
）、軟膏、クリーム、溶液、スプレイ、粉末、フォームおよびリポソーム製剤を
含むが、これらに限定されない。担体は、水溶性、非刺激性であり、そして皮膚
を敏感にしない。好ましい実施形態において、このタイプの投与のための担体は
、半軟質クリーム様コンシステンシー（semi-soft cream-like consistency）を
有する。これは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロゲルの使
用によって得られ得る。
【００６７】 膣洗浄での膣内投与について、担体は、単独でまたは合わせて、水、生理食塩
水、緩衝化生理食塩水、塩、グリセロールおよびエタノールを含むが、これらに
限定されない。その上、例えばベンザルコニウムクロリドを含む非刺激性保存料
が、組成物に添加され得る。
【００６８】 クリームまたは膣オヴレ（vaginal ovules）での投与のための担体としては、
プロピレングリコール、水素化ラノリン、スイートアーモンドオイル、脂肪酸の
ポリグリコールエステル、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、エ
デト酸ナトリウム、脂肪酸のトリグリセリド、ゼラチン、グリセリン、二酸化チ
タン、パラベンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】 本発明に従う薬学的組成物は、本発明の化合物の性行為を改善する効果を増強
するかまたは補足する他の活性薬剤を、必要に応じて含み得る。このような活性
薬剤としては、プロスタグランジン（例えば、プロスタグランジンＥ2）；直接
血管拡張薬（例えば、パパベリン）；およびＶ型ホスホジエステラーゼインヒビ
ター（例えば、シルデナフィルとしても公知である、１−｛［３−（４，７−ジ
ヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−５−イル−４−エトキシフェニル］−４−メチルピペラジンが挙
げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、所望の改善効果を生じ
させる際の本発明の化合物の直接作用を補う。本発明に従う化合物のシルデナフ
ィルと合わせての使用はまた、後者の投薬量を減少させ、経口的にまたは静脈内
的にあるいはまた次の段落に記載される方法の１つによってこの組み合わせたも
のを投与することにより、その望ましくない副作用を最小化する。
【００７０】 好ましくは、本発明の化合物は、以下の方法の１つに従って投与される。本発
明の化合物は、注射によって投与され得、ここで、本発明の化合物は、０．２〜
２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で生理食塩水に溶解される。０．５ｍｌの容積が、
海綿体内注射される。使用の好ましい方法の別の例において、本発明の化合物は
、石油ゲル（petrolatum gel）に処方され、これは次いで、尿道内カテーテルへ
外部から適用される。本発明の化合物の投薬量は、適用されるゲルの重量の１〜
１０パーセントの範囲内である。カテーテルは、本発明の化合物を尿道内へ投与
しそして勃起のために必要とされる血管拡張を生じさせるために、尿道へ挿入さ
れる。
【００７１】 ヒト性的機能障害を和らげる際に有効である任意の量の上述の化合物は、注射
によって投与され得る。約０．１〜１０ｍｇ／用量の範囲が、単一用量で使用さ
れる。好ましくは約０．３ｍｇ／用量〜約３ｍｇ／用量が、単一用量で使用され
る。
【００７２】 膣洗浄について、濃度は０．２％〜５％の範囲であり得、一方、膣クリームに
ついて、濃度は１％〜１０％の範囲であり得る。膣オヴレによって投与され得る
量は、１〜１００ｍｇの範囲であり得る。
【００７３】 本発明は、以下の実施例ならびにその中で参照される表および図によって、例
示される。
【００７４】 実施例１ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（２−メトキシ−６−イソプロピ
ルフェノキシアセチル）−１−ピペラジニル］−キナゾリンヒドロクロリド （Ｉ：Ａ＝２−メトキシ−６−イソプロピルフェノキシメチル、Ｂ＝Ｂ1）（化
合物Ａ） ２−メトキシ−６−イソプロピルフェノキシ酢酸（１Ａ） １０ｍｌのトルエン中の１１．１ｍｌのエチルブロモアセテートの溶液を、室
温で、約１５分間にわたって、２０ｇのＮａＯＨ、３０ｍｌのＨ2Ｏ、１．１ｇ
のトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、８．４ｇの２−イソプロピルー６
−メトキシフェノール（Johnsonら、Tetrahedron. 38, 1397-1404 (1982)に従っ
て調製する）および４０ｍｌのトルエンの混合液中に滴下した。混合液を、同一
温度で２時間、その後２時間６０〜６５℃で、そして６．５時間還流下で、激し
く攪拌した。この最終工程の間、１０ｍｌのトルエン中の６ｍｌのエチルブロモ
アセテートの溶液を添加した。最後に、混合液を２５０ｍｌのＨ2Ｏで希釈した
。水相を分別し、そして濃ＨＣｌで処理した；乳化沈殿物を、Ｅｔ2Ｏ（３×５
０ｍｌ）で抽出し、そして有機相を水で洗浄した。別の抽出を４０ｍｌの２０％
Ｎａ2ＣＯ3を用いて実施し、そしてこの弱アルカリ性溶液を濃ＨＣｌで処理し、
そしてＥｔ2Ｏ（３×４０ｍｌ）で抽出した。抽出液をプールし、そして溶媒を
蒸発させ、８ｇの表題化合物を得た（７２％）；沸点１９０℃／０．７ｍｍＨｇ
。
【００７５】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（２−メトキシ−６−イソプロ ピルフェノキシアセチル）−１−ピペラジニル］−キナゾリンヒドロクロリド ３．６ｍｌのＳＯＣｌ2を、３０ｍｌのＣＣｌ4中の６ｇの中間体１Ａの沸騰溶
液に滴下し、そして混合物を２時間還流下で攪拌した。反応混合物の蒸発によっ
て得た油状残渣を、２６ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、そして溶液を、３０分間に
わたって、５０ｍｌのＤＭＦ中の７．７５ｇの４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−（１−ピペラジニル）−キナゾリンおよび４．１ｍｌのＥｔ3Ｎの攪拌溶
液へ滴下した。２時間攪拌後、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を２５０ｍｌのＣＨ
Ｃｌ3に溶解した。溶液を２．５％のＮａＨＣＯ3次いでＨ2Ｏで洗浄し、そして
最後に蒸発乾固させた。精製を、溶出混合液としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ １０
０：３を使用してカラムクロマトグラフィーによって実施した。残渣を１００ｍ
ｌの沸騰エタノールに懸濁し、次いでエタノール性ＨＣｌを、溶解するまで僅か
に過剰に添加した。冷却後、塩酸塩を、吸引によって回収し、そしてエタノール
から再結晶し、６．４ｇの生成物を得た（４５％）；融点２５２〜２５４℃。
【００７６】 実施例２ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２−フロ
イル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロクロ
リド （Ｉ：Ａ＝２−フリル、Ｂ＝Ｂ3）（化合物Ｂ） （±）−（２−フロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロキノキサリン（２Ａ） １．４４ｇの４８％の臭化水素酸を、４０〜４５℃で攪拌した２６ｍｌのエタ
ノールおよび４ｍｌのＨ2Ｏ中の、３．８５ｇのｃｉｓ−オクタヒドロキノキサ
リン（Brillら、J. Org. Chem. 28, 1135-1138, (1963)）の溶液へ滴下した。１
．１６ｇの２−フロイルクロリドを、１５分間にわたって、得られた溶液へ滴下
し、そして攪拌を８０℃で３時間続けた。溶液を低容積へ濃縮し、水で希釈し、
そしてクロロホルムで抽出した。溶媒蒸発後に得られた残渣を、石油エーテル：
酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水溶液 ８：６：２：０．２で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．３５ｇの所望の化合物
を得た（４０％）融点１７８℃ 分解。
【００７７】 （±）−１−（２−フロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロキノキサリン（２Ｂ） ２２ｍｌのメタノール中の２．３５ｇの上記中間体２Ａの溶液を、２２ｍｌの
メタノール中の１．５４ｇの（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の溶液で処理した。混
合液を蒸発乾固させ、残渣を得た。この残渣を、この固体を２６５ｍｌの熱酢酸
エチルに溶解させ、次いで蒸発によって容積を約１３０ｍｌまで減少させること
によって、結晶化した。沈殿物を、さらに６回、同一の溶媒で再結晶化させ、０
．４ｇの（＋）マンデル酸塩を得た；融点１８８〜１９０℃、［α］20 D＝＋７
９．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。該塩を水に溶解し、氷冷溶液を２Ｎ ＮａＯＨ
で塩基性にし、そして得られた混合液を、クロロホルム（３×２２ｍｌ）で抽出
した。乾燥溶媒の除去により、ワックス様(waxy)固体として０．２１ｇの所望の
化合物を得た；融点４７〜５０℃、［α］20 D＝＋７０．１°（ｃ＝１、ＭｅＯ
Ｈ）。
【００７８】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２−フ ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロク ロリド １３ｍｌのイソアミルアルコール中の０．２１ｇの上記中間体２Ｂ、０．１８
ｇの４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンおよび０．２ｇの
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合液を、７２時間加熱還流した。冷却
後、混合物を、一晩０℃で静置した。次いで、固体を回収し、２Ｎ 冷ＮａＯＨ
で粉末化し、濾過し、水で洗浄し、そして塩酸塩に変換した。ＭｅＯＨ／１５％
ＥｔＯＨからの結晶化によって、０．０６ｇの表題化合物を得た。融点２６２〜
２６４℃、［α］20 D＝＋７４．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００７９】 実施例３ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルカルバモ
イル）−４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン （Ｉ：Ａ＝２−フリル、Ｂ＝Ｂ2）（化合物Ｃ） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルカルバ モイル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン（３Ａ） １０ｍｌのイソアミルアルコール中の０．３６ｇの４−アミノ−２−クロロ−
６，７−ジメトキシキナゾリン、１．０８ｇの（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−ピペラジンカルボキサミド ビス−（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファース
ルホネート（US5,700,364に記載されるように調製する）、および０．９４ｍｌ
のジイソプロピルエチルアミンの混合液を、９時間、加熱還流した。室温まで冷
却後、溶媒を真空下で蒸発させ、そして５０ｍｌのジクロロメタンを残渣に添加
した。混合物を、水（３×２０ｍｌ）、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）、水
（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発乾固させた。残
渣を、クロロホルム：２Ｎメタノール性アンモニア １００：３で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１７３ｇの所望の化合物を得た
（３０％）。
【００８０】
【数１】
【００８１】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルカルバ モイル）−４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン １０ｍｌのジクロロメタン中の０．２４３ｇの上記中間体３Ａ、０．１７ｍｌ
のジイソプロピルエチルアミン、０．０８ｍｌの２−フロイルクロリドの混合液
を、室温で、１０時間攪拌した。溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し
、水（４×１０ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（４×１０ｍｌ）および水（４×１０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発乾固させた。残渣を、石油エ
ーテル：酢酸エチル １００：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、アイボリー色固体として０．２ｇの表題化合物を得た（６８％）。
【００８２】
【数２】
【００８３】 実施例４ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−メトキシ−６−イ
ソプロピルフェノキシアセチル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル
］−キナゾリンヒドロクロリド・２．５Ｈ2Ｏ （Ｉ：Ａ＝２−メトキシ−６−イソプロピルフェノキシメチル、Ｂ＝Ｂ3） ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１ −キノキサリニル］−キナゾリンジヒドロクロリド・２．５Ｈ2Ｏ（４Ａ） ７．８５ｇの４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン、１３
．３ｇのトリエチルアミン、０．４ｇのジメチルアミノピリジン、１１．５ｇの
ｃｉｓ−デカヒドロキノキサリンおよび８０ｍｌのｉ−アミルアルコールの混合
物を、７２時間、還流下で攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、そして
残渣を、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール：２８％水酸化アンモニウム
８：６：２：０．２で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。得られた残渣を塩酸塩に変換し、そしてｉ−プロパノール：メタノール １
：１から結晶化し、１４．７ｇの所望の化合物を得た（７３％）；融点２９０〜
２９５℃。
【００８４】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−クロロアセチル−（±）−ｃｉ ｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロクロリド（４Ｂ） ６ｍｌのジクロロメタン中の０．２６ｇのクロロアセチルクロリドの溶液を、
１５分間にわたって、０℃で、１５ｍｌのジクロロメタン中の０．５ｇの上記中
間体４Ａおよび０．２１ｇのジイソプロピルエチルアミンの攪拌混合物へ滴下し
た。室温で４時間攪拌し、そして冷蔵庫内に２時間静置した後、固体を吸引によ
って回収し、そしてクロロホルムからの結晶化によって精製し、０．１２ｇの所
望の生成物を得た（３３％）；融点＞２７０℃。
【００８５】
【数３】
【００８６】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−メトキシ−６− イソプロピルフェノキシアセチル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニ ル］−キナゾリンヒドロクロリド・２．５Ｈ2Ｏ １０ｍｌの新たに調製した０．０９５Ｍ ＥｔＯＮａ溶液を、５ｍｌのエタノ
ール中の０．１６ｇの２−イソプロピル−６−メトキシフェノールの攪拌溶液に
添加し、そして攪拌を室温で０．５時間続けた。得られた溶液を、１５分で、窒
素雰囲気下、５０ｍｌのエタノール中の０．２ｇの上記中間体４Ｂの攪拌溶液へ
滴下した。混合物を、室温で５時間攪拌し、次いで２０時間還流した。溶媒蒸発
後に得られた残渣を、塩酸塩へ変換させ、そしてｉ−プロパノールから結晶化し
、０．６４ｇの表題化合物を得た（２１％）；融点２０８〜２０９℃。
【００８７】 実施例５ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（５−メチル−２−フロ
イル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロクロ
リド・２．５Ｈ2Ｏ （Ｉ：Ａ＝５−メチル−２−フリル、Ｂ＝Ｂ3） ５−メチル−２−フロイルクロリド（５Ａ） ２ｍｌのベンゼン中の０．３１ｇのＳＯＣｌ2の溶液を、０℃、窒素雰囲気下
で、５ｍｌのベンゼン中の０．２２ｇの５−メチルフロ酸（Robertら、Eur． J.
Med. Chem. 30, 915-924(1995)によって記載される方法に従って調製した）の
溶液へ滴下した。混合物を、８０℃で１時間攪拌し、次いで過剰ＳＯＣｌ2を留
去した。残渣（０．２４ｇ、理論値の９７％）を、さらなる精製なしで次の工程
に使用した。
【００８８】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（５−メチル−２−フ ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロク ロリド・２．５Ｈ2Ｏ ５ｍｌのジクロロメタン中の０．２４ｇの上記中間体５Ａの溶液を、０℃で、
１０ｍｌのジクロロメタン中の０．５６ｇの中間体４Ａおよび０．２５ｇのトリ
エチルアミンの攪拌溶液へ滴下した。混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで０
〜４℃に一晩保持した。沈殿物を吸引によって回収し、そして石油エーテル：酢
酸エチル：メタノール：２８％水酸化アンモニウム ８：８：２：０．２で溶出
する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な塩基を、塩酸塩
に変換し、そしてｉ−プロパノールから結晶化し、０．２ｇの表題化合物を得た
（２７％）；融点２６８〜２７０℃。
【００８９】 実施例６ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−テトラヒドロフロ
イル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロクロ
リド・２．５Ｈ2Ｏ （Ｉ：Ａ＝２−テトラヒドロフリル、Ｂ＝Ｂ3） ２−テトラヒドロフロイルクロリド（６Ａ） １０ｍｌのベンゼン中の０．２２ｇの２−テトラヒドロ−２−フロ酸および０
．５ｍｌのＳＯＣｌ2の混合物を、８０℃で１時間攪拌した。過剰のＳＯＣｌ2お
よびベンゼンを留去し、０．２５ｇの油状残渣を得、これは、８０％純度である
と考えられ、そしてさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【００９０】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−テトラヒドロフ ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロク ロリド・２．５Ｈ2Ｏ この化合物を、実施例５に記載の方法に従って、しかし中間体５Ａの代わりに
中間体６Ａを使用し、そしてフラッシュクロマトグラフィー用の溶出液として石
油エーテル：酢酸エチル：メタノール：１４％水酸化アンモニウム ８：６：２
：０．１を使用して、調製した。純粋な塩基を塩酸塩に変換し、そしてエタノー
ルから結晶化して、２１％の表題化合物を得た；融点２２０〜２２３℃。
【００９１】 実施例７ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリンヒドロクロリド
・０．７５Ｈ2Ｏ （Ｉ：Ａ＝ベンジルオキシ、Ｂ＝Ｂ3） この化合物を、実施例５に記載の方法に従って、しかし中間体５Ａの代わりに
ベンジルオキシカルボニルクロリドを使用し、そしてフラッシュクロマトグラフ
ィー用の溶出液として石油エーテル：酢酸エチル：メタノール：１４％水酸化ア
ンモニウム ８：５：０．６：０．０２５を使用して、調製した。純粋な塩基を
塩酸塩に変換し、そしてエタノールから結晶化して、１４％の表題化合物を得た
；融点２４３〜２４５℃。
【００９２】 実施例８ クローン化α1−アドレナリン受容体でのラジオリガンド結合アッセイ ウシα1a、ハムスターα1bおよびラットα1d−アドレナリン受容体への［3Ｈ
］プラゾシン結合を、ウシα1a、ハムスターα1bおよびラットα1d−アドレナリ
ン受容体を一時的に発現するＣＯＳ−７細胞（ＣＶ−１サル腎臓上皮細胞）膜に
おいて実施した。個々のα1−アドレナリン受容体の構築およびトランスフェク
ションを、以前に記載されたように（Schwinnら、J. Biol. Chem. 265: 8183-81
89, 1990; Cotecchia S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85; 7159-7163, 1988
; Lomasney ら、J. Biol. Chem. 266: 6365-6369, 1991）実施した。
【００９３】 ＣＯＳ−７細胞膜（α1b、α1aおよびα1dについてそれぞれ３５、３５および
７０μｇタンパク質／サンプル）を、１．１ｎＭ［3Ｈ］プラゾシンと共に、１
０μＭのパルギリンおよび０．１％のアスコルビン酸を含有する５０ｍＭトリス
（ｐＨ７．４）（最終容積０．２２ｍｌ）中、３０分間２５℃で、競合薬物（１
ｐＭ〜１０μＭ）の非存在または存在下で、インキュベートした。非特異的結合
を、１００μＭのフェントラミンの存在下で測定した。インキュベーションを、
氷冷トリス緩衝液の添加および０．２％ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａ
ｔｍａｎ ＧＦ／ＢまたはＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ５２フ
ィルターを通しての迅速な濾過よって、停止させた。
【００９４】 クローン化ヒトα1−アドレナリン受容体サブタイプへの結合を、各α1−アド
レナリン受容体サブタイプをコードする遺伝子を発現するＤＮＡでエレクトロポ
レーションによりトランスフェクトさせたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター
卵巣細胞）由来の膜において実施した。ヒトα1−アドレナリン受容体遺伝子の
クローニングおよび安定発現を、以前に記載されるように（Testaら、Pharmacol
. Comm. 6: 79-86, 1995）実施した。ＣＨＯ細胞膜（３０μｇのタンパク質）を
、０．２ｎＭの［3Ｈ］プラゾシンを含む５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）（最終
容積１．０２ｍｌ）中で、３０分間２５℃で、競合薬物（１ｐＭ〜１０μＭ）の
非存在および存在下で、インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェ
ントラミンの存在下で測定した。インキュベーションを、氷冷トリス緩衝液の添
加および０．２％ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂま
たはＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ５２フィルターを通しての迅
速な濾過によって、停止させた。
【００９５】 ラジオリガンドの試験薬物による特異的結合の阻害を、分析し、非線形カーブ
フィッティングプログラム（non-linear curve-fitting program）（De leanら
、A. J. Physiol. 235: E97-E102, 1978）を使用して、ＩＣ50値を推定した。Ｉ
Ｃ50値を、Cheng & Prusoffの式（Chengら、Biochem. Pharmacol. 22: 3099-310
8, 1973）によって親和性定数（Ｋｉ）へ変換した。データを、平均Ｋｉとして
表す。
【００９６】 実施例１〜７の化合物は、α1b−アドレナリン受容体に対して所望の効力を示
し、それらのＫｉ値は、１×１０-8Ｍよりも高かった（表１）。化合物Ａ、化合
物Ｂおよび化合物Ｃはまた、α1b−アドレナリン受容体について選択的であり、
他のα1−サブタイプについてのそれらの親和性は、少なくとも１０倍低かった
。
【００９７】
【表１】
【００９８】 実施例９ α1L−アドレナリン作動性レセプターについての機能的親和性 クロロエチルクロニジンで前処理したウサギ大動脈のノルアドレナリン誘発収
縮に対する試験化合物の機能的α1−拮抗活性（レセプターα1L）を、Testaの方
法（Testaら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1293, 1997）に従って、評
価した。成体雄性ニュージーランドウサギを、頸部脱臼によって犠牲にした。大
動脈を除去し、クレブス−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に配置し、そして付着組織
を除いて切開した。リングを各大動脈から作製し（１大動脈当たり８リング、約
４〜５ｍｍ幅）、そして以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１２．０、ＫＣｌ
５．０、ＣａＣｌ2 ２．５、ＫＨ2ＰＯ4 １．０、ＭｇＳＯ4 １．２、ＮａＨ
ＣＯ3 １２．０およびグルコース １１．１のクレブス炭酸水素塩緩衝液を含
有する２０ｍｌ器官浴（organ bath）に懸濁させ、３７℃で９５％Ｏ2：５％Ｃ
Ｏ2で平衡化させた。ＮＡの神経および神経外吸収をブロックするデスメチルイ
ミプラミン(desmethylimipramine)（０．１μＭ）およびコルチコステロン（１
μＭ）、βアドレナリン受容体をブロックする（±）−プロプラノロール（prop
ranolol）（１μＭ）ならびにα2−アドレナリン受容体をブロックするヨヒンビ
ン（yohimbine）（０．１μＭ）を、緩衝液に添加した。組織を、２ｇの受動負
荷（passive load）へ供し、そして等尺性トランスデューサ（isometric transd
ucer）（Basile 7003）を使用して発生張力を測定した。
【００９９】 調製物を６０分間平衡化させ、次いで１０μＭのＮＡを、３回について３０分
ごとに添加した。次いで、大動脈リングを、アルキル化剤クロロエチルクロニジ
ン（５×１０-5Ｍ）で３０分間インキュベートし、次いで広範に３回（０．５時
間中）洗浄し、その後、ＮＡ濃度−応答曲線を作成した。ＮＡ洗浄および組織の
再平衡化（４５分）後、試験薬物を添加し、そして３０分後、第２ＮＡ累積濃度
−応答曲線を作成した。各アンタゴニスト濃度を、異なるウサギ由来の２〜３大
動脈環を使用して試験した。
【０１００】 用量比（すなわち、試験されるアゴニストの存在および非存在下における、半
最大応答を生じさせるために必要とされるノルアドレナリン濃度間の比）を、各
濃度の化合物で計算した。これらの用量比−１の対数を、化合物濃度の対数に対
してプロットし（Schildプロット）、親和性定数Ｋｂを評価した。試験した化合
物の１つまたは２つのみの濃度を使用し、見かけのＫｂ値を、式：Ｋｂ＝［Ｂ］
／（用量比−１）｛ここでＢはアンタゴニスト濃度である｝を使用して計算した
。
【０１０１】 試験化合物は、α1L−アドレナリン受容体に対してα1b−アドレナリン受容体
に対する選択性を示した。このレセプターに対するそれらの機能的親和性は、実
際に、α1b−サブタイプに対するものよりも少なくとも１０倍低いことを証明し
た（表２）。
【０１０２】
【表２】
【０１０３】 実施例１０ ラットにおける海綿体内圧および血圧の記録 ラットにおいて試験される種々の化合物の勃起特性の評価を、Giulianoらの方
法（Giulianoら、J. Urol. 150: 519-524, 1993）に従って実施した。
【０１０４】 ラットを、ウレタン（滅菌生理食塩水中、１．５ｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によ
って麻酔し、そして恒温ブランケットに配置した。それらの温度を、３７℃に維
持した。ラットを、気管切開し、自発呼吸を促進し、そして唾液の吸引を防止し
た。ヘパリン化生理食塩水（２５ＩＵ／ｍｌ）で充填したカテーテルを、頸動脈
へ配置し、平均血圧を記録した（ＢＰ、ｍｍＨｇ）。陰茎を出し、そして陰茎海
綿体を露出させた。２５ゲージステンレススチールニードルを、１つの陰茎海綿
体へ挿入し、海綿体内圧（ＩＣＰ、ｍｍＨｇ）を記録した。ニードルを、ヘパリ
ン化生理食塩水（２５ＩＵ／ｍｌ）で充填したカテーテルへ装着した。圧力カテ
ーテルを、圧力トランスデューサ（Model 750、Elcomatic Ltd, Glasgow, UK）
へ接続した。
【０１０５】 １０分間の休憩に続いて、化合物溶媒を、海綿体内的に送達した（５０μｌ／
注射）。次いで、１つの化合物の増加用量を、同様の経路によって１０分ごとに
注射した。５回の注射（１回の溶媒および４回の累積用量）を、各ラットにおい
て実施し、そして５つのラットを、１つの化合物の研究のために使用した。各注
射および各化合物について、注射に続く１０分間にわたって平均化した平均ＢＰ
を測定した。注射に続く１０分間の間に達した最大ＩＣＰ値をまた記録した。こ
れらの実験において、試験した全ての化合物を、プロピレングリコール−Ｓｏｒ
ｅｎｓｅｎ溶媒に溶解および希釈した。ＩＣＰおよびＢＰ値を、平均±平均のｓ
．ｅ．、またはベース値のパーセント変化（±ｓ．ｅ．）として報告した。比（
ＩＣＰ／ＢＰ）*１００（これは、ＩＣＰによって達成されるＢＰの割合に対応
する）を、化合物の注射後１０分間に観察される平均血圧に対するＩＣＰのピー
ク効果値を使用して計算し、そして平均±平均のｓ．ｅ．として報告した。
【０１０６】 化合物Ａ、プラゾシンおよびフェントラミンの効果を、表３〜５に要約した。
化合物Ａは、用量依存的にＩＣＰを増加させ（ビヒクルの注射後の３３．９ｍｍ
Ｈｇから５０．６ｍｍＨｇへ）、そしてＢＰを僅かに減少させた（約３０％）。
ＩＣＰ増加は、数分継続したが、スクリーニングの１０分間を超えて継続しなか
った（データを示さず）。プラゾシンは、いずれのＩＣＰ増加も誘発し得ず、そ
して溶媒注射と１０００μｇ／ｋｇの注射後との間に４１％だけ血圧を減少させ
た。フェントラミンは、３００μｇ／ｋｇまでＩＣＰを変化させなかった。１０
００μｇ／ｋｇの注射後、それは、持続性海綿体内圧増加を誘発し、それは数分
継続し（１０分を超えない）；この用量でフェントラミンは、３０％だけＢＰを
減少させた。
【０１０７】 図１は、ラットにおける海綿体内注射後の、ビヒクルおよび種々の用量の試験
化合物の、ＩＣＰ／ＢＰ比（海綿体内圧（ＩＣＰ）によって達成される血圧（Ｂ
Ｐ）の割合に対応する）に対する効果を示す。データは、比の平均値を示す。ベ
ース：第１バー；ビヒクル：第２バー；種々の試験用量：他のバー（化合物Ａ：
１０、３０、１００および３００μｇ；プラゾシンおよびフェントラミン：１０
、３０、１００、３００および１０００μｇ）。表３〜５に報告されるベース値
に対して評価された平均ＢＰのパーセント減少を、また示す。化合物Ａは、用量
依存様式でＩＣＰ／ＢＰ比を増加させた。４０％よりも高い増加が、２０％を超
えない血圧の減少の存在下において得られた。逆に、プラゾシンおよびフェント
ラミンによって誘発されるＩＣＰ／ＢＰの増加は、ほとんど用量依存性でなく、
そして両方の化合物は、同一の用量で、著しい低血圧を誘発し、これは４０％以
上の血圧の減少であった。
【０１０８】 化合物Ａは、溶媒の注射に続く３１．８から３００μｇ／ｋｇの化合物の注射
に続く６６．４まで、比を増加させた。最高用量のプラゾシンで得られる増加は
、血圧の減少のみを反映し、何故ならば、ＩＣＰは全く増加しなかったからであ
る。フェントラミンは、最高用量でのみ僅かな増加を誘発した。
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
【表５】
【０１１２】 実施例１１ イヌにおける海綿体内圧および血圧の記録 イヌにおける勃起特性の評価を、幾分の改変を伴うＣａｒａｔｉの方法（Cara
tiら、J. Physiol. 384: 525-538, 1987）に従って実施した。雄ビーグル犬を、
ペントバルビタールナトリウムで麻酔し（ｉ．ｖ．Ｎｅｍｂｕｔａｌ、誘発のた
めに３５ｍｇ／ｋｇおよび維持のために４ｍｇ／ｋｇ／ｈ）、そして気管内カフ
チューブを挿管し、自由な換気を促進した。左大腿静脈の側枝を、麻酔の注入の
ためにＰＥカテーテルでカニューレ挿入した。全身ＢＰを、右総頸動脈を通して
大動脈弓へ導入されるＭｉｋｒｏ−ｔｉｐ ６Ｆ（Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ）圧力変換器によってモニターした。ＩＣＰを、左または右陰茎海綿
体へ配置される２０ゲージニードルによって測定し、そして同一のニードルを、
薬物の海綿体内注射のために使用した。該ニードルを、ヘパリン化生理食塩水（
２５ｉｕ／ｍｌ）で充填したカテーテルへ連結した。圧力シグナルを、マルチチ
ャネルポリグラフにおけるＢＭ６１４／２増幅器によってトリガーした。試験さ
れる化合物を、０．５ｍｌの容積で海綿体内注射し、そして各注射後、ニードル
を０．５ｍｌの生理食塩水で洗浄した。薬物溶解のためのビヒクルを、各薬物の
第１投薬の前に試験した。化合物を、投薬間に３０分の間隔を置いて、累積様式
で投与した。ＩＣＰ（ｍｍＨｇ）を、化合物の投与後のピーク効果時で測定した
。腫脹の持続時間（ＤＴ、分）を、そのベース値に対するＩＣＰの上昇の開始か
ら、ベースラインへの回復まで、測定した。収縮期血圧および拡張期血圧（ｍｍ
Ｈｇ）を、ＩＣＰに対する効果から独立してＢＰに対するこれらの化合物の効果
を評価するために、薬物の投与後のピーク効果時で測定した。その上、収縮期血
圧を、海綿体内注射後の最大ＩＣＰ値の時に測定し、ＩＣＰ／ＢＰ比を評価した
。
【０１１３】 これらの実験において、化合物Ａ、化合物Ｂおよびフェントラミン（１または
３ｍｇ／ｍｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、
そして脱イオン化Ｈ2Ｏに希釈した。プラゾシンを脱イオン化Ｈ2Ｏに溶解した。
データを、平均±平均のｓ．ｅ．として、またはベース値のパーセント変化（pe
rcent variation）（±ｓ．ｅ．）として報告した。
【０１１４】 麻酔したイヌにおける薬物の海綿体内投与の結果を、表６〜９に報告する。薬
物希釈のために使用されるビヒクルを、各用量の各化合物の前に試験し、そして
海綿体内圧または全身血圧のいずれにおいても影響を示さなかった（データは示
さず）。
【０１１５】 試験した全ての薬物は、海綿体内圧（ＩＣＰ）の増加を誘発した。化合物Ａは
、３μｇ／ｋｇで１２ｍｍＨｇから最高用量（３００μｇ／ｋｇ）で９６．５ｍ
ｍＨｇまで、ＩＣＰを用量依存的に増加させた（ベースＩＣＰ値と比較して）。
海綿体内圧の増加の持続時間（ＤＴ）はまた、用量依存的であり、そして最高用
量で少なくとも２７分継続した。この化合物は、−１０〜−１９ｍｍＨｇだけ、
僅かな用量依存的低血圧（拡張期血圧に基づいて計算した）を誘発した。化合物
Ｂは、１３．７ｍｍＨｇ（３μｇ／ｋｇ）〜７３．３ｍｍＨｇ（１０００μｇ／
ｋｇ）に、用量依存様式でＩＣＰを増加し、そして最高用量でのみ低血圧（拡張
期血圧に基づいて−３１ｍｍＨｇ）を誘発した。ＤＴは最高用量で約４０分間継
続した。プラゾシンおよびフェントラミンは、持続性低血圧を誘発する用量で、
ＩＣＰを増加させた。さらに、これらの参照化合物の注射後に観察されたＩＣＰ
増加は、用量依存的でなかった。プラゾシンは、１０００μｇで、３６ｍｍＨｇ
のみのＩＣＰ増加を誘発し、そして拡張期血圧が７１ｍｍＨｇだけ減少した。同
様に、フェントラミンは（同一用量で）、４３ｍｍＨｇだけＩＣＰを増加さたが
、３７ｍｍＨｇだけ拡張期血圧を減少させた。
【０１１６】 図２は、イヌにおける海綿体内注射後の、ビヒクルおよび種々の用量の試験化
合物のＩＣＰ／ＢＰ比（海綿体内圧（ＩＣＰ）によって達成される血圧（ＢＰ）
の割合に対応する）に対する効果を示す。データは、比の平均値を示す。ベース
：第１バー；種々の試験用量：他のバー（化合物Ａ：３、１０、３０、１００お
よび３００μｇ；化合物Ｂ：３、３０、１００、３００および１０００μｇ；プ
ラゾシン：３０、１００、３００および１０００μｇ；フェントラミン：１０、
３０、１００、３００および１０００μｇ）。ベース値に対して評価したＤＢＰ
のパーセント減少をまた、表６〜９に示す。
【０１１７】 化合物Ａは、用量依存様式でＩＣＰ／ＢＰを増加させた。８０％よりも高い増
加が、２０％を超えない血圧の減少の存在下で得られた。同様の結果が、化合物
のＢ投与後に得られた。逆に、プラゾシンによって誘発されたＩＣＰ／ＢＰの増
加は、化合物ＡおよびＢ後に得られるものよりも低く、そしてこの参照化合物は
、著しい低血圧を誘発した。フェントラミンは、最高用量の投与後にのみＩＣＰ
／ＢＰ比を増加させ、これは、関連する低血圧を誘発した。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
【表９】
【０１２２】 実施例１０および１１からの結果は、勃起障害の処置についての選択的α1b−
アンタゴニストの有用性を示す。
【０１２３】 化合物Ａはイヌおよびラットの両方において、そして化合物Ｂはイヌにおいて
、非常に低い低血圧効果を伴う、ＩＣＰの用量依存的増加を誘発した。このよう
な化合物の前勃起（proerectile）活性は、フェントラミンおよびプラゾシンよ
りも低い用量で得られ、そして拡張期血圧の増加は、参照薬物によって誘発され
るものよりも低かった。
【０１２４】 フェントラミンは、イヌおよびラットにおいて非常に高用量でＩＣＰを増加さ
せ、そしてその前勃起活性は、持続性低血圧を伴った。同様の様式で、プラゾシ
ンは、イヌにおいて、強い低血圧を伴ってＩＣＰの増加を誘発した。ラットにお
いて、プラゾシンは、海綿体内的に送達した場合に海綿体内圧を増加させず、従
って、この動物種において前勃起特性を有さない。
【０１２５】 さらに、イヌにおける化合物Ａ（試験した最高用量での化合物Ｂ）の注射後に
得られる活動の持続は、試験した参照化合物の持続よりも長かった。
【０１２６】 実施例１２ 雌性ウサギにおける膣圧および陰核圧に対する効果の評価 雌性における膣圧および陰核圧に対する本発明の産物の効果を評価するための
方法は、幾分の改変を伴う、Park Kら、Int. J. Impot. Res. 9, 27-37 (1997)
に記載される方法である。
【０１２７】 ニュージーランド株の雌性ウサギを、フェノバルビタールで麻酔し、そして頸
動脈にカテーテルを挿入して、血圧を記録した。腹大動脈および腸骨動脈（この
上に、電磁気フローセンサーが、末梢流を測定するために配置される）、ならび
に膣および陰核を神経支配する骨盤神経を、正中開腹術によって、露出および分
離した。膣壁および陰核における圧力を、圧力変換器に接続されたニードル（ゲ
ージ ２１Ｇ）を膣海綿体および陰核海綿体にそれぞれ挿入することによって、
測定した。試験化合物を、膣海綿状組織の上皮下層に局所投与するか、または静
脈投与した。
【０１２８】 局所投与後の膣圧および陰核圧に対する効果ならびに骨盤神経の電気刺激によ
って誘発される圧力に対する効果（刺激パラメータ：１０V、１６Ｈｚ、８ｍｓ
ｅｃ）を測定した。
【０１２９】 上記の実験モデルにおいて、本発明の化合物で得られる結果は、低血圧原因の
非常に少ない副作用の存在下での性的機能障害の処置における有効な用途を示す
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ラットにおける海綿体内注射後の、ビヒクルおよび種々の用量の試験
化合物の、ＩＣＰ／ＢＰ比（海綿体内圧（ＩＣＰ）によって達成される血圧（Ｂ
Ｐ）の割合に対応する）に対する効果を示す。
【図２】 図２は、イヌにおける海綿体内注射後の、ビヒクルおよび種々の用量の試験化
合物のＩＣＰ／ＢＰ比（海綿体内圧（ＩＣＰ）によって達成される血圧（ＢＰ）
の割合に対応する）に対する効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/88 Ｃ０７Ｄ 239/88 // Ｃ０７Ｄ 403/04 403/04 405/12 405/12 405/14 405/14 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 テスタ ロドルフォ イタリア国 アイ−20060 ヴィグネーテ ヴィア ペルチーニ ３／８ (72)発明者 シローニ ジョルジオ イタリア国 アイ−20090 ピェーヴェ エマニュエル ヴィア ピオ ラ トーレ 13 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC34 CC73 DD31 EE01 4C084 AA17 MA02 MA17 MA56 MA63 MA66 MA70 NA14 ZA811 ZC201 4C086 CB06 DA03 MA02 MA04 MA17 MA28 MA56 MA63 MA66 MA70 NA14 ZA81 ZC20 【要約の続き】 害の処置用の医薬の調製に有用である。このような化合 物を同定する方法もまた、開示され、そして特許請求さ れる。

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［ここで、Ａは、２−フリル、置換２−フリル、２−テトラヒドロフリル、置換
    アルコキシまたは置換フェノキシアルキル基を示し、そしてＢは、以下の式Ｂ1
    、Ｂ2またはＢ3： 【化２】 の基のうちの１つを示し、但し、Ｂが該基Ｂ1を示す場合、Ａは置換フェノキシ
    アルキル基を示す］ を有する化合物あるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
    体または薬学的に許容される塩の、性的機能障害の処置用の医薬の調製のための
    使用。
  2. 【請求項２】 Ｂが基 【化３】 のうちの１つを示す化合物の、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 Ａが式 【化４】 ［ここで、Ｒ1は、１〜５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を
    示し、そしてＲ2は、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］ の基を示す化合物の、請求項１または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 Ａが２−フリルまたは６−イソプロピル−２−メトキシフェ
    ノキシメチル基を示す化合物の、請求項１または２に記載の使用。
  5. 【請求項５】 以下の化合物： ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−（２−メトキシ−６−イソプロ
    ピルフェノキシアセチル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２−フ
    ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン、および
    ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２［（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチル−カルバ
    モイル）−４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−キナゾリン、 のいずれか１つあるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
    体または薬学的に許容される塩の、前記請求項のいずれかに記載の使用。
  6. 【請求項６】 ０．１〜１０．０ｍｇの前記化合物、エナンチオマー、ジア
    ステレオ異性体または塩を含有する、単位用量形態の医薬の調製のための、前記
    請求項のいずれかに記載の使用。
  7. 【請求項７】 海綿体内注射（intracavernous injection）による投与用に
    処方される医薬の調製のための、前記請求項のいずれかに記載の使用。
  8. 【請求項８】 尿道内カテーテルでの投与用に処方される医薬の調製のため
    の、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  9. 【請求項９】 経皮投与用に処方される医薬の調製のための、請求項１〜６
    のいずれかに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 膣洗浄での投与用に処方される医薬の調製のための、請求
    項１〜６のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 膣クリームでの投与用に処方される医薬の調製のための、
    請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  12. 【請求項１２】 膣オヴレ（vaginal ovules）での投与用に処方される医薬
    の調製のための、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  13. 【請求項１３】 プロスタグランジン、直接血管拡張薬または５ｃＧＭＰホ
    スホジエステラーゼインヒビターをさらに含有する医薬の調製のための、請求項
    １〜６のいずれかに記載の使用。
  14. 【請求項１４】 シルデナフィルを含有する医薬の調製のための、請求項１
    ３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 経口投与用に処方される医薬の調製のための、請求項１３
    または１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 静脈内投与用に処方される医薬の調製のための、請求項１
    ３または１４に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 一般式 【化５】 ［ここで、Ａは、２−テトラヒドロフリル、置換２−フリル、置換アルコキシま
    たは置換フェノキシアルキル基を示す］ を有する化合物あるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
    体または薬学的に許容される塩。
  18. 【請求項１８】 前記オクタヒドロキノキサリン環が（４ａＲ，８ａＳ）立
    体配置を有する、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ａが式 【化６】 ［ここで、Ｒ1は、１〜５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を
    示し、そしてＲ2は、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］ の基を示す、請求項１７または１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 以下の化合物： ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−メトキシ−６−
    イソプロピルフェノキシアセチル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニ
    ル］−キナゾリン、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（５−メチル−２−フ
    ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−（２−テトラヒドロフ
    ロイル）−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン、 ・４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［（±）−４−ベンジルオキシカルボ
    ニル−ｃｉｓ−オクタヒドロ−１−キノキサリニル］−キナゾリン、 のいずれか１つあるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
    体または薬学的に許容される塩。
  21. 【請求項２１】 請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物あるいはこの
    ような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される
    塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、薬学的組成物。
  22. 【請求項２２】 以下： （ａ）一般式Ｉ 【化７】 ［ここで、Ａは、２−フリル、置換２−フリル、２−テトラヒドロフリル、置換
    アルコキシまたは置換フェノキシアルキル基を示し、そしてＢは、以下の式Ｂ1
    、Ｂ2またはＢ3： 【化８】 の基のうちの１つを示し、但し、Ｂが該基Ｂ1を示す場合、Ａは置換フェノキシ
    アルキル基を示す］ を有する化合物あるいはこのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性
    体または薬学的に許容される塩、 （ｂ）プロスタグランジン、直接血管拡張薬または５ｃＧＭＰホスホジエステラ
    ーゼインヒビター、ならびに （ｃ）薬学的に許容される希釈剤または担体、 を含む、薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物を含有する、
    請求項２２に記載の薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 シルデナフィルを含有する、請求項２２または２３に記載
    の薬学的組成物。
  25. 【請求項２５】 前記組成物が、単位用量形態であり、そして０．１〜１０
    ．０ｍｇの前記化合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体または薬学的に許
    容される塩を含有する、請求項２１〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。
  26. 【請求項２６】 海綿体内注射による投与用に処方される、請求項２１〜２
    ５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  27. 【請求項２７】 尿道内カテーテルでの投与用に処方される、請求項２１〜
    ２５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  28. 【請求項２８】 経皮投与用に処方される、請求項２１〜２５のいずれかに
    記載の薬学的組成物。
  29. 【請求項２９】 膣洗浄での膣内投与用に処方される、請求項２１〜２５の
    いずれかに記載の薬学的組成物。
  30. 【請求項３０】 膣クリームでの膣内投与用に処方される、請求項２１〜２
    ５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  31. 【請求項３１】 膣オヴレでの膣内投与用に処方される、請求項２１〜２５
    のいずれかに記載の薬学的組成物。
  32. 【請求項３２】 経口投与用に処方される、請求項２２〜２４のいずれかに
    記載の薬学的組成物。
  33. 【請求項３３】 静脈内投与用に処方される、請求項２２〜２４のいずれか
    に記載の薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 性的機能障害の処置用の医薬の調製のための化合物の使用
    であって、該化合物が、 （ａ）少なくとも約１０-8Ｍの親和性で哺乳動物α1bアドレナリン作動性レセプ
    ターに結合し、そして （ｂ）該化合物が哺乳動物α1aまたはα1dまたはα1Lアドレナリン作動性レセプ
    ターに結合する親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性で、哺乳動物α1bアド
    レナリン作動性レセプターに結合する、 使用。
  35. 【請求項３５】 ０．１〜１０．０ｍｇの前記化合物、エナンチオマー、ジ
    アステレオ異性体または塩を含有する単位用量形態の医薬の調製のための、請求
    項３４に記載の使用。
  36. 【請求項３６】 海綿体内注射による投与用に処方される医薬の調製のため
    の、請求項３４または３５に記載の使用。
  37. 【請求項３７】 尿道内カテーテルでの投与用に処方される医薬の調製のた
    めの、請求項３４または３５に記載の使用。
  38. 【請求項３８】 経皮投与用に処方される医薬の調製のための、請求項３４
    または３５に記載の使用。
  39. 【請求項３９】 膣洗浄での投与用に処方される医薬の調製のための、請求
    項３４または３５に記載の使用。
  40. 【請求項４０】 膣クリームでの投与用に処方される医薬の調製のための、
    請求項３４または３５に記載の使用。
  41. 【請求項４１】 膣オヴレでの投与用に処方される医薬の調製のための、請
    求項３４または３５に記載の使用。
  42. 【請求項４２】 プロスタグランジン、直接血管拡張薬または５ｃＧＭＰホ
    スホジエステラーゼインヒビターをさらに含有する医薬の調製のための、請求項
    ３４または３５に記載の使用。
  43. 【請求項４３】 シルデナフィルを含有する医薬の調製のための、請求項４
    ２に記載の使用。
  44. 【請求項４４】 経口投与用に処方される医薬の調製のための、請求項４２
    または４３に記載の使用。
  45. 【請求項４５】 静脈内投与用に処方される医薬の調製のための、請求項４
    ２または４３に記載の使用。
  46. 【請求項４６】 性的機能障害に罹患する患者における該障害の処置に有用
    な化合物を同定するための方法であって、該方法が、以下の工程： （ａ）ラジオレセプター結合技術によって、哺乳動物α1bアドレナリン作動性レ
    セプターおよび哺乳動物α1aまたはα1dアドレナリン作動性レセプターに対する
    試験化合物の結合親和性を個々に測定すること、 （ｂ）選択される哺乳動物組織上のα1アドレナリン作動性レセプターに対する
    収縮効果に拮抗することによって、哺乳動物α1Lアドレナリン作動性レセプター
    に対する親和性を測定すること、ならびに （ｃ）（１）少なくとも１０-8Ｍの親和性でα1bアドレナリン作動性レセプター
    に結合し、そして （２）化合物が哺乳動物α1aまたはα1dまたはα1Lアドレナリン作動性レ
    セプターに結合する親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性で、α1bアドレナ
    リン作動性レセプターに結合する、化合物を同定すること、 を包含する、方法。
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