KR19990028918A - 헤테로시클릴카르복스아미드 유도체 및 치료제로서의 그들의 용도 - Google Patents
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Abstract
A가 메틸렌 또는 O이고; B가 메틸렌 또는 O이고; g가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R1이 임의의 치환기이고; U가 하나 이상의 알킬에 의해 임의로 치환되는 알킬렌쇄이고; Q가 질소 원자를 함유하는 2가 기를 나타내고; T가 CO.HET를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염은 중추 신경계 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 비만증, 고혈압, 투렛트 증후군, 성기능부전, 약물 기벽, 약물 남용, 인식장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 식사장애 및 식욕부진, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계의 장애, 스트레스, 전립선비대 및 경련성의 치료에 사용된다.
<화학식 I>
Description
본 발명은 5-HT1A및(또는) α1및(또는) α2및(또는) D2수용체에 친화성을 갖는 신규한 헤테로아릴카르복스아미드 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 제약 조성물 및 중추 신경계 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 비만증, 고혈압, 투렛트 증후군, 성기능부전, 약물 기벽, 약물 남용, 인식장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 식사장애 및 식욕부진, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계의 장애, 스트레스, 전립선비대, 및 경련성의 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식 중, A는 메틸렌 또는 O이고;
B는 메틸렌 또는 O이고;
g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 a) 할로; b) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기; c) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기; d) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오기; e) 히드록시; f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기; g) 히드록시메틸; h) 시아노; i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기; j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기; l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일 또는 술파모일메틸기; m) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬술포닐옥시기; n) 푸릴기; o) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이거나; 또는 g가 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이한 인접한 2개의 R1기는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합 벤즈 고리를 형성하고;
R2는 H, 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 또는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기이고;
R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 임의로는 하나 이상의 할로에 의해 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고;
U는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고;
Q는 화학시 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 2가 기를 나타내고;
(상기 식 중, V는 결합 또는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고; V'는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고; X는 0 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이며, X'는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고, 단, X 및 X' 중의 탄소 원자의 총수는 3 또는 4이고; R5는 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기임)
T는 CO.HET로서, HET는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3- 또는 7-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-7-벤조[b]푸라닐, 2-, 3- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 4- 또는 5-트리아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-, 3-, 4-, 또는 8-퀴놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴이며, 이들 각각은 a) 할로, b) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 히드록시메틸, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일 또는 술파모일메틸기, m) 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기, n) 1-피롤릴 또는 o) 1-피롤리디닐 또는 피페리디노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, A는 O이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, B는 O이다.
가장 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, A 및 B는 모두 O이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, g는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, g는 1 또는 2이고, R1은 할로 (예를 들면, 플루오로, 클로로, 또는 브로모), 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알칸술포닐옥시기, 또는 히드록시를 나타낸다. 더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, g는 1 또는 2이고, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R2는 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다. 더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R2는 H이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R3및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, H 또는 메틸이다. 더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R3및 R4는 모두 H이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, U는 메틸렌이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, Q는 화학식 (IIa) 또는 (IIc)의 기이고, V는 메틸렌 또는 에틸렌이며, X 및 X'는 모두 에틸렌이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, Q는 화학식 (IIb)의 기이고, V'는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이다.
더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, Q는 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 기이고, V는 메틸렌이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R5는 H 또는 메틸이다. 더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R5는 H이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, HET는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로, 메틸티오, 1-피롤릴, 또는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환되는 아미노기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환되는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 8-퀴놀리닐, 또는 2-티에닐이다. 더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, HET는 아미노기, 메틸, 메톡시, 1-피롤릴, 트리플루오로메틸, 메틸티오 또는 브로모에 의해 각각 임의로 치환되는 2-피리딜, 3-피리딜, 8-퀴놀리닐, 또는 2-티에닐이다. 가장 바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, HET는 아미노기에 의해 임의로 치환되는 2-피리딜, 또는 3-피리딜이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에 있어서, A 및 B는 모두 O이고; g는 0, 1 또는 2이고, R1은 할로 (예를 들면, 플루오로, 클로로, 또는 브로모), 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬술포닐옥시기, 또는 히드록시를 나타내고; R2는 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고, R3및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, H 또는 메틸이고; U는 메틸렌이고; Q는 화학식 (IIa) 또는 (IIc)의 기이고; V는 메틸렌이고; R5는 H 또는 메틸이고; X 및 X'는 모두 에틸렌이고, HET는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로, 메틸티오, 1-피롤릴, 또는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 선택되는 이미노기 중에서 치환되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환되는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 8-퀴놀리닐, 또는 2-티에닐이다.
본 명세서에 언급된, 3개 이상의 원자의 연쇄를 함유하는 임의의 기는 연쇄가 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있는 기를 의미함을 이해하게 될 것이다. 예를 들면, 알킬기는n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 프로필, 및n-부틸,2급-부틸, 이소부틸 및3급-부틸을 포함하는 부틸을 포함할 수도 있다. 본 명세서에 사용된 용어 '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 제약학상 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수도 있다. 이러한 염의 예는 염산염, 브롬화염산염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 [예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 그의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산 등의 아미노산과의 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 염은 용매화물 (예를 들면, 수화물)의 형태로 존재할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 상이한 광학 활성 형태로 존재한다. 화학식 (I)의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유할 때, 이 화합물은 두 개의 에난티오머 형태로 존재하며, 본 발명은 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물 모두를 포함한다. 에난티오머는 당 기술 분야의 숙련인들에게 공지된 방법, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수도 있는 디아스테레오아이소머성 염의 형성; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수도 있는 디아스테레오아이소머성 유도체 또는 착물의 형성; 한 에난티오머와 에난티오머-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들면, 효소에 의한 에스테르화; 또는 키랄 환경, 예를 들면, 결합 키랄 리간드를 갖는 실리카 등의 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수도 있다. 원하는 에난티오머가 상기 기재된 분리 방법 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 추가의 단계가 원하는 에난티오머 형태를 유리시키기 위해 요구된다는 것을 알게 될 것이다. 별법으로, 특수한 에난티오머는 광학 활성제, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하거나, 또는 한 에난티오머를 비대칭성 전환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물은 1개를 넘는 키랄 중심을 함유할 때 디아스테레오아이소머 형태로 존재할 수도 있다. 디아스테레오아이소머 쌍은 당 기술 분야의 숙련인들에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수도 있으며, 각 쌍내의 개개의 에난티오머는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수도 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 각 에난티오머 및 그의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 염은 1개를 넘는 결정체 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명은 각 결정체 형태 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 특정 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 염은 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태로 존재할 수도 있어며, 본 발명은 각 용매화물 및 그의 혼합물을 포함한다.
구체적인 화학식 (I)의 화합물은 개개의 에난티오머, 라세미체, 또는 에난티오머의 기타 혼합물 형태의 하기의 화합물들 및 제약학상 허용되는 그의 염이다:
2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드;
N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-티오펜-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}티오펜-2-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-아미노니코티노일)-4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸피페리딘;
2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(7-브로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드;
N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(7,8-디플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸]-1-(2-피리딜카르보닐)-피페리딘;
N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-메틸-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
5-브로모-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
5-브로모-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
5-브로모-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-메틸-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-피롤릴)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
2-(메틸티오)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
5-브로모-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드; 및
5-브로모-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드.
구체적인 에난티오머 형태의 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염을 포함한다:
(S)-2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-2-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-티오펜-2-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(7,8-디플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-메틸-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-브로모-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-브로모-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-브로모-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-메틸-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-6-(1-피롤릴)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-2-(메틸티오)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-5-브로모-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드; 및
(S)-5-브로모-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물도 포함한다.
이하 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 치료 용도에 있어서, 활성 화합물은 경구적으로, 직장으로, 장관외로 또는 국소적으로, 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 조성물은 경구적, 직장, 장관외 또는 국소적 투여로 공지된 제약 조성물의 임의의 형태를 취할 수도 있다. 이러한 조성물의 용도로 적합한 제약학상 허용되는 담체는 제약학의 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 조성물은 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조된다. 바람직하게는, 활성 성분의 단위 투여량은 1 내지 500 ㎎이다. 이들 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 제약학의 분야에 공지된 부형제이다.
경구 투여용 조성물은 본 발명의 바람직한 조성물이며, 이들은 이러한 투여로 공지된 제약 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 시럽 및 수성 또는 오일상 현탁액이다. 이들 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 제약학의 분야에 공지된 부형제이다. 정제는 활성 물질을 옥수수 전분 등의 붕해제 및 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제의 존재 하에, 칼슘 포스페이트 등의 불활성 희석제와 혼합하고, 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제함으로써 제조될 수도 있다. 정제는 당 기술 분야의 숙련인들에게 공지된 방법으로 제형되어 본 발명의 화합물의 지속된 방출을 나타낼 수도 있다. 이러한 정제는, 원하는 경우, 공지된 방법, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 사용에 의해 장용피로 제공될 수도 있다. 이와 유사하게, 캡슐, 예를 들면, 첨가되는 부형제의 존재 또는 부재의 활성 화합물을 함유하는, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등은 통상적인 수단에 의해 제조될 수도 있으며, 원하는 경우, 공지된 방법으로 장용피로 제공될 수도 있다. 정제 및 캡슐은 편리하게는 각각 1 내지 500 ㎎의 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 경구 투여를 위한 기타 조성물은 예를 들면, 소듐 카르복시메틸- 셀룰로스와 같은 비독성 현탁제의 존재 하에, 수성 매질 중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액, 및 적합한 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스 오일 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 오일상 현탁액을 포함한다.
활성 화합물은 추가의 부형제 존재 또는 부재 하에 과립으로 제형화될 수도 있다. 과립은 환자에 의해 직접 섭취될 수 있거나 또는 섭취 전에 적합한 액상 담체 (예를 들면, 물)에 첨가될 수도 있다. 과립은 붕해제 (예를 들면, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성되는 제약학상 허용되는 비등성 커플)를 함유하여 액상 매질 중의 분산을 촉진할 수도 있다.
직장 투여로 적합한 본 발명의 조성물은 예를 들면, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기재를 사용한 좌약 등의 투여로 공지된 제약 형태이다.
비 경구적 투여로 적합한 본 발명의 조성물은 예를 들면, 적합한 용매 중의 무균 현탁액 또는 무균 용액 등의 투여로 공지된 제약 형태이다.
국소적 투여를 위한 조성물은, 본 발명의 제약학상 활성 화합물이 분산되어 화합물이 경피적으로 투여되도록 피부에 접촉되는 매트릭스일 수도 있다. 적합한 경피적 조성물은 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 유효한 경피 촉진제와 함께, 제약학상 활성 화합물을 미네랄 오일, 바셀린 및(또는) 왁스, 예를 들면, 파라핀 왁스 또는 밀랍과 혼합함으로서 제조될 수도 있다. 별법으로, 활성 화합물은 제약학상 허용되는 크림 또는 연고 기재 중에 분산될 수도 있다. 국소적 제형 중에 함유되는 활성 화합물의 양은, 국소적 제형이 피부 상에 의도되는 수 시간의 기간 동안에 화합물의 치료 유효량이 방출되는 그러한 양이다.
또한, 본 발명의 화합물은 외부 근원, 예를 들면, 정맥내 주입 또는 신체내에 위치되는 화합물의 근원 중 어느 하나로부터의 연속 주입에 의해서도 투여될 수 있다. 내부 근원은 이식된 저장기를 포함한다. 내부 근원은 삼투에 의해 연속적으로 방출되는 주입 화합물을 함유하는 이식된 저장기 및 (a) 주입되는 화합물, 예를 들면, 도데카노에이트염 또는 에스테르 등의 매우 드문 수용성 유도체 형태의 제약학상 허용되는 오일상 현탁액 또는 용액 등의 액체를 포함하거나, 또는 (b) 이식된 지지체, 예를 들면, 주입되는 화합물을 위한 합성 수지 또는 왁스 물질 형태의 고체일 수도 있는 이식물을 포함한다. 지지체는 모든 화합물을 함유하는 단 한 개의 부분 또는 방출되는 화합물의 일부를 함유하는 일련의 수개의 부분일 수도 있다. 활성 화합물의 양은 내부 근원에 존재하는 화합물의 치료 유효량이 긴 시간에 걸쳐 방출되는 것이어야 한다.
일부 제형에 있어서는, 예를 들면, 유체 에너지 밀링에 의해 얻어진 바와 같이 매우 작은 크기의 입자 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 유익할 수도 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 활성 화합물은 원하는 경우, 기타 상용가능한 제약학상 활성 성분과 결합될 수도 있다.
또한, 본 발명은 약물로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 치료 유효량을 함유하는 제약 조성물은 사람의 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 비만증, 고혈압, 투렛트 증후군, 성기능부전, 약물 기벽, 약물 남용, 인식장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 식사장애, 식욕부진, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계의 장애, 스트레스, 전립선비대 및 경련성의 치료에 사용될 수도 있다. 이러한 치료에 있어서 투여되는 활성 화합물의 정확한 양은 다수의 요인, 예를 들면, 환자의 연령, 질병의 심도 및 과거의 병력에 달려있으며, 항상 주치의의 진찰에 달려있는 반면, 하루에 투여되는 활성 화합물의 양은 하루 동안 1회 이상으로, 단일 또는 분할 투여로 주어지는 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 5 내지 500 ㎎의 범위이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 치료 유효량을 함유하는 제약 조성물은 포유동물, 특히 사람의 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 고혈압, 투렛트 증후군, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 스트레스 및 전립선비대의 치료에 사용된다.
본 발명의 다른 일면은 포유동물, 특히 사람의 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 비만증, 고혈압, 투렛트 증후군, 성기능부전, 약물 기벽, 약물 남용, 인식장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 식사장애 및 식욕부진, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경분비계의 장애, 스트레스, 전립선비대 또는 경련성을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 고혈압, 투렛트 증후군, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 스트레스 및 전립선비대를 치료하는 약물의 제조에 사용된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량을 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 비만증, 고혈압, 투렛트 증후군, 성기능부전, 약물 기벽, 약물 남용, 인식장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 식사장애 및 식욕부진, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계의 장애, 스트레스, 전립선비대 또는 경련성의 치료를 요하는 포유동물, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 이 방법은 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 고혈압, 투렛트 증후군, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 스트레스 및 전립선비대를 치료하는 방법이다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 기재하고자 한다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 일면을 구성한다. 이 방법들은 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
Q가 화학식 (IIa) (식 중, R5는 H이며, V는 (CH2)n+1이고, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 반응에 후속하여, 중간물질 이민과 환원제, 예를 들면, 소듐 보로히드리드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (Ⅱa) (R5는 H이며, V는 (CH2)n+1이고, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 임의로는 적합한 용매의 존재 하에, 또한 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 (III)의 화합물과 Y가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (Ⅱa) (R5는 H이며, V는 (CH2)n+1이고, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 임의로는 적합한 용매 하에, 또한 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 (VI)의 화합물과 Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
U가 메틸렌이며, Q가 화학식 (Ⅱa) (R5는 H이며, V는(CH2)n+1이고, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응에 후속하여, 중간 물질 이민을 적합한 환원제, 예를 들면, 소듐 보로히드리드로 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
R5가 알킬기인 화학식 (I)의 화합물은, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 예를 들면, 포름알데히드 및 포름산, 또는 알데히드 및 소듐 시아노보로히드리드 등의 환원제로 알킬화시켜 제조될 수도 있다.
U가 (CH2)m+1(식 중, m은 0, 1 또는 2임)인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
A 및 B 둘다가 O인 화학식 (IX)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 (X)의 화합물을 인접하게 2치환된, Y가 브로모 등의 할로와 같은 이탈기인 화학식 (XI)의 니트릴 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (III)의 화합물은 E가 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 이미드, 예를 들면, 프탈이미드인 화학식 (XII)로부터 산 또는 염기 촉매화된 가수분해 또는 히드라진 수화물 등을 사용한 분해에 의해 제조될 수도 있다.
E가 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 프탈이미드인 화학식 (XII)의 화합물은 Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물과 포타슘 프탈이미드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
U가 메틸렌인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물을 적합한 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 제조될 수도 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은, m이 0이고, L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XIV)의 화합물과 암모니아의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 R6이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기인 화학식 (XV)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 톨루엔 등의 용매 중에서 소듐 비스 (2-메톡시에톡시)알루미늄과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X-CO.HET의 아실화제와 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 제조될 수도 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물을 적합한 산화제, 예를 들면, 옥살릴 클로라이드/디메틸 술폭시드로 산화시켜 제조될 수도 있다.
Y가 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물과 토실화제, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물을 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X-CO.HET의 아실화제와 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 제조될 수도 있다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 R6이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기인 화학식 (XVI)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 제조될 수도 있다.
화합물 (XVI)의 화합물은, D가 보호기, 예를 들면, 5-브로모-2-히드록시벤질리덴인 화학식 (XIX)의 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X-CO.HET의 아실화제와 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제와의 반응에 후속하여, 보호기의 제거, 예를 들면, 산-촉매 가수분해에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XIX)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물과 보호제, 예를 들면, 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XX)의 화합물은 R6이 NH2인 화학식 (XVI)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 제조될 수도 있다.
Z가 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물은 임의로는 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재 하에, 화학식 (XXI)의 화합물과 톨루엔-4-술포닐 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
U가 (CH2)m+1인 화학식 (XXI)의 화합물은, L이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고, m이 0, 1 또는 2인 화학식 (XIV)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 제조될 수도 있다.
A 및 B 둘 다가 -O-이고, R2, R3및 R4가 모두 H이며, U가 메틸렌인 화학식 (XXI)의 화합물은, 염기, 예를 들면, 수산화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 물 또는 디메틸포름아미드에서, Z가 이탈기, 예를 들면, 클로로 또는 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (XXII)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다. 에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 (XXII)의 화합물, 예를 들면, (R)-글리시딜-4-톨루엔술포네이트가 사용될 때, 화학식 (XXI)의 화합물의 단상 (S)-에난티오머가 제조될 수 있다.
A 및 B 둘 다가 -O-이고, U가 메틸렌이고, R2, R3및 R4가 모두 H이며, R1이 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기인 화학식 (XXI)의 화합물은, R1이 히드록시인 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 염기, 예를 들면, 수산화나트륨의 존재 하에 알킬화제, 예를 들면, 요오드화메틸과의 반응에 의해 알킬화시킴으로써 제조될 수도 있다.
A 및 B 둘 다가 -O-이고, U가 메틸렌이고, R2, R3및 R4가 모두 H인 화학식 (XXI)의 화합물은, 염기, 예를 들면, 소듐 메톡시드를 사용하여, R1이 H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XXIII)의 화합물의 환화에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 화학식 (XXIV)의 화합물을 퍼옥시산, 예를 들면, 3-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 화학식 (XXV)의 화합물을 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, Z가 이탈기, 예를 들면, 클로로 또는 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (XXII)의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수도 있다.
A 및 B 둘 다가 -O-이고, U가 메틸렌이고, R2가 알킬이며 R3및 R4가 H인 화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XXVI)의 화합물을 카르보닐 화합물의 에폭시드, 예를 들면, 디메틸술폭소늄 메틸리드로의 전환에 적합한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XXVI)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 (X)의 화합물과 할로메틸 케톤, 예를 들면, ClCH2COR2의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
A 및 U가 메틸렌이고, B가 -O-이며 R2가 H인 화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XXVII)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 보란-디메틸 술피드 착물로 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XXVII)의 화합물은 L이 H인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 환원제, 예를 들면, 수소로 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
L이 H인 화학식 (XXVIII)의 화합물은 L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XXVIII)의 화합물의 산 또는 염기-촉매화된 가수분해에 의해 제조될 수도 있다.
L이 알킬기인 화학식 (XXVIII)의 화합물은 염기, 예를 들면, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)의 존재 하에, 화학식 (XXIX)의 화합물과 L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XXX)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XXIX)의 화합물은 M이O-보호기, 예를 들면, 1-에톡시에틸기인 화학식 (XXXI)의 화합물과 금속화제, 예를 들면,n-부틸리튬, 이어서, 포르밀화제, 예를 들면, 디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
A, B 및 U가 메틸렌이며 R2, R3, 및 R4가 H인 화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XXXII)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 보란-디메틸 술피드 착물로 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XXXII)의 화합물은 화학식 (XXXIII)의 화합물을 예를 들면, 액상 암모니아 중의 리튬을 사용하여 버취 (Birch) 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XXXIII)의 화합물은 화학식 (XXXIV)의 화합물과 금속화제, 예를 들면,n-부틸리튬의 반응, 이어서, 이산화탄소에 의해, 이어서, 중간 물질 카르복실산 염의 산성화에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서, U가 메틸렌인 화학식 (XXI)의 화합물의 적합한 산화제, 예를 들면, 피리디늄 클로로크로메이트에 의한 산화 또는 m이 0인 화학식 (XIV)의 화합물의 적합한 환원제, 예를 들면, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드에 의한 환원에 의해 제조될 수도 있다.
A 및 B 둘 다가 -O-인 화학식 (XIV)의 화합물은 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, Y가 이탈기, 예를 들면, 브로모이며, L이 1 내지 6개의 탄소 원자인 화학식 (XXXV)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
A가 메틸렌이고, B가 -O-이고, m이 0이고, R2가 H이며, L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XIV)의 화합물은 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에, L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 적합한 환원제, 예를 들면, 수소로 환원시킴으로써 제조될 수도 있다.
A 및 B 둘 다가 메틸렌이고, m이 0이고, R2가 H이며, L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 (XIV)의 화합물은 임의로는 산 또는 염기 촉매의 존재 하에, 화학식 (XXXII)의 화합물을 화학식 LOH의 알코올로 에스테르화시킴으로써 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (IIa)의 기인 화학식 (I)은 D'가 H인 화학식 (XXXVI)의 화합물을 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 또한 임의로는 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 제조될 수도 있다.
D'가 H인 화학식 (XXXVI)의 화합물은 D'가 보호기, 예를 들면,3급-부톡시카르보닐인 화학식 (XXXVI)의 화합물의 탈보호, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 존재하의 산 가수분해에 의해 제조될 수도 있다.
D'가 보호기인 화학식 (XXXVI)의 화합물은 D'가 보호기, 예를 들면,3급-부톡시카르보닐인 화학식 (XXXVII)의 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X.CO.HET의 화합물과 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
D'가 보호기이며, HET는 Y가 헤테로방향족 고리를 완성하고, R이 H 또는 알킬인 화학식 (XXXVIII)의 기인 화학식 (XXXVI)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 중에서 화학식 (XXXVII)의 화합물과 Y가 헤테로방향족 고리를 완성하고, R이 H 또는 알킬기인 화학식 (XXXIX)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (IIb)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XL)의 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X-CO.HET의 아실화제와 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서, 카르보닐 디이미다졸 등의 아미드 결합 형성제와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (IIb)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물을 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 (XLI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (XL)의 화합물은 E가 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 이미드, 예를 들면, 프탈이미드인 화학식 (XLII)의 화합물로부터 산 또는 염기 촉매화된 가수분해 또는 시약, 예를 들면, 히드라진 수화물을 사용한 분해에 의해 제조될 수도 있다.
E가 그것이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 예를 들면, 프탈이미드이며, R5가 H인 화학식 (XLII)의 화합물은 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 (III)의 화합물을 할로알킬 프탈이미드, 예를 들면,N-(3-브로모프로필)프탈이미드와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (IIb)의 기인 화학식 (I)의 화학식은 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 임의로는 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, D'가 H인 화학식 (XLIII)의 화합물과 Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
D'가 H인 화학식 (XLIII)의 화합물은 D'가 보호기, 예를 들면,3급-부톡시카르보닐인 화학식 (XLIII)의 화합물의 탈보호, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 존재 하에 산 가수분해에 의해 제조될 수도 있다.
D'가 보호기인 화학식 (XLIII)의 화합물은 D'가 보호기, 예를 들면,3급-부톡시카르보닐인 화학식 (XLIV)의 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에 X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X.CO.HET의 화합물과 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
D'가 보호기이며, HET는 Y가 헤테로방향족 고리를 완성하고 R이 H 또는 알킬인 화학식 (XXXVIII)의 기인 화학식 (XLIII)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 중에서, 화학식 (XLIV)의 화합물과 Y가 헤테로방향족 고리를 완성하고, R이 H 또는 알킬기인 화학식 (XXXIX)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (IIc)의 기인 화학식 (I)은 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 또한 임의로는 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, D'가 H인 화학식 (XLV)의 화합물과 Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
D'가 H인 화학식 (XLV)의 화합물은 D'가 보호기, 예를 들면,3급-부톡시카르보닐인 화학식 (XLV)의 화합물의 탈보호, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등의 존재 하에 산 가수분해에 의해 제조될 수도 있다.
D'가 보호기인 화학식 (XLV)의 화합물은 D'가 보호기, 예를 들면,3급-부톡시카르보닐인 화학식 (XLVI)의 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X.CO.HET의 화합물과 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
D'가 보호기이며, HET는 Y가 헤테로방향족 고리를 완성하고, R이 H 또는 알킬인 화학식 (XXXVIII)의 기인 화학식 (XLV)의 화합물은 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 중에서, 화학식 (XLVI)의 화합물을 Y가 헤테로방향족 고리를 완성하고, R이 H 또는 알킬인 화학식 (XXXIX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
Q가 화학식 (IIc)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 임의로는 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에, 화학식 (XLVII)의 화합물과 화학식 (XXXIX)의 화합물, 예를 들면, 피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
R5가 H인 화학식 (XLVII)의 화합물은 D가 보호기, 예를 들면, 5-브로모-2-히드록시벤질리덴인 화학식 (XLVIII)의 화합물로부터 산 또는 염기 촉매화된 가수분해에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XLVIII)의 화합물은 임의로는 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, D가 보호기, 예를 들면, 5-브로모-2-히드록시벤질리덴인 화학식 (XLIX)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 (XLIX)의 화합물은 화학식 (L)의 화합물과 보호기, 예를 들면, 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
또한, Q가 화학식 (IIc)인 화학식 (I)의 화합물도 화학식 (XLVII)의 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에 X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X-CO.HET의 아실화제와 반응시키거나, 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸 또는N,N'-디이소프로필카르보디이미드과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다
본 발명자들은 5-히드록시트립타민 (5-HT) 수용체와 상호작용하는 화학식 (I)의 능력을, 시험관내 5-HT 수용체, 특히 5-HT1A수용체에 대한 트리튬화 리간드 결합을 억제하는 화합물의 능력을 결정하는 하기의 시험에 의해 입증하였다.
웅성 스프라그-다울리 쥐 (Charles River; 150 내지 250 g 체중 범위)의 뇌로부터의 해마 조직을 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액 (25 ℃에서 측정될 때 pH 7.7, 1:40 w/v) 중에 균질화하였으며, 30,000 g, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 완충액 중에 재균질화하고, 37 ℃에서 10분 동안 배양하였으며, 30,000 g, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 4 mM CaCl2, 0.1 % L-아스코르브산 및 10 μM 파르길린 히드로클로라이드 (조직의 6.25 ㎎ 습윤 질량/㎖에 상응하는 양)를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.7) 중에 재현탁시켰으며, 즉시 결합 분석에 사용하였다. 이 현탁액의 분주액 (400 ㎕; 조직의 2.5 ㎎ 습윤 중량/튜브에 상응하는 양)을, 리간드 (50 ㎕; 2 nM) 및 증류수 (50 ㎕ 총 결합) 또는 5-HT (50 ㎕; 10 μM; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕; 10-6M의 단일 농도에서 또는 10-11내지 10-3M 범위의 10개 농도에서)을 함유하는 튜브들에 첨가하였다. 리간드는 [3H]8-히드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린 ([3H]8-OH-DPAT)이었으며, 이 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 배양한 후 신속한 여과에 의해 배양을 종료하였다.
필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 필터를 바이알 중으로 천공하고, 신틸레이션 유체를 첨가하였으며, 액체 신틸레이션 계측에 의해 방사능을 결정하였다. 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 백분율 치환은 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산되었다. 이어서, 다수 범위의 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서의 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 50 % 이상이 치환된 화합물에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 특이적 결합의 50 % 억제를 나타내는 농도 (IC50)는 곡선으로부터 얻어졌다. 이어서, 억제 상관계수 Ki는, [리간드]가 사용된 트리튬화 리간드의 농도이고, KD가 리간드에 대한 평형 해리 상수인 식을 사용하여 계산되었다.
본 발명자들은 아드레날린 수용체 결합 부위와 상호작용하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을, 시험관내 아드레날린 수용체, 특히 α1-아드레날린 수용체에 대한 트리튬화 리간드 결합을 억제하는 화합물의 능력을 결정하는 하기의 시험에 의해 입증하였다.
체중 150 내지 250 g의 웅성 찰스 리버 (Charles River) CD 쥐의 뇌로부터의 전체 피질 조직을 빙냉 50 mM 트리스-HCl, pH 7.6 (25 ℃에서; 1:40 w/v) 중에 균질화하였으며, 1000 g, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.6 (1:40 w/v) 중에 재균질화하고, 30,000 g, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.6 (조직의 6.25 ㎎ 습윤 질량/㎖에 상응하는 양) 중에 재균질화하였으며, 즉시 결합 분석에 사용하였다. 이 현탁액의 분주액 (400 ㎕; 조직의 5 ㎎ 습윤 중량/튜브에 상응하는 양)을, 리간드 (50 ㎕; 0.1 nM) 및 증류수 (50 ㎕; 총 결합) 또는 펜톨아민 (50 ㎕; 5 μM; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕; 10-6M의 단일 농도에서 또는 10-11내지 10-3M 범위의 10개 농도에서)을 함유하는 튜브들에 첨가하였다. 리간드는 [7-메톡시-3H]프라조신이었으며, 이 혼합물을 30 ℃에서 30분 동안 배양한 후 신속한 여과에 의해 배양을 종료하였다.
필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 필터를 바이알 중으로 천공하고, 신틸레이션 유체를 첨가하였으며, 액체 신틸레이션 계측에 의해 방사능을 결정하였다. 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 백분율 치환은 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산되었다. 이어서, 다수 범위의 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서의 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 50 % 이상이 치환된 화합물에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 특이적 결합의 50 % 억제를 나타내는 농도 (IC50)는 곡선으로부터 얻어졌다. 이어서, 억제 상관계수 Ki는, [리간드]가 사용된 트리튬화 리간드의 농도이고, KD가 리간드에 대한 평형 해리 상수인 식을 사용하여 계산되었다.
본 발명자들은 α2-아드레날린 수용체 결합 부위와 상호작용하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을, 시험관내 α1-아드레날린 수용체, 특히 α2A-아드레날린 수용체에 대한 트리튬화 리간드 결합을 억제하는 화합물의 능력을 결정하는 하기의 시험에 의해 입증하였다.
사후에 얻은 사람 대뇌 피질을 빙냉 0.25 M 수크로스 (1:30 w/v) 중에 균질화하고, 1000 g, 4 ℃에서 12분 동안 원심분리하였다. 상층액을 얼음 위에 저장하고, 펠렛을 0.25 M 수크로스 (1:15 w/v) 중에 재균질화하였으며, 850 g, 4 ℃에서 12분 동안 원심분리하였다. 합한 상층액을, 5 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)을 함유하는 5 mM 트리스-HCl로 희석하고, 1:80 w/v의 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.5 (25 ℃에서)로 재조정하였으며, 11,000 g, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을, 5.68 mM L-아스코르브산 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁하고, 1:80 w/v의 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.5 (25 ℃에서)로 재조정하였으며, 11,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 -80 ℃에 저장하였다. 분석하는 날에, 펠렛을 융해시키고, 5.68 mM L-아스코르브산 및 1:80 w/v의 5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁하고, 11,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을, 5.68 mM L-아스코르브산 및 5 mM EDTA (조직의 25 ㎎ 습윤 중량/㎖에 상응하는 양)를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁하였다.
이 현탁액의 분주액 (400 ㎕; 조직의 10 ㎎ 습윤 중량/튜브에 상응하는 양)을, 리간드 (50 ㎕; 0.2 nM) 및 증류수 (50 ㎕; 총 결합) 또는 펜톨아민 (50 ㎕; 50 μM; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕; 10-6M의 단일 농도에서 또는 10-11내지 10-3M 범위의 10개 농도에서)을 함유하는 튜브들에 첨가하였다. 리간드는 트리튬화 RX 821002 (2-(2-메톡시-1,4-[6,7(n)-3H]벤조디옥산-2-일)-2-이미다졸린)였으며, 이 혼합물을 0 ℃에서 75분 동안 배양한 후 신속한 여과에 의해 배양을 종료하였다.
필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 필터를 바이알 중으로 천공하고, 신틸레이션 유체를 첨가하였으며, 액체 신틸레이션 계측에 의해 방사능을 결정하였다. 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 백분율 치환은 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산되었다. 이어서, 다수 범위의 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서의 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 50 % 이상이 치환된 화합물에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 특이적 결합의 50 % 억제를 나타내는 농도 (IC50)는 곡선으로부터 얻어졌다. 이어서, 억제 상관계수 Ki는, [리간드]가 사용된 트리튬화 리간드의 농도이고, KD가 리간드에 대한 평형 해리 상수인 식을 사용하여 계산되었다.
본 발명자들은 아드레날린 수용체 결합 부위와 상호작용하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을, 시험관내 아드레날린 수용체, 특히 α2D-아드레날린 수용체에 대한 트리튬화 리간드 결합을 억제하는 화합물의 능력을 결정하는 하기의 시험에 의해 입증하였다.
중량 150 내지 250 g의 웅성 찰스 리버 CD 쥐의 뇌로부터의 전두 피질 조직을 빙냉 0.25 M 수크로스 (1:30 w/v) 중에 균질화하고, 1000 g, 4 ℃에서 12분 동안 원심분리하였다. 상층액을 얼음 위에 저장하고, 펠렛을 0.25 M 수크로스 (1:15 w/v) 중에 재균질화하였으며, 850 g, 4 ℃에서 12분 동안 원심분리하였다. 합한 상층액을, 5 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)을 함유하는 5 mM 트리스-HCl, pH 7.5 (25 ℃) 중에 희석하고, 1:80 w/v의 1 M 수산화나트륨으로 pH 7.5 (25 ℃에서)로 재조정하였으며, 30,000 g, 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을, 5.68 mM L-아스코르브산 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁하고, 1 M 수산화나트륨으로 pH 7.5 (25 ℃에서)로 재조정하였으며, 30,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을, 5.68 mM L-아스코르브산 및 5 mM EDTA (조직의 12.5 ㎎ 습윤 중량/㎖에 상응하는 양)를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁하고, 즉시 결합 분석에 사용하였다. 이 현탁액의 분주액 (400 ㎕; 조직의 5 ㎎ 습윤 중량/튜브에 상응하는 양)을, 리간드 (50 ㎕; 1 nM) 및 증류수 (50 ㎕; 총 결합) 또는 펜톨아민 (50 ㎕; 5 μM; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕; 10-6M의 단일 농도에서 또는 10-11내지 10-3M 범위의 10개 농도에서)을 함유하는 튜브들에 첨가하였다. 리간드는 트리튬화 이다족산 ((1,4-[6,7(n)-3H]벤조디옥산-2-일)-2-이미다졸린 염산염)이었으며, 이 혼합물을 0 ℃에서 75분 동안 배양한 후 신속한 여과에 의해 배양을 종료하였다.
필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 필터를 바이알 중으로 천공하고, 신틸레이션 유체를 첨가하였으며, 액체 신틸레이션 계측에 의해 방사능을 결정하였다. 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 백분율 치환은 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산되었다. 이어서, 다수 범위의 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서의 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 50 % 이상이 치환된 화합물에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 특이적 결합의 50 % 억제를 나타내는 농도 (IC50)는 곡선으로부터 얻어졌다. 이어서, 억제 상관계수 Ki는, [리간드]가 사용된 트리튬화 리간드의 농도이고, KD가 리간드에 대한 평형 해리 상수인 식을 사용하여 계산되었다.
본 발명자들은 도파민 수용체 결합 부위와 상호작용하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을, 시험관내 도파민 수용체, 특히 D2 도파민 수용체에 대한 트리튬화 리간드 결합을 억제하는 화합물의 능력을 결정하는 하기의 시험에 의해 입증하였다
체중 140 내지 250 g의 웅성 찰스 리버 CD 쥐의 뇌로부터의 선 조직을 빙냉 50 mM 트리스-HCl (25 ℃에서 측정될 때 pH 7.7) 중에 균질화하고, 40,000 g, 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 트리스염 완충액 (6 mM 아스코르브산의 첨가와 함께 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2및 1 mM MgCl2를 함유하는 50 mM 트리스-HCl; 25 ℃에서 측정될 때 pH 7.7) 중에 재균질화하고, 마찬가지로 40,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 -80 ℃에 저장하였다. 각 시험 전에 펠렛을 트리스염 완충액 (조직의 2 ㎎ 습윤 중량/㎖에 상응하는 양) 중에 재현탁하였다. 이어서, 이 현탁액의 분주액 (720 ㎕; 조직의 1.44 ㎎ 습윤 중량/튜브에 상응하는 양)을, 리간드 (40 ㎕; 10 nM) 및 트리스염 완충액 (40 ㎕; 총 결합) 또는 스피로페리돌 (40 ㎕; 1 nM; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (40 ㎕; 10-6M의 단일 농도에서 또는 10-11내지 10-4M 범위의 6개 농도에서)을 함유하는 튜브들에 첨가하였다. 리간드는 트리튬화 (S)-술피리드였으며, 이 혼합물을 4 ℃에서 40분 동안 배양한 후 신속한 여과에 의해 배양을 종료하였다.
필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 필터를 바이알 중으로 천공하고, 신틸레이션 유체를 첨가하였으며, 액체 신틸레이션 계측에 의해 방사능을 결정하였다. 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 백분율 치환은 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산되었다. 이어서, 다수 범위의 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서의 트리튬화 리간드의 특이적 결합의 50 % 이상이 치환된 화합물에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 특이적 결합의 50 % 억제를 나타내는 농도 (IC50)는 곡선으로부터 얻어졌다. 이어서, 억제 상관계수 Ki는, [리간드]가 사용된 트리튬화 리간드의 농도이고, KD가 리간드에 대한 평형 해리 상수인 식을 사용하여 계산되었다.
각각의 최종 생성물에 대한 5-HT1A, α1, α2A, α2D및 D2결합에 대한 상기 시험에서 얻어진 Ki값을 하기 표 1a, 1b 및 1c에 나타내었다.
표 1a, 1b 및 1c의 % 숫자는 10-6M에서의 적절한 방사성 리간드의 % 치환이다. NT는 시험되지 않았음을 의미한다.
본 발명은 단지 예에 의해 주어지는 하기 실시예에 의해 예시된다. 각각의 이들 실시예의 최종 생성물은 하나 이상의 하기 방법들; 기체-액체 크로마토그래피; 고성능 액체 크로마토그래피; 원소 분석, 핵 자기 공명 분광법 및 적외선 분광법에 의해 특징지워 진다.
<실시예 1>
디메틸포름아미드 200 ㎖ 중의 (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 10.0 g, 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 8.92 g 및 탄산칼륨 7.87 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 5시간 동안 가열한 다음 18시간 동안 방치하였다. 물 200 ㎖을 가하고, 생성된 혼합물을 에테르 (3회 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수 (3회 x 150 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 오일상 잔사를 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 에틸 아세테이트의 25:1, 이어서, 10:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 10 % 이하의 미지의 불순물로 오염된 (R)-5-클로로-2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈알데히드 8.1 g을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
디클로로메탄 100 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 8.1 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (85 %) 9.2 g의 혼합물을 환류 온도 하에 20시간 동안 가열한 다음, 빙수에서 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 메타중아황산나트륨 포화 수용액 (100 ㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액 (2회 x 100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 10 % 이하의 미확인 불순물을 함유하는 (R)-5-클로로-2-(2,3-에폭시프로폭시)페닐 포르메이트 7.98 g을 오렌지색 오일로서 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
나트륨 금속 0.25 g을 질소 하에 메탄올 20 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 30 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.0 g의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 환류 온도 하에 2시간 동안 가열하였으며, 주위 온도에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에테르 100 ㎖ 및 물 100 ㎖ 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 물 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (S)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올을 황색 오일로서 얻었다 (1.67 g).
4-톨루엔술포닐 클로라이드 5.9 g을 피리딘 40 ㎖ 중의 (S)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 (상기 기재된 방법에 의해 제조됨) 6.0 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 별도의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 250 ㎎을 첨가하였으며, 2시간 동안 계속 교반한 다음, 추가의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 250 ㎎을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물 200 ㎖ 중으로 붓고, 에틸 아세테이트 (2회 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염산 (2 M; 2회 x 200 ㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액 (2회 x 200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에테르로부터 재결정화하여 융점 90-91 ℃의 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 7.00 g을 얻었다.
에탄올 2.5 L 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 170 g 및 4-(아미노메틸)피페리딘 96.9 g의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 35-38 ℃의 4-브로모-2-[N-(4-피페리딜메틸)이미노메틸]페놀 267 g을 황색 고체로서 얻었다.
아세토니트릴 160 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 6.87 g, (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2일메틸 4-톨루엔술포네이트 4.1 g 및 탄산칼륨 1.6 g의 혼합물을 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각 및 여과 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃)의 1:2 혼합물, 이어서 순수한 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-4-브로모-2-{N-[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리드-4-일메틸]이미노메틸}페놀 4.0 g을 황색 오일로서 얻었다.
황산수소칼륨 수용액 (1 M) 30 ㎖ 및 공업용 메틸 알코올 5 ㎖의 혼합물 중의 이전 반응으로부터의 생성물 4.0 g을 70 ℃로 5분 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에테르 (3회 x 50 ㎖)로 세척한 다음, 탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 pH 11을 얻었다. 이 혼합물을 디클로메탄 (3회 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 (S)-4-(아미노메틸)-1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘 1.94 g을 무색 오일로서 얻었다.
1,2-디메톡시에탄 30 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 1.0 g 및 피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-(1H)-디온 0.55 g을 환류 온도 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 97:3, 이어서, 95:5 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에테르로 연마하여 융점 150-152 ℃, [α]D-50.65°(c=0.918, MeOH)의 (S)-(-)-2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.80 g을 얻었다.
<실시예 2>
디메틸포름아미드 120 ㎖ 중의 2-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 4.4 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 5.0 g 및 탄산칼륨 3.9 g의 교반 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 60 ㎖을 가하였으며, 이 혼합물을 에테르 (3회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃) 및 디클로로메탄 의 1:1 혼합물, 이어서, 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 19:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 62-64 ℃의 (R)-2-클로로-6-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈알데히드 2.8 g을 얻었다.
디클로로메탄 200 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.8. g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (85 %) 4.8 g의 용액을 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 추가의 3-클로로퍼옥시벤조산 4.8 g을 첨가하고, 6시간 동안 환류를 계속하였다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (3회 x 200 ㎖)으로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 (R)-2-클로로-6-(2,3-에폭시프로폭시)페닐 포르메이트 2.8 g을 황색 고체로서 얻었다.
수산화나트륨 수용액 (2.5 M) 20 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.8 g의 교반 용액을 환류 온도 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄 (2회 x 30 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 1.63 g을 황색 오일로서 얻었다.
피리딘 10 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 1.7 g의 용액을 피리딘 30 ㎖ 중의 이전 반응의 생성물 1.63 g의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 30분 동안 가온하였다. 냉각된 용액을 염산 (5 M) 50 ㎖ 중으로 부은 다음, 디클로로메탄 (3회 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트를 오렌지색 오일로서 얻었다 (2.33 g).
1,2-디메톡시에탄 30 ㎖ 중의 4-(아미노메틸)-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘 2.0 g 및 피리도[2,3d][1,3]옥사진-2,4-(1H)-디온 1.53 g의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 19:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 1.7 g을 얻었다.
트리플루오로아세트산 9 ㎖을 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 2.2 g에 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 조질의 2-아미노-N-(4-피페리딜메틸)피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
아세토니트릴 70 ㎖ 중의 이 물질, (R)-8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 2.3 g 및 탄산칼륨 3.6 g의 혼합물을 환류 온도 하에 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 50 ㎖을 잔사에 가하였으며, 이 혼합물을 디클로로메탄 (2회 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염산 (2.5 M; 2 x 30 ㎖)으로 추출한 다음, 합한 추출물을 수산화나트륨 수용액 (5 M)으로 염기성화하고, 디클로로메탄 (2회 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 62-70 ℃, [α]D-35.47°(c=0.888, MeOH)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-피페리딜]메틸}-피리딘-3-카르복스아미드 1.0 g을 얻었다.
<실시예 3>
헥산 중의 부틸리튬의 용액 (2.5 M) 15.9 ㎖을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 무수물 100 ㎖ 중의 3-플루오로아니솔 5.0 g의 교반 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 무수물 3.1 ㎖을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였으며, 주위 온도로 1시간 동안 가온하였다. 물 150 ㎖을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 감압 하에 잔사를 증류시켜 10.66 mbar에서 비등점 120 ℃의 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 4.6 g을 오일로서 얻었다.
디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 용액 (1 M) 20.15 ㎖을 -78 ℃에서 디클로로메탄 40 ㎖ 중의 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (상기 기재된 바와 같이 제조됨) 4.66 g의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 물 150 ㎖을 첨가하였으며, 이 혼합물을 디클로로메탄 (3회 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 100 ㎖, 이어서, 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 감압 하에 잔사를 증발시켜 7 %의 출발 메톡시 화합물로 오염된, 4.66 mbar에서 비등점 60 ℃의 2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 2.0 g을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다
디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 1.7 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 2.1 g 및 탄산칼륨 1.68 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 물 150 ㎖ 중으로 부은 다음, 에틸 아세테이트 (3회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 오일상 잔사를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃)의 1:2 혼합물로 용출시키면서 실리카겔의 패드를 통과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-6-플루오로벤즈알데히드 0.71 g을 오일로서 얻었다.
디클로로메탄 100 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.71 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (85 %) 0.87 g의 혼합물을 환류 온도 하에 3시간 동안 가열하였다. 추가의 3-클로로퍼옥시벤조산 0.87 g을 첨가하고, 18시간 동안 환류를 계속하였다. 이 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액 250 ㎖ 중으로 붓고, 디클로로메탄 (3회 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 100 ㎖로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-6-플루오로페닐 포르메이트 0.34 g을 오일로서 얻었다.
나트륨 금속 0.89 g을 메탄올 100 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 100 ㎖ 중의 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-6-플루오로페닐 포르메이트 (상기 기재된 바와 같이 제조됨) 6.56 g의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 환류 온도 하에 2시간 동안 가열하고, 3일 동안 방치한 다음, 환류 온도 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 100 ㎖을 가하였으며, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (4회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 증발시켜 (S)-8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 3.85 g을 얻어 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-톨루엔술포닐 클로라이드 4.1 g을 피리딘 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 조질의 생성물 3.85 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 염산 (5 M) 100 ㎖ 중으로 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 100 ㎖로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 4.1 g을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
아세토니트릴 100 ㎖ 중의 조질의 2-아미노-N-(4-피페리딜메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 7.21 g, 탄산칼륨 4.15 g 및 (R)-8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 2 g의 혼합물을 환류 온도 하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각 및 여과 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 순수한 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 고체 1.5 g을 얻었다. 이 고체 0.78 g을 진공 하에서 건조시키고 연마하여 융점 115-116 ℃, [α]D-39.09°(c=0.967, 메탄올)의 용매화물, (S)-(-)-2-아미노-N-{[1-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.5 수화물 0.15 에틸 아세테이트 610 ㎎를 얻었다.
<실시예 4>
아세토니트릴 50 ㎖ 중의 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 0.82 g, 2-아미노-N-(4-피페리딜메틸)피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 0.905 g 및 탄산칼륨 1.4 g의 혼합물을 환류 온도 하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 60 ㎖을 잔사에 가하였으며, 생성물을 디클로로메탄 (2회 x 30 ㎖)로 추출하였다. 이 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오일을 얻었다. 에테르성 말레산 20 ㎖을 가하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고, 에테르로 세척하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 104-106 ℃의 2-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.5 말레에이트 95 ㎎을 얻었다.
<실시예 5>
1,2-디메톡시에탄 무수물 150 ㎖중의 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드 7.1 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 11.9 g 및 탄산칼륨 7.25 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 18시간 동안 방치하였고, 60 ℃에서 추가의 8시간 동안 가열한 다음, 18시간 동안 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 물 250 ㎖ 및 에테르 250 ㎖의 사이에 분배시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통하여 여과하고, 에테르 층을 분리시키고, 물로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 에테르 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-5-메틸벤즈알데히드 8.91 g을 오일로서 얻었다
디클로로메탄 250 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 8.91 g 및 3-클로로옥시벤조산 (86 %) 19.6 g의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 이 용액을 묽은 탄산수소나트륨 용액 (2회 x 200 ㎖), 이어서, 물 150 ㎖로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 약간의 3-클로로벤조산을 여전히 함유하는 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-5-메틸페닐 포르메이트 14.0 g을 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 반응으로부터의 조질의 생성물 14.0 g을 수산화나트륨 수용액 (2.5 M) 100 ㎖에 용해시키고, 이 혼합물을 교반하였으며, 95 내지 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄 (2회 x 200 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 에테르 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 1:1 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 (S)-7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 4.71 g을 오일로서 얻었다.
피리딘 무수물 50 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 5.5 g의 용액을 피리딘 무수물 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 4.7 g의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안, 이어서, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음 상으로 붓고, 염산 (5 M)으로 산성화한 다음, 디클로로메탄 (2회 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 에테르 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 1:1 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 (R)-7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 4.53 g을 고체로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 5 ㎖을 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시에 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 0.92 g의 용액에 가한 다음, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이어서, 제조된 조질의 2-아미노-N-(4-피페리딜메틸)피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 아세토니트릴 무수물 10 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 1.5 g을 첨가한 후, 아세토니트틸 무수물 5 ㎖ 중의 (R)-7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 0.9 g의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 환류 온도 하에 18시간 동안 가열한 다음, 물 상으로 부었으며, 에테르 (2회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척한 다음, 염산 (1M) 50 ㎖로 추출하였다. 산 추출물을 물 100 ㎖로 세척한 다음 탄산수소나트륨으로 염기성화하고, 에테르 (2회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 이들 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 융점 143-146 ℃, [α]D-46.23°(c=0.53, 메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.36 g을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 6>
크실렌 무수물 50 ㎖ 중의 피리딘-2-카르복실산 2.7 g 및 4-(아미노메틸)-1-3급-부톡시카르보닐피페리딘 5.0 g의 혼합물을 환류 온도 하에 딘 및 스타크 (Dean and Stark) 물 분리제 하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트 150 ㎖로 희석하고, 옥살산 수용액 (2 M; 2회 x 100 ㎖), 이어서, 탄산수소나트륨 수용액 (5 M; 2회 x 100 ㎖)으로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 2.53 g을 오일로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 16 ㎖을 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.5 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 무수물 25 ㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨 7.0 g 및 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 2.4 g을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도 하에 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 물 중으로 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2회 x 100 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 95-97 ℃의N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-카르복스아미드 2.43 g을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 7>
디메틸포름아미드 무수물 100 ㎖중의 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 6.65 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 10.0 g 및 탄산칼륨 6.1 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물을 잔사에 가하고, 이 혼합물을 에테르 (2회 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 에테르 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 2:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-5-메톡시벤즈알데히드 7.25 g을 투명한 오일로서 얻었다
디클로로메탄 200 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 7.25 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (86 %) 14.85 g의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 물 200 ㎖을 가하고, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 (5 M; 3회 x 200 ㎖), 이어서, 물로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-5-메톡시페닐 포르메이트 7.1 g을 투명한 오일로서 얻었다.
수산화나트륨 수용액 (2.5 M) 100 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 7.1 g의 용액을 95 내지 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에테르 (2회 x 200 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (S)-7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 3.64 g을 고체로서 얻었다.
피리딘 무수물 35 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 3.54 g의 용액을 피리딘 무수물 60 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 3.64 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 얼음 상으로 부었다. 이 혼합물을 염산 (5 M)으로 산성화한 다음, 디클로로메탄 200 ㎖로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 (R)-7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 5.1 g을 무색 고체로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시에 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 2.5 g의 용액에 첨가한 다음, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 75 ㎖에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 15 g 및 이전 반응으로부터의 생성물 2.5 g을 첨가하였으며, 이 혼합물을 환류 온도 하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 200 ㎖ 상으로 부은 다음, 디클로로메탄 (2회 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰으며, 잔사를 실리카 상에서 에틸아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 156-158 ℃, [α]D-46.5°(c=0.505, 메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 1.15 g을 얻었다
<실시예 8>
퀴놀린-8-카르복실산 0.74 g 및 티오닐 클로라이드 10 ㎖을 교반하고, 50 ℃에서 2시간 동안 함께 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 20 ㎖에 현탁시켰다. 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 4-(아미노메틸)-1-3급-부톡시카르보닐피페리딘 0.98 g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 가열한 다음, 탄산수소나트륨 수용액 (1 M) 50 ㎖ 중으로 부었다. 유기층을 분리하고, 옥살산 수용액 (2 M; 2회 x 50 ㎖)으로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]퀴놀린-8-카르복스아미드 0.59 g을 무색 고체로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 5 ㎖을 디클로로메탄 20 ㎖ 중의N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]퀴놀린-8-카르복스아미드 (상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 1.11 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 환류 온도 하에 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 무수물 50 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 3.0 g 및 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 0.92 g을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도 하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 100 ㎖ 상으로 붓고, 디클로로메탄 (2회 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 117-120 ℃의N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드 2.5 푸마레이트 1.12 g을 얻었다 (78 ℃에서 연화됨).
<실시예 9>
디메틸포름아미드 120 ㎖ 중의 2-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 4.4 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 5.0 g 및 탄산칼륨 3.9 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였으며, 18시간에 걸쳐 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 60 ㎖을 잔사에 가하였으며, 이 혼합물을 에테르 (3회 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물, 후속하여 순수한 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 19:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-2-클로로-6-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈알데히드를 연황색 고체 2.8 g으로서 얻었다. 불완전하게 정제된 다른 분획은 크로마토그래피를 반복하여 제2 수확의 생성물 0.5 g을 얻었다.
디클로로메탄 200 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.8 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (86 %) 4.8 g의 용액을 교반하고, 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 별도의 3-클로로퍼옥시벤조산 (86 %) 4.8 g을 첨가하고, 이 용액을 환류 온도 하에 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (3회 x 200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 (R)-2-클로로-6-(2,3-에폭시프로폭시)페닐 포르메이트 2.8 g을 황색 고체로서 얻었다.
수산화나트륨 수용액 (2.5 M) 20 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.8 g의 용액을 교반하고, 환류 온도 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄 (2회 x 30 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 (S)-8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 1.63 g을 황색 오일로서 얻었다.
피리딘 무수물 15 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 3.15 g의 용액을 피리딘 무수물 40 ㎖ 중의 (S)-8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 (상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 3.32 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 얼음 상으로 붓고, 묽은 염산을 가하여 pH 4를 얻었다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (2회 x 200 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 5.21 g을 연황색 고체로서 얻었다.
아세토니트릴 무수물 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.5 g,N-(벤질리덴-1-(4-피페리딜)메틸아민 1.42 g 및 탄산칼륨 2.0 g의 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 100 ㎖ 중으로 부은 다음, 디클로로메탄 (2회 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 용출시키면서 실리카 패드를 통과시켜 극성 물질과 분리시켰다. 용매를 증발시켜 부분적으로 정제된 (S)-N-벤질리덴-1-[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸아민 1.72 g을 크림색 고체로서 얻었다.
이전 반응으로부터의 생성물 1.7 g을 황산수소칼륨 수용액 (1 M) 100 ㎖ 중에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 에테르 100 ㎖로 세척하고, 수산화나트륨 (5 M) 수용액으로 염기성화하였으며, 디클로로메탄 (2회 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 100 ㎖로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (S)-4-(아미노메틸)-1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘 0.65 g을 오일로서 얻었다.
트리에틸아민 0.22 g, 이어서, 에틸 클로로포르메이트 0.24 g을 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2-메틸피리딘-3-카르복실산 0.3 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.65 g의 용액을 적가하였으며, 이 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 물 100 ㎖로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 15:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 147-149 ℃, [α]D-37.9°(c=1.0035, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드 0.37 g을 고체로서 얻었다.
<실시예 10>
에피클로로히드린 38 g을 에탄올 20 ㎖ 중의 5'-플루오로-2'-히드록시아세톤페논 20.9 g의 교반 용액에 가하였다. 이어서, 에탄올 30 ㎖ 및 물 5 ㎖의 혼합물 중의 수산화칼륨 9.5 g의 용액을 가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 물 중으로 부은 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 에틸 아세테이트의 3:2 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 2'-(2,3-에폭시프로폭시)-5'-플루오로아세토페논 4.68 g을 오일로서 얻었다.
클로로포름 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 4.68 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (80 %) 5.86 g의 용액을 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 이어서, 염수로 세척하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 2-(2,3-에폭시프로폭시)-5-플루오로페닐 아세테이트 4.44 g을 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 반응으로부터의 조질의 생성물 4.0 g 및 수산화나트륨 수용액 (10 %) 7.3 ㎖을 환류 온도 하에 5시간 동안 함께 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 중으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 2.0 g을 얻었다.
4-톨루엔술포닐 클로라이드 2.14 g을 피리딘 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.0 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음 및 묽은 염산의 혼합물 중으로 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 상당량의 출발 물질로 오염된 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 추가의 피리딘 50 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 2.14 g과 반응시키고, 상기한 바와 같이 수행하여 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 불순한 생성물을 얻었다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 0.78 g을 투명한 오일로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 5 ㎖을 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 0.78 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 3.0 g 및 아세토니트릴 10 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.75 g의 용액을 가한 다음, 이 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 얻어지는 고체를 디클로로메탄 100 ㎖로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 물 (2회 x 100 ㎖)로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 25:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 141-143 ℃의 2-아미노-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.56 g을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 11>
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 2.5 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 50 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 3.0 g 및 아세토니트릴 20 ㎖ 중의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 (WO 제 95/07274호에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 2.5 g의 용액을 가하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 환류 온도 하에 20시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 물 100 ㎖ 중으로 부었으며, 이 혼합물을 디클로로메탄 (2회 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 57-60 ℃의 2-아미노-N-{[1-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.4 에틸 아세테이트 용매화물 0.5 수화물을 무색 고체 1.55 g으로서 얻었다.
<실시예 12>
트리플루오로아세트산 25 ㎖을 디클로로메탄 50 ㎖ 중의N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 5.2 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 무수물 50 ㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨 25 g 및 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 (실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 6.0 g을 가하고, 이 혼합물을 교반하였으며, 환류 온도 하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트, 이어서, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 110-112 ℃, [α]D47.7。 (c=1.005, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-카르복스아미드 4.42 g을 얻었다.
<실시예 13>
디메틸포름아미드 무수물 600 ㎖ 중의 2-벤질옥시-3-히드록시벤즈알데히드 60.0 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 60.0 g 및 탄산칼륨 74 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 250 ㎖을 가하였으며, 이 혼합물을 에테르 (2회 x 200 ㎖), 이어서, 에틸 아세테이트 (2회 x 400 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2회 x 500 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서, 디클로로메탄 중에서 용액으로부터의 증발 건조에 의해 먼저 실리카 상으로 미리 흡착시킨 다음, 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 에테르의 3:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-2-벤질옥시-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈알데히드 14.22 g을 얻었다. 추가 수확의 생성물 33.37 g을 에테르 (6회 x 500 ㎖)를 사용하는 크로마토그래피에 사용된 실리카의 추출에 의해, 후속하여, 합한 추출물을 약 500 ㎖의 부피로 농축시킴으로써 얻었고, 밤새 냉각하고, 여과한 다음, 침전물을 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 에테르의 1:1 혼합물로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 여액으로부터 제거하고, 잔사를 상기 기재된 방법에 따라 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물의 제3 수확 9.68 g을 얻었다. 생성물의 합한 산출량은 57.27 g이었다.
이전 반응으로부터의 합한 생성물 57.27 g, 탄소 상 팔라듐 (10 %) 2.75 g, 시클로헥센 81.4 ㎖ 및 에틸 아세테이트 2 L을 가열하고, 질소 하에, 또한 환류 온도 하에 24시간 동안 함께 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 1 L에 용해시킨 다음, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 에탄올 500 ㎖, 물 500 ㎖ 및 트리에틸아민 55.2 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔류 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2회 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염산 (1 M; 2회 x 250 ㎖), 이어서, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 석유 에테르 및 (비등점 40 내지 60 ℃) 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물, 이어서, 1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-8-카르복스알데히드 8.02 g을 얻었다.
이전 반응으로부터의 생성물 2.0 g, 탄산칼륨 0.16 g, 히드라진 수화물 1.0 ㎖ 및 에탄-1,2-디올 50 ㎖의 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 1시간 동안 가열하였다. 과량의 히드라진 수화물을 내부 온도가 185 ℃에 도달할 때까지 증류한 다음, 잔류 혼합물을 환류 온도 하에 추가의 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰으며, 물 중으로 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였으며, 합한 추출물을 묽은 염산 100 ㎖, 이어서, 탄산수소나트륨 100 ㎖으로 세척하고, 마그네슘술페이트로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 0.9 g을 얻었다.
피리딘 무수물 10 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 0.96 g의 용액을 피리딘 무수물 40 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.9 g의 빙냉 용액에 가하고, 이 혼합물을 교반하였으며, 주위 온도에서 18시간 동안 가온한 다음, 얼음 상으로 부었다. 이 혼합물을 묽은 염산으로 산성화한 다음, 에테르 (2회 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 에테르의 4:1 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 (R)-8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 0.91 g을 얻었다.
트리플루오로아세트산 5 ㎖을 디클로로메탄 30 ㎖ 중의N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 0.9 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 무수물 20 ㎖에 용해시켰다. 이전 반응으로부터의 생성물 0.85 g 및 탄산칼륨 2.0 g을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하고, 여액을 디클로로메탄 100 ㎖ 및 물 100 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 융점 56-58 ℃, [α]D(c=0.869, 메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.42 g을 얻었다.
<실시예 14>
6-메틸피리딘-2,3-디카르복실산 19.75 g 및 아세트산 무수물 51 ㎖의 혼합물을 교반하고, 오일 조 (조 온도 110 ℃)에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 디클로로메탄 및 에테르의 2:1 혼합물을 첨가하여 암갈색 고체를 얻었다. 디클로로메탄 중의 이 고체의 용액을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔의 패드를 통과시킨 다음, 용매를 증발시켜 부분적으로 정제된 6-메틸피리딘-2,3-디카르복실산 무수물 12.1 g을 얻었다.
트리메틸실릴 아지드 1.63 ㎖을 에탄올 부재 클로로포름 10 ㎖ 중의 이전 반응의 생성물 2.0 g의 용액에 질소 하에 첨가하여 유백색 현탁액을 얻었고, 이것은 10분 동안 가온하여 투명해졌다. 주위 온도에서 1시간 후, 이 혼합물을 95 내지 100 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시켰으며, 에탄올 0.72 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 침전된 황색 고체를 회수하여 7-메틸피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-(1H)-디온 1.2 g을 얻었다.
1,2-디메톡시에탄 15 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.35 g 및 [1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-메틸)4-피페리딜]메틸아민 0.58 g의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 160-163 ℃, [α]D-50.7。 (c=0.036, 메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.3 g을 얻었다.
<실시예 15>
트리플루오로아세트산 8 ㎖을 디클로로메탄 50 ㎖ 중의N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 1.0 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 무수물 50 ㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨 1.5 g 및 (R)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 0.89 g을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였으며, 환류 온도 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 물 40 ㎖ 및 디클로로메탄 40 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기상을 염산 (2 M) 40 ㎖로 추출한 다음, 추출물을 수산화나트륨 수용액 (5 M)으로 염기성화하고, 디클로로메탄 (3회 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 9:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 에테르성 말레산 용액으로 처리되는 오일을 얻었다. 생성된 염은 회수하였으나 매우 습기 차기가 쉬어 수산화나트륨 수용액 (2 M) 중에 흡수되었고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 102-105 ℃, [α]D-29.36°(c=0.6845, 메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.182 g을 무색 발포체로서 얻었다.
<실시예 16>
1,2-디메톡시에탄 50 ㎖ 중의 2H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 3.1 g 및 4-(아미노메틸)-1-3급-부톡시카르보닐피페리딘 3.9 g의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 에테르로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 3-아미노-N-(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜메틸)티오펜-2-카르복스아미드를 무색 고체 2.57 g으로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.0 g의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 100 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 3.1 g, 트리에틸아민 2 ㎖ 및 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 1.8 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 6시간 동안 가열하였고, 추가의 트리에틸아민 4 ㎖을 첨가하고 추가의 6시간 동안 환류를 계속하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고 (2회 x 50 ㎖), 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 19:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오일을 얻고, 에테르로 분쇄하여 융점 144-146 ℃의 3-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}티오펜-2-카르복스아미드 0.22 g을 고체로서 얻었다.
<실시예 17>
트리플루오로아세트산 5 ㎖을 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 3-아미노-N-(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜메틸)티오펜-2-카르복스아미드 3.8 g의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 100 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 1.4 g, 트리에틸아민 4 ㎖ 및 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 3.5 g을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 3일 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오일을 얻었고, 이것을 디클로로메탄에 100 ㎖에 용해시키고, 물로 세척 (2회 x 50 ㎖)하였다. 용액을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 19:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 연황색 고체를 얻고, 에테르로 연마하여 융점 200-202 ℃, [α]D-30°(c=0.024, 에탄올)의 (S)-3-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}티오펜-2-카르복스아미드를 연황색 고체 100 ㎎으로서 얻었다.
<실시예 18>
트리에틸아민 0.47 ㎖을 디클로로메탄 중의 2-메틸피리딘-3-카르복실산 0.46 g의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 빙수에서 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 0.33 g을 교반하면서 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도로 18시간 동안 가온하였다. (S)-4-(아미노메틸)-1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘 1.0 g을 첨가하고, 24시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 연마하고, 여과에 의해 회수하였으며, 실리카 상에서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 3:1, 이어서, 2:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 여전히 불순한 생성물을 얻었다. 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 10:1 혼합물, 이어서, 디클로로메탄, 메탄올 및 트리에틸아민의 18:1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 반복한 후, 진공 하에서 적절한 분획으로부터 용매를 제거하여 융점 133-136 ℃, [α]D-46.6°(c=0.837, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드 330 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 19>
디클로로메탄 100 ㎖ 중의 2-클로로피리딘-3-카르복실산 4.09 g 및 1-메틸모르폴린 2.7 ㎖의 용액을 질소 하에 -5 ℃에서 교반하고, 에틸 클로로포르메이트 2.4 ㎖을 적가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 N-벤질리덴-1-(4-피페리딜)메틸아민 5.0 g을 첨가하고, -5 ℃에서 2시간 동안, 이어서, 주위 온도에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 황산수소칼륨 용액 (1 M) 250 ㎖과 함께 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄 (2회 x 150 ㎖)으로 세척하고, 수산화나트륨 수용액 (5 M)으로 염기성화하였으며, 디클로로메탄 (3회 x 150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 약간의 1-메틸모르폴린으로 오염된 4-(아미노메틸)-2-(2-클로로-3-피리딜카르보닐)-피페리딘 4.81 g을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
아세토니트릴 무수물 100 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 조질의 생성물 4.75 g, 탄산칼륨 12.93 g 및 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 6.64 g을 교반하고, 환류 온도 하에 48시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 실리카 상에서 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 25:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 오일을 얻었다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸]-1-(2-클로로니코티노일)피페리딘 에탄올 용매화물 2.49 g을 검으로서 얻었다.
이전 반응으로부터의 생성물 2.49 g, 공업용 메틸 알코올 10 ㎖, 암모니아 수용액 (S.G. 0.88) 100 ㎖ 및 구리 라이닝 분말 0.5 g을 교반하고, 가압 용기 중에서 150 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 디클로로메탄 400 ㎖ 및 물 400 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 물 (4회 x 50 ㎖), 이어서, 디클로로메탄 (4회 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 여과층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 400 ㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 디클로로메탄 및 에탄올의 9:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 적색 오일을 얻었다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 생성물을 적색 검으로서 얻었고, 이것을 뜨거운 에탄올 20 ㎖에 용해시키고, 에탄올 5 ㎖ 중의 푸마르산 340 ㎎의 뜨거운 용액을 가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에테르로 연마하여 융점 110 ℃ (dec.), [α]D0°의 라세미체 1-(2-아미노니코티노일)-4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸]피페리딘 1.6 푸마레이트 0.7 수화물 0.7 에탄올 용매화물 0.85 g을 얻었다.
<실시예 20>
2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드 25 g 및 수산화나트륨 (0.5 M) 866 ㎖의 혼합물을 교반하고, 질소 하에 80 ℃에서 43시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에테르 (2회 x 350 ㎖)로 세척하고, 진한 염산으로 산성화한 다음, 에테르 (2회 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 2-히드록시-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드 6.2 g을 오일로서 얻었다.
디메틸포름아미드 150 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 5.95 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 6.05 g 및 탄산칼륨 4.3 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 빙수 600 ㎖ 중으로 붓고, 에테르 (3회 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 (2회 x 400 ㎖), 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 고체 7.0 g을 얻었고, 이것을 에테르 30 ㎖로부터 재결정화하여 (R)-2-(2,3-에폭시프로폭시)-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 고체 5.4 g으로서 얻었다.
클로로포름 300 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 5.4 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (57 %) 13.84 g의 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 18시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 3일 동안 방치한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 400 ㎖ 중으로 부었다. 이 혼합물을 디클로로메탄 200 ㎖로 추출하고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 (3회 x 400 ㎖)으로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 조 2-(2,3-에폭시프로폭시)-6-트리플루오로메틸페닐 포르메이트 6.26 g을 황색 고체로서 얻었다.
메탄올 75 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 조질의 생성물 6.26 g의 용액을 메탄올 75 ㎖ 중의 금속 나트륨 0.69 g의 융해에 의해 제조된 소듐 메톡시드의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 24시간 동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 물 300 ㎖에 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 x 200 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 실리카 상에서 석유 에테르 (융점 40 내지 60 ℃) 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 갈색 오일을 얻었다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 1.80 g을 황색 오일로서 얻었다.
4-톨루엔술포닐 클로라이드 1.29 g을 -10 ℃에서 질소 하에 피리딘 무수물 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 1.26 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하는 18시간 동안 주위 온도로 가온하였다. 추가의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 0.7 g을 첨가하고, 3일 동안 교반을 계속한 다음, 이 혼합물을 묽은 염산 200 ㎖ 중으로 부었으며, 에틸 아세테이트 (2회 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 묽은 염산 (2회 x 200 ㎖)으로 세척하고, 마그네슘 술포네이트로 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 조질의 (R)-8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 1.27 g을 얻었다.
트리플루오로아세트산 15 ㎖을 디클로로메탄 15 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 1.5 g의 용액에 가한 다음, 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 100 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 4.5 g 및 이전 반응으로부터의 생성물 1.27 g을 첨가하였으며, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 72시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 200 ㎖로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 증발시키고, 실리카 상에서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 3:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 101-103 ℃, [α]D-16.2 °(c=0.56, 디클로로메탄)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 870 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 21>
디메틸포름아미드 무수물 1.5 L 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 68.75 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 65 g 및 탄산칼륨 47.3 g의 혼합물을 교반하고, 질소 하에 60 ℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 주위 온도에서 24시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 물 2 L 중으로 부은 다음, 에테르 (4회 x 400 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (4회 x 500 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하여 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃) 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 오일을 얻었다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오일을 얻었고, 이것을 에테르 150 ㎖로 분쇄하여 (R)-5-브로모-2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈알데히드를 무색 고체 43.3 g으로서 얻었다.
클로로포름 1.5 L 중의 이전 반응으로부터의 생성물 42.6 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (86 %) 69.4 g의 용액을 환류 온도 하에 24시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 48시간 동안 방치하였다. 이 용액을 물 (5회 x 300 ㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액 600 ㎖ 및 염수 (2회 x 500 ㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 지속적으로 결정화되는 조 (R)-5-브로모-2-(2,3-에폭시프로폭시)페닐 포르메이트 47.8 g을 황색 오일로서 얻었다.
메탄올 400 ㎖중의 이전 반응으로부터의 조질의 생성물 47.8 g의 용액을 메탄올 400 ㎖에 나트륨 금속 5.3 g을 융해시켜 제조된 소듐 메톡시드의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 800 ㎖을 잔사에 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (4회 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색 오일을 얻었고, 이것을 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃) 및 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 29.2 g을 오렌지색 오일로서 얻었다.
4-톨루엔술포닐 클로라이드 7.63 g을 피리딘 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 7.0 g의 빙냉 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 다음, 염산 (1 M) 200 ㎖ 중으로 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 x 200 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염산 (1 M) 200 ㎖로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에테르 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물로부터 재결정화하여 (R)-7-브로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 6.9 g을 무색 고체로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 17 ㎖을 디클로로메탄 17 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시에 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 2.5 g의 용액에 가한 다음, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 170 ㎖에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 7.6 g 및 이전 반응으로부터의 생성물 2.21 g을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도 하에 24시간 동안 가열한 다음, 주위 동도에서 36시간 동안 방치한 후, 수산화나트륨 수용액 (5 M) 300 ㎖ 중으로 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하고, 유기상을 염산 (1 M; 2회 X 300 ㎖)으로 세척하였다. 합한 산 추출물을 수산화나트륨 수용액 (5 M) 200 ㎖로 염기성화하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 x 200 ㎖)로 세척하였다. 이들 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 무색 고체 1.3 g을 얻고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 5:1 혼합물 7 ㎖로부터 재결정화하여 융점 158 -160 ℃, [α]d-25.5°(c=79, 디클로로메탄)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.82 g 얻었다.
<실시예 22>
디클로로메탄 100 ㎖ 중의 3-피리딘카르보닐 클로라이드 염산염 3.87 g의 용액을 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 4-(아미노메틸)-1-3급-부톡시카르보닐피페리딘 5.0 g 및 탄산칼륨 10 g의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물 500 ㎖ 중으로 부었다. 유기층을 물 250 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 3.22 g을 오렌지색 오일로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.95 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 무수물 25 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 5.0 g 및 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-메틸 4-톨루엔술포네이트 1.0 g을 첨가하였으며, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 172-174 ℃, [α]D-48°(c=0.9945, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피페리딘-3-카르복스아미드 0.75 g을 얻었다.
<실시예 23>
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 50 ㎖ 중의N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]퀴놀린-8-카르복스아미드 (실시에 8에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 1.51 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 무수물 30 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 3.0 g 및 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 1.51 g을 가하였으며, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 물 (2회 x 50 ㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 및 메탄올의 100:1 혼합물, 이어서, 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 51-54 ℃, [α]D-39.7°(c=0.7230, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드 1.33 g을 얻었다.
<실시예 24>
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 25 ㎖ 중의N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 1.56 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 무수물 10 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 5.0 g, 이어서, 아세토니트릴 15 ㎖ 중의 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-메틸 4-톨루엔술포네이트 1.7 g에 가하였으며, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 중으로 부은 다음, 디클로로메탄 (2회 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 100 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 52-54 ℃, [α]D-35.3°(c=1.024, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 1.04 g을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 25>
크실렌 50 ㎖ 중의 (S)-4-(아미노메틸)-1-7-(클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-피페리딘 0.57 g 및 6-메틸피리딘-2-카르복실산 0.27 g의 혼합물을 딘 및 스타크 물 분리제 하에 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 냉각된 혼합물로부터 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하고 (2회 x 100 ㎖), 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 81-83 ℃, [α]D-39.6°(c=0.389, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드 디푸마레이트 0.19 g을 베이지색 고체로서 얻었다.
<실시예 26>
2-메톡시피리딘-3-카르복실산 4.86 g을 티오닐 클로라이드 50 ㎖에 조금씩 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 4-(아미노메틸)-1-3급-부톡시카르보닐피페리딘 7.3 g의 용액을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 200 ㎖ 중으로 부었다. 유기상을 물 100 ㎖, 옥살산 수용액 (2 M; 2회 x 100 ㎖), 염산 (1M: 100 ㎖), 탄산수소나트륨 수용액 (2 M; 2회 x 150 ㎖), 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃)의 1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 2.06 g을 얻었다.
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 2.06 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 무수물 50 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 12 g, 이어서, 아세토니트릴 무수물 15 ㎖ 중의 (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 2.33 g을 가하였으며, 이 혼합물을 교반하고 환류 온도 하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 200 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 물 (2회 x 200 ㎖)로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 72-75 ℃, [α]D-47.3°(c=0.226, 메탄올)의 (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 1.21 g을 고체로서 얻었다.
<실시예 27>
용매를 진공 하에서, 또한 주위 온도에서 헥산 (2.5 M) 55.6 ㎖ 중의 부틸리튬의 용액으로부터 증발시켜 점성 오일을 얻었고, 이것을 질소 하에 -78 ℃로 냉각시켰으며, 테트라히드로푸란 280 ㎖ 중의 포타슘3급-부톡시드 15.6 g의 미리 냉각된 용액을 천천히 가하였다. 이어서, 반응 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서 3,4-디플루오로아니솔 20.0 g을 적가하여 갈색 용액을 얻었다. -78 ℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 디메틸포름아미드 무수물 10.8 ㎖을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간에 걸쳐 가온하였다. 물 200 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 에테르 (3회 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 리튬 클로라이드 수용액 (40 %) 100 ㎖, 물 200 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 실리카 상에서 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃) 및 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 오렌지색 오일을 얻었다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 2,3-디플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 10.1 g을 황색 고체로서 얻었다.
디클로로메탄 중의 보론 트리브로미드의 용액 (1.0 M) 197.4 ㎖을 질소 하에, 또한 -20 ℃ 미만에서, 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 2,3-디플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 10.4 g의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 가온한 다음, 메탄올 200 ㎖, 이어서, 물 100 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수성층을 분리하고, 디클로로메탄 (2회 x 300 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 수산화나트륨 수용액 (1 M; 3회 x 400 ㎖)으로 추출하였으며, 합한 추출물을 진한 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (3회 x 300 ㎖)로 추출하였다. 이들 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 2,3-디플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 8.12 g을 고체로서 얻었다.
디메틸포름아미드 250 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 8.1 g, (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 11.4 g 및 탄산칼륨 7.03 g의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 질소 하에 3일 동안 가열하였다. 물 300 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 에테르 (3회 x 400 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화리튬 수용액 (40 %) 200 ㎖, 물 200 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고, 에테르 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 1:1 혼합물에 가하여 암갈색 오일로부터 가만히 따라 부어 오렌지색 용액을 얻었다. 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-6-(2,3-에폭시프로폭시)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 9.0 g을 오일로서 얻었다.
클로로포름 500 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 9.0 g 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (57 %) 26.47 g의 용액을 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 300 ㎖ 및 디클로로메탄 500 ㎖을 가한 다음, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (3회 x 300 ㎖), 염수 300 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-6-(2,3-에폭시프로폭시)-2,3-디플루오로페닐 포르메이트 11.9 g을 고체로서 얻었다.
메탄올 140 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 조질의 생성물 11.9 g의 용액을 질소 하에, 메탄올 140 ㎖ 중에 나트륨 금속 1.22 g을 융해시켜 제조되는 소듐 메톡시드의 교반 용액에 적가하고, 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물 500 ㎖을 잔사에 가한 다음, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회 x 400 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 300 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (비등점 40 내지 60 ℃)의 1:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-7,8-디플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 0.7 g을 오일로서 얻었다.
디클로로메탄 10 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 0.74 g의 용액을 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.7 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.52 g의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 2시간 동안, 이어서, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 50 ㎖을 가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄 (3회 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 지속적으로 결정화되는 (R)-7,8-디플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 1.1 g을 황색 오일로서 얻었다.
트리플루오로아세트산 10 ㎖을 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 1.48 g의 용액에 가한 다음, 이 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 100 ㎖ 중의 탄산칼륨 4.3 g, 요오드화칼륨 10 ㎎ 및 이전 반응으로부터의 생성물 1.1 g의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 교반하였으며, 환류 온도 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 냉각된 혼합물로부터 제거하고, 잔사를 탄산수소나트륨 포화 수용액 300 ㎖ 및 에틸 아세테이트 300 ㎖ 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3회 x 300 ㎖)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 염수 400 ㎖로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 에틸아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 127-128 ℃, [α]D-25.8°(c=0.80, 디클로로메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(7,8-디플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.2 에틸 아세테이트 용매화물을 고체 0.47 g으로서 얻었다.
<실시예 28>
에틸 아세테이트 무수물 50 ㎖ 중의 탄산피로갈롤 8.2 g, (S)-에피클로로히드린 5.0 g 및 피리딘 무수물 0.2 ㎖의 혼합물을 환류 온도 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 가열하고, 물 30 ㎖를 가하였으며, 이 혼합물을 환류 온도 하에 30분 동안 가열하였다. 물 20 ㎖ 중의 수산화칼륨 10 g의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 질소 하에 추가의 30분 동안 환류 온도 하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 100 ㎖로 희석하고, 염산 (5 M)으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (3회 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2회 x 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃)의 1:1 혼합물, 이어서 순수한 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)-8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올 0.8 g을 얻었다.
트리플루오로메탄술폰산 무수물 2.48 g을 질소 하에, 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 0.8 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.64 g의 교반 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반을 계속하면서 주위 온도로 가온한 다음, 물 100 ㎖로 세척하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-8-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트 1.10 g을 얻었다.
트리플루오로아세트산 5 ㎖을 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 2-아미노-N-[(1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) 0.9 g의 용액에 가한 다음, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 무수물 25 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 5.0 g, 이어서, 아세토니트릴 무수물 10 ㎖ 중의 이전 반응으로부터의 생성물 1.03 g의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고 여과하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시키고, 물로 세척 (2회 x 100 ㎖)하였으며, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 에틸아세테이트 및 메탄올의 20:1 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 융점 52-55 ℃, [α]D-21.9°(c=0.2925, 메탄올)의 (S)-2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 0.17 g을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 29>
N,N'-카르보닐 디이미다졸 6.58 g을 디클로로메탄 75 ㎖ 중의 피리딘-2-카르복실산 5.0 g의 현탁액에 질소 하에, 또한 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 기체 발생이 멈출 때까지 교반을 계속 (약 2시간)한 다음,N-벤질리덴-1-(4-피페리딜)메틸아민 8.2 g을 첨가하였으며, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 점성 황색 오일을 얻고, 이것을 황산수소칼륨 수용액 (1 M) 200 ㎖과 함께 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (2회 x 250 ㎖)로 세척하고, 수산화나트륨 수용액 (5 M)으로 pH 14로 조정한 다음, 디클로로메탄 (3회 x 250 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 4-(아미노메틸)-1-(2-피리딜카르보닐)피페리딘 5.2 g을 점성 황색 오일로서 얻었다.
아세토니트릴 무수물 중의 이전 반응으로부터의 생성물 3.0 g, (R)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 4.86 g, 요오드화칼륨 200 ㎎ 및 탄산칼륨 9.45 g의 혼합물을 교반하고, 환류 온도 하에 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 여과하였으며, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄 및 공업용 메틸 알코올의 20:1의 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 점성 황색 오일 2.87 g을 얻고, 이것을 뜨거운 에탄올 10 ㎖에 용해시켰으며, 뜨거운 에탄올 10 ㎖ 중의 푸마르산 0.76 g의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에테르 250 ㎖로 연마하여 융점 약 55 ℃ (dec.), [α]D-42.9°(c=0.8135, 메탄올)의 4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸]-1-(2-피리딜카르보닐)피페리딘 1.2 푸마레이트 0.5 수화물 0.4 에탄올 용매화물을 고체로서 얻었다.
<실시예 30 내지 52>
다음의 화학식 (I)의 화합물을 하기 상세한 방법에 의해 제조한다. 6개의 상이한 화학식 (XLVII) (g는 1이고; A는 O이고; B는 O이고; U는 메틸렌이고; X는 에틸렌이고; X'는 에틸렌이고; V는 메틸렌이고; R5는 H이며; R1은 7-메틸, 7-브로모, 7-클로로, 7-플루오로, 8-트리플루오로메틸, 또는 8-클로로임)의 화학식 및 5개의 상이한 화학식 R-HET-CO2H (HET는 3-피리딜이며, R은 H, 2-메틸, 6-(1-피롤릴), 2-메틸티오 또는 5-브로모임)의 화합물이 출발 물질로서 사용되었다.
| 실시예 번호 | 명칭 |
| 30 | (S)-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 31 | (S)-2-메틸-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 32 | (S)-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 33 | (S)-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 34 | (S)-5-브로모-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 35 | (S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 36 | (S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드 |
| 37 | (S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 38 | (S)-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 39 | (S)-5-브로모-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 40 | (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 41 | (S)-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 42 | (S)-5-브로모-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 43 | (S)-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 44 | (S)-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 45 | (S)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 46 | (S)-2-메틸-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 47 | (S)-6-(1-피롤릴)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 48 | (S)-2-(메틸티오)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 49 | (S)-5-브로모-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
| 50 | (S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 51 | (S)-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드 |
| 52 | (S)-5-브로모-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 |
<화학식 XLVII> <화학식 I>
화학식 R-HET-CO2H의 화합물 0.1 mmol을 2 ㎖ 용량 반응 바이알 중으로 칭량하여 넣었다. 화학식 (XLVII)의 화합물 0.1 mmol을 디클로로메탄 무수물 0.5 ㎖에 용해시키고, 바이알에 첨가하였다. 이어서,N,N'-디이소프로필카르보디이미드 0.1 mmol을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에 20 ℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 바이알을 진공 데시케이터 내에서 20분 동안 감압에 노출시켜 용매를 제거하였다. 디골 1 ㎖을 가하고, 반응 잔사가 재용해/재현탁 (0.1 M 농도)될 때까지 교반을 계속하였다. 20 ㎕의 이 물질을 디골 1.98 ㎖에 가하여 5HT1A, α1, 및 D2수용체에 대한 수용체 결합 친화도에 시험되는 0.001 M의 용액을 얻었다.
<실시예 53>
제약 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 사용은 하기 기재에 의해 예시된다. 이 기재에 있어서, 용어 "활성 화합물"이란 특히 선행 실시예 중 어느 하나의 최종 생성물인 임의의 화합물을 제외한 임의의 화합물을 의미한다.
a) 캡슐
캡슐의 제조에 있어서, 10 중량부의 활성 화합물 및 240 중량부의 락토스를 탈응집시키고, 혼합하였다. 이 혼합물을, 활성 화합물의 단위 투여량 또는 단위 투여량의 일부를 함유하는 각 경질 젤라틴 캡슐 중으로 충진하였다.
b) 정제
정제를 다음의 성분으로 제조하였다.
중량부
활성 화합물 10
락토스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토스 및 약간의 전분을 탈응집시키고, 혼합하였으며, 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립 무수물을 마그네슘 스테아레이트 및 잔여 전분과 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압착하여 활성 화합물의 단위 투여량 또는 단위 투여량의 일부를 함유하는 각 정제를 얻었다.
c) 장용피 정제
정제를 상기 (b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 정제는 에탄올:디클로로메탄 (1:1) 중의 20 % 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 3 % 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 장용피복된다.
d) 좌약
좌약의 제조에 있어서, 100 중량부의 활성 화합물은 1300 중량부의 트리글리세리드 좌약 기재에 혼입되고, 이 혼합물은 치료 유효량의 활성 성분을 함유하는 각 좌약으로 형성된다.
Claims (14)
- 제약학상 허용되는 그의 염을 포함하는 화학식 (I)의 화합물.<화학식 I>상기 식 중, A는 메틸렌 또는 -O-이고;B는 메틸렌 또는 -O-이고;g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R1은 a) 할로; b) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기; c) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기; d) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오기; e) 히드록시; f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기; g) 히드록시메틸; h) 시아노; i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기; j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기; l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일 또는 술파모일메틸기; m) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬술포닐옥시기; n) 푸릴기; o) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이거나; 또는 g가 2, 3 또는 4일 때 동일하거나 상이한 인접한 2개의 R1기는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합 벤즈 고리를 형성하고;R2는 H, 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 또는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기이고;R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고;U는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알칼기에 의해 임의로 치환된, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고;Q는 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 2가 기를 나타내고;<화학식 IIa><화학식 IIb><화학식 IIc>(상기 식 중, V는 결합 또는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고; V'는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고; X는 0 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이며, X'는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌쇄이고, 단, X 및 X' 중의 탄소 원자의 총수는 3 또는 4이고; R5는 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기임)T는 CO.HET로서, HET는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3- 또는 7-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-7-벤조[b]푸라닐, 2-, 3- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 4- 또는 5-트리아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-, 3-, 4-, 또는 8-퀴놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴이며, 이들 각각은 a) 할로, b) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 히드록시메틸, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일 또는 술파모일메틸기, m) 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기, n) 1-피롤릴 또는 o) 1-피롤리디닐 또는 피페리디노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, A 및 B가 둘다 O이고; g가 0, 1 또는 2이고, R1이 할로 (예를 들면, 플루오로, 클로로, 또는 브로모), 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬술포닐옥시기, 또는 히드록시를 나타내고; R2가 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고, R3및 R4가 서로 동일하거나 상이하며, H 또는 메틸이고; U가 메틸렌이고; Q가 화학식 (IIa) 또는 (IIc)의 기이고; V가 메틸렌이고; R5가 H 또는 메틸이고; X 및 X'가 둘다 에틸렌이고, HET가 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로, 메틸티오, 1-피롤릴 및 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환되는 이미노기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환되는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 8-퀴놀리닐 또는 2-티에닐인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, HET가 아미노기, 메틸, 메톡시, 1-피롤릴, 트리플루오로메틸, 메틸티오 또는 브로모에 의해 각각 임의로 치환되는 2-피리딜, 3-피리딜, 8-퀴놀리닐 또는 2-티에닐인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 아미노기에 의해 임의로 치환되는 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 개개의 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 기타 혼합물 형태의2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(7-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드;N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-2-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(8-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;3-아미노-N-{[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-티오펜-2-카르복스아미드;3-아미노-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}티오펜-2-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;1-(2-아미노니코티노일)-4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸피페리딘;2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}퀴놀린-8-카르복스아미드;N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(7,8-디플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-아미노-N-{[1-(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;4-[N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노메틸]-1-(2-피리딜카르보닐)-피페리딘;N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-메틸-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;5-브로모-N-{[1-(7-메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;5-브로모-N-{[1-(7-브로모-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;5-브로모-N-{[1-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(7-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-메틸-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;6-(1-피롤릴)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;2-(메틸티오)-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;5-브로모-N-{[1-(8-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-6-(1-피롤릴)피리딘-3-카르복스아미드;N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}-2-(메틸티오)피리딘-3-카르복스아미드; 및5-브로모-N-{[1-(8-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸}피리딘-3-카르복스아미드, 및 이들의 제약학상 허용되는 염으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 따른 화학식 (I) 또는 그의 염의 화합물의 치료 유효량을 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 포유동물, 특히 사람의 우울증, 불안증, 정신병, 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 고혈압, 투렛트 증후군, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 스트레스 및 전립선비대의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제7항에 있어서, 정신분열증의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 포유동물, 특히 사람의 우울증, 불안증, 정신병, 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 고혈압, 투렛트 증후군, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 스트레스 및 전립선비대를 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도.
- 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량을 불안증, 정신병, 만발성 운동이상증, 파킨슨병, 고혈압, 투렛트 증후군, 강박행위, 공황발작, 사회공포증, 심혈관 및 뇌혈관 장애, 스트레스 및 전립선비대의 치료를 요하는 포유동물, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
- 제10항에 있어서, 정신분열증의 치료 방법.
- 화학식 (XXXVI)의 화합물을 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 또한 임의로는 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Q가 화학식 (IIa)의 기인 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 XXXVI>상기 식에서, D'는 H이다.
- 화학식 (XLV)의 화합물을 임의로는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재 하에, 또한 임의로는 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, Z가 이탈기, 예를 들면, 톨루엔-4-술포닐옥시인 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, Q가 화학식 (IIc)의 기인 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 XLV>상기 식에서, D'는 H이다.
- 화학식 (XLVII)의 화합물을 a) 임의로는 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에, 화학식 (XXXIX)의 화합물, 예를 들면, 피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온과 반응시키거나; 또는 b) 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들면, 할로, 알콕시, 히드록시 또는 알콕시카르보닐옥시인 화학식 X-CO.HET의 아실화제과 반응시키거나, 또는 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸 또는N,N'-디이소프로필카르보디이미드와 반응시키는 것을 포함하는, Q가 화학식 (IIc)의 기인 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 XLVII>
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