JPH08225569A

JPH08225569A - ベンジルピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08225569A
Application number: JP7283446A
Authority: JP
Inventors: Helmut Prucher; プルヒェルヘルムート; Rudolf Gottschlich; ゴットシュリッヒルドルフ; Joachim Leibrock; ライブロックヨアヒム; Harry Schwartz; シュヴァルツハリー
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1994-10-31
Filing date: 1995-10-31
Publication date: 1996-09-03
Also published as: EP0709384A1; EP0709384B1; FI955184A; AU703487B2; US5698553A; AU3443595A; HU9503101D0; CA2161618A1; HUT76068A; SK282476B6; NO954349L; ATE174915T1; PL182210B1; UA41927C2; DE59504622D1; CZ288039B6; BR9505008A; KR100388593B1; CZ281695A3; KR960014119A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】種々の医薬の製造に用いることのできる諸性
質を有し、中でも種々のアミノ酸受容体の結合部位に対
して高い親和性を有し、神経変性性障害の処置に適した
新規化合物を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるベンジルピペリジン誘導体及びそれらの塩。
化合物の具体例を示すと、１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルピペリ
ジノ）エチル〕キノリン−２−オン、そのジアステレオ
マー及び鏡像異性体、並びにこれら化合物の塩、５−
〔３−（４−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシプ
ロピル〕−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダソール、５−［３−〔４−（４−フルオロベン
ジル）ピペリジノ〕−１−オキソプロピル］−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダソール−２−オン等にな
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬用途に有用な新
規なベンジルピペリジン誘導体及びその塩に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は種々の有用な
性質、中でも種々の医薬製剤の製造に使用することので
きる諸性質を有する新規な化合物を見出すという目的に
基づくものである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】上記の課題は、下記式
（Ｉ）：

【０００４】

【化４】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は水素原子（Ｈ）、Ｈａｌ
又はニトロ基であり、Ｒ²は上記ピペリジン環の２、３
または４位に位置し、その芳香環が非置換の、またはＨ
ａｌによって置換されたベンジル基であり（但し、Ｘが
−ＣＯ−、Ｙ及びＺが−ＣＨ₂−、Ｒ¹がＨであるとき
は、Ｒ²は上記ピペリジン環の４位に置換されたベンジ
ル基ではない）、Ｒ³は水素原子（Ｈ）又はＡであり、
Ｘは−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−であり、Ｙは−ＣＨ₂−、−
ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であるか、或いは、もしＸが
−ＣＯ−であり、かつＺが−ＮＨ−又は−ＮＡ−である
ときは−ＣＯ−であり、Ｚは−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ａ）
₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−
ＮＨ−、−ＮＡ−、−Ｏ−又は結合の手であり、その
際、Ｘ、Ｙ及びＺの基のうちの１つが−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であってもよく（但し、−Ｘ−Ｙ−又は−Ｙ
−Ｚ−は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｏ−、−
Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｏ
−ではない）、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、Ｂは酸素原子、または水素原子と水酸基の
２つの基の置換（Ｈ＋ＯＨ）、すなわち、上記−ＣＢ−
は、−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、Ｈａｌは
フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂ
ｒ）又はヨウ素原子（Ｉ）であり、ｎは０、１又は２で
ある）のベンジルピペリジン誘導体及びそれらの塩によ
って達成することができる。

【０００５】なお、本発明における基が「結合の手」で
ある場合、その置換基の両隣りの基が直接結合すること
を意味する。

【０００６】式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に
受容し得る塩類は、種々の有用な薬理学的性質を有する
ことが見出された。それらは種々のアミノ酸受容体の結
合部位、中でもＮＭＤＡ（ＮＭＤＡ＝Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸）受容体のグリシン、ポリアミン及び／
又はＮＭＤＡ結合部位に対する高い親和性を示す。従っ
て、これらの化合物は種々の脳血管性疾病を含む神経変
性障害の処置に適している。これらの新規な活性化合物
はまた、鎮痛薬又は温和安定薬（anxiolytics）、並び
に癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン
病及びハンチントン（Huntingdon）病、脳虚血又は脳梗
塞の処置にも使用することができる。それらはまた過剰
アミノ酸レベル水準により引き起こされる精神病の処置
にも適している。

【０００７】ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合部位に
ついての［³Ｈ］−ＣＧＰ−３９６５３結合試験は、例
えば“Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”，１９２，
１９−２４（１９９１）に記述されているＭ．Ａ．Ｓ
ｔｉｌｌｓ等の方法に従って実施することができる。Ｎ
ＭＤＡ受容体のグリシン結合部位についての試験は、
“Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”，２０６，１４
９−１５４（１９９１）に記述されたＭ．Ｂ．Ｂａｒ
ｏｎ等の方法によって実施することができる。試験管内
でのアミノ酸放出は、Ｄ．Ｌｏｂｎｅｒ及びＰ．Ｌ
ｉｐｔｏｎの方法［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．”，
１１７，１６９−１７４（１９９０）］に従って求める
ことができる。

【０００８】パーキンソン病に対する作用、すなわち片
側パーキンソン病ラットにおけるＬ−ＤＯＰＡにより誘
発される対側性回転の増強は、Ｕ．Ｕｎｇｅｒｓｔｅ
ｄｔ及びＧ．Ｗ．Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ：“Ｂｒａｉ
ｎＲｅｓ．”，２４，４８５（１９７０）の方法に
よって求めることができる。

【０００９】これらの化合物は特に発作の処置又は予防
のため、あるいは脳水腫、中枢神経系における供給低下
あるいは不足状態（undersupply condition）、中でも
低酸素症又は無酸素症に対する処置や防御に適してい
る。

【００１０】上述した種々の作用は下記の種々の文献に
記述されているような方法によって追加的に決定し、又
は調べることができる：Ｊ．Ｗ．ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｆ．Ｓ．Ｓｉｌｖｅ
ｒｓｔｅｉｎ及びＭ．ｖ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ：“Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”，１４０，３５９
（１９８７）Ｒ．Ｇｉｌｌ、Ａ．Ｃ．Ｆｏｓｔｅｒ及びＧ．
Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ：“Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．”，７，３３４３（１９８７）Ｓ．Ｍ．Ｒｏｔｈｍａｎｎ、Ｊ．Ａ．Ｔｈｕｒｓ
ｔｏｎ、Ｒ．Ｅ．Ｈａｕｈａｒｔ、Ｇ．Ｄ．Ｃｌａ
ｒｋ及びＪ．Ｓ．Ｓｏｌｏｍａｎ：“Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．”，２１，７３（１９８７）Ｍ．Ｐ．Ｇｏｌｄｂｅｒｔ、Ｐ．−Ｃ．Ｐｈａｍ
及びＤ．Ｗ．Ｃｈｏｉ：“Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ
ｔ．”，８０，１１（１９８７）従って、これらの化合物は人及び動物用の医薬における
薬学的活性の化合物として使用することができる。それ
らはまた有用な種々の性質を有する他の化合物を製造す
るための中間体としても適している。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明は前記した式（Ｉ）の化合
物及びそれらの塩に関する。

【００１２】Ａで表される基は、１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキル基であり、特にメ
チル基又はエチル基であるが、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又は
ｔｅｒｔ−ブチル基も良い。

【００１３】Ｈａｌで表される基は、好ましくはＣｌで
あり、更にＦも好ましい。

【００１４】Ｒ¹は、好ましくはＨ又はＣｌである。

【００１５】Ｒ²は、好ましくは非置換のベンジルであ
るが、２−、３−又は４−フルオロベンジルも好まし
く、そして更に２−、３−又は４−クロロベンジル；２
−、３−又は４−ブロモベンジル；２−、３−又は４−
ヨードベンジルも好ましい。

【００１６】Ｘは好ましくは−ＣＯ−である。

【００１７】Ｙは好ましくは−ＮＨ−であり、−ＣＨ₂
−又は−Ｏ−も好ましい。

【００１８】Ｚは好ましくは結合の手であり、−ＣＨ₂
−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−又は−Ｏ−も好ましい。

【００１９】従って、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、好ましくは−
ＣＯ−ＮＨ−であり、−ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−、−ＣＯ
−ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−、−
ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−又は−ＣＯ
−Ｏ−も好ましく、そして更に−ＣＯ−Ｓ−又は−ＣＯ
−ＣＨ₂−も好ましい。

【００２０】従って本発明は、特に、上述した各残基の
少なくとも１つが上に示したそれぞれの好ましい意味の
１つを有するような式（Ｉ）の化合物に関する。好まし
い化合物群は、下記式（Ｉａ）ないし（Ｉｈ）によって
表すこともでき、これらはの式は、以下の条件を有する
以外は、構造及び特記していない各種残基が式（Ｉ）と
同じであるものを示す。式（Ｉａ）：式（Ｉ）におけるＲ¹がＨである。式（Ｉｂ）：式（Ｉ）におけるＲ¹がＨ又はＣｌであ
る。式（Ｉｃ）：式（Ｉ）における−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂
−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ
−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ −又は−ＣＯ−Ｏ
−、あるいは−ＣＯ−Ｓ−又は−ＣＯ−ＣＨ₂−であ
る。式（Ｉｄ）：式（Ｉ）における−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −又は−ＣＯ−Ｃ
Ｈ₂ −Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。式（Ｉｅ）：式（Ｉ）における−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−又は−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −である。式（Ｉｆ）：式（Ｉ）におけるＲ¹がＨ又はＣｌであ
り、そして−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−又は−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−で
ある。式（Ｉｇ）：式（Ｉ）におけるＲ¹がＨ又はＣｌであ
り、そして−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＣＯ
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。式（Ｉｈ）：式（Ｉ）におけるＲ¹がＨであり、そして
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＮＨ−である。

【００２１】更に、なお好ましい化合物群は、式
（Ｉ’）及び式（Ｉａ’）ないし（Ｉｈ’）として表す
ことができ、これらは、Ｒ²が非置換のベンジル基であ
る以外は、式（Ｉ）及び式（Ｉａ）ないし（Ｉｈ）とそ
れぞれ同じである。

【００２２】本発明は更に、上に挙げた式（Ｉ）のベン
ジルピペリジン誘導体及びそれらの塩類の製造方法に関
し、これは、前記式（Ｉ）のベンジルピペリジン誘導体
及びそれらの塩を製造するに当たり、１つ以上のＨ原子
の代りに１つ以上の還元可能基及び／又は１つ以上の追
加的結合の手を含む以外は式（Ｉ）に相当する化合物を
還元剤で処理すること、或いは下記式（ＩＩ）、

【００２３】

【化５】〔但しこの式（ＩＩ）において、Ｅ¹は酸素原子
（Ｏ）、または水素原子（Ｈ）と水酸基の２つの基の置
換（Ｈ＋ＯＨ）、すなわち、−ＣＥ¹−は、−ＣＯ−ま
たは−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、Ｅ²はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又
は活性のエステル化ＯＨ基であり、Ｅ¹とＥ²とを一緒に
してこれが酸素原子を表すこともでき、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ、
Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有す
る〕の化合物を下記式（ＩＩＩ）、すなわち

【００２４】

【化６】〔但しこの式（ＩＩＩ）においてＲ²は式（Ｉ）におけ
るのと同じ意味を有する〕の化合物と反応させること、
及び／又は、こうして得られた式（Ｉ）の塩基を酸で処
理してその酸付加塩に変換することを特徴とする。な
お、上記の「追加的結合の手」とは、反応し得る状態に
あるフリーの結合手を有する、あるいは供給できる状態
を意味する。

【００２５】一般に、これらの式（Ｉ）の化合物は、文
献〔例えばスツットガルトのＧｅｒｏｇ−Ｔｈｉｅｍｅ
−Ｖｅｒｌａｇ刊行の、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの“Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ”のような標準的著作物或いはＪ．Ｗｉｌ
ｅｙ＆Ｓｏｎｓ刊行（１９８５）のＪ．Ｍａｒｃ
ｈの“Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”第３版〕に記述さ
れているような公知の方法により、すなわち、上述した
各反応に適した公知の反応条件のもとで製造される。こ
こで公知の種々の変法を用いることもできるが、ここで
はこれについて詳細には述べないが、それらは当業者に
おいて周知である。

【００２６】一般に、各出発物質は公知であるか、又は
公知の方法により公知の物質と同様にして作ることがで
きる。所望の場合にはそれらは反応混合物から分離させ
ることなく直ちに更に次の反応に用いて反応させて式
（Ｉ）の化合物を与えるようにその場（ｉｎｓｉｔ
ｕ）で形成させることも可能である。

【００２７】他方において、この反応を段階的に実施す
ることも可能であり、更に各中間生成物を分離すること
も可能である。

【００２８】それぞれの変形態様の方法を以下において
詳細に説明する。

【００２９】ＢがＨ＋ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、
好ましくは還元可能な種々の基及び／又は追加的な結合
の手を含む適当な前駆体を還元することによって作られ
る。好ましくはそれらは下記式（ＩＶ）

【００３０】

【化７】［この式（ＩＶ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、
Ｚ及びｎは式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する。］
の対応するケトン化合物から作られる。

【００３１】それら式（ＩＶ）のケトン化合物及び式
（Ｉ）の化合物のうちの各ケトン化合物は、例えば一般
に公知である下記式（Ｖ）

【００３２】

【化８】の化合物に対する、好適に末端塩素化されたアルキルカ
ルボニルクロリド、特にクロロアセチルクロリド、１−
クロロプロピオニルクロリド又は１−クロロブチリルク
ロリドを用いるフリーデルクラフツ−アシル化反応（Fr
iedel-Crafts acylation）、及び引き続く前記式（ＩＩ
Ｉ）の２−、３−又は４−Ｒ²−ピペリジン化合物との
反応によって得ることができる。

【００３３】好適な還元剤は好ましくは触媒により活性
化された水素、又は発生期の水素、及び、例えばアルカ
リ金属アルミノハイドライド又はアルカリ金属ボロハイ
ドライドのような水素化金属錯化合物である。

【００３４】触媒を用いた水素化のための好適な触媒
は、例えばカーボンのような担体の上に存在することの
できる白金又はパラジウムのような貴金属触媒、及び例
えばラネーニッケルのようなラネー金属類或いは銅／酸
化クロムが好ましい。水素化は、０ないし２００バール
の圧力のもとで、０ないし１５０℃、中でも１５ないし
１００℃の温度において好適に行われる。

【００３５】好適な溶剤は、例えばメタノール、エタノ
ール又はイソプロパノールのようなアルコール類、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテルのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエス
テル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミ
ド類又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなス
ルホキシド類である。

【００３６】水素化金属錯化合物、中でもＮａＢＨ₄に
よる式（ＩＶ）のケトン化合物の還元が好ましい。これ
はメタノールのようなアルコールの中で０ないし３０
℃、好ましくは５ないし１５℃の温度において好適に行
われる。溶解度の低い出発物質の場合にはＴＨＦのよう
な追加的な溶剤の添加が推奨される。還元剤は大過剰
で、例えば１：１のモル比で用いられるのが好適であ
る。

【００３７】式（ＩＶ）のケトン化合物の還元において
は、一般に２つのエピ異性ヒドロキシ化合物がもたらさ
れる。キラル性の還元剤、例えば（＋）−又は（−）−
β−クロロジイソピノカンフェニルボラン（chlorodiis
opinocamphenylborane）を用いた場合には、それらエピ
マーの一方を優勢的に、又は専一的に得ることもでき
る。同じことが、この目的に適した微生物、中でもＣａ
ｎｄｉｄａ属又は、例えばＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｍ
ｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａのようなＲｈｏｄｏｔｕｔｏｒ
ｕｌａ属の微生物による還元の結果としてもたらされ
る。

【００３８】ＢがＨ＋ＯＨである式（Ｉ）の化合物は式
（ＩＩ）のハロヒドリン又はエポキシドと式（ＩＩＩ）
の２−、３−又は４−Ｒ²−ピペリジン化合物との反応
によっても得ることができる。

【００３９】式（ＩＩ）の出発物質は、例えば式（Ｖ）
の化合物のフリーデルクラフツ−アシル化反応及び、も
し適当であるときは、引き続く還元及び更に、所望の場
合には、エポキシドの形成によるＨＣｌの除去によって
得ることができる。一般に、式（ＩＩＩ）の化合物は公
知であり、商業的に入手できる。

【００４０】式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）との反応は上述
した溶媒の１つの存在もしくは非存在下に、縮合剤（例
えば塩基）の存在もしくは非存在下において、−２０℃
と２００℃との間、好ましくは０℃と１００℃との間の
温度において好適に行われる。好適な塩基類は、例えば
ＮａＯＨ又はＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物、例
えばＮａ₂ＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃のようなアルカリ金属炭酸
塩、或いはトリエチルアミン又はピリジンのような第３
級アミンである。エタノールが特に溶剤として好まし
く、トリエチルアミンが塩基として好ましい。

【００４１】式（Ｉ）の塩基は酸を用いてその酸付加塩
に変えることができる。この反応に好適な酸は生理学的
に受容し得る塩類を与えるようなそれらである。すなわ
ち、無機酸、例えば硫酸；硝酸；塩酸又は臭化水素酸の
ようなハロゲン化水素酸；オルソ燐酸のような燐酸類；
スルファミン酸；更には、種々の有機酸類、中でも脂肪
族、環状脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又は複素環のモノ
塩基性又はポリ塩基性のカルボン酸、スルホン酸又は硫
酸エステル、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、こはく酸、ピメリン酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サルチル酸、２−または３−フェニルプロピオン
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンモノ−又は同ジスルホン酸、又はラウリル硫酸
を使用することができる。生理学的に非受容性の酸類と
の塩、例えばピクラート等は式（Ｉ）の精製のために使
用することができる。

【００４２】式（Ｉ）の遊離の塩基は、所望の場合には
それらの塩類から水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、
或いは炭酸ナトリウムや炭酸カリウムのような強塩基で
処理することにより遊離させることができる。

【００４３】式（Ｉ）の各化合物はもしＲ²が２−又は
３−ベンジルであってＢがＨ＋ＯＨである場合には、少
なくとも２つの不斉中心を有する。従って、それらを製
造する場合にそれらは各ラセミ化合物の混合物として、
又はそれと異なってもし光学活性の出発物質を用いた場
合には光学的活性の形で得ることができる。個々のラセ
ミ化合物はこのラセミ化合物混合物から、例えば不活性
溶剤からの再結晶によって純粋な形で分離することがで
きる。所望の場合には得られた各ラセミ化合物は公知の
種々の方法によって機械的に又は化学的にそれらの光学
的対掌体に分割することができる。好ましくは光学的活
性の分割剤との反応によってそのラセミ体から各ジアス
テレオマーが形成される。好適な分割剤はＤ−及びＬ−
型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、
カンファースルホン酸、マンデル酸、りんご酸又は乳酸
のような光学活性の酸である。種々の型のジアステレオ
マーを公知の態様で、例えば分別結晶化により分離する
ことができ、そして式（Ｉ）の各種光学活性化合物は公
知の態様でそれらジアステレオマーから遊離させること
ができる。

【００４４】本発明はまた式（Ｉ）の化合物及びそれら
の生理学的に受容し得る塩類を、医薬製剤を中でも非化
学的経路により製造するために使用する方法にも関す
る。この場合にそれらは少なくとも１つの固体、液体及
び／又は半液体の賦形剤又は補薬と一緒に、所望の場合
には１つ以上の他の活性化合物との組み合わせにおいて
投与に好適な態様に調製することができる。

【００４５】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の少なく
とも１つ及び／又はその生理学的に受容し得る塩類の１
つを含む医薬製剤にも関する。

【００４６】これらの製剤は人又は動物の医療において
医薬として使用することができる。利用可能な担体とし
ては、腸管内投与（例えば経口的）又は非経口的投与或
いは局所的適用に好適であって、この新規な化合物と反
応しない、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、
アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、
グリセロールトリアセテート、ゼラチン、例えばラクト
ース又は澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク及びワセリンのような有機性又は無機性の
種々の物質である。錠剤（タブレット）、丸薬、被覆タ
ブレット剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、シロップ
剤、ジュース剤又はドロップ剤が、中でも経口投与のた
めに用いられ、坐薬は直腸投与のために用いられ、溶液
類、好ましくは油性又は水性の溶液、更にはまた懸濁
液、乳化液或いは体内埋植剤は非経口投与に用いられ、
そして軟膏、クリーム又は粉末は局所的適用に用いられ
る。これら新規な化合物はまた凍結乾燥処理することが
でき、そして得られた凍結乾燥品は、例えば注液製剤の
製造に用いることができる。上述した各種製剤は滅菌す
ることができ、及び／又は滑材、保存剤、安定化剤及び
／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節塩類、緩衝物質、着
色剤、香料及び／又は芳香物質等の補助剤を含むことが
できる。所望の場合にはそれらはまた、例えば１種以上
のビタミンのような１つ以上の他の活性化合物をも含む
ことができる。

【００４７】式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に
受容し得る塩類は種々の疾病の制御に、中でも疼痛状態
での疾病に使用することができるけれども、それらはま
た虚血の後にもたらされる損傷を低下させるためにも使
用することができる。これらの化合物は特に、神経変性
疾患、或いはＮＭＤＡ受容体のグリシン、ポリアミン又
はグルタミン酸結合部位における機能障害により引き起
こされる種々の疾病の処置に適している。

【００４８】一般に、本発明に従うこれらの物質は、こ
こで好ましくは、単位投与当たり約１ないし５００ｍ
ｇ、中でも５ないし１００ｍｇの投与量で投与される。
日用投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２
ｍｇと１０ｍｇとの間である。しかしながらそれぞれの
対象とする患者に対する個々の投与量は、例えば用いた
それぞれの化合物の有効度、年齢、体重、一般的健康状
態及び性別、食事、投与の時間と経路、排泄率、他の薬
物との組み合わせ及びその治療の対象となるそれぞれの
疾病の重度等の多くの因子によって変更され得る。経口
投与が好ましい。

【００４９】以上及び以下においてすべての温度は℃で
あげてある。％は重量％である。“Ｓ”及び“Ｒ”の記
号は特に他に言及しない限りピペリジン環の中のキラル
炭素原子に関するものである。

【００５０】

【実施例】以下にあげる諸例において「通常的に後処理
する」は、必要の場合水又は希薄水酸化ナトリウム溶液
を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出し、その有
機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸
発させ、そしてその残渣をシリカゲルの上でクロマトグ
ラフィーにより、及び／又は結晶化により精製すること
を意味する。［α］は、［α］²⁰ _D、すなわち２０℃で
のＤＭＳＯの中のｃ＝１におけるＤ線によるものであ
る。実施例１３６．２ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２
−（ベンジルピペリジノ）−１−オキソエチル〕キノリ
ン−２−オン〔“Ａ”：１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オンとクロロアセチルクロリド／ＡｌＣ
ｌ₃／ＤＭＦとの反応により６−クロロアセチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
（“Ｂ”）を作り、そして引き続いてトリエチルアミン
の存在のもとにエタノール中で（ラセミ体の）３−ベン
ジルピペリジンと反応させることにより得ることができ
る〕を７２５ｍｌのメタノールの中に溶解させた溶液
を、３．８ｇのＮａＢＨ₄で処理し、そして次に１０℃
において２時間攪拌した。通常的に後処理（水酸化ナト
リウム溶液／ジクロロメタン）して、６−〔２−（３−
ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンがラセミ
体（“Ｃ”）として得られた。

【００５１】以下、原料を種々変更し、ＮａＢＨ₄を用
いて同様にして下記のものが得られた。

【００５２】（Ｓ）−“Ａ”（（融点＝１５５−１５７
℃、［α］＝＋１８．８°）〔“Ｂ”と３Ｓ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる〕から、（Ｓ）−
“Ｃ”［塩酸付加塩、融点＝２０９−２１１℃、［α］
＝＋３０．４°］が得られた。

【００５３】（Ｒ）−“Ａ”〔“Ｂ”と３Ｒ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる〕から、（Ｒ）−
“Ｃ”［融点＝１３６−１３８℃ 、塩酸付加塩：融点
＝２０９−２１１℃、［α］＝−３７．５°］が得られ
た。

【００５４】１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２
−（２−ベンジルピペリジノ）−１−オキソエチル〕キ
ノリン−２−オン（“Ｄ”、ラセミ化合物：“Ｂ”と２
−ベンジルピペリジンとの反応によって得ることができ
る）から、６−〔２−（２−ベンジルピペリジノ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オン［ラセミ化合物（“Ｅ”）］が得ら
れた。

【００５５】（Ｓ＊）−“Ｄ”（“Ｂ”と２Ｓ＊−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｓ
＊）−“Ｅ”（樹脂状）が得られた。

【００５６】（Ｒ＊）−“Ｄ”（“Ｂ”と２Ｒ＊−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｒ
＊）−“Ｅ”（樹脂状）が得られた。

【００５７】７−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソエチル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾオキサジン−３−オン〔“Ｆ”：２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オンとクロロアセチル
クロリドとを反応させて７−クロロアセチル−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
（“Ｇ”）を作り、次いで３−ベンジルピペリジンと反
応させることにより得ることができる〕から、７−〔２
−（３−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３−オン［ラセミ化合物（“Ｈ”）］が得られ
た。

【００５８】（Ｓ）−“Ｆ”（“Ｇ”と３Ｓ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる）から、（Ｓ）−
“Ｈ”（塩酸付加塩、無定形、１３０℃で分解、［α］
＝＋２５．０°）が得られた。

【００５９】（Ｒ）−“Ｆ”（“Ｇ”と３Ｒ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる）から、（Ｒ）−
“Ｈ”（塩酸付加塩、無定形、１１７℃で分解、［α］
＝−２４．５°）が得られた。

【００６０】７−〔２−（２−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソエチル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−３−オン〔“Ｉ”：ラセミ化合
物：“Ｇ”と２−ベンジルピペリジンの反応により得る
ことができる〕から、７−〔２−（２−ベンジルピペリ
ジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン［ラセミ化
合物（“Ｊ”）］が得られた。

【００６１】（Ｓ＊）−“Ｉ”（“Ｇ”と２Ｓ＊−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｓ
＊）−“Ｊ”（融点＝１３２−１３５℃ 、［α］＝−
２６．０°）が得られた。

【００６２】（Ｒ＊）−“Ｉ”（“Ｇ”と２Ｒ＊−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｒ
＊）−“Ｊ”（融点＝１３５℃において分解、［α］＝
＋２７．０°）が得られた。

【００６３】５−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソエチル〕−２，３−ジヒドロベンズイミダゾ
ール−２−オン〔“Ｋ”：２，３−ジヒドロベンズイミ
ダゾール−２−オンとクロロアセチルクロリドとを反応
させて５−クロロアセチル−２，３−ジヒドロベンズイ
ミダゾール−２−オン（“Ｌ”）を作り、次いで３−ベ
ンジルピペリジンと反応させることにより得ることがで
きる〕から、５−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２，３−ジヒドロベンズイミ
ダゾール−２−オン［ラセミ化合物（“Ｍ”）］が得ら
れた。

【００６４】（Ｓ）−“Ｋ”（“Ｌ”と３Ｓ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる）から、（Ｓ）−
“Ｍ”（融点＝１６４−１６７℃、［α］＝＋３０．７
°）が得られた。

【００６５】（Ｒ）−“Ｋ”（“Ｌ”と３Ｒ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる）から、（Ｒ）−
“Ｍ”（融点＝１６３−１６６℃、［α］＝−３１．７
°）が得られた。

【００６６】５−〔２−（２−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソエチル〕−２，３−ジヒドロベンズイミダゾ
ール−２−オン〔“Ｎ”：“Ｌ”と２−ベンジルピペリ
ジンとの反応より得ることができる〕から、５−〔２−
（２−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕
−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン［ラ
セミ化合物（“Ｏ”）］が得られた。

【００６７】（Ｓ＊）−“Ｎ”（“Ｌ”と２Ｓ＊−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｓ
＊）−“Ｏ”が得られた。

【００６８】（Ｒ＊）−“Ｎ”（“Ｌ”と２Ｒ＊−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｒ
＊）−“Ｏ”が得られた。

【００６９】６−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソエチル〕−２，３−ジヒドロベンズオキサゾ
ール−２−オン〔“Ｐ”：２，３−ジヒドロベンズオキ
サゾール−２−オンをクロロアセチルクロリドと反応さ
せて６−クロロアセチル−２，３−ジヒドロベンズオキ
サゾール−２−オン（“Ｑ”）を作り、次いで３−ベン
ジルピペリジンと反応させることにより得ることができ
る〕から、６−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−１
−ヒドロキシエチル〕−２，３−ジヒドロベンズオキサ
ゾール−２−オン：ラセミ化合物（“Ｒ”）が得られ
た。

【００７０】（Ｓ）−“Ｐ”（“Ｑ”と３Ｓ−ベンジル
ピペリジンとから得ることができる）から、（Ｓ）−
“Ｒ”（無定形、１５９℃で分解、［α］＝＋２３．８
°）が得られた。（Ｒ）−“Ｐ”（“Ｑ”と３Ｒ−ベン
ジルピペリジンとから得ることができる）から、（Ｒ）
−“Ｒ”（無定形、１４２℃で分解、［α］＝−２４．
０°）が得られた。実施例２実施例１と同様にして、下記の各ケトン化合物：６−
〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−１−オキソエチ
ル〕−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン、６−〔２−（３−ベンジルピペリジ
ノ）−１−オキソエチル〕−７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−２−オ
ン、６−〔２−（２−ベンジルピペリジノ）−１−オキ
ソエチル〕−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４，４−ジメチルキノリン−２−オン、６−〔２−
（３−ベンジルピペリジノ）−１−オキソエチル〕−８
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジ
メチルキノリン−２−オン、６−〔２−（３−ベンジル
ピペリジノ）−１−オキソエチル〕−５−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン
−２−オン、６−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソエチル〕−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−２−オン、６−〔２−（３−ベン
ジルピペリジノ）−１−オキソエチル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン、及び６−〔２
−（３−ベンジルピペリジノ）−１−オキソエチル〕−
２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オンおよびこ
れらの各鏡像異性体のＮａＢＨ₄による還元により下記
の各化合物：６−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−ヒドロキシエチル〕−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−オン、６−〔２−（３Ｓ
−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−オン、６−〔２−（３Ｒ−ベンジルピペリジノ）−１
−ヒドロキシエチル〕−７−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン、６−〔２−（３−ベ
ンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチ
ルキノリン−２−オン、６−〔２−（３Ｓ−ベンジルピ
ペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノ
リン−２−オン（塩酸付加塩：融点＝２２１−２２２
℃、［α］＝＋４６．８°）、６−〔２−（３Ｒ−ベン
ジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル
キノリン−２−オン（塩酸付加塩：融点＝２０１−２０
３℃、［α］＝−２９．１°）、６−〔２−（２−ベン
ジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル
キノリン−２−オン、６−〔２−（２Ｓ＊−ベンジルピ
ペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノ
リン−２−オン、６−〔２−（２Ｒ＊−ベンジルピペリ
ジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン
−２−オン、６−〔２−（３−ベンジルピペリジノ）−
１−ヒドロキシエチル〕−８−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−２−オ
ン、６−〔２−（３Ｓ−ベンジルピペリジノ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−２−オン、６−
〔２−（３Ｒ−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４，４−ジメチルキノリン−２−オン、６−〔２−
（３−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕
−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４
−ジメチルキノリン−２−オン、６−〔２−（３Ｓ−ベ
ンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−５−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチ
ルキノリン−２−オン、６−〔２−（３Ｒ−ベンジルピ
ペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−５−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノ
リン−２−オン、６−〔２−（３−ベンジルピペリジ
ノ）−１−ヒドロキシエチル〕−１，２−ジヒドロ−４
Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、６−〔２−
（３Ｓ−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサ
ジン−２−オン、６−〔２−（３Ｒ−ベンジルピペリジ
ノ）−１−ヒドロキシエチル〕−１，２−ジヒドロ−４
Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、６−〔２−
（３−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オ
ン、６−〔２−（３Ｓ−ベンジルピペリジノ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−２−オン（融点＝１５７−１６０℃、［α］＝
＋２９．７°）、６−〔２−（３Ｒ−ベンジルピペリジ
ノ）−１−ヒドロキシエチル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン−２−オン（融点＝１８５−１６２
℃ 、［α］＝−２７．９°）、６−〔２−（３−ベン
ジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−２，３−
ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン、６−〔２−（３
Ｓ−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−
２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン、及び６
−〔２−（３Ｒ−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−
オンが得られた。実施例３２０ｍｌのエーテルに７．１ｇの（＋）−β−クロロジ
イソピノカンフエイルボランを含む溶液を、Ｎ₂雰囲気
下で−７０℃に冷却し、そして攪拌しながら１５ｍｌの
ＴＨＦに１ｇの（Ｓ）−“Ａ”を含む溶液を滴加して処
理した。この混合物を更に２時間攪拌し、１６時間にわ
たり放置することにより室温まで温め、そして水性／メ
タノール性塩酸で処理した。各相を分離し、そして水相
をヘキサンで洗浄してＮａＯＨでアルカリ性にした。通
常的に後処理することにより６−〔２−（３Ｓ−ベンジ
ルピペリジノ）−１Ｒ＊−ヒドロキシエチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンが塩酸付
加塩として得られた（融点＝２１８−２１９℃（分
解））。

【００７１】同様にして（Ｓ）−“Ａ”と（−）−β−
クロロジイソピノカンフエイルボランとから出発して６
−〔２−（３Ｓ−ベンジルピペリジノ）−１Ｓ＊−ヒド
ロキシエチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オンが得られた（塩酸付加塩：融点＝２２１−
２２３℃）。実施例４１０ｍｌのエタノールの中に１００ｍｇの（Ｓ）−
“Ａ”を含む溶液を、酵母エキス１％、カゼインからの
ペプトン２％、グルコース２％及び０．１％のＫＨ ₂Ｐ
Ｏ₄を含む培養液１０００ｍｌでのＲｈｏｄｕｔｏｒｕ
ｌａｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａの培養に加えた。この
混合物を２８℃ において継続的な振盪とともに７２時
間インキュベートした。通常的に後処理することにより
６−〔２−（３Ｓ−ベンジルピペリジノ）−１Ｓ＊−ヒ
ドロキシエチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンが得られた（塩酸付加塩：融点＝２２１
−２２３℃）。実施例５１８．９ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−６−オキ
シラニルキノリン−２−オン〔“Ｂ”をＮａＢＨ₄ で還
元して６−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンを作
り、次いで２０℃においてエタノールの中でトリエチル
アミンで処理することにより得られた〕、１７．５ｇの
３Ｒ−ベンジルピペリジン、１５ｇのトリエチルアミン
及び１０００ｍｌのエタノールの混合物を２時間煮沸し
た。冷却の後、通常的に後処理して６−〔２−（３Ｒ−
ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシエチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン〔（Ｒ）
−“Ｃ”〕が得られた（融点＝１３６−１３８℃）。実施例６６−（３−クロロ−１−オキソプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン１００ｍｌのジクロロメタンの中に２０ｇの塩化アルミ
ニウム（０．１５モル）を取り入れた。７．４３ｇの
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン
（０．０５モル）を最高２０℃において攪拌しながら数
回に分けて加えた。そのようにした得られた反応混合物
を次に３０分間にわたり攪拌した。次いで攪拌しなが
ら、６．９８ｇの３−クロロプロピオニルクロリド
（０．０５５モル）及び５０ｍｌのジクロロメタンより
なる溶液を最高２５℃の温度において滴加し、そしてそ
の混合物を次に更に１時間攪拌した。反応の完了の後、
得られた反応混合物を３００ｇの氷の中に攪拌しながら
流し込み、そして沈殿を吸引濾過分離して多量の水及び
少量のメタノールで洗浄した。この反応により、出発物
質よりも僅かにより極性の高い生成物が形成され、この
ものはクロロホルムとメタノールとの９５：５の混合比
の溶離剤を用いて薄層クロマトグラフィーにより分離す
ることができた。収量＝１１．３７ｇの６−（３−クロ
ロ−１−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−２−オン（理論値の９５．３％；融点
＞２７０℃）が得られた。実施例７５−（３−クロロ−１−オキソプロピル）−６−クロロ
−２，３−ジヒドロベンズイミダソール−２−オン４４．６８ｇの塩化アルミニウム（０．３３５モル）を
反応用フラスコに最初に入れた。４．９ｍｌのＤＭＦを
攪拌しながらゆっくりと滴加すると、温度は約５６℃に
上昇した。この混合物に６．９ｍｌの３−クロロプロピ
オニルクロリド（０．０７２モル）を加えた。次に８．
０７ｇの６−クロロ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾ
ール−２−オン（０．０４８モル）をゆっくりと数回に
分けて加えてその混合物を８０℃において１時間にわた
り攪拌した。反応が完了した後でその得られた反応混合
物を４００ｇの氷の中へ攪拌しながら流し込み、そして
沈殿を吸引濾過分離して多量の水及び少量のアセトンで
洗浄した。この反応は僅かにより非極性の強い生成物を
もたらすが、このものはクロロホルムとメタノールとの
９：１の混合比の溶離剤を用いて薄層クロマトグラフィ
ーにより分離することができた。収量＝９．７２ｇの５
−（３−クロロ−１−オキソプロピル）−６−クロロ−
２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（理論
値の７８．２％；融点＝２０１−２０４℃）が得られ
た。実施例８６−〔３−｛４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペ
リジル｝−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−２−オン２．３９ｇの６−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン
（０．０１モル）、４０ｍｌのアセトニトリル、２．３
０ｇの４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（０．
０１モル）及び４．０５ｇのトリエチルアミン（０．０
４モル）を室温において２時間攪拌した。この反応は４
−（４−フルオロベンジル）ピペリジンよりも僅かによ
り非極性の強い生成物をもたらすが、このものはクロロ
ホルムとメタノールとの９：１の混合比の溶離剤を用い
て薄層クロマトグラフィーにより分離することができ
た。反応の完了の後、この反応混合物を水で希釈し、そ
して沈殿物を吸引濾過してアセトンで洗浄した。得られ
た生成物を次にシリカゲルカラムの上でクロマトグラフ
ィーにより精製し、それによりその反応生成物が無色の
結晶の形で得られ、このものをメタノール／ジエチルエ
ーテルの混合物から再び再結晶させた。収量＝２．４３
ｇの６−〔３−｛４−（４−フルオロベンジル）−１−
ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−２−オン（理論値の６１．
５％；融点＝２０６−２０８℃）が得られた。

【００７２】同様にして下記の各化合物が更に作られ
た。

【００７３】５−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダソール−２−
オンと４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンとか
ら、５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジル）ピペリ
ジノ｝−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（融点＝１８７−１
９０℃）が得られた。

【００７４】５−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロインドール−２−オンと４−（４−
フルオロベンジル）ピペリジンとから、５−〔３−｛４
−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル｝−１−
オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロインドール−２−
オン（融点＝１７２−１７３℃）が得られた。

【００７５】７−クロロ−６−（３−クロロ−１−オキ
ソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−オンと４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン
とから、６−〔３−｛４−（４−フルオロベンジル）−
１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−７−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
（融点＝１５１−１５６℃）が得られた。

【００７６】５−フルオロ−６−（３−クロロ−１−オ
キソプロピル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロベンズイミダ
ソール−２−オンと４−（４−フルオロベンジル）ピペ
リジンとから、５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジ
ル）−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダソー
ル−２−オン（融点＝１９７−１９９℃）が得られた。

【００７７】６−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−
２−オンと４−ベンジルピペリジンとから、６−｛３−
（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−オキソプロピ
ル〕−２，３−ジヒドロ−３−メチルベンズオキサゾー
ル−２−オン（融点＝１３１−１３２℃）が得られた。

【００７８】７−クロロ−６−（３−クロロ−１−オキ
ソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−オンと４−ベンジルピペリジンとから、６−｛３
−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−オキソプロ
ピル｝−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン（融点＝１４６−１４７℃）が得られ
た。実施例９６−〔３−｛４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペ
リジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−２−オン１．６０ｇの６−〔３−｛４−（４−フルオロベンジ
ル）−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン（０．
００４０５モル）を２０ｍｌのメタノールの中に懸濁さ
せ、そして攪拌及び氷水混合物により冷却しながら０．
１５ｇのＮａＢＨ₄（０．００４０５モル）を数回に分
けて加えた。次いでこの混合物を室温において１６時間
にわたり攪拌した。これら出発物質の反応を完結させる
ために更にＮａＢＨ₄を引き続いていくつかの小部分に
分けて加えた。この反応混合物を次に約５０ｍｌの水で
希釈し、そして生じた沈殿を吸引濾過分離し、水で洗浄
し、そしてメタノール／水の混合物から再結晶させた。
収量＝１．１１ｇの６−〔３−｛４−（４−フルオロベ
ンジル）−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−
オン（理論値の６８．９％）（融点＝１８３−１８５
℃）が得られた。

【００７９】同様にして更に下記の各化合物を作った。

【００８０】７−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−オキソプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンとＮａＢＨ₄と
から、７−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−
１−ヒドロキシプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（融点＝１８２−
１８３℃）が得られた。

【００８１】（−）−５−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとＮａＢ
Ｈ₄とから、（−）−５−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（９
５℃から分解）が得られた。

【００８２】（＋）−５−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとＮａＢ
Ｈ₄とから、（＋）−５−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（９
６℃から分解）が得られた。

【００８３】５−｛３−（４−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソプロピル｝−２，３−ジヒドロインドール−
２−オンとＮａＢＨ₄とから、５−｛３−（４−ベンジ
ルピペリジノ）−１−ヒドロキシプロピル｝−２，３−
ジヒドロインドール−２−オン（融点＝１２７−１２９
℃）が得られた。

【００８４】（−）−５−〔３−｛（３Ｒ）−２−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−２，３−ジ
ヒドロインドール−２−オンとＮａＢＨ₄とから、
（−）−５−〔３−｛（３Ｒ）−２−ベンジルピペリジ
ノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−２，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン（融点＝１６０−１６４℃）が得ら
れた。

【００８５】（＋）−５−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−２，３−ジ
ヒドロインドール−２−オンとＮａＢＨ₄とから、
（＋）−５−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジ
ノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−２，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン（融点＝１６０−１６４℃）が得ら
れた。

【００８６】６−〔３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ニル）−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン−２−オンとＮａＢＨ₄とから６−
〔３−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−１−ヒド
ロキシプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−２−オン（融点＝１４６−１４９℃）が得られ
た。

【００８７】（−）−６−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オンとＮａ
ＢＨ ₄とから、（−）−６−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベ
ンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン
（融点＝１３０−１３３℃）が得られた。

【００８８】６−〔３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ニル）−１−オキソプロピル〕−８−クロロ−４，４−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−オンとＮａＢＨ₄とから、６−〔３−（４−ベンジル
−１−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−８
−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（融点＝９３−９５℃）が得
られた。

【００８９】（＋）−６−〔３−｛（３Ｓ）−２−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オンとＮａ
ＢＨ ₄とから、（＋）−６−〔３−｛（３Ｓ）−２−ベ
ンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン
（融点＝１２８−１３０℃）が得られた。

【００９０】６−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−８−クロロ−
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンとＮａＢＨ₄とから、６−〔３−｛（３
Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキ
シプロピル〕−８−クロロ−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（樹脂
状）が得られた。

【００９１】６−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−８−クロロ−
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンとＮａＢＨ₄とから、６−〔３−｛（３
Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキ
シプロピル〕−８−クロロ−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（樹脂
状）が得られた。

【００９２】７−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンとＮ
ａＢＨ₄とから、７−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジル
−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−
オン（融点＝１２８−１３２℃）が得られた。

【００９３】７−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンとＮ
ａＢＨ₄とから、７−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル
−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−
オン（融点＝１３２−１４０℃）が得られた。

【００９４】６−｛３−（４−ベンジルピペリジノ）−
１−オキソプロピル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロ
ベンズオキサゾール−２−オンとＮａＢＨ₄とから、６
−｛３−（４−ベンジルピペリジノ）−１−ヒドロキシ
プロピル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンズオキ
サゾール−２−オン（９４℃から分解）が得られた。

【００９５】（−）−６−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−５−クロロ
−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−２−オンとＮ
ａＢＨ₄とから、（−）−６−〔３−｛（３Ｒ）−３−
ベンジルピペリジノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−５
−クロロ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−
オン（９８℃から分解）が得られた。

【００９６】（＋）−６−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−５−クロロ
−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−オンとＮ
ａＢＨ₄とから、（＋）−６−〔３−｛（３Ｓ）−３−
ベンジルピペリジノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−５
−クロロ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−
オン（９８℃から分解）が得られた。

【００９７】６−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−オキソプロピル｝−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンとＮａＢＨ₄とから、６−
｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロ
キシプロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン（融点＝１３７−１３８℃）が得られた。

【００９８】６−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ニル）−１−オキソプロピル｝−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンとＮａＢＨ₄
とから、６−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジニ
ル）−１−ヒドロキシプロピル｝−７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（融点＝
１８１−１８４℃）が得られた。

【００９９】（−）−６−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンとＮａＢ
Ｈ₄とから、（−）−６−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（融
点＝１８２℃）が得られた。

【０１００】６−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オンとＮａＢＨ₄とか
ら、６−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリ
ジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン（融点＝１８２−１８
５℃）が得られた。

【０１０１】（＋）−６−｛（３Ｓ）−３−ベンジル−
１−ピペリジニル｝−１−オキソプロピル〕−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
とＮａＢＨ₄とから、（＋）−６−｛（３Ｓ）−３−ベ
ンジル−１−ピペリジニル｝−１−ヒドロキシプロピ
ル〕−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン（融点＝１２３−１２５℃）が得られ
た。

【０１０２】（−）−６−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−
１−ピペリジニル｝−１−オキソプロピル〕−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
とＮａＢＨ₄とから、（−）−６−｛（３Ｒ）−３−ベ
ンジル−１−ピペリジニル｝−１−ヒドロキシプロピ
ル〕−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン（融点＝１２２−１２５℃）が得られ
た。

【０１０３】６−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル｝−１−オキソエチル〕−５−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オンとＮａＢＨ₄とか
ら、６−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル｝−１
−ヒドロキシエチル〕−５−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン（融点＝２２４−２２
７℃）が得られた。

【０１０４】５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジ
ル）−ピペリジノ｝−１−オキソプロピル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとＮａ
ＢＨ₄とから、５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジ
ル）−ピペリジノ｝−１−ヒドロキシプロピル〕−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
（融点＝２１８−２２１℃）が得られた。

【０１０５】５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−オキソプロピル｝−６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとＮａＢ
Ｈ₄とから、５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−ヒドロキシプロピル｝−６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（融
点＝２３３−２３６℃）が得られた。

【０１０６】（−）−５−〔｛３−（３Ｒ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オンとＮａＢＨ₄とから、（−）−５−〔｛３−
（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒド
メキシプロピル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１１５℃から分
解）が得られた。

【０１０７】（＋）−５−〔｛３−（３Ｓ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オンとＮａＢＨ₄とから、（＋）−５−〔｛３−
（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒド
メキシプロピル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（９４℃から分解）
が得られた。

【０１０８】６−クロロ−５−〔３−｛４−（４−フル
オロベンジル）−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オンとＮａＢＨ₄とから、６−クロロ−５−〔３−
｛４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル｝−
１−ヒドロキシプロピル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン（融点＝２４６−２４８
℃）が得られた。

【０１０９】６−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−オキソプロピル｝−２，３−ジヒドロベンズ
オキサゾール−２−オンとＮａＢＨ₄ とから、６−｛３
−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロキシ
プロピル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズオキサゾ
ール−２−オン（融点＝１７７−１７８℃）が得られ
た。

【０１１０】５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジ
ル）−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−２，
３−ジヒドロインドール−２−オンとＮａＢＨ₄とか
ら、５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジル）−１−
ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕−２，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン（融点＝１５４−１５５
℃）が得られた。

【０１１１】７−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−オキソプロピル｝−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンとＮａＢ
Ｈ₄とから、７−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−ヒドロキシプロピル｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（融
点＝１４０−１４１℃）が得られた。

【０１１２】６−｛３−（４−フルオロベンジル−１−
ピペリジル）−１−オキソプロピル｝−７−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンとＮ
ａＢＨ ₄とから、６−｛３−（４−フルオロベンジル−
１−ピペリジル）−１−ヒドロキシプロピル｝−７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ン（融点＝２２０−２２２℃）が得られた。

【０１１３】７−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ンとＮａＢＨ₄とから、７−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベ
ンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒドロキシプロピル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（樹脂状）が得られた。

【０１１４】（−）−６−〔２−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソエチル〕−５−クロロ−
２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−オンとＮａ
ＢＨ ₄とから、（−）−６−〔２−｛（３Ｓ）−３−ベ
ンジルピペリジノ｝−１−ヒドロキシエチル〕−５−ク
ロロ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−オン
塩酸付加塩（１４７℃から分解）が得られた。

【０１１５】（＋）−６−〔２−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジルピペリジノ｝−１−オキソエチル〕−５−クロロ−
２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−オンとＮａ
ＢＨ ₄とから、（＋）−６−〔２−｛（３Ｒ）−３−ベ
ンジルピペリジノ｝−１−ヒドロキシエチル〕−５−ク
ロロ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−オン
塩酸付加塩（１４４℃から分解）が得られた。

【０１１６】（＋）６−〔２−｛（３Ｓ）−３−ベンジ
ル−１−ピペリジル）−１−オキソエチル｝−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
とＮａＢＨ₄とから、（＋）６−〔２−｛（３Ｓ）−３
−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロキシエチ
ル｝−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン（１０７−１１７℃から分解）が得られ
た。

【０１１７】（−）６−〔２−｛（３Ｒ）−３−ベンジ
ル−１−ピペリジル）−１−オキソエチル｝−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
とＮａＢＨ₄とから、（−）６−〔２−｛（３Ｒ）−３
−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロキシエチ
ル｝−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン（無定形）が得られた。

【０１１８】７−｛２−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル｝−１−オキソエチル〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンとＮａＢＨ
₄とから、７−｛２−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル｝−１−ヒドロキシエチル〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸付
加塩（２３８−２３９℃から分解）が得られた。

【０１１９】（−）−７−〔２−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソエチル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オンとＮａＢＨ₄とから、（−）−７−〔２−
｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸付加塩水和物
（融点＝１１５−１１８℃）が得られた。

【０１２０】（＋）−７−〔２−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソエチル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オンとＮａＢＨ₄とから、（＋）−７−〔２−
｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸付加塩水和物
（融点＝１１５−１１８℃）が得られた。

【０１２１】（＋）６−〔２−｛（３Ｓ）−３−ベンジ
ル−１−ピペリジル）−１−オキソエチル｝−５−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
とＮａＢＨ₄とから、（＋）６−〔２−｛（３Ｓ）−３
−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロキシエチ
ル｝−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン（融点＝１１９−１２０℃）が得られ
た。

【０１２２】（−）６−〔２−｛（３Ｒ）−３−ベンジ
ル−１−ピペリジル）−１−オキソエチル｝−５−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
とＮａＢＨ₄とから、（−）６−〔２−｛（３Ｒ）−３
−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロキシエチ
ル｝−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン（融点＝１１９−１２５℃）が得られ
た。

【０１２３】５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジ
ル）−１−オキソプロピル｝−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとＮａ
ＢＨ ₄とから、５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリ
ジル）−１−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン（融点＝２４４−２４７℃）が得られた。

【０１２４】（−）−５−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オンとＮａＢＨ₄とから、（−）−５−〔３−
｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒ
ドロキシプロピル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（［ｄ］Ｄ²⁰＝
−１５．１°（ＤＭＳＯ））が得られた。

【０１２５】（＋）−５−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベン
ジル−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オンとＮａＢＨ₄とから、（＋）−５−〔３−
｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジル｝−１−ヒ
ドロキシプロピル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（［ｄ］Ｄ²⁰＝
−１５．８°（ＤＭＳＯ））が得られた。

【０１２６】５−〔３−｛４−（４−フルオロベンジ
ル）−１−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オンとＮａＢＨ₄とから、５−〔３−｛４−
（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル｝−１−ヒ
ドロキシプロピル〕−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（融点＝２０２
−２０５℃）が得られた。実施例１０５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−オ
キソプロピル｝−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール
−２−オンａ）実施例６と同様にして作った５−（３−クロロ−
１−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロベンズイミダ
ゾール−２−オンの２．２５ｇ（０．０１モル）を、４
０ｍｌのアセトニトリルの中に取り入れた。１．７５ｇ
の４−ベンジルピペリジン（０．０１モル）及び３．０
４ｇのトリエチルアミン（０．０３モル）をこの混合物
に攪拌しながら加えた。得られた反応混合物を室温にお
いて２時間攪拌した。この反応溶液を次に１００ｍｌの
ジクロロメタンで希釈し、そして７０ｍｌの水とともに
振盪させた。各相を分離させ、その有機相を乾燥させた
後で、その溶媒を真空中で蒸留分離した。

【０１２７】収量＝３．６４ｇの５−｛３−（４−ベン
ジル−１−ピペリジル）−１−オキソプロピル｝−２，
３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンが得られ
た。

【０１２８】ｂ）上記ａ）と同様に反応を実施する
が、但し反応において形成された沈殿物を吸引濾過分離
して水で数回洗浄した。この粗生成物を次に２００ｍｌ
のジクロロメタンと１０ｍｌのメタノールとの中に溶解
させた。この溶液を濾過処理後乾燥させた。乾燥の後に
この溶液から混合溶媒を真空中で蒸留分離した。そのよ
うにして得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール
の混合物を溶離剤として用いてシリカゲルカラムの上で
クロマトグラフィーにより分離し、その反応生成物に加
えて非極性の若干の不純物が得られた。得られた黄色結
晶状の反応生成物をアセトンの中で煮沸して再結晶させ
た。

【０１２９】収量＝１．５２ｇの５−｛３−（４−ベン
ジル−１−ピペリジル）−１−オキソプロピル｝−２，
３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（理論値の
４１．９％）（融点＝１８３−１８６℃）が得られた。

【０１３０】同様にして更に次の各化合物を作った。

【０１３１】６−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロキシベンズオキサゾール−２−オン
と４−ベンジルピペリジンとから、６−｛３−（４−ベ
ンジル−１−ピペリジル）−１−オキソプロピル｝−
２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−２−オン（融点
＝１６１−１６２℃）が得られた。

【０１３２】７−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オンと４−ベンジルピペリジンとから、７
−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−オキ
ソプロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−２−オン（樹脂状）が得られた。

【０１３３】７−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オンと３−Ｒ−ベンジルピペリジンとか
ら、７−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリ
ジル｝−１−オキソプロピル〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（樹脂
状）が得られた。

【０１３４】６−フルオロ−５−（３−クロロ−１−オ
キソプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オンと４−ベンジルピペリジンとから、
５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−オ
キソプロピル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（融点＝２０５−２
０６℃）が得られた。

【０１３５】５−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロ−１−メチルベンズイミダゾール−
２−オンと４−ベンジルピペリジンとから、５−｛３−
（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−１−オキソプロ
ピル｝−２，３−ジヒドロ−１−メチル−ベンズイミダ
ゾール−２−オン（融点＝１５４−１５７℃）が得られ
た。

【０１３６】６−フルオロ−５−（３−クロロ−１−オ
キソプロピル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロベンズイミダ
ゾール−２−オンと３−Ｒ−ベンジルピペリジンとか
ら、（−）−５−〔３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（融点＝１９３−１９４℃）が得られた。

【０１３７】６−フルオロ−５−（３−クロロ−１−オ
キソプロピル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロベンズイミダ
ゾール−２−オンと３−Ｓ−ベンジルピペリジンとか
ら、（＋）−５−〔３−｛（３Ｓ）−３−ベンジル−１
−ピペリジル｝−１−オキソプロピル〕−６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（融点＝１９２−１９４℃）が得られた。

【０１３８】６−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン
と４−ベンジルピペリジンとから、６−｛３−（４−ベ
ンジル−１−ピペリジル）−１−オキソプロピル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン
（融点＝１９６−１９９℃）が得られた。

【０１３９】６−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
−２，３−ジヒドロキシベンズオキサゾールと４−（４
−フルオロベンジル）ピペリジンとから、６−〔３−
｛４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル｝−
１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロベンズオキサ
ゾール−２−オン（融点＝１６８−１７３℃）が得られ
た。実施例１１５−｛３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−オ
キソプロピル｝−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベン
ズイミダゾール実施例１０からの反応生成物３．６４ｇ（０．０１モ
ル）を４０ｍｌのメタノールの中に懸濁させた。この懸
濁液に０．３８ｇのＮａＢＨ₄（０．０１モル）を攪拌
及び氷水混合物による冷却のもとに数回に分けて加え
た。この混合物を次に室温において１時間攪拌した。得
られた反応混合物を６０ｍｌの水で希釈し、そして更に
３０分間攪拌した。生じた沈殿を吸引濾過分離し、そし
て５０ｍｌのメタノールとともに、淡黄色の微細結晶が
形成されるまで煮沸した。結晶を吸引濾過分離してジエ
チルエーテルで洗浄した。収量＝２．３４ｇの５−｛３
−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−１−ヒドロキシ
プロピル｝−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイ
ミダゾール（理論値の６４．１％）（融点＝２４０−２
４４℃）が得られた。

【０１４０】以下にあげる諸実施例は医薬製剤に関す
る。実施例Ａ：注射用バイアル式（Ｉ）の活性化合物１００ｇ及び５ｇの燐酸水素２ナ
トリウムを３リットルの蒸留水（２回蒸留処理）中に溶
解させた溶液を２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調節し、滅菌
濾過し、注射用バイアル（ガラス瓶）に充填し、無菌条
件のもとで凍結乾燥させて無菌的に密封した。各注射用
バイアルは５ｍｇの活性化合物を含んでいる。実施例Ｂ：坐薬式（Ｉ）の活性化合物の２０ｇの混合物を、１００ｇの
大豆レシチン及び１４００ｇのカカオバターとともに溶
融し、鋳型の中に流し込み、そして冷却した。各坐薬は
２０ｍｇの活性化合物を含む。実施例Ｃ：溶液式（Ｉ）の活性化合物１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄
・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ及
び０．１ｇのベンザルコニウムクロリドを９４０ｍｌの
蒸留水（２回蒸留処理）の中に含む溶液を調製した。得
られた溶液のｐＨを６．８に調節し、その全量を１リッ
トルとし、滅菌照射した。この溶液は、例えば点眼薬の
形で使用することができる。実施例Ｄ：軟膏式（Ｉ）の活性化合物５００ｍｇを無菌条件のもとに９
９．５ｇのワセリンと混合した。実施例Ｅ：タブレット剤式（Ｉ）の活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴
薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸
マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮して通常的な態
様で各タブレットが活性化合物１０ｍｇを含むようにタ
ブレットを形成させた。実施例Ｆ：被覆タブレット剤実施例Ｅと同様にして圧縮によりタブレットを形成さ
せ、これらを次に通常的な態様で、蔗糖、馬鈴薯澱粉、
タルク、トラガントガム及び着色剤よりなる被覆剤で被
覆した。実施例Ｇ：カプセル剤式（Ｉ）の活性化合物２ｋｇを通常的な態様で硬質ゼラ
チンカプセルの中に各カプセルが活性化合物２０ｍｇを
含むように充填した。実施例Ｈ：アンプル剤式（Ｉ）の活性化合物１ｋｇを６０リットルの蒸留水
（２回蒸留処理）中に溶解した溶液を滅菌濾過し、アン
プルの中に充填し、滅菌条件のもとで凍結乾燥させ、そ
して無菌条件で密封した。各アンプルは活性化合物１０
ｍｇを含む。

【０１４１】

【発明の効果】本発明により、種々の医薬用途に、ある
いは種々の化合物の中間体として有用な新規なベンジル
ピペリジン誘導体及びその塩が提供された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/47 ＡＡＭＡＡＮＡＡＮ (71)出願人 591032596 ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ヘルムートプルヒェルドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者ルドルフゴットシュリッヒドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者ヨアヒムライブロックドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者ハリーシュヴァルツドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 エー．メルク内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）：【化１】［上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は水素原子、Ｈａｌ又はニトロ基であり、Ｒ²は上記ピペリジン環の２、３または４位に位置し、
その芳香環が非置換の、またはＨａｌによって置換され
たベンジル基であり（但し、Ｘが−ＣＯ−、Ｙ及びＺが
−ＣＨ₂−、Ｒ¹が水素原子であるときは、Ｒ²は上記ピ
ペリジン環の４位に置換されたベンジル基ではない）、Ｒ³は水素原子又はＡであり、Ｘは−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−であり、Ｙは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である
か、或いは、もしＸが−ＣＯ−であり、かつＺが−ＮＨ
−又は−ＮＡ−であるときは−ＣＯ−であり、Ｚは−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ａ）₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＡ−、−Ｏ−又
は結合の手であり、その際、Ｘ、Ｙ及びＺの基のうちの１つが−Ｏ−、−Ｓ
−又は−ＮＨ−であってもよく（但し、−Ｘ−Ｙ−又は
−Ｙ−Ｚ−は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｏ
−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ−又は−
Ｓ−Ｏ−ではない）、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｂは酸素原子、または水素原子と水酸基との２つの基の
置換を示し、Ｈａｌはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子であり、ｎは０、１又は２である」のベンジルピペリジン誘導体
及びそれらの塩。
【請求項２】下記ａ）〜ｃ）：ａ）１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔１−ヒドロ
キシ−２−（３−ベンジルピペリジノ）エチル〕キノリ
ン−２−オン、そのジアステレオマー及び鏡像異性体、
並びにこれら化合物の塩、ｂ）５−〔３−（４−ベンジルピペリジノ）−１−ヒド
ロキシプロピル〕−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダソール、及びｃ）５−［３−〔４−（４−フルオロベンジル）ピペリ
ジノ〕−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダソール−２−オンである請求項１に記
載のベンジルピペリジン誘導体及びそれらの塩。
【請求項３】請求項１に記載の式（Ｉ）のベンジルピ
ペリジン誘導体の製造方法であって、下記式（ＩＩ）：【化２】［上記式（ＩＩ）において、Ｅ¹は酸素原子、または水素原子と水酸基との２つの基
の置換を示し、Ｅ²は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は活性のエス
テル化ＯＨ基であり、或いはＥ¹とＥ²とは一緒になって
酸素原子を表すこともでき、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）におけるのと同
じ意味を有する］で表される化合物を下記式（ＩＩ
Ｉ）：【化３】［この式（ＩＩＩ）においてＲ²は式（Ｉ）におけるの
と同じ意味を有する］の化合物と反応させること、及び
／又は、１つ以上の水素原子の代りに１つ以上の還元可能基及び
／又は１つ以上の追加的結合の手を含む以外は式（Ｉ）
に相当する化合物を還元剤で処理すること、及び／また
はこうして得られた式（Ｉ）の化合物の塩基を酸で処理
することで酸付加塩に変換することを特徴とするベンジ
ルピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】医薬製剤を製造する方法において、請求
項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的
に受容し得る塩類を、少なくとも１つの固体、液体又は
半液体の賦形剤及び／又は補薬とともに投与のための好
適な形態にすることを特徴とする方法。
【請求項５】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の少
なくとも１つ及び／又はその生理学的に受容し得る塩類
の少なくとも１つを含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項６】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は
その生理学的に受容し得る塩類を医薬の製造に使用する
方法。
【請求項７】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は
その生理学的に受容し得る塩類を虚血治療のための医薬
の製造に使用する方法。
【請求項８】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は
その生理学的に受容し得る塩類を疾病制御に使用する方
法。