JP6415982B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
今日まで、うつ病の治療に用いられている薬物の多くは、ノルエピネフリン又はセロトニン再取り込みを選択的に阻害するものである。そのような薬剤としては、例えば、イミプラミン(第一世代の抗うつ薬)、マプロチリン(第二世代の抗うつ薬)、フルオキセチン(Fluoxetine)で代表される選択的セロトニン取り込み阻害薬(SSRI、第三世代の抗うつ薬)、ベンラファキシン(Venlafaxine)で代表されるセロトニン及び/又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI、第四世代の抗うつ薬)等が挙げられる(非特許文献1)。
本発明は、公知の抗うつ薬に比べ幅広い治療スペクトラムを有し、短期間で十分な治療効果を発現することができる薬剤を提供することを課題とする。
項1.
一般式(1):
[式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、Xは、−O−又は−CH2−を示す。
R1は、水素;低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;又は保護基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示す。
R2およびR3は、同一又は異なってそれぞれ、独立して、水素又は低級アルキル基;又はR2とR3が結合してシクロC3−C8アルキル基を形成する基を示す。
R4は、芳香族環基又は複素環基を示す。
上記、芳香族環又は複素環基上に、1個以上の任意の置換基を有していてもよい。]
で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
項2.
R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、項1に記載の一般式(1)で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(3) ベンゾチエニル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(6) キノリル基
(7) イソキノリル基
(8) ピリジル基
(9) チエニル基
(10) ジヒドロベンゾオキサジニル基
(11) ジヒドロベンゾジオキシニル基
(12) ジヒドロキノリル基
(13) クロマニル基
(14) キノキサリニル基
(15) ジヒドロインデニル基
(16) ジヒドロベンゾフリル基
(17) ベンゾジオキソリル基
(18) インダゾリル基
(19) ベンゾチアゾリル基
(20) インドリニル基
(21) チエノピリジル基、
(22) テトラヒドロベンゾアゼピニル基
(23) テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(24) ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(25) フルオレニル基
(26) ピリダジニル基
(27) テトラヒドロキノリル基
(28) カルバゾリル基
(29) フェナントリル基
(30) ジヒドロアセナフチレニル基
(31) ピロロピリジル基
(32) アントリル基
(33) ベンゾジオキシニル基
(34) ピロリジニル基
(35) ピラゾリル基
(36) オキサジアゾリル基
(37) ピリミジニル基
(38) テトラヒドロナフチル基
(39) ジヒドロキナゾリニル基
(40) ベンゾオキサゾリル基
(41) チアゾリル基
(42) キナゾリニル基
(43) フタラジニル基
(44) ピラジニル基
(45) クロメニル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−43)から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 低級アルキル基
(1−3) 低級アルカノイル基
(1−4) ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5) ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 低級アルコキシ基
(1−8) 低級アルキルチオ基
(1−9) イミダゾリル基
(1−10)トリ低級アルキルシリル基
(1−11)低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)オキソ基を有していてもよいピロリジニル基
(1−13)低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル基
(1−14)低級アルキルアミノ低級アルキル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基を有していてもよいピラゾリル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)低級アルキル基を有していてもよいチアゾリル基
(1−20)低級アルキルアミノ基
(1−21)低級アルキル基を有していてもよいピリミジル基
(1−22)フェニル低級アルケニル基
(1−23)ハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基
(1−24)フェノキシ低級アルキル基
(1−25)ピロリジニル低級アルコキシ基
(1−26)低級アルキルスルファモイル基
(1−27)低級アルキル基を有していてもよいピリダジニルオキシ基
(1−28)フェニル低級アルキル基
(1−29)低級アルキルアミノ低級アルコキシ基
(1−30)イミダゾリル低級アルキル基
(1−31)フェニル低級アルコキシ基
(1−32)ヒドロキシ基
(1−33)低級アルコキシカルボニル基
(1−34)ヒドロキシ低級アルキル基
(1−35)オキサゾリル基
(1−36)ピペリジル基
(1−37)ピロリル基
(1−38)モルホリニル低級アルキル基
(1−39)低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基
(1−40)ピペリジル低級アルキル基
(1−41)ピロリジニル低級アルキル基
(1−42)モルホリニル基
(1−43)低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基。
項3.
R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、項2に記載の一般式(1)で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(3) ベンゾチエニル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(6) キノリル基
(7) イソキノリル基
(8) ピリジル基
(9) チエニル基
(10) ジヒドロベンゾオキサジニル基
(11) ジヒドロベンゾジオキシニル基
(12) ジヒドロキノリル基
(13) クロマニル基
(14) キノキサリニル基
(15) ジヒドロインデニル基
(16) ジヒドロベンゾフリル基
(17) ベンゾジオキソリル基
(18) インダゾリル基
(19) ベンゾチアゾリル基
(20) インドリニル基
(21) チエノピリジル基、
(22) テトラヒドロベンゾアゼピニル基
(23) テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(24) ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(25) フルオレニル基
(26) ピリダジニル基
(27) テトラヒドロキノリル基
(28) カルバゾリル基
(29) フェナントリル基
(30) ジヒドロアセナフチレニル基
(31) ピロロピリジル基
(32) アントリル基
(33) ベンゾジオキシニル基
(34) ピロリジニル基
(35) ピラゾリル基
(36) オキサジアゾリル基
(37) ピリミジニル基
(38) テトラヒドロナフチル基
(39) ジヒドロキナゾリニル基
(40) ベンゾオキサゾリル基
(41) チアゾリル基
(42) キナゾリニル基
(43) フタラジニル基
(44) ピラジニル基
(45) クロメニル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−43)から選ばれた置換基を1〜4個有していてもよい:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 低級アルキル基
(1−3) 低級アルカノイル基
(1−4) ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5) ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 低級アルコキシ基
(1−8) 低級アルキルチオ基
(1−9) イミダゾリル基
(1−10)トリ低級アルキルシリル基
(1−11)低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基
(1−13)低級アルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基
(1−14)低級アルキルアミノ低級アルキル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)低級アルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基
(1−20)低級アルキルアミノ基
(1−21)低級アルキル基を1個有していてもよいピリミジル基
(1−22)フェニル低級アルケニル基
(1−23)ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基
(1−24)フェノキシ低級アルキル基
(1−25)ピロリジニル低級アルコキシ基
(1−26)低級アルキルスルファモイル基
(1−27)低級アルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基
(1−28)フェニル低級アルキル基
(1−29)低級アルキルアミノ低級アルコキシ基
(1−30)イミダゾリル低級アルキル基
(1−31)フェニル低級アルコキシ基
(1−32)ヒドロキシ基
(1−33)低級アルコキシカルボニル基
(1−34)ヒドロキシ低級アルキル基
(1−35)オキサゾリル基
(1−36)ピペリジル基
(1−37)ピロリル基
(1−38)モルホリニル低級アルキル基
(1−39)低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基
(1−40)ピペリジル低級アルキル基
(1−41)ピロリジニル低級アルキル基
(1−42)モルホリニル基
(1−43)低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。
項4.
mが2、l及びnが各々1の整数を示し、Xが、−CH2−を示す;
R1が、水素;低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;ベンジル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示す;ならびに
R4が下記で示されるいずれかの基を示す、項3に記載の一般式(1)で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(31) ピロロピリジル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1〜4個有していてもよい:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 低級アルキル基
(1−3) 低級アルカノイル基
(1−4) ハロゲン置換低級アルキル基
(1−5) ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 低級アルコキシ基
(1−8) 低級アルキルチオ基
(1−9) イミダゾリル基
(1−10)トリ低級アルキルシリル基
(1−11)低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基
(1−13)低級アルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基
(1−14)低級アルキルアミノ低級アルキル基
(1−15)オキソ基
(1−16)低級アルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)低級アルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基
(1−20)低級アルキルアミノ基
(1−21)低級アルキル基を1個有していてもよいピリミジル基
(1−22)フェニル低級アルケニル基
(1−23)ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基
(1−24)フェノキシ低級アルキル基
(1−25)ピロリジニル低級アルコキシ基
(1−26)低級アルキルスルファモイル基
(1−27)低級アルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基
(1−28)フェニル低級アルキル基
(1−29)低級アルキルアミノ低級アルコキシ基
(1−30)イミダゾリル低級アルキル基
(1−31)フェニル低級アルコキシ基
(1−32)ヒドロキシ基
(1−34)ヒドロキシ低級アルキル基
(1−35)オキサゾリル基
(1−36)ピペリジル基
(1−37)ピロリル基
(1−38)モルホリニル低級アルキル基
(1−39)低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基
(1−40)ピペリジル低級アルキル基
(1−41)ピロリジニル低級アルキル基
(1−42)モルホリニル基
(1−43)低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。
項5.
R1が水素を示す;
R2およびR3が、同一又は異なってそれぞれ、独立して、低級アルキル基を示す;又はR2とR3が結合してシクロC3−C8アルキル基を形成する基を示す;および
R4が下記で示されるいずれかの基を示す、項4に記載の一般式(1)で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(31) ピロロピリジル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 低級アルキル基
(1−5) ハロゲン置換低級アルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 低級アルコキシ基。
項6.
以下の群から選ばれる項5に記載の一般式(1)で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(4aS,8aR)−1−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
2−クロロ−4−((4aS,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル、
(4aS,8aR)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
(4aS,8aR)−1−(7−フルオロベンゾフラン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
5−((4aR,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル、
(4a’R,8a’S)−4’−(7−メトキシベンゾフラン−4−イル)オクタヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノキサリン]、
(4aS,8aR)−1−(6,7−ジフルオロベンゾフラン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
5−((4aS,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−1H−インドール−2−カルボニトリル、
(4aS,8aR)−1−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
6−((4aS,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−ジメチルデカヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−ナフトニトリル、
(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)デカヒドロキノキサリン及び
(4aS,8aS)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン。
項7.
有効成分として項1に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
項8.
項1に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び/又は治療剤。
項9.
障害が、うつ病;適応障害による抑うつ症状;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安、全般性不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、心気症、解離性健忘症、回避性人格障害、身体醜形障害、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、疼痛、線維筋痛症、アルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、アスペルガー症候群、衝動性調節障害、抜毛癖、盗癖、ギャンブル依存症、群発頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、早発射精、男性インポテンス、ナルコレプシー、原発性過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛からなる群から選ばれる障害である項8に記載の予防及び/又は治療剤。
項10.
うつ病が、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッド・サイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病・慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、糖尿病、ウィルス感染症、多発性硬化症、慢性疲労症候群、冠動脈疾患、疼痛、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児・思春期のうつ病及びインターフェロン等の薬物誘発性うつ病からなる群から選ばれるうつ病である項9記載の予防及び/又は治療剤。
項11.
各種疾患に伴う不安が、頭部外傷、脳の感染症、内耳障害、心不全、不整脈、副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症、喘息及び慢性閉塞性肺疾からなる群から選ばれる不安である項9に記載の予防及び/又は治療剤。
項12.
疼痛が、慢性疼痛、心因性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性頸部症候群、脊髄損傷痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害からなる群から選ばれる疼痛である項9に記載の予防及び/又は治療剤。
項13.
下記の化合物からなる群から選択される複素環化合物又はその塩:
項14.
下記の化合物からなる群から選択される複素環化合物又はその塩:
項15.
項13又は14の複素環化合物またはその塩からなる医薬。
項16.
有効成分として項13又は14の複素環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
項17.
項13又は14に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び/又は治療剤。
項18.
障害が、うつ病;適応障害による抑うつ症状;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安、全般性不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、心気症、解離性健忘症、回避性人格障害、身体醜形障害、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、疼痛、線維筋痛症、アルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、アスペルガー症候群、衝動性調節障害、抜毛癖、盗癖、ギャンブル依存症、群発頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、早発射精、男性インポテンス、ナルコレプシー、原発性過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛からなる群から選ばれる障害である項16に記載の予防及び/又は治療剤。
項19.
うつ病が、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッド・サイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病・慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、糖尿病、ウィルス感染症、多発性硬化症、慢性疲労症候群、冠動脈疾患、疼痛、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児・思春期のうつ病及びインターフェロン等の薬物誘発性うつ病からなる群から選ばれるうつ病である項18記載の予防及び/又は治療剤。
項20.
各種疾患に伴う不安が、頭部外傷、脳の感染症、内耳障害、心不全、不整脈、副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症、喘息及び慢性閉塞性肺疾からなる群から選ばれる不安である項18に記載の予防及び/又は治療剤。
項21.
疼痛が、慢性疼痛、心因性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性頸部症候群、脊髄損傷痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害からなる群から選ばれる疼痛である項18に記載の予防及び/又は治療剤。
低級なる語は、特に断りのない限り、炭素数1〜6(好ましくは炭素数1〜4、より好ましくは炭素数1〜3)の基を意味するものとする。
一般式(1b)で表される化合物は、一般式(1a)で表される化合物を、保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
水素化分解には、公知の水素化分解方法を広く適用できる。このような水素化分解方法としては、例えば、化学還元、接触還元等が挙げられる。
一般式(2a)で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物と一般式(5)で表される化合物との環化反応により一般式(6)で表される化合物を形成後(工程A)、還元(工程B)することにより製造される。
一般式(2a)で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物と一般式(5)で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下において行うことができる。
一般式(2a)で表される化合物は、一般式(6)で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、還元反応に付すことにより製造できる。
一般式(2)で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物と一般式(9)で表される化合物を環化反応に付すことにより製造できる。環化反応は、通常、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。
の製造
シス−シクロペンタン−1,2−ジアミン(9.88g,98.6mmol)の水(100mL)溶液に、90%アセトンシアンヒドリン(9.79g,104mmol)を室温下加え、16時間還流下攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧除去し、エタノール共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=1/10)で精製し、白色粉末のシス−3,3−ジメチルオクタヒドロシクロペンタピラジン−2−オンを得た(5.00g,30%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.20(1 H,brs),1.34(3 H,s),1.39(3 H,s),1.40-2.20(6 H,m),3.50-3.70(2 H,m),5.89(1 H,brs).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.26-1.55(9 H,m),1.75-2.00(4 H,m),2.85-3.02(1 H,m),3.05-3.20(1 H,m),6.02(1 H,brs).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.37(3H,s),1.40(3H,s),1.50-1.85(1H,br),3.73-4.10(6H,m),6.02-6.22(1H,br).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.38-1.43(1H,br),1.44(3H,s),1.47(3H,s),3.38-3.52(1H,m),3.52-3.65(3H,m),4.00-4.14(2H,m),6.28-6.45(1H,br).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.14-1.43(6H,m),1.38(3H,s),1.42(3H,s),1.69(1H,brs),1.74-1.84(2H,m),2.57-2.65(1H,m),2.96-3.04(1H,m),5.61(1H,s)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.14-1.43(6H,m),1.38(3H,s),1.42(3H,s),1.63(1H,brs),1.73-1.83(2H,m),2.57-2.66(1H,m),2.95-3.04(1H,m),5.55(1H,s)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.92(3H,t,J = 7.5 Hz),0.93(3H,t,J = 7.3 Hz),1.13-1.49(7H,m),1.60-1.99(6H,m),2.55-2.60(1H,m),2.91-3.00(1H,m),5.69(1H,brs)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.14-1.46(4H,m),1.70-2.17(9H,m),2.43-2.52(1H,m),2.55-2.66(1H,m),2.78-2.88(1H,m),2.97-3.06(1H,m),5.65(1H,brs)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.1-1.3( 1H,m ),1.35-2.15( 12H,m ),2.5-2.6( 1H,m ),2.75-2.85( 1H,m ),3.15-3.3( 2H,m ),5.65( 1H,br ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.18-1.88(18H,m),2.03-2.13(1H,m),2.47-2.58(1H,m),2.92-3.00(1H,m),5.59(1H,s)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.12-2.00(16 H,m),2.03-2.20(1H,m),3.35-3.55(2H,m ),5.88(brs).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.35(3H,s),1.39(3H,s),1.42-1.90(11H,m),2.73-2.85(1H,m),3.13-3.26(1H,m),5.51(1H,brs).
の製造
シス−シクロペンタン−1,2−ジアミン(19.7g,197mmol),3−メチル−2−ブテン酸(19.7g,197mmol)のトルエン(200mL)懸濁液を、ディーンスターク装置を用いて共沸条件下24時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、析出晶を濾取した。得られた結晶をエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、淡褐色粉末のシス−4,4−ジメチルオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンを得た(8.60g,24%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.10-1.56(10 H,m),1.65-1.80(1 H,m),2.02-2.30(3 H,m),2.60(1 H,d,J = 12.8 Hz),3.18-3.37(1 H,m),3.68-3.85(1 H,m),5.73(1H,brs)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.00-1.45(11H,m),1.63-1.83(3H,m),1.83-2.00(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.65-2.81(2H,m),3.00-3.16(1H,m),5.54-5.90(1H,br).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.02-1.36(11H,m),1.64-1.83(3H,m),1.83-1.97(1H,m),2.37(1H,dd,J = 2.4,13.9 Hz),2.66-2.81(2H,m),3.01-3.15(1H,m),5.75-5.92(1H,brs).
の製造
シス−3,3−ジメチルオクタヒドロシクロペンタピラジン−2−オン(2.00g,11.9mmol)の無水ジオキサン(40mL)溶解を室温で攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(541mg,14.3mmol)を加え、徐々に昇温し、還流下10分間攪拌した。反応混合物を氷温まで冷却後、水素ガスが発生しなくなるまで硫酸ナトリウム・十水和物を少量ずつ加え、その後室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/10)で精製し淡黄色油状のシス−2,2−ジメチルオクタヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピラジンを得た(1.67g,91%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm :1.04(3 H,s),1.16(3 H,s),1.28-2.02(8 H,m),2.37(1 H,d,J = 12.9 Hz),2.70(1 H,d,J = 12.9 Hz),3.00-3.15(1 H,m),3.15-3.32(1 H,m)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.08(3H,s),1.19-1.92(11H,m),2.15-2.30(1H,m),2.55-2.74(2H,m),2.77(1H,d,J = 12.2 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.11(3H,s),1.14(3H,s),1.14-1.45(6H,m),1.55-1.68(1H,m),1.67-1.77(1H,m),1.97-2.12(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.98-3.11(2H,m),3.16-3.28(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.08(3H,s),1.18(3H,s),1.40-1.80(2H,br),2.41(1H,d,J = 13.2 Hz),2.69(1H,d,J = 13.2 Hz),3.33-3.43(1H,m),3.43-3.55(1H,m),3.63-3.72(1H,m),3.75-3.96(3H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.13(3H,s),1.30(3H,s),1.44-1.65(2H,m),2.64-2.78(2H,m),2.83(1H,d,J = 12.2 Hz),3.11-3.22(1H,m),3.46(1H,dd,J = 7.3,10.5 Hz),3.55(1H,dd,J = 7.4,10.5 Hz),3.94(1H,t,J = 7.1 Hz),4.00(1H,t,J = 7.2 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.08(3H,s),1.13(3H,s),1.18-1.84(12H,m),2.65-2.93(3H,m),3.14-3.22(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.00-1.35(11H,m),1.50-1.85(7H,m),2.20-2.31(1H,m),2.31-2.43(1H,m ),2.79-2.90(1H,m),2.90-3.04(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.00-1.35(11H,m),1.50-1.85(7H,m),2.20-2.31(1H,m),2.31-2.43(1H,m ),2.79-2.90(1H,m),2.90-3.04(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.06(3H,s),1.19(3H,s),1.20-1.40(5H,m),1.53-1.60(3H,m),1.70-1.77(1H,m),1.92-2.15(1H,m),2.36(1H,d,J = 12.7 Hz),2.66-2.72(1H,m),2.72(1H,d,J = 12.7 Hz),3.16-3.28(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05(3H,s),1.08-1.74(10H,m), 1.23(3H,s),2.02-2.12(1H,m),2.40-2.50(1H,m),2.60(1H,d,J = 12.1 Hz),2.73(1H,d,J = 12.1 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.01-1.43(6H,m),1.05(3H,s),1.23(3H,s),1.58-1.63(1H,m),1.68-1.74(3H,m),2.03-2.19(1H,m),2.40-2.49(1H,m),2.60(1H,d,J = 12.1 Hz),2.73(1H,d,J = 12.1 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05(3H,s),1.09-1.56(6H,m),1.23(3H,s),1.58-1.63(1H,m),1.66-1.75(3H,m),2.03-2.12(1H,m),2.41-2.50(1H,m),2.61(1H,d,J = 12.1 Hz),2.75(1H,d,J = 12.1 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.79(3H,t,J = 7.5 Hz),0.81(3H,t,J = 7.5 Hz),0.86-1.02(1H,m),1.08-1.40(8H,m),1.47-1.60(2H,m),1.67-1.87(3H,m),2.06-2.15(1H,m),2.33-2.42(1H,m),2.57(1H,d,J = 12.1 Hz),2.81(1H,d,J = 12.1 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.10-1.97(18H,m),2.10-2.21(1H,m),2.29-2.38(1H,m),2.71(1H,d,J = 12.2 Hz),2.76(1H,d,J = 12.2 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.12-1.76(20H,m),2.12-2.20(1H,m),2.44-2.53(1H,m),2.55(1H,d,J = 12.2 Hz),2.98(1H,d,J = 12.2 Hz).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.00-2.02(18H,m),2.42(1H,d,J = 12.4 Hz),2.58(1H,d,J = 12.4 Hz),2.75-2.86(1H,m),3.13-3.25(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05(3H,s),1.21(3H,s),1.23-1.80(12H,m),2.09-2.20(1H,m),2.46-2.60(2H,m),2.68(1H,d,J = 11.8 Hz).
の製造
トランス−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(2.00g,17.5mmol)、(±)−1,2−ブタンジオール(1.69mL,18.4mmol)の水(20mL)溶液を、室温攪拌下にジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ダイマー(70mg,0.090mmol)、炭酸水素ナトリウム(73mg,0.87mmol)を加え、脱気及びアルゴン置換を3回繰り返した後、還流下で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製し、黄色固体の(2R*,4aS*,8aS*)−2−エチルデカヒドロキノキサリンを得た(2.03g,収率69%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.92(3H,t,J = 7.5 Hz),1.10-1.60(7H,m),1.64-1.83(5H,m),2.16-2.31(2H,m),2.44(1H,dd,J = 11.5,10.4 Hz),2.58-2.67(1H,m),3.02(1H,dd,J = 11.5,2.7 Hz).
の製造
(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(3.43g,30.0mmol)のメタノール(300mL)溶液を室温攪拌下に、ベンズアルデヒド(3.05mL,30.0mmol)を加え、同温下で一夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.27g,60.0mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、生成物を塩化メチレン(50mL)で2回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色油状の(1S,2S)−N−ベンジルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(cas no. 207450−11−1)を得た(2.95g,収率48%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05-1.4( 4H,m ),1.50( 1H,br ),1.6-1.9( 4H,m ),2.05-2.2( 1H,m ),2.2-2.3( 1H,m ),2.4-2.5( 1H,m ),2.65-2.75( 1H,m ),2.8-2.95( 2H,m ),3.14( 1H,d,J = 13.4Hz ),4.11( 1H,d,J = 13.4Hz ),7.15-7.4( 5H,m ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05-1.4( 4H,m ),1.50( 1H,br ),1.6-1.9( 4H,m ),2.05-2.2( 1H,m ),2.2-2.3( 1H,m ),2.4-2.5( 1H,m ),2.65-2.75( 1H,m ),2.8-2.95( 2H,m ),3.13( 1H,d,J = 13.4Hz ),4.11( 1H,d,J = 13.4Hz ),7.15-7.4( 5H,m ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05-1.15( 1H,m ),1.2-1.75( 19H,m ),1.75-1.85( 1H,m ),1.85-2.2( 1H,m ),3.70( 1H,br ),4.83( 1H,br ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.0-2.0( 10H,m ),2.2-2.4( 1H,m ),2.45-2.7( 2H,m ),2.75-3.1( 2H,m ),3.63( 2H,br ),7.05-7.45( 5H,m ).
の製造。
シス−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(13.7g,81.4mmol)のエタノール(140mL)溶液を室温攪拌下に、(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸一水和物(13.8g,36.7mmol)のエタノール(140mL)を加えた。反応混合物を、還流下30分間攪拌し、室温まで冷却した後、白色の析出晶を濾取した。得られた結晶を、エタノール(20mL)で洗浄後、乾燥することにより白色固体<1>を得た(13.1g)。固体<1>を得た際の濾液及び洗浄液を、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(100mL)に溶解し、室温で攪拌下に、(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸(13.1g,36.6mmol)のエタノール(130mL)溶液を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶をエタノール(20mL)で洗浄後、乾燥することにより淡褐色固体<2>を得た(16.6g)。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.06 ( 3H, s ), 1.20 ( 3H, s ), 1.2-1.4 ( 4H, m ), 1.45-1.95 ( 5H, m ), 1.95-2.15 ( 1H, m ), 2.36 ( 1H, d, J = 12.7Hz ), 2.65-2.75 ( 2H, m ), 3.15-3.25 ( 1H, m ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.06( 3H,s ),1.19( 3H,s ),1.2-1.45( 5H,m ),1.45-1.65( 3H,m ),1.65-1.8( 1H,m ),1.95-2.15( 1H,m ),2.36( 1H,d,J = 12.7Hz ),2.6-2.8( 2H,m ),3.15-3.25( 1H,m ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.0-1.25( 1H,m ),1.25-1.65( 5H,m ),1.65-2.05( 3H,m ),2.2-2.4( 1H,m ),2.45-2.7( 2H,m ),2.75-3.1( 3H,m ),3.63( 2H,br ),7.15-7.4( 5H,m ).
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05-1.25( 1H,m ),1.25-1.65( 5H,m ),1.65-2.05( 3H,m ),2.2-2.4( 1H,m ),2.5-2.7( 2H,m ),2.75-3.1( 3H,m ),3.63( 2H,br ),7.15-7.4( 5H,m ).
の製造
トランス−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(3.00g,26.3mmol)をエタノール(15ml)に希釈し、氷冷下、ブロモ酢酸エチル(6.12mL,55.2mmol)を滴下して加え、その後室温にて終夜撹拌した。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.13-1.41(4H,m), 1.28(3H,t,J = 7.1 Hz),1.72-1.97(4H,m),2.59-2.67(1H,m),3.06-3.13(1H,m),3.35(1H,d,J = 17.4 Hz),3.48(1H,d,J = 16.8 Hz),3.52(1H,d,J = 17.4 Hz),3.60(1H,d,J = 16.8 Hz), 4.17(2H,q,J = 7.1 Hz), 6.79(1H,brs).
の製造
水素化リチウムアルミニウム(1.00g,26.4mmol)を脱水ジオキサン(40ml)に懸濁し、撹拌しながら(トランス−3−オキソデカヒドロキノキサリン−1−イル)酢酸 エチルエステル(2.35g,9.78mmol)の脱水ジオキサン(10ml)溶液を室温で滴下して加え、その後10分間還流撹拌した。反応混合物を氷冷し、ガスが発生しなくなるまで硫酸ナトリウム・十水和物を少しずつ加えた。これをセライト濾過し、塩化メチレンで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、褐色油状物の2−(トランス−デカヒドロキノキサリン−1−イル)エタノールを得た(1.74g,収率97%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.95-1.11(1H,m), 1.15-1.44(3H,m),1.68-1.80(5H,m),1.85-1.94(1H,m),2.05-2.44(4H,m),2.87-2.97(3H,m),3.04-3.16(1H,m),3.46-3.54(1H,m),3.60-3.69(1H,m).
の製造
2−(トランス−デカヒドロキノキサリン−1−イル)エタノール(1.74g,9.44mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液を、氷冷攪拌下にトリエチルアミン(4.61mL,33.0mL)、次いでtert−ブチルジメチルシリルクロライド(4.27g,28.3mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え反応を停止し、生成物を塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(塩化メチレン/メタノール)することにより、淡褐色油状物のトランス−1−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]デカヒドロキノキサリンを得た(2.00g,収率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.06(6H,s),0.89(9H,s),0.98-1.36(4H,m),1.65-1.79(4H,m),1.85-1.95(1H,m),2.08-2.14(1H,m),2.24-2.39(1H,m),2.45-2.61(2H,m),2.79-3.03(4H,m),3.62-3.80(2H,m).
て下記参考例50、51の化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.99-1.38 (4H, m), 1.55-1.78 (5H, m), 1.78-1.94 (3H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.63 (1H, brs), 2.76-2.87 (1H, m), 7.36 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.97-1.36 (4H, m), 1.55-1.77 (5H, m), 1.77-1.92 (3H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.63 (1H, brs), 2.76-2.86 (1H, m), 7.36 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.05-1.90 (15H, m), 2.15-2.30 (3H, m), 2.69 (1H, dd, J = 1.5, 12.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 12.2 Hz).
絶対立体配置
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.05-1.91 (15H, m), 2.15-2.30 (3H, m), 2.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 12.2 Hz).
の製造
(4aR,8aS)−1−ベンジルデカヒドロキノキサリン(1.63g,7.08mmol)のMeOH(16ml)溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート(1.70g,7.79mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、無色油状の(4aS,8aR)−tert−ブチル4−ベンジルデカヒドロキノキサリン−1−カルボキシレートを得た(2.38g,収率:定量的)。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.26-1.66 (14H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.40-2.45 (1H, m), 2.66 (1H, brs), 2.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.03 (1H, brs), 3.50-4.10 (2H, br), 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.21-7.36 (5H, m).
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.26-1.66 (14H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.40-2.45 (1H, m), 2.65 (1H, brs), 2.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.03 (1H, brs), 3.51-4.10 (2H, br), 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.21-7.36 (5H, m).
の製法
(4aS,8aR)−tert−ブチル4−ベンジルデカヒドロキノキサリン−1−カルボキシレート(2.4g,7.26mmol)のEtOH(25ml)溶液にPearlman’sCatalyst(0.24g)を加えた。この懸濁液を、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。触媒をセライトろ過し、EtOHで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、無色油状の(4aS,8aR)−tert−ブチルデカヒドロキノキサリン−1−カルボキシレートを得た(1.67g,収率:96%)。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.16-1.53 (14H, m), 1.53-1.82 (3H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.68-2.83 (1H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.65-4.06 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.18-1.55 (14H, m), 1.55-1.82 (3H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.65-4.04 (2H, m).
の製法
cis tert−ブチルデカヒドロキノキサリン−1−カルボキシレート(240mg,0.999mmol),1−ブロモ−4−chloroベンゼン(211mg,1.10mmol),Pd(OAc)2(11.2mg,0.0499mmol),t−Bu3P.HBF4(14.5mg,0.0500mmol),NaOt−Bu(135mg,1.40mmol)のトルエン(4ml)懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、セライト層をAcOEt(5ml×2)で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、白色固体を得た(87mg,収率:25%)。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.10-1.40 (4H, m), 1.40-1.52 (10H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.74 (1H, dt, J = 3.6, 11.8 Hz), 2.90-2.97 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.27 (1H, dt, J = 3.4, 12.6 Hz), 3.77-3.86 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.12-1.58 (6H, m), 1.62-1.78 (4H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.82-3.02 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.14-1.27 (2H,m ), 1.27-1.57(4H, m), 1.62-1.79 (4H, m), 2.19-2.30(2H, m), 2.83-3.03(4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.02 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.11-1.51 (6H, m), 1.62-1.79 (4H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 10.2, 11.7 Hz), 2.81-2.91 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 2.9, 11.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.02 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.10-1.49 (6H, m), 1.62-1.80 (4H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 10.3, 11.7 Hz), 2.80-2.91 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 2.9, 11.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.92 ( 3H, t, J = 7.5 Hz ), 1.1-1.55 ( 8H, m ), 1.6-1.8 ( 4H, m ), 2.14-2.32 ( 2H, m ), 2.39-2.5 ( 1H, m ), 2.57-2.68 ( 1H, m ), 3.01 ( 1H, dd, J = 2.6, 11.6 Hz ).
の製造
(4aS,8aR)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(337mg,2.00mmol)、6−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(846mg,2.40mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(269mg,2.80mmol)、酢酸パラジウム(II)(22.5mg,0.0902mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(29.1mg,0.101mmol)のトルエン(8mL)懸濁液を、窒素雰囲気下で還流下に5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(0.5mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え攪拌した後、硫酸マグネシウムを加えた。不溶物をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)することにより、無色不定形の(4aR,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)デカヒドロキノキサリンを得た(0.75g,収率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.1-1.2( 18H,m ),1.21( 3H,s ),1.29( 3H,s ),1.3-1.55( 5H,m ),1.55-1.8( 7H,m ),2.79( 1H,d,J = 11.6Hz ),2.91( 1H,d,J = 11.6Hz ),3.45-3.6( 2H,m ),6.49( 1H,dd,J = 0.7,3.2Hz ),6.82( 1H,dd,J = 2.0,8.6Hz ),6.93( 1H,s ),7.08( 1H,d,J = 3.2Hz ),7.45( 1H,d,J = 8.6Hz ).
の製造
(4aR,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)デカヒドロキノキサリン(0.750g,1.71mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を室温で攪拌下に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M in THF)(3.41mL,3.41mol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで再結晶を行い、(4aR,8aS)−1−(1H−インドール−6−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た(305mg,収率63%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.0-1.55( 11H,m ),1.55-1.85( 4H,m ),2.79( 1H,d,J = 11.6Hz ),2.94( 1H,d,J = 11.6Hz ),3.45-3.55( 1H,m ),3.6-3.75( 1H,m ),6.35-6.5( 1H,m ),6.79( 1H,s ),6.86( 1H,dd,J = 2.1,8.7Hz ),7.03( 1H,dd,J = 2.7,2.7Hz ),7.47( 1H,d,J = 8.6Hz ),7.92( 1H,br ).
の製造
(4aS,8aS)−1−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)デカヒドロキノキサリン(0.650g,1.91mmol)の塩化メチレン(6.5mL)溶液を氷冷攪拌下、クロロギ酸 1−クロロエチル(229μL,2.10mmol)を加えた。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(6.5mL)に溶解し、これを還流下1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣にアセトン(5mL)を加えて攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶をアセトン(1mL)で洗浄後、乾燥し白色粉末の(4aS,8aS)−1−(4−クロロフェニル)デカヒドロキノキサリンを得た(253mg,収率53%)。
1H-NMR( DMSO-d6 )δppm : 0.85-1.05( 1H,m ),1.1-1.4( 2H,m ),1.4-1.65( 3H,m ),1.65-1.8( 1H,m ),1.9-2.05( 1H,m ),2.8-3.05( 2H,m ),3.05-3.2( 3H,m ),3.2-3.5( 1H,m ),7.1-7.2( 2H,m ),7.35-7.45( 2H,m ),9.2-9.65( 2H,m ).
の製造
シス−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン(298mg,0.992mmol)のメタノール(10mL)溶液を室温攪拌下に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.81mL,9.9mmol)を加えた。30分後、反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(311mg,4.96mmol)、酢酸(0.30mL)を室温で加え、一夜攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(塩化メチレン:メタノール=10:1)し褐色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、4N−塩酸/酢酸エチル(0.6mL)を加え析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末のシス−4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,2,2−トリメチルデカヒドロキノキサリン 塩酸塩を得た(258mg,収率74%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.17-1.34(1H,m),1.37-1.74(2H,m),1.47(3H,s),1.87-2.04(1H,m),1.90(3H,s),2.20-2.30(1H,m),2.39-2.54(1H,m),2.64-2.88(2H,m),2.75(3H,d,J = 4.9 Hz),3.12(1H,d,J = 13.2 Hz),3.69-3.74(1H,m),3.85-3.93(1H,m),3.87(1H,d,J = 13.2 Hz),7.01(1H,dd,J = 8.8,2.3 Hz),7.21-7.32(2H,m),7.44(1H,d,J = 5.4 Hz),7.75(1H,d,J = 8.8 Hz),11.20(1H,brs).
の製造
トランス−1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4−(ナフタレン−2−イル)デカヒドロキノキサリン(820mg,1.93mmol)のTHF(10mL)溶液を室温で攪拌下にフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M in THF)(2.1mL,2.1mmol)を加え、一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(塩化メチレン:メタノール=10:1)し無色不定形固体(534mg)を得た。得られた固体の内319mgをエタノールに溶解し、室温攪拌下に、4N−塩酸/酢酸エチル(1.0mL)を加え析出晶を濾取した。得られた結晶を、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の2−(トランス−4−(ナフタレン−2−イル)デカヒドロキノキサリン−1−イル)エタノール2塩酸塩を得た(365mg,収率49%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.23-1.76(4H,m),1.86-2.08(3H,m),2.43-2.48(1H,m),3.18-3.25(1H,m),3.72-3.77(2H,m),3.93-3.98(1H,m),3.93-4.78(1H,br),4.08-4.20(2H,m),4.39-4.55(1H,m),4.57-4.78(2H,m),4.97-5.06(1H,m),7.61-7.68(3H,m),7.81-8.07(3H,m),8.17-8.69(1H,br),12.73(1H,brs),14.91(1H,brs).
の製造
(4aR,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(168mg,0.998mmol)、4−ブロモ−7−フルオロベンゾフラン(258mg、1.20mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg,0.0499mmol)、t−Bu3P.HBF4(14.5mg,0.0500mmol、NaOt−Bu(135mg,1.40mmol)のトルエン(4ml)懸濁液を窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をろ過し、AcOEt(5mL×2)で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、無色油状物を得た(167mg)。この油状物をヘキサン(1mL)から結晶化し、白色粉末の(4aS,8aR)−1−(7−フルオロベンゾフラン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た(107mg,収率:35%)。
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.0-1.45 ( 11H, m ), 1.6-1.8 ( 3H, m ), 1.8-1.95 ( 1H, m ), 2.70 ( 1H, d, J = 11.3Hz ), 3.04 ( 1H, d, J = 11.3Hz ), 3.50 ( 1H, ddd, J = 3.8, 3.8, 12.1Hz ), 3.55-3.65 ( 1H, m ), 6.47 ( 1H, dd, J = 3.4, 8.6Hz ), 6.84 ( 1H, dd, J = 2.5, 2.5Hz ), 6.89 ( 1H, dd, J = 8.6, 10.4Hz ), 7.60 ( 1H, d, J = 2.2Hz ).
の製造
(4aR,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(252mg,1.50mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(345mg、1.80mmol、Pd(OAc)2(16.8mg,0.0748mmol)、t−Bu3P.HBF4(21.8mg,0.0751mmol)、NaOt−Bu(202mg,2.10mmol)のトルエン(10ml)懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)を加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製した。得られた油状物を1N−HCl−EtOH(3mL)に溶解し、溶媒を減圧留去した。析出晶をエタノール/アセトンから再結晶し、白色粉末の(4aS,8aR)−1−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た(262mg,収率:55%)。
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 1.2-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.6-2.1 ( 5H, m ), 2.93 ( 1H, d, J = 13.6Hz ), 3.40 ( 1H, d, J = 13.8Hz ), 3.65-3.85 ( 1H, m ), 3.9-4.1 ( 1H, m ), 6.8-7.05 ( 2H, m ), 7.1-7.35 ( 2H, m ), 8.14 ( 1H, br ), 9.77 ( 1H, br ).
の製造
(4aR,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(168mg,0.998mmol)、4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(251mg,1.20mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg,0.0500mmol)、t−Bu3P.HBF4(14.5mg,0.0500mmol)、NaOt−Bu(135mg,1.40mmol)のトルエン(10ml)懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流し攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した後、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製した。得られた油状物を1N−HCl−EtOH(3mL)に溶解し、エタノールを減圧留去した。析出晶をエタノール/アセトンから再結晶し、白色粉末の(4aS,8aR)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た(153mg,収率:46%)
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 1.15-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.6-1.9 ( 4H, m ), 1.9-2.05 ( 1H, s ), 2.01 ( 1H, d, J = 8.2Hz ), 3.3-3.45 ( 1H, m ), 3.65-3.8 ( 1H, m ), 3.95-4.1 ( 1H, m ), 6.85-7.0 ( 1H, m ), 7.12 ( 1H, dd, J = 3.0, 6.2Hz ), 7.25 ( 1H, dd, J = 9.1, 9.1Hz ), 8.13 ( 1H, br ), 9.86 ( 1H, br ).
の製造
(4aS,8aR)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(168mg,0.998mmol)、5−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル(259mg,1.10mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg,0.0499mmol)、t−Bu3P.HBF4(14.5mg,0.0500mmol)、NaOt−Bu(135mg,1.40mmol)のトルエン(4mL)懸濁液を窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、CH2Cl2:MeOH(3:1)(5mL×2)で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、無色油状物を得た。この油状物をヘキサン(1mL)から結晶化し、淡黄色粉末の5−((4aR,8aS)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン−1−イル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル
を得た(148mg,収率:46%)。
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 0.7-2.3 ( 15H, m ), 2.7-3.2 ( 2H, m ), 3.5-3.8 ( 2H, m ), 3.85 ( 3H, s ), 6.95-7.05 ( 2H, m ), 7.15-7.3 ( 2H, m ).
の製造
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(400mg,2.38mmol)、4−ブロモ−2−クロロベンゾニトリル(669mg,3.09mmol)、Pd(OAc)2(53mg,0.24mmol)、t−Bu3P.HBF4(70mg,0.24mmol)、t−BuONa(320mg,3.33mmol)のトルエン(10mL)懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製し、オレンジ色のアモルファス固体を得た。このアモルファス固体を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4N−HCl/AcOEt(0.6mL)を加え、析出した結晶をろ取、減圧乾燥し、paleorangepowderの(4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た(304mgm,48%)。
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm :1.05-1.20 (1H, m), 1.23-1.44 (2H, m), 1.54-2.10 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.35-2.40 (1H, m), 2.89 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.19 (2H, br), 3.34 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.62 (1H, brs), 9.90 (1H, br)
の製造
(4a’R,8a’S)−オクタヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノキサリン](180mg,0.998mmol)、4−ブロモ−7−メトキシベンゾフラン(250mg,1.10mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg,0.0499mmol)、t−Bu3P.HBF4(14.5mg,0.0500mmol)、NaOt−Bu(135mg,1.40mmol)のトルエン(4mL)懸濁液を窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をろ過し、AcOEt(5mL×2)で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、無色アモルファス固体を得た。この固体をヘキサン(1mL)から結晶化し、白色粉末の(4a’R,8a’S)−4’−(7−メトキシベンゾフラン−4−イル)オクタヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノキサリン]を得た(107mg,収率:35%)。
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 0.95-1.1 ( 2H, m ), 1.3-1.4 ( 1H, m ), 1,4-2.1 ( 11H, m ), 2.25-2.4 ( 1H, m ), 3.01 ( 1H, d, J = 11.0Hz ), 3.17 ( 1H, d, J = 11.1Hz ), 3.40 ( 1H, br ), 3.45-3.5 ( 1H, m ), 3.97 ( 3H, s ), 6.58 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 6.70 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 6.80 ( 1H, d, J = 2.1Hz ), 7.58 ( 1H, d, J = 2.1Hz ).
の製造
(4aR,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(252mg,1.50mmol)、4−ブロモ−6,7−ジフルオロベンゾフラン(384mg,1.65mmol)、Pd(OAc)2(16.8mg,0.0748mmol)、t−Bu3P.HBF4(21.8mg,0.0751mmol)、NaOt−Bu(202mg,2.10mmol)のトルエン(6mL)懸濁液を窒素雰囲気下、3時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、微黄色油状物を得た(193mg)。この油状物をエタノール(2mL)に溶解し、1N−HCl−EtOH(1.2mL)を加え、攪拌した。析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、白色粉末の(4aS,8aR)−1−(6,7−ジフルオロベンゾフラン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た(167mg,収率:31%)。
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 1.01-1.17 ( 2H, m ), 1.34-1.44 ( 1H, m ), 1.48 ( 3H, s ), 1.52 ( 3H, s ), 1.59-2.07 ( 5H, m ), 3.00 ( 1H, d, J = 13.0Hz ), 3.28 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 3.75-3.9 ( 1H, m ), 4.0-4.15 ( 1H, m ), 6.83 ( 1H, dd, J = 5.9, 13.5Hz ), 7.36 ( 1H ,dd, J = 2.6, 2.6Hz ), 8.0-8.2 ( 2H, m ), 9.7-9.9 ( 1H, m ).
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、5−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(493mg,1.31mmol)、Pd(OAc)2(13.3mg,0.0594mmol)、tBu3P.HBF4(17.2mg,0.0594mmol)、t−BuONa(137mg,1.43mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100℃で4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(AcOEt/Hexane)し、白色アモルファス固形物の(4aS,8aS)−1−(2−シアノ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−5−イル)3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た(430mg,78%)。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.75-1.38 (26H, m), 1.41 (3H, s), 1.54-1.77 (4H, m), 2.01 (1H, sextet, J = 7.5 Hz), 2.25-2.32 (1H, m), 2.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz).
の製造
(4aS,8aS)−1−(2−シアノ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−5−イル)3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン(170mg,0.366mmol)の脱水テトラヒドロフラン(5mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド(1M−THF溶液,0.73mL,0.73mmol)を室温で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトで精製(AcOEt/Hexane=1/10→1/1)し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し白色粉末の(4aS,8aS)−1−(2−シアノ−1H−インドール−5−イル)3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た(30mg,収率:27%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 0.82-1.00 (4H, m), 1.18-1.34 (6H, m), 1.42-1.67 (5H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1J, d, J = 8.8 Hz).
の製造
(4aR,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(168mg,0.998mmol)、4−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(255mg,1.10mmol)、NaOt−Bu(135mg,1.40mmol)のトルエン(4mL)懸濁液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(25.6mg,0.0501mmol)のトルエン(1mL)溶液を加え、窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(0.5mL)、AcOEt(10mL)加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、AcOEt(5mL×2)で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex−AcOEt)にて精製し、白色固体を得た(167mg)。この固体をエタノール/水から再結晶を行い、白色粉末の(4aS,8aR)−1−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た(136mg,収率:43%)。
の製造
(4aR,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、6−ブロモ−2−ナフトニトリル(303mg,1.31mmol)、Pd(OAc)2(13.3mg,0.0594mmol)、tBu3P.HBF4(17.2mg,0.0594mmol)、t−BuONa(137mg,1.43mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を100℃で4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(AcOEt/Hexane)し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル溶液とし、これに1N−塩酸−エタノールを加え、析出晶をロ取した。得られた結晶を減圧乾燥し白色粉末の(4aS,8aS)−1−(6−シアノナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩を得た(303mg,収率:65%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 1.10-1.50 (6H, m), 1.56-1.90 (7H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 3.08-3.45 (4H, m), 4.65-5.33 (1H, br), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s), 9.10-9.28 (1H, br), 9.60-9.78 (1H, br).
の製造
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(462mg,1.31mmol)、Pd(OAc)2(13.3mg,0.0594mmol)、tBu3P.HBF4(17.2mg,0.0594mmol)、t−BuONa(137mg,1.43mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100℃で4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(AcOEt/Hexane)し、白色アモルファス固形物の(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)デカヒドロキノキサリンを得た(439mg,84%)。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.95-1.20 (22H, m), 1.36-1.45 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.65-1.92 (7H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.57-2.67 (2H, m), 2.83-2.95 (1H, m), 3.26- (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).
の製造
(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)デカヒドロキノキサリン(430mg,0.976nnol)の脱水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M−THF溶液,1.95mL,1.95mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトで精製(AcOEt/Hexane=1/10→1/1)し、油状の生成物(370mg,1.30mmol)を得た。この油状物をエタノール(5mL)に溶解し、フマル酸(151mg)のエタノール(5mL)溶液を加え、エタノールを減圧除去した。得られた個体を、エタノール/酢酸エチルから再結晶し、白色粉末の(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)デカヒドロキノキサリンフマル酸塩を得た(246mg,収率:63%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 0.94-1.09 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.26-1.55 (7H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.85-2.04 (2H, m), 2.81-2.93 (1H, m), 2.95-3.23 (3H, m), 6.36-6.42 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.50-11.20 (1H, br), 11.59 (1H, s).
の製造
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−1−ジフルオロメトキシ−2−フルオロベンゼン(315mg,1.31mmol)、Pd(OAc)2(13.3mg,0.0594mmol)、tBu3P.HBF4(17.2mg,0.0594mmol)、t−BuONa(137mg,1.43mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を100℃で4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性−シリカゲルカラムクロマトで精製(AcOEt/Hexane)し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル溶液とし、これに1N−塩酸−エタノールを加え、析出晶をろ取した。得られた結晶を減圧乾燥し白色粉末の(4aS,8aS)−1−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩を得た(303mg,収率:65%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.01-1.39 (6H, m), 1.49-1.67 (6H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.02 (0.25H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 12.1 Hz), 7.20 (0.5H, s), 7.33 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.39 (0.25H, s), 9.04-9.21 (1H, m), 9.70-9.85 (1H, m).
[実施例1677](4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)デカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメチルベンゼン(370mg,1.43mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)デカヒドロキノキサリン2塩酸塩(348mg,収率70%)を得た。
[実施例1680](4aS,8aS)−1−エチニルフェニル−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン シュウ酸塩
(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(4−トリメチルシリルエチニルフェニル)−デカヒドロキノキサリン(320mg,0.940mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液を、室温攪拌下に1N−テトラブチルアンモニウムフルオライド/テトラヒドロフラン溶液(1.88mL)を加え、一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を、NH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下にシュウ酸(84.6mg)のエタノール(5ml)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−1−エチニルフェニル−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン シュウ酸塩(187mg,収率55%)を得た。
[実施例1687](4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(3−クロロ−4−シクロプロポキシフェニル)デカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−2−クロロ−1−シクロプロポキシベンゼン(324mg,1.31mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(3−クロロ−4−シクロプロポキシフェニル)デカヒドロキノキサリン2塩酸塩(334mg,収率69%)を得た。
[実施例1693](4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)デカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、5−ブロモ−1−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンゼン(342mg,1.43mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)デカヒドロキノキサリン2塩酸塩(320mg,収率67%)を得た。
[実施例1695](4aS,8aS)−1−(4−ジフルオロメトキシ−3−ジフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−1−ジフルオロメトキシ−2−ジフルオロメチルベンゼン(357mg,1.31mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−1−(4−ジフルオロメトキシ−3−ジフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩(281mg,収率54%)を得た。
[実施例1696](4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−5−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、5−ブロモ−1−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−フルオロベンゼン(360mg,1.31mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−5−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩(120mg,収率23%)を得た。
[実施例1697](4aS,8aS)−1−(4−(1,1−ジフルオロエトキシ)フェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、1−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロエトキシ)ベンゼン(310mg,1.31mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−1−(4−(1,1−ジフルオロエトキシ)フェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩(342mg,収率72%)を得た。
[実施例1698](4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメトキシベンゼン(393mg,1.43mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩(308mg,収率59%)を得た。
[実施例1731](4aS,8aS)−1−(4−ジフルオロメトキシ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩
(4aS,8aS)−2,2−ジメチルデカヒドロキノキサリン(200mg,1.19mmol)、4−ブロモ−1−ジフルオロメトキシ−2−ジフルオロメチルベンゼン(357mg,1.31mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(137mg,1.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.3mg,0.0951mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(27.6mg,0.0951mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、1N−塩酸/エタノール(5.0mL)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(4aS,8aS)−1−(4−ジフルオロメトキシ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩(281mg,収率54%)を得た。
[実施例1740](3R,4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−5−フルオロフェニル)−3−メチルデカヒドロキノキサリン シュウ酸塩
(2R,4aS,8aS)−2−メチルデカヒドロキノキサリン(300mg,1.94mmol)、5−ブロモ−1−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−フルオロベンゼン(589mg,2.14mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(224mg,2.33mmol)、酢酸パラジウム(II)(43.7mg,0.194mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(56.4mg,0.194mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下にシュウ酸(61mg)のエタノール(5ml)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(3R,4aS,8aS)−1−(3−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−5−フルオロフェニル)−3−メチルデカヒドロキノキサリン シュウ酸塩(52mg,収率6%)を得た。
[実施例1741](3R,4aS,8aS)−1−(3−フルオロ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−3−メチルデカヒドロキノキサリン シュウ酸塩
(2R,4aS,8aS)−2−メチルデカヒドロキノキサリン(300mg,1.94mmol)、4−ブロモ−2−フルオロ−1−トリフルオロメトキシベンゼン(554mg,2.14mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(224mg,2.33mmol)、酢酸パラジウム(II)(43.7mg,0.194mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート(56.4mg,0.194mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を、窒素雰囲気下に100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマト精製(n−ヘキサン:酢酸エチル)して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下にシュウ酸(67mg)のエタノール(5ml)を加えよく攪拌した後、この混合溶液を減圧濃縮した。得られた油状物に適量のエタノール/酢酸エチルを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の(3R,4aS,8aS)−1−(3−フルオロ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−3−メチルデカヒドロキノキサリン シュウ酸塩(240mg,収率29%)を得た。
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のセロトニン(5−HT)取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を切り取った。分離した前頭皮質を、重量の20倍の0.32モーラー(M)ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4℃で10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4℃で20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー(10mMグルコース、145mM塩化ナトリウム、4.5mM塩化カリウム、1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファー(pH7.4))に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のノルエピネフィリン(NE)取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を切り取った。分離した海馬を、重量の20倍の0.32モーラー(M)ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4℃で10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4℃で20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー(10mMグルコース、145mM塩化ナトリウム、4.5mM塩化カリウム、1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファー(pH7.4))に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のドパミン(DA)取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、線条体を切り取った。分離した線条体を、重量の20倍の0.32モーラー(M)ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4℃で10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4℃で20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー(10mMグルコース、145mM塩化ナトリウム、4.5mM塩化カリウム、1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファー(pH7.4))に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
強制水泳試験
この試験を、ポルソルトらの方法(Porsolt,R.D.,et al.,Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants.Arch.int. Pharmacodyn.,229,pp327−336(1977))に準じて行った。
CYP2D6寄与率算出試験
試験化合物が含まれたヒト肝ミクロソーム溶液(最終濃度100mmol/Lリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)、5mmol/L塩化マグネシウム、1.5mg/mLヒト肝ミクロソーム、試験化合物0.001mmol/L)に、CYP2D6の特異的阻害剤であるキニジン溶液(最終濃度0.001mmol/L)及びNADH/NADPH溶液(最終濃度1mmol/L)を添加・混合することにより代謝反応を開始した。また、内標準物質溶液としてスピペロン(5ng/mL)のアセトニトリル溶液を調製し、これを反応停止液として用いた。
つまり、氷水中にて222.5μLのヒト肝ミクロソーム溶液に2.5μLのキニジンアセトニトリル溶液(あるいはコントロールとしてアセトニトリル)を添加・混合し、そのうち22.5μLを採取し500μLの反応停止液に添加・混合することで反応後0分の試料とした。その後37℃で5分間プレインキュベーションし、22.5μLのNADH/NADPH溶液を添加・混合することで代謝反応を開始した。37℃でインキュベーションし、反応開始後10分、30分、60分に反応溶液をそれぞれ25μL分取し500μLの反応停止液に添加・混合することで反応を停止させた。混合溶液を遠心分離(6130g、10分間、4℃)し、得られた上清をLC−MS/MS測定試料とした。
試験化合物及びスピペロンを測定対象としてこれらのピーク面積比([試験化合物のピーク面積]/[内標準物質のピーク面積])を算出した。各インキュベーション時間と試験化合物のピーク面積比の減衰(対数値)より得られる直線の傾きをコントロール及びキニジン存在下で比較し、([コントロールの傾き]−[キニジン存在下の傾き])/[コントロールの傾き]×100から試験化合物に対するCYP2D6の寄与率(%)を算出した。
CYP阻害試験
3種のCYP特異的基質が含まれたヒト肝ミクロソーム溶液(最終濃度100mmol/Lリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)、5mmol/L塩化マグネシウム、0.1mg/mLヒト肝ミクロソーム、0.005mmol/Lジクロフェナク(CYP2C9)、0.01mmol/Lブフラロール(CYP2D6)、0.005mmol/Lミダゾラム(CYP3A4))に、試験化合物溶液(最終濃度0.001mmol/L)及びNADH/NADPH溶液(最終濃度1mmol/L)を添加・混合することにより代謝反応を開始した。また、内標準物質溶液として代謝生成物の安定同位体(50ng/mL[13C6]ジクロフェナク水酸化体、5ng/mL[2H9]ブフラロール水酸化体、5ng/mL[13C6]ミダゾラム水酸化体(いずれも安定同位体))のアセトニトリル溶液を調製し、これを反応停止液として用いた。
つまり、氷水中にて178μLのヒト肝ミクロソーム溶液に2μLの試験化合物アセトニトリル溶液(あるいはコントロールとしてアセトニトリル)を添加・混合し、37℃で1分間プレインキュベーションした後、20μLのNADH/NADPH溶液を添加・混合することで代謝反応を開始した。37℃で10分間インキュベーションした後、反応溶液を50μL分取し500μLの反応停止液に添加・混合することで反応を停止させた。混合溶液を遠心分離(6130g、10分間、4℃)し、得られた上清をLC−MS/MS測定試料とした。
代謝生成物及び代謝生成物の安定同位体を測定対象としてピーク面積比([代謝性生物のピーク面積]/[対応する安定同位体のピーク面積])を算出した。各試験化合物溶液添加時のピーク面積比をコントロールのそれと比較することにより、(1−[各試験化合物溶液添加時のピーク面積比]/[コントロールのピーク面積比])×100から試験化合物の各CYP分子種阻害率(%)を算出した。
Claims (20)
- 一般式(1):
[式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、Xは、−O−又は−CH2−を
示す。
R1は、水素;炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシ基を有する炭素数1〜6のアル
キル基;又は置換または無置換の炭素数1〜6のアルカノイル、フタロイル、炭素数1〜
6のアルコキシカルボニル、置換または無置換アラルキルオキシカルボニル、9−フルオ
レニルメトキシカルボニル、ニトロフェニルスルフェニル、アラルキル、炭素数1〜6の
アルキルシリル基から選択される保護基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル
基(低級アルキルは炭素数1〜6のアルキル基を表す)を示す。
R2およびR3は、同一又は異なってそれぞれ、独立して、水素又は炭素数1〜6のア
ルキル基;又はR2とR3が結合してシクロC3−C8アルキル基を形成する基を示す。
R4は、下記(1)〜(45)で示されるいずれかの基で示される芳香族環基又は複素
環基を示す。
上記、芳香族環又は複素環基上に、1〜4個の任意の置換基を有していてもよい。]
で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(3) ベンゾチエニル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(6) キノリル基
(7) イソキノリル基
(8) ピリジル基
(9) チエニル基
(10) ジヒドロベンゾオキサジニル基
(11) ジヒドロベンゾジオキシニル基
(12) ジヒドロキノリル基
(13) クロマニル基
(14) キノキサリニル基
(15) ジヒドロインデニル基
(16) ジヒドロベンゾフリル基
(17) ベンゾジオキソリル基
(18) インダゾリル基
(19) ベンゾチアゾリル基
(20) インドリニル基
(21) チエノピリジル基、
(22) テトラヒドロベンゾアゼピニル基
(23) テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(24) ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(25) フルオレニル基
(26) ピリダジニル基
(27) テトラヒドロキノリル基
(28) カルバゾリル基
(29) フェナントリル基
(30) ジヒドロアセナフチレニル基
(31) ピロロピリジル基
(32) アントリル基
(33) ベンゾジオキシニル基
(34) ピロリジニル基
(35) ピラゾリル基
(36) オキサジアゾリル基
(38) テトラヒドロナフチル基
(39) ジヒドロキナゾリニル基
(40) ベンゾオキサゾリル基
(41) チアゾリル基
(42) キナゾリニル基
(43) フタラジニル基
(44) ピラジニル基
(45) クロメニル基
上記、芳香族環又は複素環基上に有していてもよい1〜4個の任意の置換基は、下記(1−1)〜(1−43)から選ばれる:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 炭素数1〜6のアルキル基
(1−3) 炭素数1〜6のアルカノイル基
(1−4) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルキル基
(1−5) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−8) 炭素数1〜6のアルキル基が置換したチオ基
(1−9) イミダゾリル基
(1−10)炭素数1〜6のアルキル基が置換したシリル基
(1−11)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)オキソ基を有していてもよいピロリジニル基
(1−13)炭素数1〜6のアルコキシ基を有していてもよいフェニル基
(1−14)炭素数1〜6のアルキルを有するアミノ基を有する炭素数1〜6のアルキル
基
(1−15)オキソ基
(1−16)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピラゾリル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいチアゾリル基
(1−20)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基
(1−21)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピリミジル基
(1−22)フェニル基を有する炭素数2〜6のアルケニル基
(1−23)ハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基
(1−24)フェノキシ基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−25)ピロリジニル基を有する炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−26)炭素数1〜6のアルキルを有するスルファモイル基
(1−27)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピリダジニルオキシ基
(1−28)フェニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−29)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基を有する炭素数1〜6のアルコ
キシ基
(1−30)イミダゾリル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−31)フェニル基を有する炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−32)ヒドロキシ基
(1−34)ヒドロキシ基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−35)オキサゾリル基
(1−36)ピペリジル基
(1−37)ピロリル基
(1−38)モルホリニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−39)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピペラジニルを有する炭素数
1〜6のアルキル基
(1−40)ピペリジル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−41)ピロリジニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−42)モルホリニル基
(1−43)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピペラジニル基。 - R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、請求項1に記載の一般式(1)で表され
る複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(3) ベンゾチエニル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(6) キノリル基
(7) イソキノリル基
(8) ピリジル基
(9) チエニル基
(10) ジヒドロベンゾオキサジニル基
(11) ジヒドロベンゾジオキシニル基
(12) ジヒドロキノリル基
(13) クロマニル基
(14) キノキサリニル基
(15) ジヒドロインデニル基
(16) ジヒドロベンゾフリル基
(17) ベンゾジオキソリル基
(18) インダゾリル基
(19) ベンゾチアゾリル基
(20) インドリニル基
(21) チエノピリジル基、
(22) テトラヒドロベンゾアゼピニル基
(23) テトラヒドロベンゾジアゼピニル基
(24) ジヒドロベンゾジオキセピニル基
(25) フルオレニル基
(26) ピリダジニル基
(27) テトラヒドロキノリル基
(28) カルバゾリル基
(29) フェナントリル基
(30) ジヒドロアセナフチレニル基
(31) ピロロピリジル基
(32) アントリル基
(33) ベンゾジオキシニル基
(34) ピロリジニル基
(35) ピラゾリル基
(36) オキサジアゾリル基
(38) テトラヒドロナフチル基
(39) ジヒドロキナゾリニル基
(40) ベンゾオキサゾリル基
(41) チアゾリル基
(42) キナゾリニル基
(43) フタラジニル基
(44) ピラジニル基
(45) クロメニル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記(1−1)〜(1−43)から選ばれた置換基を1〜4個有していてもよい:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 炭素数1〜6のアルキル基
(1−3) 炭素数1〜6のアルカノイル基
(1−4) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルキル基
(1−5) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−8) 炭素数1〜6のアルキル基が置換したチオ基
(1−9) イミダゾリル基
(1−10)3個の炭素数1〜6のアルキル基が置換したシリル基
(1−11)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基
(1−13)炭素数1〜6のアルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基
(1−14)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基を有する炭素数1〜6のアルキ
ル基
(1−15)オキソ基
(1−16)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基
(1−20)炭素数1〜6のアルキルアミノ基
(1−21)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピリミジル基
(1−22)フェニル基を有する炭素数2〜6のアルケニル基
(1−23)ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基
(1−24)フェノキシ基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−25)ピロリジニル基を有する炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−26)炭素数1〜6のアルキル基を有するスルファモイル基
(1−27)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基
(1−28)フェニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−29)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基を有する炭素数1〜6のアルコ
キシ基
(1−30)イミダゾリル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−31)フェニル基を有する炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−32)ヒドロキシ基
(1−34)ヒドロキシ基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−35)オキサゾリル基
(1−36)ピペリジル基
(1−37)ピロリル基
(1−38)モルホリニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−39)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピペラジニル基を有する
炭素数1〜6のアルキル基
(1−40)ピペリジル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−41)ピロリジニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−42)モルホリニル基
(1−43)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピペラジニル基。 - mが2、l及びnが各々1の整数を示し、Xが、−CH2−を示す;
R1が、水素;炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシ基を有する炭素数1〜6のアル
キル基;ベンジル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基(低級アルキルは
炭素数1〜6のアルキル基を表す)を示す;ならびに
R4が下記で示されるいずれかの基を示す、請求項2に記載の一般式(1)で表される
複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(31) ピロロピリジル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1〜4個有していてもよい
:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 炭素数1〜6のアルキル基
(1−3) 炭素数1〜6のアルカノイル基
(1−4) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルキル基
(1−5) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−8) 炭素数1〜6のアルキル基が置換したチオ基
(1−9) イミダゾリル基
(1−10)3個の炭素数1〜6のアルキル基が置換したシリル基
(1−11)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基
(1−12)オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基
(1−13)炭素数1〜6のアルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基
(1−14)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基を有する炭素数1〜6のアルキ
ル基
(1−15)オキソ基
(1−16)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基
(1−17)チエニル基
(1−18)フリル基
(1−19)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基
(1−20)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基
(1−21)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピリミジル基
(1−22)フェニル基を有する炭素数2〜6のアルケニル基
(1−23)ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基
(1−24)フェノキシ基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−25)ピロリジニル基を有する炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−26)炭素数1〜6のアルキル基を有するスルファモイル基
(1−27)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基(
1−28)フェニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−29)炭素数1〜6のアルキル基を有するアミノ基を有する炭素数1〜6のアルコ
キシ基
(1−30)イミダゾリル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−31)フェニル基を有する炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−32)ヒドロキシ基
(1−34)ヒドロキシ基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−35)オキサゾリル基
(1−36)ピペリジル基
(1−37)ピロリル基
(1−38)モルホリニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−39)炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいピペラジニル基を有する炭素
数1〜6のアルキル基
(1−40)ピペリジル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−41)ピロリジニル基を有する炭素数1〜6のアルキル基
(1−42)モルホリニル基
(1−43)炭素数1〜6のアルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。 - R1が水素を示す;
R2およびR3が、同一又は異なってそれぞれ、独立して、炭素数1〜6のアルキル基
を示す;又はR2とR3が結合してシクロC3−C8アルキル基を形成する基を示す;お
よび
R4が下記で示されるいずれかの基を示す、請求項3に記載の一般式(1)で表される
複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(1) フェニル基
(2) インドリル基
(4) ナフチル基
(5) ベンゾフリル基
(31) ピロロピリジル基
上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい
:
(1−1) ハロゲン原子
(1−2) 炭素数1〜6のアルキル基
(1−5) ハロゲン原子が置換した炭素数1〜6のアルコキシ基
(1−6) シアノ基
(1−7) 炭素数1〜6のアルコキシ基。 - 以下の群から選ばれる請求項4に記載の一般式(1)で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬:
(4aS,8aR)−1−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
2−クロロ−4−((4aS,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル、
(4aS,8aR)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
(4aS,8aR)−1−(7−フルオロベンゾフラン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
5−((4aR,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル、
(4a’R,8a’S)−4’−(7−メトキシベンゾフラン−4−イル)オクタヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノキサリン]、
(4aS,8aR)−1−(6,7−ジフルオロベンゾフラン−4−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
5−((4aS,8aS)−3,3−ジメチルオクタヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−1H−インドール−2−カルボニトリル、
(4aS,8aS)−1−(6−シアノナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
(4aS,8aS)−3,3−ジメチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)デカヒドロキノキサリン、
(4aS,8aS)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン、
(4aS,8aS)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3,3−ジメチ
ルデカヒドロキノキサリン、及び
(4aR,8aR)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル)−
3,3−ジメチルデカヒドロキノキサリン。 - 有効成分として請求項1に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び/又は治療剤。
- 障害が、うつ病;適応障害による抑うつ症状;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安、全般性不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、心気症、解離性健忘症、回避性人格障害、身体醜形障害、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、疼痛、線維筋痛症、アルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、アスペルガー症候群、衝動性調節障害、抜毛癖、盗癖、ギャンブル依存症、群発頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、早発射精、男性インポテンス、ナルコレプシー、原発性過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛からなる群から選ばれる障害である請求項7に記載の予防及び/又は治療剤。
- うつ病が、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッド・サイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病・慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、糖尿病、ウィルス感染症、多発性硬化症、慢性疲労症候群、冠動脈疾患、疼痛、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児・思春期のうつ病及びインターフェロン等の薬物誘発性うつ病からなる群から選ばれるうつ病である請求項8記載の予防及び/又は治療剤。
- 各種疾患に伴う不安が、頭部外傷、脳の感染症、内耳障害、心不全、不整脈、副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症、喘息及び慢性閉塞性肺疾からなる群から選ばれる不安である請求項9に記載の予防及び/又は治療剤。
- 疼痛が、慢性疼痛、心因性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性頸部症候群、脊髄損傷痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害からなる群から選ばれる疼痛である請求項8に記載の予防及び/又は治療剤。
- 請求項12又は13に記載の複素環化合物またはその塩からなる医薬。
- 有効成分として請求項12又は13に記載の複素環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項12又は13に記載の一般式(1)で表される複素環化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び/又は治療剤。
- 障害が、うつ病;適応障害による抑うつ症状;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安、全般性不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、心気症、解離性健忘症、回避性人格障害、身体醜形障害、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、疼痛、線維筋痛症、アルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、アスペルガー症候群、衝動性調節障害、抜毛癖、盗癖、ギャンブル依存症、群発頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、早発射精、男性インポテンス、ナルコレプシー、原発性過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛からなる群から選ばれる障害である請求項15に記載の予防及び/又は治療剤。
- うつ病が、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッド・サイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病・慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、糖尿病、ウィルス感染症、多発性硬化症、慢性疲労症候群、冠動脈疾患、疼痛、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児・思春期のうつ病及びインターフェロン等の薬物誘発性うつ病からなる群から選ばれるうつ病である請求項17記載の予防及び/又は治療剤。
- 各種疾患に伴う不安が、頭部外傷、脳の感染症、内耳障害、心不全、不整脈、副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症、喘息及び慢性閉塞性肺疾からなる群から選ばれる不安である請求項17に記載の予防及び/又は治療剤。
- 疼痛が、慢性疼痛、心因性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性頸部症候群、脊髄損傷痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害からなる群から選ばれる疼痛である請求項17に記載の予防及び/又は治療剤。
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