ITMI990995A1 - Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per il miglioramento della disfunzione sessuale - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione avente per titolo:

"USO DI ANTAGONISTI SELETTIVI DEL RECETTORE ADRENERGICO α PER IL MIGLIORAMENTO DELLA DISFUNZIONE SESSUALE"

AMBITO DELL'INVENZIONE

L'invenzione riguarda l'uso nel trattamento della disfunzione sessuale umana di antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b e delle composizioni farmaceutiche che li contengono quali composti in grado di facilitare l'atto sessuale.

ARTE PRECEDENTE

La disfunzione sessuale si esprime con diverse modalità' nel maschio e nella femmina. Per il maschio l'impotenza e' l'incapacita' di ottenere e mantenere un'erezione sufficiente per il coito. L'erezione si ottiene in conseguenza dell'afflusso di sangue nei corpi cavernosi del pene, con produzione di congestione dei corpi cavernosi e conseguente erezione del pene. Si calcola che ben 30 milioni di uomini americani soffrano di un qualche grado di disfunzione erettile, la cui prevalenza aumenta con l'età (Feldmann et al., J. Urol . 151: 54-61, 1994).

Le cause dell'impotenza possono essere suddivise in due sottocategorie: 1) organica e 2) psicologica. Gli aspetti organici dell'impotenza sono provocati da- una sottostante patologia vascolare quale quella associata all'ipertensione, al diabete mellito ed ai medicinali prescritti. Circa la meta' di tutti i casi di impotenza sono di origine vascolare. Poiché' il processo fisiologico dell'erezione ha inizio con un aumento del flusso ematico nelle arterie del pene e la deviazione del sangue negli spazi vascolari dei corpi cavernosi, la disfunzione erettile può' essere conseguenza dell'incapacità' delle arterie del pene di dilatarsi, impedendo in tal modo il flusso del sangue nei tessuti erettili.

Le vie simpatiche hanno un ruolo primario nel controllo neurale dell'erezione del pene. E' generalmente riconosciuto che, nello stato detumescente, la liberazione di noradrenalina (NA), che agisce sui recettori di postgiunzionali delle arterie cavernose e dei corpi cavernosi (Christ et al·., Br. J. Pharmacol . 101: 375-381, 1990), contribuisce a mantenere in contrazione la muscolatura liscia del pene. Al contrario, l'iniezione intracavernosa di antagonisti di quali fenossibenzamina, fentolamina e moxisylyte produce tumescenza ed erezione (vedere l'analisi di Andersson K.-E., Pharmacol. Rev. 45: 253-308, 1993; Montorsi et al., Orugs 50: 465-479, 1995; Hatzichristou D.G., Jnt. J. Jmpot. Res. 10: S3-S13, 1998).

E' stato recentemente pubblicato un resoconto sulla risposta erettile alla prazosina somministrata per via transuretrale nel maschio (Peterson et al., J. Urol . 159: 1527-1528, 1998), come pure l'effetto rilassante di questo antagonista sui tessuti e i vasi del pene isolati del maschio, del cane e del ratto (Hedlund et al., J. Auton. Pharmacol. 5: 81-88, 1985; Holmquist et al., Eur. J. Pharmacol. 186: 87-93, 1990; Hayashida et al., Jpn . J. Pharmacol . 72: 231-240, 1996).

Nella femmina la risposta sessuale comincia con la stimolazione che causa vaso congestione risultante nella lubrificazione della vagina in preparazione dell'introduzione del pene. La lubrificazione e' dovuta alla formazione di un essudato che insieme alla congestione genitale produce la cosiddetta piattaforma orgasmica che prelude all'orgasmo. In sintesi, la disfunzione sessuale femminile può essere dovuta all'interferenza con le diverse fasi del rapporto sessuale e può essere legata tanto a cause organiche che funzionali, o ad entrambe.

Molti motivi quali lo stress, l'ansia la depressione, la fatica, conflitti interpersonali tra i partners o piu' semplicemente l'avanzare dell'età' possono portare a fallimenti nella risposta vasocongestizia e dunque impedire la normale lubrificazione vaginale. Le donne in questa condizione possono essere incapaci di raggiungere una risposta sessuale normale senza appropriati interventi curativi (Harrisons' Prlnclples of Internai Medicine, 14th Ed., pag. 291, McGraw-Hill (1998)). Di recente e' stato confermato che la vasocongestione vaginale e la erezione clitoridea dipendono entrambe da un aumentato flusso sanguigno (Park K. et al., Int. J. Impot. Res. 9, 27-37 (1997)).

Inoltre, similmente a quanto riportato per l'organo sessuale maschile, gli stessi autori hanno dimostrato che l'iniezione locale in vagina di antagonisti α1 adrenergici, quali fentolamina, e' in grado di aumentare il flusso sanguigno e la pressione intravaginale fino a livelli comparabili con quelli raggiunti mediante stimolazione del nervo pelvico. Questi dati indicano chiaramente come anche a livello dell'apparato sessuale femminile la noradrenalina giochi un ruolo importante nel mantenimento della flaccidita' degli organi interessati.

Diviene quindi importante individuare nuovi prodotti ad attività antagonista del recettore α1 adrenergico che possono essere utili nel promuovere la vasodilatazione delle arterie delle pareti vaginali e clitoridee, migliorando cosi' la lubrificazione e favorendo il prosieguo dell'atto sessuale.

Gli studi di legame farmacologici, biochimici a con leganti radioattivi evidenziano tre diversi sottotipi di recettori α1 con elevata affinità' per la prazosina, ossia α1A-(α1A-), α1B-(α1b-) ed α1b-(α1d-), con i deponenti minuscoli usati per i recettori ricombinanti ed i deponenti maiuscoli per i recettoridei tessuti nativi (Hieble et al., Pharmacol . Rev. 47: 267-270, 1995). Negli studi funzionali sono stati inoltre identificati dei recettori α1 con bassa affinità' per la prazosina, che sono stati denominati recettori α1L, (Flavahan et al., Trends Pharmacol . Sci. 7: 347-349, 1986; Muramatsu et al., Pharmacol. Comm. 6: 23-28, 1995).

Numerosi studi dimostrano la presenza di questi sottotipi di recettore adrenergico α1 nei tessuti cavernosi dell'animale e dell'uomo. Ricorrendo all 'ibridizzazione in situ con sonde specifiche oligonucleotidiche e tecniche di dosaggio a protezione {Rnase et al., J. Urol. 153: 222-227, 1995; Rnase et al., Receptor 5: 145-157, 1996;.Vèronneau-Longueville et al. Jnfc. J. Impot. Rss. 10: 187-194, 1998) dimostrano che i tessuti dei corpi cavernosi dell'uomo e del ratto esprimono tutti e tre i sottotipi clonati di recettore adrenergico α1.

Peraltro, gli studi funzionali nel tessuto del pene del maschio sono controversi, e indicherebbero il coinvolgimento di tutti e tre i sottotipi clonati di α1-ADR (Traish et al., J. Urol . 153: .222-227, 1995) oppure che il sottotipo α1L-ADR e' il principale mediatore della contrazione indotta da ΝA in tale tessuto (Davids et al, Br. J. Pharmacol. , 125: 13P, 1998). Invece, nulla e' noto al momento per quanto attiene la vascolatura vaginale.

Le prove farmacologiche della presenza univoca di sottotipi ben definiti di recettore adrenergico α1 nel tessuto del pene e della vagina rappresenterebbero un importante progresso nel campo del trattamento della disfunzione sessuale maschile e femminile, consentendo la possibilità' di usare antagonisti α1 selettivi.

Gli antagonisti α attualmente impiegati nella terapia dell'impotenza, prevalentemente maschile, possiedono effetti collaterali indesiderati quali il priapismo, erezione dolorosa di durata eccessiva che può tradursi in fibrosi dei tessuti cavernosi (Brindley et al., Br. J. Pharmacol . 87, 495-500, 1986). Altri effetti collaterali sono il dolore del pene e l'ipotensione (Peterson et al., J. Urol. 159: 1523-1527, 1998).

Si avverte quindi ancora il bisogno di antagonisti α1 selettivi che non sottopongano il maschio impotente agli effetti collaterali delle terapie note, in particolare quelli di tipo cardiovascolare.

E' quindi oggetto principale della presente invenzione fornire un metodo per il trattamento dell ' impotenza, sia maschile, sia femminile, che eviti eccessivi effetti collaterali dovuti a ipotensione acuta.

E' un altro oggetto della presente invenzione fornire composizioni farmaceutiche a base di antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b, composizioni che sono efficaci per il trattamento dell'impotenza erettile del maschio e della disfunzione sessuale femminile.

Ε' un altro oggetto della presente invenzione fornire un metodo di trattamento della disfunzione sessuale che ricorre ad antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b,.

Altre caratteristiche e vantaggi della presente invenzione appariranno ovvi agli esperti nell'arte sulla base della seguente descrizione dettagliata e delle rivendicazioni allegate.

RIASSUNTO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione riguarda un metodo per trattare la disfunzione sessuale. Il metodo prevede la somministrazione di una quantità' di antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b o dei loro sali farmaceuticamente accettabili, sufficiente a curare tale disfunzione sessuale.

Gli antagonisti selettivi oggetto dell'invenzione hanno la seguente struttura chimica I:

dove

B e' scelto nel gruppo costituito da un1smina eterociclica di formula:

ed A rappresenta un gruppo 2-furile, 2-furile(sostituito), 2-tetraidrofurile, alcossi sostituito o fenossialchile sostituito, i loro sali farmaceuticamente accettabili e singoli enantiomeri o diastereoisomeri, a condizione che quando B e' B1 allora A deve essere fenossialchile sostituito.

Sotto un altro aspetto, la presente invenzione fornisce metodi per il trattamento dell'impotenza erettile maschile e della disfunzione sessuale femminile che prevedono la somministrazione ai mammiferi che ne sono affetti di quantità efficaci di una sostanza che:

a) si lega ai recettori adrenergici α1b, del mammifero almeno con affinità' circa 10-8M;

b) si lega ai recettori adrenergici del mammifero almeno con un'affinità' 10 volte superiore all'affinità' con la quale il composto si lega ai recettori adrenergici α1a o α1d o α1L del mammifero.

I metodi per accertare se questi criteri siano rispettati sono trattati di seguito.

La presente invenzione riguarda inoltre le composizioni farmaceutiche che comprendono antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b e veicoli farmaceuticamente accettabili per la somministrazione secondo tali metodi.

In una versione preferita, gli antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b, sono somministrati al paziente in quantità' compresa tra 0,1 mg/dose e 10,0 mg/dose nel momento immediatamente precedente l'unione sessuale. Gli antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b sono preferibilmente somministrati mediante iniezione intracavernosa o per via intrauretrale o per via transdermica nel maschio o intravaginale nella femmina.

Sotto un ulteriore aspetto, l'invenzione fornisce un metodo per l'identificazione dei composti efficaci per trattare la disfunzione sessuale.

Il metodo si 'esegue attraverso·le fasi di:

a) valutazione individuale dell’affinità' di legame dei composti in esame per il recettore adrenergico ciu,di mammifero ed il recettore adrenergico α1a o α1d di mammifero mediante metodiche di legame recettoriale radiomarcato; b) valutazione dell'affinità' per il recettore adrenergico di mammifero antagonizzando l'effetto contrattile di un agonista del recettore adrenergico ai in tessuto selezionato di mammifero.

c) identificazione dei composti che

1) si legano al recettore adrenergico α1b con un'affinità' pari ad almeno 10-8 M;

2) si legano al recettore adrenergico α1b, con un'affinità' almeno 10 volte superiore all'affinità' che il composto presenta per i recettori adrenergici α1a, α1d, α1L.

Preferibilmente, l'attività' dei composti identificati nella fase (c) suddetta e' confermata dalla valutazione dei suoi effetti di aumento della pressione intracavernosa nel ratto o nel cane, e della circolazione a livello della parete vaginale nel coniglio.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

Le seguenti figure illustrano alcune versioni dell'invenzione e non costituiscono una limitazione della portata dell'invenzione stessa espressa dalle rivendicazioni.

FIGURA 1.

Effetto del veicolo e di differenti dosi dei composti esaminati sul rapporto PIC/PA, corrispondente alla percentuale della pressione arteriosa (PA) raggiunta dalla pressione intracavernosa (PIC) dopo iniezione intracavernosa nel ratto.

I dati rappresentano i valori medi del rapporto. Basale: prima barra; veicolo: 2° barra; diverse dosi esaminate: altre barre (Composto A: 10, 30, 100 e 300 pg; prazosina e fentolamina: 10, 30, 100, 300 e 1000 μg). Ε' riportata anche la riduzione percentuale della PA media rispetto ai valori basali riportati nelle Tabelle 3-5. 11 composto A aumenta il rapporto PIC/PA in modo dose-dipendente. Si ottengono aumenti superiori al 40% in presenza di riduzioni della pressione arteriosa non superiori al 20%. Al contrario, l'aumento del PIC/PA indotto dalla prazosina e dalla fentolamina e' scarsamente dose-dipendente ed entrambi i composti inducono, a parità' di dose, una forte ipotensione, essendo la riduzione della pressione arteriosa pari o superiore al 40%.

FIGURA 2.

Effetto del veicolo e di differenti dosi dei composti esaminati sul rapporto PCI/PA, corrispondente alla percentuale della pressione arteriosa (PA) raggiunta dalla pressione intracavernosa (PIC) dopo iniezione intracavernosa nel cane.

I dati rappresentano i valori medi del rapporto. Basale: prima barra; diverse dosi esaminate: altre barre (Composto A: 3, 10, 30, 100 e 300 μg; composto B: 3, 30, 100, 300 e 1000 μg; prazosina 30, 100, 300 e 1000 μg; fentolamina: 10, 30, 100, 300 e 1000 μg). E' riportata anche la riduzione percentuale della PD valutata rispetto al valore basale riportato nelle Tabelle 6-9.

II conposto A aumenta il rapporto PIC/PA in modo dose-dipendente. Si ottengono aumenti superiori al 40% in presenza di riduzioni della pressione arteriosa non superiori al 20%. Risultati simili si ottengono dopo la somministrazione del composto B. Al contrario, l'aumento del PIC/PA indotto dalla prazosina e' inferiore a quello ottenuto dopo la somministrazione dei composti A e B, e tale composto di riferimento induce una forte ipotensione. La fentolamina aumenta il rapporto PIC/PA solo dopo la somministrazione della dose più alta.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Tutti i brevetti, le domande di brevetto ed i riferimenti vengono citati come riferimento nella loro interezza. In caso di contraddizioni prevarrà' la presente descrizione, comprese le presenti definizioni.

La presente invenzione prevede metodi e conposizioni per trattare la disfunzione sessuale. I metodi comportano la somministrazione ai soggetti affetti di antagonisti selettivi del recettore adrenergico α1b, ad un momento opportuno e in quantità' efficace a facilitare l'erezione del pene o la vasocongestione della vagina.

Gli antagonisti del recettore adrenergico α1b idonei per l'attuazione della presente invenzione comprendono, senza limitazioni, quei composti che hanno le seguenti proprietà':

1) Potenza: i composti efficaci presentano preferibilmente un'affinità' di legame recettoriale radiomarcato di 1.10"8 M o inferiore per il recettore adrenergico α1b di mammifero.

3) Selettività': i composti preferiti presentano un'affinità' almeno 10 volte inferiore per i recettori adrenergici α1a,α1d e α1L di mammifero. Lo screening dei composti candidati per identificare quelli che sono efficaci per l'attuazione della presente invenzione comporta la valutazione dell’attività' di legame specifica dei composti nei confronti di diversi recettori adrenergici α1 dei neuroni (quali i sottotipi α1a, α1b e α1d con il metodo di Testa et al., Pharmacol . Comm. 6: 79-86, 1995), che si può' fare usando uno dei molti metodi ben noti nell'arte, come, per esempio, il legame competitivo ai recettori nativi o clonati.

Tipicamente, si usa una fonte biologica, per esempio, di recettori adrenergici α1b in cui il recettore sia presente in concentrazione sufficientemente alta da consentire una facile valutazione del legame di un legante marcato. Tale fonte può' essere un tessuto o un liquido di mammifero (in situ o dopo asportazione dall'animale) o una cellula di coltura tessutale. Il recettore bersaglio può essere espresso da un gene endogeno (nativo) o da un gene ricombinante di codifica del recettore trasfettato. Per esempio, il fegato di ratto e’ una ricca fonte (nativa) di recettori adrenergici α1B (Taddei et al., Life Sci. 53: PL177-PL181, 1993). In alternativa il cDNA di recettore adrenergico α1b, di criceto può essere transitoriamente espresso in cellule COS-7 di coltura (Cotecchia S. et al. Proc. Nati . Acad. Sci. USA 85: 7159-7163, 1988) e il cDNA di recettore adrenergico α1b umano può' essere espresso in cellule CHO di coltura (Testa et al., Pharmacol . Comm. 6: 79-86, 1995).

Inoltre, cDNA di recettori adrenergici α1a e α1d umani sono stati espressi in cellule CHO (Testa et al., Pharmacol . Comm. 6: 79-86, 1995) mentre cloni α1a (ex α1c) bovini (Schwinn et al., J. Biol . Chem. 265: 8183-8189, 1990) e α1d di ratto (Lomasney et al., J. Biol. Chem. 266: 6365-6369, 1991) del recettore adrenergico sono stati transitoriamente espressi in cellule COS-7 e possono essere usati per valutare la selettività' per il recettore adrenergico α1b mediante la metodica del legame recettoriale radiomarcato.

Si valuta quindi la capacità dei composti in esame di competere con l'idoneo legante marcato per il legame recettoriale e si calcola la costante di legame (Ki) mediante l'equazione di Cheng e Prusoff (Cheng et al-, Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973) o metodo di calcolo equivalente ben noto nell 'arte.

Una descrizione dettagliata e' riportata di seguito nell'Esempio 8.

Non sono invece disponibili tecniche di legame recettoriale radioattivo per stabilire l'affinità' dei composti per il sottotipo di recettore adrenergico α1L, anche se tale sottotipo può' essere studiato mediante tecniche funzionali in molti tessuti come l'arteria mesenterica e carotide di coniglio, il dotto deferente e la piccola arteria mesenterica di ratto, la prostata umana (vedere la recensione di Doherty J. R., Eur. J. Pharmacol . 361: 1-15, 1998), nonché' l'aorta di coniglio pretrattata con cloroetilclonidina (Testa et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1293, 1997).

Con questo approccio, si valuta la capacita' dei composti in esame di inibire la contrazione vascolare indotta da ΝA e si calcola la costante di dissociazione (Kb) (Arunlakshana et al., Br. J. Pharmacol . Chemother. 14: 45-58, 1959), o metodo di calcolo equivalente ben noto nell'arte. Una descrizione dettagliata e' riportata di seguito nell'Esempio 9.

Come detto in precedenza, i composti utili per attuare la presente invenzione legano al recettore adrenergico α1b con una Ki di almeno 10-8 M e hanno un'affinità' per i recettori adrenergici α1a, α1b e α1L almeno 10 volte inferiore.

Una volta individuato un composto in possesso delle suddette caratteristiche, si può' confermarne l'attività' farmacologica per lo studio dell'erezione maschile avvalendosi di uno o piu' sistemi modello nell'animale. I sistemi modello animali utili includono, senza limitazione, l'aumento della pressione intracavernosa nel ratto e/o nel cane anestetizzati.

In tali metodi, si somministrano i composti nel corpo cavernoso e si misura la pressione intracavernosa che si sviluppa, simultaneamente alla pressione arteriosa. L'efficacia dei conposti si misura meglio mediante valutazione del rapporto tra pressione intracavernosa e pressione arteriosa, che sono strettamente correlate.

In tal modo si ottiene un indice di attività' espresso in valore percentuale e rispecchiante la percentuale di PIC rispetto alla pressione arteriosa, che può' raggiungere un valore massimo del 100%. Questi metodi sono spiegati in dettàglio di seguito negli Esempi 10 e 11.

Valutati con i suddetti modelli in vivo, i composti efficaci inducono un sensibile aumento del rapporto PIC/PA rispetto al veicolo se somministrati localmente alla dose di 10-1000 μg, con una riduzione della pressione arteriosa inferiore al 20% (30% solo alla dose piu' alta).

Un modello di valutazione degli effetti dei prodotti dell'invenzione sulla pressione vaginale e clitoridea e' descritta dall'Esempio 12.

Esempi di antagonisti selettivi del recettore adrenergico aib da usare nella presente invenzione comprendono i seguenti derivati chinazolinici di formula I:

dove:

B e' scelto in un gruppo composto di un'amina eterociclica di formula:

ed A rappresenta un gruppo 2-furile, 2-furile(sostituito), 2-tetraidrofurile, alcossi sostituito o fenossialchile sostituito, i loro sali farmaceuticamente accettabili e singoli enantiomeri o diastereoisomeri, a condizione che quando B e' Β1 allora A deve essere fenossialchile sostituito.

I composti preferiti sono quelli in cui B2 e' rappresentato dall 'enantiomero (S) di formula:

B3 presenta una stereochimica cis, con gli àtomi di idrogeno giunzionali che hanno lo stesso orientamento:

ed A

con R1 e R2 che sono gruppi alchile o alcossi; i composti maggiormente preferiti sono quelli in cui B1 e B2 hanno lo stesso significato indicato sopra e B3 ha la seguente stereochimica:

ed A =

con R1 = alchile C1-5 lineare o ramificato ed R2 = alcossi C1-4

I metodi di preparazione dei derivati chinazolinici di formula I sono descritti nei seguenti riferimenti: WO 95/25726; Giardina' D. et al., J. Med. Chem., 39, 4602-7 (1996); WO 97/11698

I composti preferiti di formula I, le cui proprietà sono esaminate negli Esempi 8-11 che seguono, includono:

4-amino-6,7-dimetossi-2- [4-[(2-metossi-6-isopropilfenossi)acetil]-1-piperazinil]chinazolina (composto A)

4-amino-6,7-dimetossi-2- [(4aR,8aS)-4-(2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina (composto B)

4-amino-6,7-dimetossi-2- [-3(S)-3-(t-butilcarbamoil)-4-(2-furoil)-1-piperazinil]chinazolina (composto C)

La sintesi dei composti di formula I può' essere eseguita secondo il seguente schema:

Il materiale di partenza 1 e' reperibile in commercio (per esempio da Lancaster Synthesis Ltd-, Eastgate, White Lund, Mbrecambe, Lancashire, LA3 3DY, Inghilterra) o in alternativa può' essere preparato come descritto da Althuis et al., J. Med. Chem. 20, 146-149 (1977). Le amine H-B-H possono essere nella forma del racemo o omochirali se opportuno e possono essere reperite in commercio, come la piperazina, o possono essere preparate secondo i metodi riportati nella letteratura. Per esempio, l'amina

può' essere preparata come descritto da Brill et al., J. Org. Chem . 28, 1135-1138 (1963) o mediante sintesi stereoselettiva come descritto da Brill et al., J. Org. Chem. 29, 579-581 (1964), e l'amina

può' essere preparata partendo dall'acido 2-pirazincarbossilico per amldifreazione seguita da riduzione e risoluzione come descritto in Tetr. Lett. 35, 673-676 (1994). La reazione e' eseguita a 150-200°C senza solvente o in presenza di un idoneo solvente polare come l'alcol i-amilico o l'alcol nbutilico a temperatura di ricadere.

Gli intermedi ACOX sono reperibili in commercio o possono essere preparati, quando A = fenossialchil, partendo dal corrispondente derivato fenolico, per reazione con un estere aloalchilacido seguita da idrolisi e clorurazione, con i metodi noti agli esperti nell'arte e descritti nell'Esempio 1 per

La condensazione per ottenere I può' essere eseguita per reazione di 2 con ACOX, dove X rappresenta un atomo di alogeno (per esempio il cloro), in solvente clorurato come il cloroformio o il cloruro di metilene o in solvente polare aprotico come la dimetilformammide, in presenza di una base come la trietilamina o la diisopropilamina, tra 0°C e 40°C. In alternativa, quando X rappresenta un gruppo idrossile, la condensazione può' essere eseguita in solvente clorurato o polare aprotico come detto sopra, in presenza di un agente condensante come la dicicloesilcarbodiimide e di un agente promotore come la 4-dimetilaminopiridina, a temperatura compresa tra 0°C e 40°C, o altro equivalente.

In alternativa, si può' ricorrere al seguente schema:

Si fanno reagire idonei cloruri di acile con composti HBH in solventi polari come la dimetilformamide, l'acetone e l'acetonitrile, alternativamente in presenza di una base come il potassio o il cesio carbonato o la trietilamina, a 20-100°C.

Si fanno quindi reagire gli intermedi AC(0)BH col composto 1 per ottenere i composti I. Tale alchilazione può1 essere eseguita in solvente protico polare come alcol i-amilico e alcol n-butilico o in solvente aprotico come la dimetilformamide, da 60°C a ricadere.

Gli enantiomeri dei composti I nei quali B e' B2 possono essere ottenuti partendo da idonei enantiomeri HB2H che si ottengono per salificazione del racemo con un acido otticamente attivo come l'acido (S)-10-canfosolfonico in idoneo solvente o miscela di solventi, seguita da separazione dei sali diastereomerici per ricristallizzazione.

Analogamente, gli enantiomeri dei composti I in cui B e' B3 possono essere ottenuti per salificazione dell'intermedio racemico 2 con un idoneo acido otticamente attivo seguita da separazione diastereomerica.

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE

La presente invenzione riguarda le formulazioni farmaceutiche comprendenti i suddetti antagonisti del recettore adrenergico α1b nonché' i metodi che usano tali formulazioni per trattare la disfunzione sessuale maschile e femminile, in particolare quella di origine vascolare.

Senza voler essere vincolati dalla teoria, il controllo simpatico neurale mantiene il pene e la parete vaginale, nonché’ il clitoride nello stato flaccido e l’antagonizzare l'effetto dei mediatori simpatici a livello di questi tessuti con antagonisti selettivi del recettore adrenergico consente di superare tale controllo negativo, con rilassamento della muscolatura liscia del pene e vasodilatazione delle arterie dei corpi cavernosi nel maschio e vasocongestione nella femmina. Ne consegue che, nel maschio, il flusso di sangue negli spazi trabecolari dei corpi cavernosi aumenta, producendo la congestione del pene (tumescenza). L'espansione delle pareti trabecolari contro la tonaca albuginea conprime le venule sottotonacali ed impedisce l'efflusso venoso, con conseguente forte tumescenza, ossia erezione. Nella femmina, la vasocongestione consente la lubrificazione vaginale e quindi una attività' sessuale soddisfacente.

La "quantità' efficace" del composto per trattare la disfunzione sessuale e' la quantità' che produce un miglioramento misurabile dell'erezione. Nel maschio un ulteriore parametro e' la durata dell'erezione mentre nella femmina la quantità' efficace e' quella che produce un aumento misurabile della circolazione sanguigna del clitoride e della parete vaginale.

La quantità' efficace per trattare la disfunzione sessuale può' essere trovata mediante sperimentazione secondo metodi noti nell'arte, come stabilendo una matrice di dosaggi e frequenze e confrontando un gruppo di imita' o soggetti sperimentali ad ogni punto della matrice. La quantità' esatta da somministrare al paziente può variare a seconda dello stato e della gravitaàd el disturbo e della condizione fisica del paziente. Il miglioramento valutabile dei sintomi e dei parametri può' essere stabilito da un medico esperto nell'arte o riferito dal paziente al medico. E' sottinteso che qualsiasi miglioramento significativo clinico o statistico rientra nell'ambito di questa invenzione. Miglioramento significativo clinicamente significa ogni miglioramento che sia percettibile al paziente e o al medico.

Preferibilmente i composti della presente invenzione sono usati in associazione con un veicolo farmaceuticamente idoneo prima della somministrazione. Tali composizioni comprendono una quantità* terapeuticamente efficace del composto dell'invenzione e un veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile. Per esempio, se la somministrazione avviene per iniezione, si prepara una soluzione acquosa accettabile per l'iniezione intracavernosa nel pene. In questo caso, i veicoli sono, senza limitazione, acqua, soluzione fisiologica, soluzione fisiologica tamponata, sali, glicerolo ed etanolo, sia da soli sia in associazione. Inoltre, si può' aggiungere alle composizioni un conservante non irritante come, per esempio, il cloruro di benzalconio. ;In caso di somministrazione per via endouretrale, sottocutanea o topica, il veicolo farmaceutico comprende, senza limitazione, il gel come la vaselina, l'unguento, la crema, la soluzione, lo spray, la polvere, la schiuma e le formulazioni liposomiche. Il veicolo e' idrosolubile, non irritante e non sensibilizza la cute. In una versione preferita, il veicolo per questo tipo di somministrazione ha una consistenza cremosa, semi morbida, che può essere ottenuta con l'impiego di un idrogel come l'idrossipropilmetilcellulosa. ;In caso di somministrazione per via intravaginale in forma di lavanda vaginale i veicoli sono, senza limitazione, acqua, soluzione fisiologica, soluzione fisiologica tamponata, sali, glicerolo ed etanolo, sia da soli sia in associazione. Inoltre, si può' aggiungere alle composizioni un conservante non irritante come, per esempio, il cloruro di benzalconio. ;I veicoli per la somministrazione in forma di crema od ovulo vaginale sono, senza limitazione, glicole propilenico, lanolina idrogenata, olio di mandorle dolci, esteri poliglicolici di acidi grassi, alcol cetilico, glicerilmonostearato, sodio edetato, trigliceridi di acidi grassi, gelatina, glicerina, titanio biossido, parabeni. ;Le conposizioni farmaceutiche comprendenti i composti dell'invenzione possono opzionalmente comprendere altri principi attivi che esaltano o integrano gli effetti di miglioramento dell'atto sessuale dei composti dell'invenzione. Tali principi attivi includono, ma non sono limitati a, le prostaglandine, per esempio la prostaglandina E2; i vasodilatatori diretti, per esempio la papaverina e gli inibitori delle.fosfodiesterasi di tipo V, per esempio 1'1-{[3-(4,7-diidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin -5-il-4-etossifenil]-4-metilpiperazina anche noto come sildenafil. Tali composti integrano l'azione diretta dei compósti dell'invenzione nel produrre gli effetti di miglioramento desiderati. ;L'uso di un composto secondo la presente invenzione in associazione al sildenafil può' inoltre permettere la riduzione del dosaggio di quest'ultimo, minimizzando i suoi effetti collaterali indesiderati per mezzo della somministrazione della combinazione per via orale o intravenosa o anche con uno dei metodi discussi nei paragrafi seguenti. ;Preferibilmente, i composti dell'invenzione sono somministrati con uno dei seguenti metodi. I composti dell'invenzione possono essere somministrati per iniezione, nel qual caso si sciolgono in soluzione fisiologica in una concentrazione variabile tra 0,2 e 20 mg/ml. Si inietta per via intracavernosa un volume di 0,5 mi. In un altro esempio di metodo di impiego preferito, i conposti dell'invenzione sono formulati in vaselina, che si applica poi esternamente ad un catetere endouretrale. La dose dei conposti dell'invenzione e' compresa tra l'1 e il 10 per cento del peso del gel applicato. Si inserisce il catetere nell'uretra per somministrare i composti dell'invenzione per via endouretrale e produrre la vasodilatazione necessaria per l'erezione. ;Può' essere somministrata per iniezione qualsiasi quantità' dei suddetti composti che sia efficace nel curare la disfunzione sessuale umana. Si usa un range di circa 0,1-10 mg/dose in dose unica. Preferibilmente si usano circa 0,3 mg/dose-3 mg/dose in dose unica. ;Per la lavanda vaginale la concentrazione può' variare dallo 0,2% al 5%, mentre per la crema vaginale la concentrazione può' variare dall'1% al 10%. La quantità' somministrabile mediante ovulo vaginale può' variare da 1 a 100 mg. ;I metodi, le tabelle e gli esempi riportati di seguito hanno lo scopo di spiegare piu' ampiamente le versioni preferite dell'invenzione e di dimostrarne i vantaggi e l'applicabilita', senza pero' limitarne la portata. ;;ESEMPIO 1 ;4-Amino-e,7-dimetossi-2- [4-[(2-matossi-6-isopropilfenossi)aceti1]-1-piperazinil]ahinazolina cloridrato ;(I:A = 2-metossi-6-isopropil-fenossimetil, B=B1) (Composto A) ;Acido 2-metossi-6-isopropilfenossiacetico (1A) ;Ad una miscela di 20 g di NaOH in gocce, 30 ml di H2O, 1,1 g di trietilbenzilammonio cloruro, 8,4 g di 2-isopropil-6-metossifenolo (preparato secondo Johnson et al., Tetzahedron. 38, 1397-1404 (1982)) e 40 mi di toluene, si aggiunge a gocce a temperatura ambiente in circa 15 minuti una soluzione di 11,1 ml di etile bromoacetato in 10 ml di toluene. Si agita la miscela energicamente alla stessa temperatura per 2 ore e successivamente a 60-65DC per 2 ore e a ricadere per 6,5 ore, aggiungendo in quest'ultima fase una soluzione di 6 mi di etile bromoacetato in 10 mi di toluene. Al termine si diluisce la miscela con 250 mi di H2O, si separa la fase acquosa e si tratta con HC1 concentrato; si estrae il precipitato emulsionato con Et20 (3 x 50 ml) e si lava la fase organica con acqua. Si effettua un'altra estrazione con 40 mi di Na2C03 al 20% e si riprende la soluzione leggermente alcalina con HC1 concentrato estraendo con Et2O (3 x 40 ml). Si,raccolgono gli estratti e si fa evaporare il solvente ottenendo 8 g (72%) del composto desiderato; p.e. ;190°C/0,7 mmHg. ;4-Amino-6, 7-dimetossi-2- [4- [ (2-metossi-6-isopropilfenossi) acetil] -1-piperazinil] chinazolina cloridrato ;A una soluzione in ebollizione di 6 g di intermedio 1A in 30 ml di CC14, si aggiungono a gocce 3,6 mi di S0C12 e si agita la miscela a ricadere per 2 ore. Si scioglie il residuo oleoso ottenuto per evaporazione della miscela di reazione in 26 mi di CHC13 e si aggiunge la soluzione a gocce in 30 minuti sotto agitazione a una soluzione di 7,75 g di 4-amino-6,7-dimetossi-2-(1-piperazinil) chinazolina e 4,1 mi di EtsN in 50 mi di DMF. Dopo 2 ore di agitazione si fanno evaporare i solventi fino a secchezza, si scioglie il residuo in 250 mi di CHC13, si lava la soluzione con NaHC03 al 2,5% e poi con H20, e infine si fa evaporare fino a secchezza. Si effettua la purificazione mediante cromatografia in colonna usando come miscela eluente CHCl3/MeOH 100:3. Si sospende il residuo in 100 mi di etanolo in ebollizione, si aggiunge poi HCl etanolico in leggero eccesso fino a dissoluzione. Dopo raffreddamento, si raccoglie il sale cloridrato sotto vuoto e si ricristallizza da etanolo ottenendo 6,4 g (45%) del prodotto; p.f. 252-254°C. ;;ESEMPIO 2 ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(4aR,8aS)-4-(2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil] chinazolina oloridrato (I:A = (2-furil), B = B3) (Composto B) ;(±) -(2-furoil)-cls-ottaidrochinossalina (2A) ;A una soluzione di 3,85 g di cis-ottaidrochinossalina (preparata come descritto in Brill et al., J. Org. Chem. 28, 1135-1138 (1963)) in 26 mi di etanolo e 4 mi di H20 si aggiungono a gocce sotto agitazione a 40-45°C 1,44 g di acido bromidrico al 48%. Alla soluzione ottenuta si aggiungono a gocce 1,16 g di 2-furoile cloruro in 15 minuti e si continua ad agitare per 3 ore a 80°C. Si concentra la soluzione fino a un piccolo volume, si diluisce con acqua e si estrae con cloroformio. Si purifica il residuo ottenuto dopo evaporazione del solvente mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-etile acetato-metanolo-ammoniaca acquosa al 28% 8:6:2:0,2 ottenendo 2,35 g (40%) del composto desiderato. P.f. 178°C dec. ;(+)-1- (2-furoil)-cis-ottaidrochinossalina (2B) ;Si tratta una soluzione di 2,35 g del suddetto intermedio 2A in 22 ml di metanolo con una soluzione di 1,54 g di acido (S)-(+)-mandelico in 22 ml di metanolo. Si evapora la miscela fino a secchezza ottenendo un residuo che si cristallizza facendo sciogliere il solido in 265 ml di etile acetato caldo e riducendo poi il volume per evaporazione fino a circa 130 mi. Si ricristallizza il precipitato altre sei volte con lo stesso solvente ottenendo 0,4 g di sale (+)-mandelato; p.f. 188-190°C [α]20D = 79,4° (c=l, MeOH). Si scioglie il sale in acqua, si rende basica la soluzione ghiacciata con NaOH 2 N e si estrae la miscela ottenuta con cloroformio (3 x 22 mi). Eliminando il solvente essiccato si ottengono 0,21 g del composto desiderato in forma di solido ceroso; p.f. 47-50°C; [α]2DD = 70,1° (c=l, MeOH). ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(4aR,BaS)-4-(2-furoil)-cis-ottaidro-l-chinossalinil] chinazolina cloridrato ;Una miscela di 0,21 g del suddetto intermedio 2 B, 0,18 g di 4-amino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina e 0,2 g di N,N-dilsopropiletilamina in 13 mi di alcol isoamilico e' scaldata a riflusso per 72 ore. Dopo raffreddamento, si lascia la miscela a 0°C per una notte; si riprende poi il solido, si polverizza con NaOH 2 N freddo, si filtra, si lava con acqua e si trasforma nel sale cloridrato. Cristallizzando da MeOH/EtOH al 15% si ottengono 0,06 g del composto del titolo. P.f. 262-264°C; [α]20D = 74,4° (c=l, MeOH). ;;ESEMPIO 3 ;4-amino-6,7-dimetossi-2- [(3S)-3-(t-butilcarbamoil)-4-(2-fuxoil)-1-piperazinil] chinazolina (I:A = 2-furi1, B = B2) (Composto C) ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(3S)-3-(t-butilcarbamoil)-1-piperazinil]chinazolina (3 A) ;Si riscalda a ricadere per 9 ore una miscela di 0,36 g di 4-amino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina, 1,08 g di (S)-N-terf-butil-2-piperazincarbossammide bis-(1S)-(+)-10-canfosulfonato, preparato come descritto in US 5,700,364, ev.0,94 mi di diisopropiletilamina in 10 ml di alcol isoamilico. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, si fa evaporare il solvente sotto vuoto e si aggiungono al residuo 50 ml di diclorometano. Si lava la miscela con acqua (3 x 20 mi), Na2C03 acquoso al 5% (30 ml), acqua (3 x 20 ml), (Na2S04) secco, e si evapora fino a secchezza. Si purifica il residuo mediante cromatografia flash eluendo con cloroformio-ammoniaca metanolica 2 N 100:3 ottenendo 0,173 g (30%) del composto desiderato. ;1H-NMR (CDCl3, 5): 1,35 (s, 9H, C(CH3)3), 1,65-2,10 (m, IH, NH piperazinico), 2,30-3,40 (m, 5H, CH piperazinici), 3,95 (s, 6H, OCH3), 4,45 (d, IH, CH piperazinico), 4,68 (dd, IH, CH piperazinico), 6,00-6,45 (m, 2H, NHZ), 6,85-7,10 (m, 2H, CONH e H8 chinazolinico), 7,18 (s, IH, H5 chinazolinico). ;4-amino-6,7-dimetossi-2- [(3S)-3-(t-butilcarbamoil)-4-(2-furoil)-1-piperazinil] chinazolina ;Si agita a temperatura ambiente per 10 ore una miscela di 0,243 g del suddetto intermedio 3A, 0,17 mi di diisopropiletilamina, 0,08 mi di 2-furoile cloruro in 10 mi di diclorometano. Si diluisce la soluzione con diclorometano (10 ml), si lava con acqua (4 x 10 ml), NaOH 2 N (4 x 10 ml), acqua (4 x 10 ml), (Na2S04) secco e si fa evaporare fino a secchezza. Si purifica il residuo mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-etile acetato 100:2 ottenendo 0,2 g (68%) del composto del titolo in forma di solido avorio. ;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,14 (s, 9H, C(CH3)3), 3,08-3,22 (m, IH, CH piperazinico), 3,32-3,47 (m, 2H, CH piperazinici), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, 0CH3), 4,10-4,25 (m, IH, CH piperazinico), 4,35-4,50 (m, IH, CH piperazinico), 4,82-4,98 (m, 2H, CH piperazinici), 6,61-6,66 (m, IH, H4 furanico), 6,69 (s, IH, H3 furanico), 6,95-7,18 (m, 3H, CONH e NH2), 7,42 (s, IH, H8 chinolinico), 7,55 (s, IH, H5 chinolinico), 7,85 (s, IH, H5 furanico). ;;ESEMPIO 4 ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-4-(2-metossi-6-isopropilfenossiacetil) -aisottaidro-l-chinossalinil]chinazolina aloridrato 2,5 H20 ;(I:A = 2-metossi-6-isopropilfenossiniatil, B=B3) ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-cls-ottaidro-l-chinossalinil·]chinazolina dicloridrato · 2,5 H3⁄40 (4A) ;Si agita a ricadere per 72 ore una miscela di 7,85 g di 4-amino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina, 13,3 g di trietilamina, 0,4 g di dimetilaminopiridina, 11,5 g di cis-decaidrochinossalina e 80 ml di alcol 1-amilico. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, si evapora il solvente e si purifica il residuo mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-etile acetato-metanolo-idrossido di ammonio al 28% 8:6:2:0,2. Si trasforma il residuo ottenuto nel sale cloridrato e si cristallizza da i-propanolo/metanolo 1:1 per ottenere 14,7 g (73%) del composto desiderato; p.f. 290-295°C. ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [4-cloroacetil-(i)-cls-ottaidro-l-chinossalinil]-chinazolina cloridrato (4B) ;A una miscela di 0,5 g del suddetto intermedio 4A, 0,21 g di diisopropiletilamina in 15 mi di metilene cloruro si aggiunge a gocce in 15 minuti a 0°C sotto agitazione una soluzione di 0,26 g di cloroacetile cloruro in 6 mi di metilene cloruro. Dopo 4 ore di agitazione a temperatura ambiente e 72 ore di riposo in frigorifero, si raccoglie il solido sotto vuoto e si purifica per cristallizzazione da cloroformio ottenendo 0,12 g (33%) del prodotto desiderato; p.f. >270°C. ;1H-NMR (CDCI3’, 5): 1,30-2,35 (m, 8H, CH ottaidrochinossalinici in posizione 5,6,7 e 8), 3,70-4,18 (m, 10H, CH ottaidrochinossalinici in posizione 2 e 3 e 2 OCH3), 4.20-4,36 (m, 1H, H4a ottaidrochinossalinico), 4,47 (s, 2H, CH2C1), 4,60-4,78 (m, IH, H8a ottaidrochinossalinico), 7,48 (s, 1H, H8 chinolinico), 7,75 (s, IH, H5 chinolinico), 8,66 (br, IH, H8a ottaidrochinossalinico), 7,48 (s, IH, H8 chinolinico), 7,75 (s, IH, H5 chinolinico), 8,66 (br, IH, NH), 8,90 (br, IH, NH), 11,95 (br, IH, NH). ;4-Amino-6, 7-dimetossi-2- [ (i) -4- (2-metossi-6-isopropilfenos3Ìacetil) -clsottaidro-l-chinossalinil] chinazolina cloridrato · 2, 5 H2O ;A una soluzione di 0,16 g di 2-isopropil-6-metossifenolo in 5 ml di etanolo si aggiungono sotto agitazione 10 mi di una soluzione di EtONa 0,095 M preparata .di fresco e si continua l'agitazione per 0,5 ore a temperatura ambiente. Si aggiunge la soluzione ottenuta a gocce in 15 minuti sotto agitazione a una soluzione di 0,2 g del suddetto intermedio 4B in 50 mi di etanolo in atmosfera di azoto. Si agita la miscela per 5 ore a temperatura ambiente e si fa quindi ricadere per 20 ore. Si trasforma il residuo ottenuto dopo evaporazione del solvente nel sale cloridrato e si cristallizza da i-propanolo per ottenere 0,64 g (21%) del composto del titolo; p.f. 208-209°C. ;;ESEMPIO 5 ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-4-(5-metil-2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina cloridrato 2,5 H20 ;(I:A = -(5-metil-2-furil), B=B3) ;5-Metil-2-furoil cloruro (5A) ;Si aggiunge una soluzione di 0,31 g di S0C12 in 2 mi di benzene, a gocce a 0°C in atmosfera di azoto, a una soluzione di 0,22 g di acido 5-metilfuran2-carbossilico preparato secondo il metodo descritto da Robert et al., Eur. J. Med. Chem. 30, 915-924 (1995), in 5 ml di benzene. Si agita la miscela a 80°C per 1 ora, si elimina poi l'eccesso di SOCl2 per distillazione e si utilizza il residuo (0,24 g, 97% d.t.) per il successivo passaggio senza ulteriore purificazione. ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-4-(5-metil-2-furoil)-cls-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina cloridrato 2,5 H2 ;Si aggiunge una soluzione di 0,24 g del suddetto intermedio 5A in 5 mi di metilene cloruro, a gocce a 0°C sotto agitazione, a una soluzione di 0,56 g dell'intermedio 4A e 0,25 g di trietilamina in 10 mi di metilene cloruro. Si agita la miscela a temperatura ambiente per 3 ore e si mantiene a 0-4°C per una notte. Si raccoglie il precipitato sotto vuoto e si purifica mediante cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-etile acetato-metanoloammonio idrossido al 28% 8:8:2:0,2. Si trasforma la base pura nel sale cloridrato e si cristallizza da i-propanolo per ottenere 0,2 g (27%) del composto del titolo; p.f. 268-270°C. ;;ESEMPIO 6 ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-4-(2-tetraidrofuxoil)-eis-ottaidro-1-ohinossalinil]chinazolina cloridrato 2,5 Hz0 ;(I:A = (2-tetraidrofuril), B=B3) ;2-Tetraidrofuroil cloruro (6A) ;Si agita a 80°C per 1 ora una miscela di 0,22 g di acido tetraidro-2-furoico e 0,5 mi di S0C12 in 10 mi di benzene. Si elimina l'eccesso di S0C12 e benzene per distillazione ottenendo 0,25 g di residuo oleoso che si considera puro all'80% e si usa per la fase successiva senza ulteriore purificazione. ;4-Amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-4-(2-tetraidrofuroil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina cloridrato · 2,5 H2Q ;Questo composto si prepara col metodo descritto per il composto dell'Esempio 5, ma usando il suddetto intermedio 6A invece dell'intermedio 5A, ed eseguendo la cromatografia flash eluendo con etere di petrolio-etile acetato-metanolo-ammonio idrossido al 14% in rapporto 8:6:2:0,1. Si trasforma la base pura nel sale cloridrato e si cristallizza da etanolo per ottenere il 21% del composto del titolo; p.f. 220-223°C.· ;;ESEMPIO 7 ;4-amino-6,7-dimetossi-2- [(±)-4-benzilossicarbonil-ei,s-ottaidro-lchinossalinil]chinazolina cloridrato · 0,75 HzO (I:A = banzilossi, B = B3) ;Questo composto e' preparato secondo il metodo descritto per i composti dell'Esempio 5, ma usando benzilossicarbonile cloruro invece dell'intermedio 5A e la cromatografia flash e' eseguita eluendo con etere di petrolio-etile acetato-metanolo-ammonio idrossidò al 14% 8:5:0,6:0,025. Si trasforma la base pura nel sale cloridrato e si cristallizza da etanolo per ottenere il 14% del composto del titolo; p.f. 243-245eC. ;;ESEMPIO 8 ;Dosaggio del legame del legante radioattivo a livello dei recettori adrenergici α1 clonati ;Si esegue il legame di [3H]prazosina ai recettori adrenergici α1a, bovini, α1b di criceto e α1d di ratto in membrane di cellule COS-7 (cellule epiteliali renali di scimmia CV-1) che esprimono transitoriamente recettori adrenergici α1a bovini, α1b, di criceto e α1d di ratto. La costruzione e la trasfezione dei singoli recettori adrenergici α1 sono eseguite come descritto in precedenza (Schwinn et al. , J. Biol . Cheta. 265: 8183-8189, 1990; Cotecchia S. et al. Proc. Nati . Acad. Sci . USA 85: 7159-7163, 1988; Lomasney et al., J. Biol . Chem. 266: 6365-6369, 1991). ;Si mettono in incubatrice per 30 minuti a 25°C le membrane di cellule COS-7 (35, 35 e 70 pg di proteine/campione rispettivamente per au, al4 e ald) in 50 niM di Tris pH 7,4 contenente 10 μΜ di pargilina e lo 0,1% di acido ascorbico, con 1,1 nM di [3H]prazosina, in un volume finale di 0,22 mi, in assenza o presenza di principi attivi concorrenti (1 pM-10 μM)· Si determina il legame non specifico in presenza di 100 pM di fentolamina. ;Si ferma l'incubazione mediante addizione di tampone Tris ghiacciato e filtrazione rapida su filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 di polietileneimina al 2% pretrattati. ;Il legame ai sottotipi clonati di recettore adrenergico αχ umano si esegue in membrane di cellule CHO (cellule ovariche di criceto cinese) trasfettate mediante electroporation con il DNA che esprime il gene che codifica tutti i sottotipi di recettore adrenergico α1.. La clonazione e l'espressione stabile del gene del recettore adrenergico α1.umano si esegue come descritto in precedenza (Testa et al., Pharmacol . Comm. 6: 79-86, 1995). Le membrane di cellule CHO (30 pg di proteine) sono incubate in 50 mM di Tris pH 7,4 con 0,2 nM di [3H]prazosina, in un volume finale di 1,02 mi per 30 minuti a 25°C in assenza o presenza di principi attivi concorrenti (1 pM - 10 pM) . Il legame non specifico si stabilisce in presenza di 10 μM di fentolamina. L'incubazione e' arrestata per addizione di tampone Tris ghiacciato e filtrazione rapida su filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 di polietileneimina al 2% pretrattati. ;Si analizza l'inibizione del legame specifico del legante radioattivo da parte del principio attivo esaminato per calcolare il valore di CI50 usando un programma di interpolazione della curva non lineare (De Lean et al-, A. J. Physlol . 253: E97-E102, 1978). Si converte il valore di CI50 in costante di affinità' (Ki) mediante equazione di Cheng e Prusoff (Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973). I dati sono espressi come Ki media. ;RISULTATI ;I composti degli esempi 1-7 evidenziano la potenza desiderata a livello di recettore adrenergico α1b, essendo il loro valore di Ki superiore a 1x10-8 M (Tabella 1). ;II composto A, il composto B e il composto C risultano anche selettivi per il recettore adrenergico α1b, essendo la loro affinità' per gli altri sottotipi α1 almeno 10 volte inferiore. ;; ;;;; ESEMPIO 9 ;Affinità funzionale per i recettori adrenergici α1L ;L'attività α1-antagonistica funzionale dei composti esaminati nei confronti delle contrazioni indotte da noradrenalina dell'aorta di coniglio pretrattata con cloroetilclonidina (recettore Ou) si valuta con il metodo di Testa (Testa et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 201: 1284-1293, 1997). Si sacrificano dei conigli New Zealand maschi adulti mediante lussazione cervicale. Si asporta l'aorta, si mette in tampone Krebs-Henseleit e si libera per dissezione dal tessuto aderente. Dall'aorta si ricavano degli anelli (8 anelli per aorta, larghi circa 4-5 mm) che si sospendono in 20 mi di bagno per organi contenente tampone bicarbonato di Krebs nella seguente composizione (mM): NaCl 112,0, KCl 5,0, CaClz 2,5, KH2P041,0, MgS04 1,2, NaHC0312,0 e glucosio 11,1, equilibrando a 37°C col 95% di 02:5% di C02. Si aggiungono al tampone desmetilimipramina (0,1 μM) e corticosterone (1 μM) per bloccare l'assorbimento neuronaie ed extraneuronale di ΝΆ, (±)-propanolo (1 pM) per bloccare i recettori adrenergici β e yohimbina (0,1 μM) Per bloccare i recettori adrenergici α2. Si sottopongono i tessuti a un carico passivo di 2 g e si calcola la tensione creata per mezzo di trasduttori isometrici (Basile 7003). ;Si lasciano equilibrare i preparati per 60 minuti e poi si addizionano ogni 30 minuti di 10 pM di ΝΆ per tre volte. Si incubano poi gli anelli aortici con l'agente alchilante cloroetilclonidina (5 x 10‘5 M) per 30 minuti e quindi si lavano abbondantemente tre volte (in 0,5 ore) prima di costruire la curva concentrazione di NA-risposta. Dopo aver eliminato la ΝΆ mediante lavaggio e riequilibrato il tessuto (45 minuti), si aggiunge il principio attivo in esame e, dopo 30 minuti, si costruisce una seconda curva concentrazione cumulativa di NA-risposta. Si esamina ogni concentrazione di antagonista con 2-3 anelli aortici di conigli diversi. ;Si calcolano i rapporti dei dosaggi (ossia il rapporto tra la concentrazione di noradrenalina necessaria per produrre una risposta mezzo massimale in presenza e in assenza dell'antagonista esaminato) per tutte le concentrazioni dei composti. Si traccia il logaritmo di questi rapporti dei dosaggi -1 contro il logaritmo della concentrazione del composto (tracciato Schild) per valutare la costante di affinità' Kb. Nei casi in cui si utilizzano solo una o due concentrazioni dei composti in esame, si calcola il valore apparente di Kb con la formula Kb = [B]/(RAPPORTO DEL DOSAGGIO -1), dove B e' la concentrazione dell'antagonista. ;RISULTATI ;I composti esaminati mostrano una selettività1 per il recettore adrenergico au rispetto al recettore adrenergico (XJJ,. La loro affinità' funzionale per questo recettore si dimostra, infatti, almeno 10 volte inferiore a quella per il sottotipo aib (Tabella 2). ;; ;;; ESEMPIO 10 ;Registrazione della pressione intracavem osa e arteriosa nel ratto ;La valutazione delle proprietà erèttili dei diversi composti esaminati nel ratto si esegue secondo il metodo di Giuliano et al. (Giuliano et al J. Urol . 150: 51S-524, 1993). ;Si anestetizzano i ratti mediante iniezione endoperitoneale di uretano (1,5 g/Kg in soluzione fisiologica sterile) e si mettono su una coperta omeotermica. Si mantiene la loro temperatura a 37°C. Si tracheotomizzano i ratti per facilitare la respirazione spontanea e impedire l'aspirazione di saliva. Si infila un catetere riempito di soluzione fisiologica eparinizzata (25 Ul/ml) nella carotide per registrare la pressione arteriosa media (PA, mmHg). Si sguaina il pene esponendo i corpi cavernosi. Si inserisce un ago di acciaio inossidabile calibro 25 in un corpo cavernoso per registrare la pressione intracavem osa (PIC in mmHg). Si collega l'ago a un catetere pieno di soluzione fisiologica eparinizzata (25 Ul/ml). Si collegano i cateteri della pressione a trasduttori (Modello 750, Elcomatic Ltd., Glasgow, UK). ;Dopo un periodo di riposo di 10 minuti si -immette per via intracavem osa il solvente dei composti (50 μΐ/iniezione). Si iniettano quindi dosi crescenti di un composto ogni 10 minuti per la stessa via. Si eseguono 5 iniezioni (un solvente piu' quattro dosi cumulative) in ciascun ratto, usando 5 ratti per lo studio di un composto. Per ciascuna iniezione e per ciascun composto si misura la PA media valutata nell'arco di 10 minuti dopo l'iniezione. Si registra inoltre il valore di PIC massimo raggiunto nel periodo di 10 minuti dopo l'iniezione. In questi esperimenti, tutti i composti esaminati sono sciolti e diluiti in glicole propilenico-solvente di Sorensen. Si annotano i valori di PIC e PA come media ± e.s. della media, o variazione percentuale (± e.s.) del valore basale. Si calcola il rapporto (PIC/PA)*100, che corrisponde alla percentuale della PA raggiunta dalla PIC, usando il valore di picco dell'effetto sulla PIC rispetto alla pressione arteriosa media osservata nei 10 minuti dopo l'iniezione dei composti, e si registra come media ± e.s. della media.

RISULTATI

Gli effetti del Composto A, della prazosina e della fentolamina sono riassunti nelle Tabelle 3-5.

Il composto A aumenta in modo dose-dipendente la PIC (da 33,9 mmHg dopo l'iniezione del veicolo a 50,6 mm Hg) e riduce leggermente la PA (circa il 30%) . L'aumento della PIC dura diversi minuti ma non supera mai il periodo di osservazione di 10 minuti (dati non riportati). La prazosina non riesce a produrre un aumento della PIC e riduce la pressione arteriosa del 41% tra l'iniezione del solvente e l'iniezione di 1000 pg/Kg. La fentolamina non modifica la PIC fino a 300 pg/Kg. Dopo l'iniezione di 1000 pg/Kg produce un forte aumento della pressione intracavernosa che dura diversi minuti (senza superare i 10 minuti); a questa dose la fentolamina riduce la PA del 30%. Il rapporto PIC/PA, che associa l'aumento della PIC e la riduzione della PA, e' messo a confronto nella Figura 1. Il composto A aumènta il rapporto da 31,8 dopo l'iniezione del solvente a 66,4 dopo l'iniezione di 300 pg/Kg di composto . L'aumento ottenuto con la dose piu' alta di prazosina rispecchia solo la riduzione della pressione arteriosa poiché' la PIC non aumenta assolutamente. La fentolamina induce un leggero aumento solo alla dose piu' elevata.

I risultati riportati nella Fig. 1 indicano chiaramente che un aumento dose -dipendente della pressione intracavernosa (in assenza di effetti importanti sulla pressione arteriosa) si ottiene solo dopo somministrazione del Composto A.

ESEMPIO 11

Registrazione della pressione intracavernosa e arteriosa nel cane

La valutazione delle proprietà' erettili nel cane e' stata effettuata secondo il metodo di Carati (Carati et al J. Physlol. 384: 525-538, 1987), con alcune modifiche.

Si anestetizzano dei cani beagle maschi con pentobarditale sodico (Nembutal i.v., 35 mg/Kg per l'induzione e 4 mg/Kg/h per il mantenimento) e si intubano con un tubo endotracheale a manicotto per facilitare la libera ventilazione. Si incannula un collaterale della vena femorale sinistra con un catetere di PE per l'infusione dell'anestetico. Si monitorizza la pressione arteriosa sistemica con un trasduttore di pressione Mikro-tip 6F (Millar Instruments) inserito nell'arco dell'aorta attraverso l'arteria carotide comune destra. Si misura la PIC con un ago calibro 20 inserito nel corpo cavernoso sinistro o destro e si 'usa lo stesso ago per l’iniezione intracavernosa del principio attivo. Si collega l'ago a un catetere riempito di soluzione fisiologica eparinizzata. Si fa scattare il segnale della pressione per mezzo di amplificatori BM 614/2 su ,un poligrafo a canali multipli. Si iniettano i composti in esame per via intracavem osa in volume di 0,5 mi e, dopo ogni iniezione, si risciacqua l'ago con 0,5 mi di soluzione fisiologica. Si esaminano i veicoli per la dissoluzione del principio attivo prima della prima dose di ciascun principio attivo. Si somministrano i composti in modo cumulativo, con 30 minuti di intervallo tra le dosi. Si misura la PIC (mmHg) al picco dell'effetto dopo la somministrazione dei composti. Si misura la durata della tumescenza (DT, minuti) dall'inizio dell'aumento della PIC rispetto al valore basale fino al ritorno al basale. Si misura la pressione arteriosa sistolica e quella diastolica (mmHg) al picco dell'effetto dopo la somministrazione del principio attivo allo scopo di valutare gli effetti dei composti sulla PA indipendentemente dagli effetti sulla PIC. Inoltre, si misura la pressione arteriosa sistolica al momento del valore massimo di PIC dopo l'iniezione intracavem osa per valutare il rapporto PIC/PA.

In questi esperimenti, si sciolgono il composto A, il composto B e la fentolamina (1 o 3 mg/ml) in Ν,Ν-dimetilformammide al 10% (v/v) e si diluisce ulteriormente in 3⁄40 deionizzata. Si scioglie la prazosina in H20 deionizzata. I dati sono riportati come media ± e.s. della media, o in variazione percentuale (± e.s.) del valore basale.

RISULTATI

I risultati della somministrazione intracavem osa dei principi attivi nel cane anestetizzato sono riportati nelle Tabelle 6-9. I veicoli usati per la diluizione dei principi attivi sono esaminati prima di ciascuna dose di ciascun composto e non evidenziano effetti ne' sulla pressione intracavernosa ne' sulla pressione arteriosa sistemica (i dati non sono riportati).

Tutti i principi attivi esaminati inducono un aumento della pressione intracavernosa (PIC). Il composto A aumenta la PIC in misura dose-dipendente (rispetto ai valori PIC basali) da 12 mmHg a 3 pg/Kg a 96 mmHg alla dose piu' alta (300 pg/Kg). Anche la durata dell'aumento della pressione intracavernosa (DT) risulta dose-dipendente e dura almeno 30 minuti alla dose piu' elevata. Il composto induce una leggera ipotensione dose-dipendente (calcolata sulla pressione diastolica) da -10 a -19 mmHg. Il composto B aumenta la PIC in modo dose-dipendente da 13,7 mmHg (a 3 pg/Kg) a 73,3 mmHg (1000 pg/Kg) e induce ipotensione solo alla dose piu' alta (-31 mmHg di pressione diastolica). La DT dura circa 40 minuti alla dose piu' alta. La prazosina e la fentolamina aumentano la PIC a dosi che inducono forte ipotensione. Inoltre l'aumento della PIC osservato dopo 1'iniezione di questi composti di riferimento non e' dose-dipendente . A 1000 pg, la prazosina induce un aumento della PIC di soli 36 ,mmHg, e riduce la pressione diastolica di 71 mmHg. Analogamente, la fentolamina (alla stessa dose) aumenta la PIC di 43 mmHg ma riduce la pressione diastolica di 37 mmHg. I rapporti PIC/PA sono riportati nella Figura 2. Il composto A aumenta il rapporto PIC/PA in modo dose-dipendente. Si ottengono aumenti superiori al 40% in presenza di una riduzione della pressione arteriosa non superiore al 20%. Risultati simili si ottengono dopo la somministrazione del composto B. Al contrario, l'aumento del PIC/PA indotto dalla prazosina e' inferiore a quello ottenuto con i composti A e B, e questo composto di riferimento induce una notevole ipotensione. La fentolamina aumenta il rapporto PIC/PA solo dopo la somministrazione della dose piu' alta, che induce notevole ipotensione.

I risultati degli Esempi 10 e 11 indicano l'efficacia degli antagonisti α1b, selettivi per il trattamento della disfunzione erettile.

Il composto À sia nel cane che nel ratto e il conposto B nel cane inducono un aumento dose-dipendente della PIC con effetti ipotensivi molto bassi. L'attività' proerettile di questi conposti si-ottiene a dosi inferiori a quelle della fentolamina e della prazosina e la riduzione della pressione diastolica e' inferiore a quella indotta dai principi attivi di riferimento. La fentolamina aumenta la PIC nel cane e nel ratto a dosi molto elevate, e la sua attività' proerettile e' accompagnata da forte ipotensione.

In modo analogo, la prazosina nel cane induce un aumento della PIC accompagnato da forte ipotensione. Nel ratto la prazosina non aumenta la pressione intracavernosa se somministrata per via intracavernosa, per cui non ha proprietà' proerettili in questa specie animale.

Inoltre, la durata d'azione osservata dopo l'iniezione del composto A (e del composto B alla dose piu' alta esaminata) nel cane e' maggiore di quella dei composti di riferimento esaminati.

ESEMPIO 12

Valutazione dell ’ effetto sulla pressione vaginale e clitoridea nel aoniglio f enmina

Il metodo per la valutazione degli effetti dei prodotti dell'invenzione sulla pressione vaginale e clitoridea nella femmina e' quello riportato da Park K. et al-, Int . J . Iapot. Res. 9, 27-37 (1997), opportunamente modificato .

Conigli femmina del ceppo New-Zealand vengono anestetizzati con fenobarbitale e cateterizzati nella carotide per la registrazione della pressione arteriosa. Mediante laparatomia mediana vengono esposte ed isolate l'aorta addominale e le arterie iliache sulle quali vengono posizionati sensori di flusso elettromagnetici per la misura del flusso periferico, ed il ramo del nervo pelvico che innerva la vagina ed il clitoride. La pressione della parete della vagina e del clitoride viene misurata mediante inserimento di aghi (misura 21 G), rispettivamente nel corpo spongioso vaginale e nei corpi cavernosi del clitoride collegati con un trasduttore di pressione. I composti in studio vengono somministrati localmente nello strato subepiteliale del tessuto spongioso vaginale o somministrati per via endovenosa.

Viene misurato l'effetto sulla pressione vaginale e clitoridea in seguito alla somministrazione locale e l'effetto sulla pressione indotto dalla stimolazione elettrica del nervo pelvico (parametri di stimolazione: 10 V, 16 Hz, 8 msec).

Nei modelli sperimentali sopra descritti, i risultati ottenuti con i composti dell'invenzione indicano un uso efficace nel trattamento della disfunzione sessuale in presenza di effetti collaterali di origine ipotensiva molto ridotti.

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di un composto di formula generale I

   dove A rappresenta un gruppo 2-furile, 2-furile sostituito, 2-tetraidrofurile, alcossi sostituito o fenossialchile sostituito, e B rappresenta uno dei seguenti gruppi di formula Β1, B2 o B3

   a condizione che se B e' Βχ allora A rappresenta un gruppo fenossialchile sostituito, o di un enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale conposto per la preparazione di un medicamento per il trattamento della disfunzione sessuale, sia maschile, sia femminile. 2. Uso di un composto secondo la rivendicazione 1, in cui B rappresenta uno

   Uso di un composto secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui A rappresenta un gruppo di formula

   dove Ri rappresenta una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio ed R2 rappresenta un gruppo alcossi avente da 1 a 4 atomi di carbonio. 4. di un composto secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui A rappresenta un gruppo 2-furile o 6-isopropil-2-metossi-fenossimetile. 5. Uso secondo ognuna delle precedenti rivendicazioni di uno qualsiasi dei seguenti composti: 4-amino-6,7-dimetossi-2-[4-[(2-metossi-6-isopropilfenossi)acetil]-1-piperazinil]chinazolina, 4-amino-6,7-dimetossi-2-[(4aR,8aS)-4-(2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]- chinazolina, o di un enantiomero, diastereo isomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale composto 6. Uso secondo ognuna delle precedenti.rivendicazioni per la preparazione di un medicamento contenente in aggiunta una prostaglandina o un vasodilatatore diretto. Uso secondo ognuna delle precedenti rivendicazioni per la preparazione di un medicamento in forma di dosaggio unitaria contenente da 0.1 a 10.0 mg del composto enantiomero, diastereoisomero o sale. 8. Uso secondo ognuna delle precedenti rivendicazioni per la preparazione di un medicamento formulato per la somministrazione mediante iniezione intracavernosa. 9. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 7 per la preparazione di un medicamento formulato per la somministrazione mediante catetere intrauretrale. 10. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 7 per la preparazione di un medicamento formulato per la somministrazione transdermica. 11. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 7 per la preparazione di un medicamento formulato per la somministrazione mediante lavanda vaginale. 12. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 7 per la preparazione di un medicamento formulato per la somministrazione mediante crema vaginale. 13. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 7 per la preparazione di un medicamento formulato per la somministrazione mediante ovulo vaginale. 14. Composto di formula generale:

   dove A rappresenta un gruppo 2-furile sostituito, 2-tetraidrofurile, alcossi sostituito o fenossialchile sostituito o un enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale composto. 15. Conposto secondo la rivendicazione 14 in cui l'anello ottaidrochinossalinico ha la configurazione (4aR, 8aS). 16. Composto secondo le rivendicazioni 14 e 15 in cui A rappresenta un gruppo di formula:

   dove RI rappresenta una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio ed R2 rappresenta un gruppo alcossi avente da 1 a 4 atomi di carbonio. 17. Composto secondo le rivendicazioni 14 o 15, in cui A rappresenta un gruppo 5-metil-2-furile, 2-tetraidrofurile, benzilossi o 6-isopropil-2-metossifenossi-metile. 18. Uno qualsiasi dei seguenti composti: • 4-Amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4-(2-metossi-6-isopropilfenossiacetil)-cisottaidro-l-chinossalinil]chinazolina, • 4-Amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4-(5-metil-2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina, • 4-Amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4-(2-tetraidrofuroil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina • 4-amino-6, 7-dimetossi-2-[(±)-4-benzilossicarbonil-cis-ottaidro-lchinossalinil] chinazolina, o un enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale conposto. 19. Una composizione farmaceutica comprendente un conposto secondo ognuna delle rivendicazioni da 14 a 18, o un enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale composto in miscela con un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabili. 20. Una conposizione farmaceutica conprendente: a) un composto di formula generale I

   dove A rappresenta un gruppo 2-furile, 2-furile sostituito, 2-tetraidrofurile, alcossi sostituito o fenossialchile sostituito, e B rappresenta uno dei seguenti gruppi di.formula 3⁄4, Bz o B3

   a condizione che se B e' B3 allora A rappresenta un gruppo fenossialchile sostituito, o un enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale composto; b) una prostaglandina, un vasodilatatore diretto o un inibitore della 5-cGMP fosfodiesterasi; c) un diluente o un veicolo farmaceuticamente accettabili. 21. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 20 contenente un composto secondo ciascuna delle rivendicazioni da 14 a 18. 22. Una composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 20 o 21 contenente sildenafil. 23. Una composizione farmaceutica secondo ciascuna delle rivendicazioni da 19 a 22 in forma di dosaggio unitario contenente da 0,1 a 10,0 mg del composto, enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile. 24. Una composizione farmaceutica secondo ciascuna delle rivendicazioni da 19 a 23 formulata per somministrazione mediante iniezione intracavernosa. 25. Una composizione farmaceutica secondo ciascuna delle rivendicazioni da 19 a 23 formulata per somministrazione mediante catetere intrauretrale. 26. Una composizione farmaceutica secondo ciascuna delle rivendicazioni da 19 a 23 formulata per somministrazione transdermica. 27. Una composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni da 11 a 23 formulata per somministrazione intravaginale in forma di lavanda, crema od ovulo. 28. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 22 o le rivendicazioni 22 e 23 formulata per somministrazione orale o intravenosa. 29. Metodo per il trattamento della disfunzione sessuale in pazienti sofferenti di tale disturbo, tale metodo comprendente la somministrazione di una quantità ' efficace di: ( a) un composto di formula generale I

   dove A rappresenta un gruppo 2-furile, 2-furile sostituito 2-tetraidrofurile, alcossi sostituito o fenossialchile sostituito, e B rappresenta uno dei seguenti gruppi di formula B1., B2 o B3

   a condizione che se B e' B1 allora A rappresenta un gruppo fenossialchile sostituito, o (b) un enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile di tale composto. 30. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto somministrato al paziente e' un composto in cui B rappresenta uno dei gruppi di formula:

   31. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto somministrato al paziente e' un composto in cui A rappresenta un gruppo di formula:

   dove R1 rappresenta una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio ed R2 rappresenta un gruppo alcossi avente da 1 a 4 atomi di carbonio. 32. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il conposto somministrato al paziente e' un composto in cui A rappresenta un gruppo 2-furile, 5-metil-2-furile, 2-tetraidrofurile, benzilossi e 6-isopropil-2-metossifenossimetile. 33. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto somministrato al paziente e' selezionato nella classe costituita da: • 4-amìno-6,7-dimetossi-2-[4-[(2-metossi-6-isopropilfenossi)acetil]-1-plperazinil]chinazolina, • 4-amino-6,7-dimetossi-2-[(4aR,8aS)-4-{2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinossalinil]chinazolina, • 4-amino-6,7-dimetossi-2-[(3S)-3- (t-butilcarbamoil)-4-(2-furoil)-1-piperazinil]chinazolina, • 4-Amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4- (2-metossi-6-isopropilfenossiacetil) -cisottaidro-l-chinossalinil]chinazolina, * 4-Amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4-(5-metil-2-furoil)-cis-ottaidro-1-chinoasalinil]-chinazolina, • 4-Amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4-(2-tetraidrofuroil)-cis-ottaidro-1-chinossalini1]chinazolina, • 4-amino-6,7-dimetossi-2-[(±)-4-benzilossicarbonil-cis-ottaidro-lchinossalinil]chinazolina ed enantiomeri, diastereoisomeri o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti. 34. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto e' somministrato al paziente in aggiunta una prostaglandina o un vasodilatatore diretto o ad un inibitore della 5-cGMP fosfodiesterasi. 35. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto e' somministrato al paziente in aggiunta a sildenafil. 36. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui e' somministrato al paziente da 0.1 a 10.0 mg del composto. 37. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto e' somministrato al paziente mediante iniezione intracavernosa. 38. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto e' somministrato al paziente mediante catetere intrauretrale. 39. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto e' somministrato al paziente per via transdermica. 40. Metodo secondo la rivendicazione 29, in cui il composto e' somministrato al paziente per via intravaginale. 41. Metodo secondo la rivendicazione 35, in cui il composto e' somministrato al paziente per via orale. 42. Metodo secondo la rivendicazione 35, in cui il composto e' somministrato al paziente per via intravenosa. 43. Un metodo per il trattamento della disfunzione sessuale in pazienti affetti da tale disturbo, tale metodo comprendente la somministrazione di una quantità efficace di un composto che: a) si lega ai recettori adrenergici alb di un mammifero almeno con affinità' circa 10-BM; b) si lega ai recettori adrenergici an, di un mammifero almeno con un'affinità' 10 volte superiore all'affinità' con la quale il composto si lega ai recettori adrenergici α1a o α1d o α1L del mammifero. 44. Metodo secondo la rivendicazione 43, in cui il composto e' somministrato al paziente in aggiunta ad una prostaglandina o un vasodilatatore diretto o ad un inibitore della fosfodiesterasi di tipo V. 45. Metodo secondo la rivendicazione 44, in cui il conposto e' somministrato al paziente in aggiunta a sildenafil. 46. Metodo secondo la rivendicazione 43, in cui e' somministrato al paziente da 0.1 a 10.0 mg del conposto. 47. Metodo secondo la rivendicazione 43, in cui il composto e' somministrato al paziente mediante iniezione intracavernosa. 48. Metodo secondo la rivendicazione 43, in cui il composto e' somministrato al paziente mediante catetere intrauretrale. 49. Metodo secondo la rivendicazione 43, in cui il composto e' somministrato al paziente per via transdermica. 50. Metodo secondo la rivendicazione 43, in cui il conposto e' somministrato al paziente mediante somministrazione intravaginale. 51. Metodo secondo la rivendicazione 45, in cui il composto e' somministrato al paziente per via orale. 52. Metodo secondo la rivendicazione 45, in cui il composto e' somministrato al paziente per via intravenosa. 53. Metodo per identificare un composto utile per il trattamento della disfunzione sessuale in un paziente affetto da tale disturbo, tale metodo comprendente i passaggi di: a) misurare individualmente con tecniche di binding radiorecettoriale l'affinità' di legame dei composti in esame per un recettore adrenergico α1b e un recettore adrenergico α1a o α1d del mammifero, b) misurare l'affinità1 per un recettore adrenergico α1L antagonizzando l'effetto contrattile su un recettore adrenergico α1 su un tessuto selezionato di mammifero e c) identificare quei conposti che 1) si legano a un recettore adrenergico α1b con affinità' di almeno 10-8 M e 2) si legano a un recettore adrenergico α1b con affinità' almeno 10 volte piu' alta dell'affinità' con cui il composto si lega ai recettori adrenergici α1a o o α1L di un mammifero.