DE4438810A1

DE4438810A1 - Benzylpiperidinderivate

Info

Publication number: DE4438810A1
Application number: DE4438810A
Authority: DE
Inventors: Helmut Pruecher; Rudolf Gottschlich; Joachim Leibrock; Harry Schwartz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1994-10-31
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 1996-05-02
Also published as: ZA959170B

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzylpiperidinderivate der Formel I

worin
R¹ H oder Hal,
R² eine unsubstituierte oder eine einfach durch Hal substituierte Benzylgruppe in 2- oder 3-Stellung des Piperidinrings,
X -CO- oder -SO₂-,
Y -CH₂- oder -NH-,
Z -CH₂-, -C(A)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NH- oder eine Bindung,
einer der Reste Y und Z auch -O- oder -S-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
sowie deren Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Her stellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formell und ihre physio logisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen eine hohe Affinität zu Bindungsstellen von Amino säure-Rezeptoren, insbesondere zur Glycin-, Polyamin- und/oder NMDA- Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors (NMDA = N-Methyl-D-aspartat). Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskularen Krankheiten. Ebenso können die neuen Wirkstoffe als Analgetika oder Anxiolytika sowie zur Behandlung von Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien oder Infarkten verwen det werden. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Psychosen, bedingt durch überhöhte Aminosäurespiegel.

Der [³H]-CGP-39653-Bindungstest für die Glutamat-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors kann beispielsweise nach der Methode von M.A. Stills et al., beschrieben in Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991), durchgeführt werden. Der Test für die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors ist nachweisbar durch die Methode von M.B. Baron et al., beschrieben in Eur. J. Pharmacol. 206, 149-154 (1991). Die in-vitro-Aminosäurefreiset zung ist gemäß der Methode von D. Lobner und P. Lipton (Neurosci. Lett. 117, 169-174 (1990)) nachweisbar.

Die Wirkung gegen Morbus Parkinson, d. h. die Potenzierung des L-DOPA-induzierten kontralateralen Drehens bei hemiparkinsonischen Ratten, ist nach der Methode von U. Ungerstedt und G.W. Arbuthnott, Brain Res 24, 485 (1970) nachweisbar.

Besonders geeignet sind die Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfällen sowie zum Schutz vor und zur Behandlung von Hirnödemen und Unterversorgungszuständen des Zentralnervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie.

Die genannten Wirkungen können außerdem nach den Methoden nach gewiesen oder überprüft werden, wie sie in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:
J.W. McDonald, F.S. Silverstein und M.v. Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140, 359 (1987); R. Gill, A.C. Foster und G.N. Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343 (1987); S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart, G.D. Clark und J.S. Soloman, Neurosci. 21, 73 (1987) oder M.P. Goldbert, P.-C. Pham und D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80, 11 (1987).

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze.

Die Gruppe A steht für Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, insbe sondere für Methyl oder Ethyl, aber auch für Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.

Die Gruppe Hal ist vorzugsweise Cl, weiterhin bevorzugt F.

Der Rest R¹ ist vorzugsweise H oder Cl.

Der Rest R² ist vorzugsweise unsubstituiertes Benzyl, ferner bevorzugt 2-, 3- oder 4-Fluorbenzyl, weiterhin 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl, 2-, 3- oder 4-Brombenzyl, 2-, 3- oder 4-Iodbenzyl.

Der Rest X ist vorzugsweise -CO-.

Der Rest Y ist vorzugsweise -CH₂-, ferner bevorzugt -O- oder -NH-.

Der Rest Z ist vorzugsweise -CH₂-, ferner bevorzugt eine Bindung, -C(CH₃)₂- oder -O-.

Dementsprechend ist die Gruppe -X-Y-Z- bevorzugt -CO-CH₂-CH₂-, ferner bevorzugt -CO-CH₂-C(CH₃)₂-, -CO-CH₂-O-, -CO-O-CH₂-, -CO-NH-CH₂-, -CO-NH- oder -CO-O- sowie auch -CO-S-.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere die jenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können auch durch die nachstehenden Formeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R¹ H oder Cl bedeutet;
in Ib R¹ H bedeutet;
in Ic -X-Y-Z- -CO-CH₂-CH₂-, -CO-CH₂-C(CH₃)₂-, -CO-CH₂-O-, -CO-O-CH₂-, -CO-NH-CH₂-, -CO-NH-, -CO-O- oder -CO-S- bedeutet;
in Id X-Y-Z- -CO-CH₂-CH₂- oder -CO-CH₂-C(CH₃)₂- bedeutet;
in Ie X-Y-Z- -CO-CH₂-CH₂- bedeutet;
in If R¹ H oder Cl und -X-Y-Z- -CO-CH₂-CH₂- oder -CO-CH₂-C(CH₃)₂- bedeuten;
in Ig R¹ H oder Cl und -X-Y-Z- -CO-CH₂-CH₂- bedeuten;
in Ih R¹ H und -X-Y-Z- -CO-CH₂-CH₂- bedeuten.

Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I′ sowie Ia′ bis Ih′, die den Formeln I bzw. Ia bis Ih entsprechen, worin jedoch R² eine unsubstituierte Benzylgruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpiperidinderivaten der oben angegebenen Formel I sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere reduzierbare Gruppen und/oder eine oder mehrere zusätzliche Bindungen enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt,
oder daß man eine Verbindung der Formel II

worin
E¹ OH,
E² Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten oder
E¹ und E² zusammen auch ein O-Atom bedeuten können und
R¹, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III

worin
R² die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I werden in der Regel nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart oder in J. March, Adv. Org. Chem., 3rd Ed., J. Wiley & Sons (1985)) beschrieben sind, und zwar unter Reaktions bedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe sind in der Regel bekannt, oder sie können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen, wobei man weitere Zwischenprodukte isolieren kann.

Die einzelnen Verfahrensvarianten werden im folgenden näher erläutert.

Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt hergestellt durch Reduktion entsprechender Vorprodukte, die reduzierbare Gruppen und/oder zusätzliche Bindungen enthalten. Als Ausgangsstoffe für die Reduktion sind Ketone der Formel IV bevorzugt

worin
R¹, R², X, Y und Z die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Sie sind z. B. erhältlich durch Friedel-Crafts-Acylierung der in der Regel bekannten Verbindungen der Formel V

mit Chloracetylchlorid und anschließende Reaktion mit einem 2- oder 3-R²-piperidin der Formel III.

Als Reduktionsmittel eignen sich vorzugsweise katalytisch erregter oder nascierender Wasserstoff sowie komplexe Metallhydride, z. B. Alkali metall-aluminium- oder Alkalimetall-bor-hydride.

Als Katalysatoren bei katalytischen Hydrierungen kommen bevorzugt Edelmetallkatalysatoren wie Platin oder Palladium in Betracht, die auf einem Träger wie Kohle vorliegen können, ferner Raney-Metalle wie Raney-Nickel oder Kupfer-Chrom-Oxid. Hydrierungen werden zweck mäßig bei Drucken zwischen 0 und 200 bar und bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vor allem zwischen 15 und 100° ausgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Methyl-tert.-butyl ether, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO).

Bevorzugt ist die Reduktion der Ketone IV mit einem komplexen Metall hydrid, insbesondere NaBH₄. Diese wird zweckmäßig in einem Alkohol wie Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 30°, vorzugsweise 5 und 15° vorgenommen. Bei schwer löslichen Ausgangsstoffen empfiehlt sich ein Zusatz eines weiteren Lösungsmittels wie THF. Das Reduktionsmittel wird zweckmäßig in großem Überschuß eingesetzt, z. B. im Molverhältnis 1 : 1.

Bei der Reduktion der Ketone IV entsteht in der Regel ein Gemisch der beiden epimeren Hydroxyverbindungen. Verwendet man ein chirales Reduktionsmittel, z. B. (+)- oder (-)-B-Chlor-diisopinocampheyl-boran, so kann man auch bevorzugt oder ausschließlich eines der Epimeren erhalten. Das gleiche gelingt durch Reduktionen mit dazu geeigneten Mikroorganismen, insbesondere solchen der Gattungen Candida oder Rhodutorula, z. B. Rhodutomla mucilaginosa.

Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch Reaktion von Halohydrinen oder Epoxiden der Formel II mit 2- oder 3-R²-Piperidinen der Formel III.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise erhältlich durch die genannte Friedel-Crafts-Acylierung von Verbindungen der Formel V und anschließende Reduktion sowie, falls erwünscht, HCl-Abspaltung unter Epoxid-Bildung.

Verbindungen der Formel III sind in der Regel bekannt und im Handel erhältlich.

Die Umsetzung von II mit III gelingt zweckmäßig in Anwesenheit oder Abwesenheit eines der genannten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. einer Base, bei Tempe raturen zwischen -20 und 200°, vorzugsweise 0 und 100°. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetallhydroxide wie NaOH oder KOH, Alkalimetall carbonate wie Na₂CO₃ oder K₂CO₃, tertiäre Amine wie Triethylamin oder Pyridin. Als Lösungsmittel ist Ethanol, als Base Triethylamin besonders bevorzugt.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz überführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anor ganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser stoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotin säure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxy ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens zwei Asymmetrie zentren. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Gemisch von Race maten oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Aus den Racematgemischen kann man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Di benzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandel säure, Äpfelsäure oder Milchsäure. Die verschiedenen Formen der Diastereomeren können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktio nierte Kristallisation, getrennt, und die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Vete rinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspen sionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions präparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabili sierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Schmerzzuständen, aber auch zur Minderung der Folgeschäden nach einer Ischämie verwendet werden. Besonders eignen sich die Verbin dungen zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen bzw. von Erkrankungen, die durch eine Fehlfunktion an der Glycin-, Polyamin- oder Glutamat-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors hervorgerufen werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper gewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksam keit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verab folgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. Prozent angaben bedeuten Gewichtsprozente. Die Bezeichnungen "S" und "R" beziehen sich auf das chirale C-Atom im Piperidinring, sofern nichts anderes angegeben ist.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser oder verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. [α], c = 1 in DMSO.

Beispiel 1

Eine Lösung von 36,2 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6-(2-(3-benzyl-piperidino)- 1-oxo-ethyl)-chinolin-2-on ("A"; Racemat; erhältlich durch Reaktion von 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-on mit Chloracetylchlorid/AlCl₃/DMF zu 6-Chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on ("B") und anschließende Umsetzung mit (racemischem) 3-Benzyl-piperidin in Ethanol in Gegenwart von Triethylamin) in 725 ml Methanol wird mit 3,8 g NaBH₄ versetzt und dann 2 Std. bei 100 gerührt. Man arbeitet wie üblich auf (Natronlauge/ Dichlormethan) und erhält 6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on, Racemat ("C").

Analog erhält man mit NaBH₄:
aus (S)-"A" (F. 155-157°; [α] +18,8°; erhältlich aus "B" und 3S-Benzyl-piperidin):
(S)-"C"; Hydrochlorid, F. 209-211°; [α] +30,4°;
aus (R)-"A" (erhältlich aus "B" und 3R-Benzyl-piperidin):
(R)-"C"; F. 136-138°; Hydrochlorid, F. 209-2110; [α] -37,5°;
aus 1,2,3,4-Tetrahydro-6-(2-(2-benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-chinolin-- 2-on ("D"; Racemat; erhältlich durch Reaktion von "B" mit 2-Benzyl piperidin):
6-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-2-on, Racemat ("E");
aus (S*)-"D" (erhältlich aus "B" und 2S*-Benzyl-piperidin):
(S*)-"E", Harz;
aus (R)-"D" (erhältlich aus "B" und 2R-Benzyl-piperidin):
(R*)-"E", Harz;
aus 7-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin- 3-on ("F"; erhältlich durch Reaktion von 2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on mit Chloracetylchlorid zu 7-Chloracetyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin- 3-on ("G"), dann Umsetzung mit 3-Benzyl-piperidin):
7-(2-(3-Benzylpiperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin-3-on, Racemat ("H");
aus (S)-"F" (erhältlich aus "G" und 3S-Benzyl-piperidin):
(S)-"H"; Hydrochlorid, amorph, Zers. bei 130°; [α] +25,0°;
aus (R)-"F" (erhältlich aus "G" und 3R-Benzyl-piperidin):
(R)-"H", Hydrochlorid, amorph, Zers. bei 117°; [α] -24,5°;
aus 7-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin-3-on ("I"; Racemat; erhältlich durch Reaktion von "G" mit 2-Benzyl-piperidin):
7-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin-3-on, Racemat ("J");
aus (S*) "I" (erhältlich aus "G" und 2S*-Benzyl-piperidin):
(S*)-"J", F. 132-135°; [α] -26,0°;
aus (R*)-"I" (erhältlich aus "G" und 2R*-Benzyl-piperidin):
(R*)-"J", F. 135° (Zers.); [α] +27,0°;
aus 5-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-2,3-dihydro-benzimidazol-2-o-n ("K"; erhältlich durch Reaktion von 2,3-Dihydro-benzimidazol-2-on mit Chloracetylchlorid zu 5-Chloracetyl-2,3-dihydro-benzimidazol-2-on ("L"), dann Umsetzung mit 3-Benzyl-piperidin):
5-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro benzimidazol-2-on, Racemat ("M");
aus (S)-"K" (erhältlich aus "L" und 3S-Benzyl-piperidin):
(S)-"M"; F. 164-167°; [α] +30,7°;
aus (R)-"K" (erhältlich aus "L" und 3R-Benzyl-piperidin):
(R)-"M", F. 163-166°; [α] -31,7°;
aus 5-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-2,3-dihydro-benzimidazol-2-o-n ("N"; erhältlich durch Reaktion von "L" mit 2-Benzyl-piperidin):
5-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro benzimidazol-2-on, Racemat ("O");
aus (S*)-"N" (erhältlich aus "L" und 2S*-Benzyl-piperidin):
(S)-"O";
aus (R*)-"N" (erhältlich aus "L" und 2R*-Benzyl-piperidin):
(R*)-"O";
aus 6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-2,3-dihydro-benzoxazol-2-on ("P"; erhältlich durch Reaktion von 2,3-Dihydro-benzoxazol-2-on mit Chlor acetylchlorid zu 6-Chloracetyl-2,3-dihydro-benzoxazol-2-on ("Q"), dann Umsetzung mit 3-Benzyl-piperidin):
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro benzoxazol-2-on, Racemat ("R");
aus (S)-"P" (erhältlich aus "Q" und 3S-Benzyl-piperidin):
(S)-"R", amorph, Zers. bei 159°; [α] +23,8°;
aus (R)-"P" (erhältlich aus "Q" und 3R-Benzyl-piperidin):
(R)-"R", amorph, Zers. bei 142°; [α] -24,0°.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man durch NaBH₄-Reduktion der nachstehenden Ketone
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-8-chlor-1, 2,3,4-tetrahydro- 4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-1,2-dihydro-4H-3,1- benzoxazin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperid ino)-1-oxo-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinazolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-oxo-ethyl)-2,3-dihydro-benzothiazol- 2-on
bzw. ihrer Enantiomeren die nachstehenden Verbindungen:
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-chinolin-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-chinolin-2-on
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor -1,2,3,4-tetra hydro-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on, Hydrochlorid, F. 221-222°; [α] +46,8°
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on, Hydrochlorid, F. 201-203°; [α] -29,1°
6-(2-(2-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor 1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(2S*-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(2R*-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetra hydron-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1 -hydroxy-ethyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-5-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-5-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-5-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4,4-dimethyl-chinolin-2-on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2-dihydro-4H-3,1- benzoxazin-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2-dihydro-4H-3,1- benzoxazin-2-on
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2-dihydro-4H- 3,1-benzoxazin-2on
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinazolin-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinazolin-2-on; F. 157-160°; [α] +29,7°;
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinazolin-2-on; F. 185-162°; [α] +27,9°;
6-(2-(3-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro benzothiazol-2-on
6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro benzothiazol-2-on
6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)-1-hydroxy-ethyl)-2,3-dihydro benzothiazol-2-on.

Beispiel 3

Eine Lösung von 7,1 g (+)-B-Chlor-diisopinocampheyl-boran in 20 ml Ether wird unter N₂ auf -70° gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1 g (S)-"A" in 15 ml THF versetzt. Man rührt noch 2 Std., läßt das Gemisch durch 16 Std. Stehen sich auf Raumtemperatur erwär men und zersetzt mit wässerig-methanolischer Salzsäure. Man trennt die Phasen, wäscht die wässerige Phase mit Hexan und macht mit NaOH alkalisch. Übliche Aufarbeitung liefert 6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)- 1R*-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on, Hydrochlorid, F. 218-219° (Zers.).

Analog erhält man mit (-)-B-Chlor-diisopinocampheyl-boran aus (S)-"A" das 6-(2-(3S-Benzyl-piperidino)-1S*-hydroxy-ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on, Hydrochlorid, F. 221-223°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 100 mg (S)-"A" in 10 ml Ethanol wird zugesetzt zu einer Kultur von Rhodutorula mucilaginosa in 1000 ml einer Nährlösung, die 1% Hefeextrakt, 2% Pepton aus Casein, 2% Glucose und 0,1% KH₂PO₄ enthält. Das Gemisch wird unter ständigem Schütteln 72 Std. bei 28° inkubiert. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 6-(2-(3S-Benzyl piperidino)-1S*-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on, Hydrochlorid, F. 221-223°.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 18,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxiranyl-chinolin-2-on (erhältlich durch Reduktion von "B" mit NaBH₄ zu 6-(2-Chlor-1-hydroxy ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on und anschließende Behandlung mit Triethylamin in Ethanol bei 20°), 17,5 g 3R-Benzyl-piperidin, 15 g Triethylamin und 1000 ml Ethanol wird 2 Std. gekocht. Nach dem Abküh len arbeitet man wie üblich auf und erhält 6-(2-(3R-Benzyl-piperidino)- 1-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on ((R)-"C"), F. 136-138°.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ × 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ × 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann beispielsweise in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Benzylpiperidinderivate der Formel I worin
R¹ H oder Hal,
R² eine unsubstituierte oder eine einfach durch Hal substituierte Benzylgruppe in 2- oder 3-Stellung des Piperidinrings,
X -CO- oder -SO₂-,
Y -CH₂- oder -NH-,
Z -CHr, -C(A)₂-, -CH₂CH-, -CH=CH-, -CO-, -NH- oder eine Bindung,
einer der Reste Y und Z auch -O- oder -S-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
sowie deren Salze.

2. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-(1-hydroxy-2-(3-benzyl-piperidino)-ethyl)- chinolin-2-on, dessen Diastereomere und Enantiomere sowie die Salze dieser Verbindungen.

3. Verfahren zur Herstellung von Benzylpiperidinderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere reduzierbare Gruppen und/oder eine oder mehrere zusätzliche Bindungen enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt,
oder daß man eine Verbindung der Formel II worin
E¹ OH,
E² Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten oder
E¹ und E² zusammen auch ein O-Atom bedeuten können und
R¹, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III worin
R² die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- und Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeine Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Ischämie.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung von Krankheiten.