KR100388593B1 - 벤질피페리딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 벤질피페리딘 유도체 및 이들의 염을 제공한다.
(단, 상기 식에서,
R1은 H, Hal 또는 니트로기이고,
R2는 피페리딘고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하여 방향족고리상에 Hal로 치환되거나 비치환된 벤질기이며, 단, 하기 X가 -CO- 이고, 하기 Y 및 Z가 - CH2-이며, R1이 H인 경우에는 R2는 4-벤질이 아니며,
R3는 H 또는 A 이고,
X 는 -CO- 또는 -SO2-이며,
Y 는 -CH2-, -NH-, -O-, -S-이거나, 또는 X가 -CO-이고, 하기 Z가 -NH- 또는 -NA-이면 , -CO-이고,
Z 는 -CH2-, -C(A)2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA- , -O- 또는 결합이고, 여기에서 상기한 X, Y 및 Z기중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-일수 있으나, 단, X-Y 또는 Y-Z 는 -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S- 또는 -S-O-가 아니며,
A는 탄소수가 1∼6인 알킬기이고,
B 는 O, H+OH이며,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이다.)
본 발명의 화합물은 아미노산 수용체의 결합부위에 대한 친화력이 높고, 신경퇴행성 질환의 치료에 적합하다.

Description

벤질피페리딘 유도체
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤질피페리딘 유도체 및 이들의 염에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1은 H, Hal 또는 니트로기이고,
R2는 피페리딘고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하여, 방향족고리상에 Hal로 치환되거나 비치환된 벤질기이며, 단, 하기 X가 -CO- 이고, 하기 Y 및 Z가 - CH2-이며, R1이 H인 경우에는 R2는 4-벤질이 아니며,
R3는 H 또는 A 이고,
X는 -CO- 또는 -SO2-이며,
Y 는 -CH2-, -NH-, -O-, -S-이거나, 또는 X가 -CO-이고, 하기 Z가 -NH- 또는 -NA-이면 , -CO-이고,
Z 는 -CH2-, -C(A)2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA- , -O- 또는 결합이고, 여기에서 상기한 X, Y 및 Z기중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-일수 있으나, 단, X-Y 또는 Y-Z 는 -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S- 또는 -S-O-가 아니며,
A는 탄소수가 1∼6인 알킬기이고,
B 는 0, H+OH이며,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이다.)
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약물을 제조하는데 사용할 수 있는 화합물을 발견하는데 있다.
본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명의 화합물은 아미노산수용체의 결합부위, 특히 NMDA 수용체(NMDA=N-메틸-D-아스파르트산염)의 글리신, 폴리아민 및/또는 NMDA결합부위에 대한 친화력이 높다. 따라서, 본 발명의 화합물은 뇌혈관계 질환을 포함한 신경퇴행성 질환의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명의 신규한 활성 화합물은 간질, 정신분열증, 알쯔하이머씨 병,파킨슨씨 병 또는 헌팅톤씨 병, 뇌의 국소빈혈 또는 뇌경색의 치료에 사용될 뿐만 아니라 진통제 또는 진정제로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 아미노산 함량의 과잉으로 인해 야기되는 정신병의 치료에 적합하다.
상기한 NMDA수용체의 글루타메이트 결합부위에 대한 [3H]-CGP- 39653 결합시험은 예들 들어 문헌[M.A, Stills et al., Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24(1991)]에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 상기한 NMDA수용체의 글리신 결합부위에 대한 시험은 문헌[M.B. Baron et al., Eur. J. Pharmacol 206, 149-154(1991)]에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 생체외 아미노산 방출은 문헌[D. Lobner and P. Lipton, Neurosci Lett. 177, 169-174(1990)]에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다.
파킨슨씨 병, 즉 편측진전 마비된 쥐(hemiparkinson rats)의 L-DOPA-유도 대측 회전의 상승작용에 대한 작용은 문헌[U Ungerstedt and G.W. Arbuthnott, Brain Res 24, 485(1970)]에 기재된 방법에 따라 측정하였다.
본 발명의 화합물은 졸중의 예방과 치료, 뇌부종 및 증추신경계에서의 공급부족 상태, 특히 산소결핍증 또는 무산소증의 치료와 보호에 특히 적합하다.
상기한 작용효과는 다음 문헌[J.W. McDonald, F.S. Silverstein and M.v. Johnston, Eur. J. Pharmacol, 140, 359 (1987); R.Gill, A.C. Foster and G.N Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343(1987); S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R,E. Hauhart, G.D. Clark and J.S. Soloman, Neurosci. 21, 73(1987) or M.P.Goldbert, P.C. Pham and D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80, 11 (1987)]에 기재된 바와 같은 방법으로 추가로 측정하거나 조사할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물 의학에 있어서 약제학적 활성 화합물로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 유용한 특성은 갖는 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수도 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
상기 일반식중에서, 그룹 A는 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고, 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하며, 또한 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸도 바람직하다.
상기 일반식중에서, 그룹 Hal은 Cl이 바람직하고, 또한 F도 바람직하다.
상기 일반식중에서, 라디칼 R1은 H 또는 Cl이 바람직하다.
상기 일반식중에서, 라디칼 R2는 비치환된 벤질이 바람직하고, 또한 2-, 3- 또는 4-플루오로벤질이 바람직하며, 또한 2-, 3- 또는 4-클로로벤질, 2-, 3- 또는 4-브로모벤질 또는 2-, 3- 또는 4-요오도벤질도 바람직하다.
상기 일반식중에서, 라디칼 X는 -CO-가 바람직하다.
상기 일반식중에서, 라디칼 Y는 -NH-이 바람직하고, 또한 -CH2- 또는 -O-도 바람직하다.
상기 일반식중에서, 라디칼 Z는 결합이 바람직하고, 또한 -CH2- , -C(CH3)2-또는 -O-도 바람직하다.
따라서, -X-Y-Z-는 -CO-NH-가 바람직하고, 또한 -CP-CH2-CH2-, -CO-CH2-C(CH3)2-, -CO-CH2-O-, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH2- 또는 -CO-O-가 바람직하며, 또한 -CO-S- 또는 -CP-CH2-도 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼(기)중 하나 이상이 상술한 바람직한 정의 중의 하나를 갖는, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물들의 그룹은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 이들중 상세히 언급되지 않은 기는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은, 하기 일반식(Ia) 내지 (Ih)로 표시될 수 있는 화합물이다.
일반식 (Ⅰa)에 있어서, R1이 H이고,
일반식 (Ⅰb)에 있어서, R1이 H 또는 Cl 이고,
일반식 (Ⅰc)에 있어서, -X-Y-Z-는 -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-C(CH3)2-, -CO-CH2-O-, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH2- 또는 -CO-O-이고, 또한 -CP-S- 또는 -CO-CH2-이며,
일반식 (Ⅰd)에 있어서, -X-Y-Z-는 -CO-NH-, -CO-CH2-CH2- 또는 -CO-CH2-C(CH3)2-이고,
일반식 (Ⅰe)에 있어서, -X-Y-Z-는 -CO-NH- 또는 -CO-CH2-CH2- 이고,
일반식 (Ⅰf)에 있어서, R1이 H 또는 Cl 이고, -X-Y-Z-는 -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, 또는 -CO-CH2-C(CH3)2- 이며,
일반식 (Ⅰg)에 있어서, R1이 H 또는 Cl 이고, -X-Y-Z-는 -CO-NH- 또는 -CO-CH2-CH2-이며,
일반식 (Ⅰh)에 있어서, R1이 H 이고, -X-Y-Z-는 -CO-NH-이다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰh)에 상응하되, R2가 비치환된 벤질인, 일반식(Ⅰ') 및 일반식(Ⅰa') 내지 (Ⅰh')로 표시될 수 있는 화합물이 바람직하다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 벤질피페리딘 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,
하나 이상의 수소원자 대신에 하나 이상의 환원성 기 및/또는 하나 이상의 추가의 결합을 가지며 그 밖에는 일반식(Ⅰ)과 일치하는 화합물을 환원제로 처리하거나, 또는
하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 및/또는
생성된 일반식(Ⅰ)의 염기를 산으로 처리함으로써 이의 산부가염중의 하나로전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, X, Y, Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고,
E1은 0 또는 H+OH이며,
E2는 Cl, Br, I 또는 에스테르화된 반응성 OH기이고,
E1및 E2는 함께 O원자일 수 있다.)
일반적으로, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlas, Stuttgart와 같은 표준작업서; J. March, Adv. Org. Chem., 3rdEd., J. Wiley & Sons(1985)]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 특히 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 또한, 이 문헌에 더욱 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.
출발물질들은 일반적으로, 공지되어있거나, 공지된 물질과 유사하게 공지된방법으로 제조할 수 있다. 또한, 출발물질은 필요시 반응혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
반면에, 상기 반응을 단계적으로 실시하여, 추가로 중간체를 분리할 수 있다.
개별적인 변형방법을 다음에 더욱 상세하게 설명하였다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물(B가 H+OH임)은 환원기 및/또는 추가의 결합을 함유하는 적합한 전구물질을 환원시켜 바람직하게 제조할 수 있다. 상기한 화합물은 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 상응하는 케톤으로부터 바람직하게 제조할 수 있다.
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, X, Y, Z 및 n은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)
상기한 화합물과 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 케톤 화합물은 예를 들어, 하기 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 적합한 말단-염소화된 염화 알킬카르보닐, 특히 염화 클로로아세틸, 염화 1-클로로프로피오닐 또는 염화 1-클로로부티릴을 사용하여 후리델-크라프트 아실화반응(Friedel-Crafts acylation)을 실시한 다음, 수득된 화합물을 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 2-, 3- 또는 4-R2-피페리딘과 반응시켜 수득할수 있다.
적합한 환원제로는 촉매적으로 활성화된 수소 또는 발생기수소 및 착체 금속수소화물, 예를 들어, 알칼리금속 수소화알루미늄 또는 알칼리금속 수소화붕소를 들 수 있다.
촉매성 수소화에 적합한 촉매로는 탄소와 같은 지지체상에 존재할 수 있는 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속촉매, 또한 라니 니켈 또는 구리/크롬 산화물과 같은 라니금속이 바람직하다. 수소화는 압력 0 내지 200 바아, 온도 0 내지 150 ˚, 특히 15 내지 100 ˚에서 실시하는 것이 편리하다.
적합한 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란(THF) 또는 메틸 3차-부틸에테르와 같은 에테르류, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류 또는 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류를 예로 들수 있다.
일반식(Ⅳ)으로 표시되는 케톤 화합물은 착체 금속 수소화물, 특히 NaBH4를 사용하여 바람직하게 환원시킬 수 있다. 이 환원은 메탄올과 같은 알코올중에서 온도 0 내지 30 ˚, 바람직하게는 5 내지 15 ˚에서 바람직하게 실시된다. 출발물질의 가용성이 불량한 경우에는, THF와 같은 용매를 추가로 첨가시킬 수 있다. 상기한 환원제는 과량으로, 예를 들어 몰비 1:1로 사용하는 것이 편리하다.
상기한 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 케톤 화합물을 환원시킬 경우에, 일반적으로 두 에피머성 히드록시 화합물의 혼합물이 생성된다. 키랄성 환원제, 예를 들어, (+)- 또는 (-)-β -클로로디이소피노캄페닐보란을 사용할 경우, 에피머중 어느 하나가 우선적으로 또는 독점적으로 수득될 수 있다.상기 목적에 적합한 미생물, 특히 게네라 칸디다(genera Candida) 또는 로듀토룰라(Rhodutorula), 예를 들어, 로듀토룰라 뮤실라기노사(Rhodutorula mucilaginosa)를 사용하여 환원시켰을 때에 동일한 결과가 얻어졌다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물(B는 H+OH임)은 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 할로히드린 또는 에폭시드를 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 2-, 3-, 4-R2-피페리딘과 반응시켜 수득될 수 있다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 출발물질은 예들 들어 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 상기한 후리델-크라프트 아실화시키고, 적당하다면 이어서, 환원시키고, 필요시 에폭시드 형성물을 사용하여 HCl을 제거하여 수득할 수 있다.
일반적으로, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 공지되어 시판되고있다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 반응은 축합제, 예를 들어, 염기의 존재 또는 부재하에 상기한 용매 존재 또는 부재하에서 온도 -20 내지 200 ˚, 바람직하게는 0 내지 100 ˚에서 바람직하게 실시된다. 적합한 염기로는 NaOH 또는 KOH와 같은 알칼리 금속 수산화물, Na2CO3또는 K2CO3와 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3차 아민을 들 수 있다. 용매로는 에탄올이 염기로는 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
또한, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 염기는 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적합한 산으로는 생리학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있는 산을 들 수 있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산; 질산; 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 오르토인산과 같은 인산; 또는 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 이종원자고리형의 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노- 및 디술폰산 및 라우릴황산을 들 수 있다. 생리학적으로 허용되지 않는 산을 사용한 염, 예를 들어, 피크레이트는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 정제하는 데 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 유리 염기는 필요시, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 처리함으로써 이들의 염으로부터 유리시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 R2가 2- 또는 3-벤질이고, B가 H+OH이면, 둘이상의 비대칭중심을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물의 제조시에 광학 활성출발물질이 사용되면, 라세미체의 혼합물로서 얻거나 광학 활성 형태로 얻을 수 있다. 이들 개별적인 라세미체는 예를 들어, 불확성 용매를 사용하여 재결정함으로써 라세미체 혼합물로부터 순수한 형태로 분리할 수 있다. 얻어진 라세미체는 필요시, 공지된 방법으로 기계적 또는 화학적으로 이들의 거울상 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체는 라세미체를 광학 활성 분할제와 반응시켜 바람직하게 형성할 수 있다. 적합한 분할제로는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캠포르-술폰산, 만델산, 말산 또는 락트산의 D-형 및 L-형과 같은 광학 활성 산을 예로 들수 있다. 여러 형태의 부분입체이성질체는 예를 들어, 분별결정과 같은 공지된 방법으로 분리할 수 있고, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 광학 활성 화합물은 공지된 방법으로 부분입체이성질체로부터 유리시킬 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제형의 제조에 사용할 수 있다. 이 목적에 사용할 경우에는, 이들 화합물을 1종 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조물질과 함께, 필요시 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 조합하여 적합한 투여형태로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 1종 이상 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염중 하나를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
수득된 제제는 인간 또는 동물 의학에서 약물로서 사용할 수 있다. 적합한 담체물질은 장내(예를 들어 경구투여), 비경구투여 또는 국부투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물; 식물성유;벤질 알코올; 알킬렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세롤 트리아세테이트; 젤라틴; 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물; 마그네슘 스테아레이트; 탈크 또는 와셀린을 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 및 현탁액, 에멀젼 또는 이식제가 사용되고, 국부투여에는 연고제, 크림제 또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결 건조할 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다. 상기한 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 필요시, 이들 제제는 1종 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 질병의 제어, 특히 통증의 제어에 사용될 뿐아니라, 허혈후 야기되는 허혈성 손상을 경감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 특히, 신경퇴행성 질환 또는 글리신, 폴리아민 또는 NMDA수용체의 글루타메이트 결합부위에서의 기능장해로 인한 질환의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 바람직하게는 투여용량 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.02내지 10mg이 바람직하다. 그러나, 각 특별한 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 경로, 배설률, 약제의 조합 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 구강 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다. 또한, 모든 퍼센트는 중량퍼센트(%)이다. 부호 "S" 및 "R"는 달리 언급이 없는한, 피페리딘고리에서의 키랄 탄소원자에 관한 것이다.
다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시, 물 또는 희석시킨 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄올 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 실리카겔상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. ([α]=[α]D 20, c =1, DMSO중에서).
다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1,2,3,4-테트라히드로-6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)퀴놀린-2-온[ "A" 화합물, 라세미체; 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 염화 클로로아세틸/ AlCl3/DMF와 반응시켜 6-클로로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온("B"화합물)을 얻고, 이 화합물을 트리에틸아민존재하에서 에탄올중의 (라세미형) 3-벤질피페리딘과 반응시켜 수득됨] 36.2g을 메탄올 725㎖중에 용해시킨 용액을 NaBH43.8g으로 처리한다음, 10 ˚에서 2시간동안 교반하고, 통상의 반응 마무리(수산화나트륨 용액/디클로로메탄)를 하여 6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온, 라세미체("C"화합물)를 얻었다.
상기와 유사하게, NaBH4를 하기 화합물들과 각각 반응시켜 다음화합물들을 얻었다.
( S )-"A" 화합물 (융점 155-157 ˚; [α] +18.8 ˚; "B"화합물과 3S-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S )-"C" 화합물 (염산염,융점 209-211 ˚; [α] +30.4 ˚)를;
( R )-"A" 화합물 ( "B"화합물과 3R-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R )-"C" 화합물 (융점 136-138 ˚; 염산염,융점 209-211 ˚; [α] -37.5 ˚)를;
1,2,3,4-테트라히드로-6-(2-(2-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)퀴놀린-2-온[ "D"화합물; 라세미체; "B"화합물과 2-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여 6-(2-(2-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온, 라세미체("E"화합물)를;
( S*)-"D" 화합물 ( "B"화합물과 2S*-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S*)-"E" 화합물, 수지를;
( R*)-"D" 화합물 ( "B"화합물과 2R*-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R*)-"E" 화합물, 수지를;
7-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진-3-온["F"화합물; 2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진-3-온을 염화 클로로아세틸과 반응시켜 7-클로로아세틸-2,3-더히드로-4H-1,4-벤조옥사진-3-온("G"화합물)을 얻고, 이 화합물을 3-벤질피페리딘과 반응시켜 수득됨]을 사용하여
7-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-3-온,라세미체 ("H"화합물)를;
( S )-"F" 화합물 ( "G"화합물과 3S-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S )-"H" 화합물 (염산염,무정형, 분해 130 °; [α] +25.0 °)를;
( R )-"F" 화합물 ( "G"화합물과 3R-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R )-"H" 화합물 (염산염,무정형, 분해 117 °; [α] -24.5 °)를;
7-(2-(2-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-3-온["I"화합물,라세미체, "G"화합물과 2-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨]을 사용하여
7-(2-(2-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-3-온,라세미체 ("J"화합물)를;
( S*)-"I" 화합물 ( "G"화합물과 2S*-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S*)-"J" 화합물 (융점 132-135 °; [α] -26.0 °)를;
( R*)-"I" 화합물 ( "G"화합물과 2R*-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R*)-"J" 화합물 (융점 135 °(분해); [α] +27.0 °)를;
5-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온["K"화합물;2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온을 염화 클로로아세틸과 반응시켜 5-클로로아세틸-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온("L"화합물)을 얻고, 이 화합물을 3-벤질피페리딘과 반응시켜 수득됨]을 사용하여
5-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온,라세미체 ("M"화합물)를;
( S )-"K" 화합물 ("L"화합물과 3S-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S )-"M" 화합물 (융점 164-167 ° ; [α] +30.7 °)를;
( R )-"K" 화합물 ( "L"화합물과 3R-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R )-"M" 화합물 (융점 163-166 °; [α] -31.7 °)를;
5-(2-(2-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온["N"화합물;"L"화합물과 2-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨]을 사용하여
5-(2-(2-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온,라세미체 ("O"화합물)를;
( S*)-"N" 화합물 ( "L"화합물과 2S*-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S*)-"O" 화합물을;
( R*)-"N" 화합물 ( "L"화합물과 2R*-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R*)-"O" 화합물을;
6-(2-(3-벤질피 페리디노)-1-옥소에틸)-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온["P"화합물;2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온을 염화 클로로아세틸과 반응시켜 6-클로로아세틸-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온("Q"화합물)을 얻고, 이 화합물을 3-벤질피페리딘과 반응시켜 수득됨]을 사용하여
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온,라세미체("R"화합물)를;
( S )-"P" 화합물 ( "Q"화합물과 3S-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( S )-"R" 화합물 (무정형, 분해 159 ° ; [α]+23.8 °)를;
( R )-"P" 화합물 ( "Q"화합물과 3R-벤질피페리딘을 반응시켜 수득됨)을 사용하여
( R )-"R" 화합물 (무정형, 분해 142 °; [α] -24.0 °)
를 각각 얻었다.
실시예 2
실시예1과 유사하게, 하기 케톤 화합물들:
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(2-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-1,2-디히드로-4H-3,1-벤조옥사진-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리 디노)-1-옥소에틸)-2,3=디히드로벤조티아졸-2-온;
또는 이들의 거울상 이성질체를 각각 NaNH4로 환원시켜 다음 화합물들을 얻었다;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4:-테트라히드로퀴놀린-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온, 염산염, 융점 221-222 °; [α] +46.8 °;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온, 염산염, 융점 201-203 °; [α]-29.1 ° ;
6-(2-(2-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(2S*-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(2R*-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리 디노)-1-히드록시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸퀴놀린-2-온;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2-디히드로-4H-3,1-벤조옥사진-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2-디히드로-4H-3,1-벤조옥사진-2-온;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2-디히드로-4H-3,1-벤조옥사진-2-온;
6-(2-(3-벤질퍼페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온,융점 157-160 °; [α] +29.7 °;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온;융점 158-162 °; [α]-27.9 ° ;
6-(2-(3-벤질피페리디노)-1-히드록시에 틸)-2,3-디히드로벤조티아졸-2-온;
6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조티아졸-2-온;
6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조티아졸-2-온.
실시예 3
(+)-β -클로로디이소피노캠페일보란 7.1g을 에테르 20㎖중에 용해시킨 용액을 N2하에서 -70 °로 냉각시키고, 이 용액을 (S)-"A"화합물 1g을 THF 15㎖중에 용해시킨 용액으로 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하고, 16시간 동안 정치시켜 실온으로 가온한다음, 수성/메탄올성 염산으로 처리하였다. 이어서, 층을 분리하고, 분리된 수층을 헥산으로 세척하고, NaOH를 사용하여 알칼리처리하고, 통상의 반응 마무리를 하여 6-[2-(3S-벤질피페리디노)-1R*-히드록시에틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(염산염, 융점 218-219 °(분해))을 얻었다.
상기와 유사하게, (-)-β -클로로디이소피노캠페일보란을 사용하여 (S)-"A"화합물로부터 6-[2-(3S-벤질피페리디노)-1S*-히드록시에틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(염산염, 융점 221-223 °)을 얻었다.
실시예 4
효소 추출물1%, 카세인에서 얻은 펩톤 2%, 글루코오스 2%, KH2PO40.1%를 함유하는 영양배지 1000㎖중에 로듀토룰라 뮤실라기노사(Rhodutortula mucilaginosa)의 배양액에 (S)-"A"화합물 100mg을 에탄올10㎖중에 용해시킨 용액을 가하였다. 이 혼합물을 28 °에서 72시간 동안 계속 진탕시켜 배양한다음, 통상의 반응 마무리를 하여 6-(2-(3S-벤질피페리디노)-1S*-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(염산염, 융점 221-223 °)을 얻었다.
실시예 5
1,2,3,4-테트라히드로-6-옥시라닐퀴놀린-2-온[ "B"화합물을 NaBH4로 환원시켜 6-(2-클로로-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 얻고, 이 화합물을 20 °에서 에탄올중의 트리에틸아민으로 처리하여 수득됨] 18.9g, 3R-벤질피페리딘 17.5g, 트리에틸아민 15g 및 에탄올 1000㎖의 혼합물을 2시간 동안 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨다음, 통상의 반응 마무리를 하여 6-(2-(3R-벤질피페리디노)-1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온((R)-"C"화합물, 융점 136-138 ˚)을 얻었다.
실시예 6 : 6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온
염화 알루미늄(0.15몰) 20g을 디클로로메탄 100㎖중에 용해시켰다. 이 용액에 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(0.05몰) 7.43g을 최대 20 ˚에서 교반하면서 분획하여 첨가하였다. 이어서, 수득된 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화 3-클로로프로피오닐(0.055몰) 6.98g과 디클로로메탄 50㎖로 이루어진 용액을 25 °이하의 온도에서 교반하면서 적가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 수득된 반응 혼합물을 얼음 300g중에서 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 다량의 물과 소량의 메탄올로 세정하였다. 이 반응에 의해 출발물질보다 다소 더욱 극성인 생성물을 얻어, 클로로포름과 메탄올(혼합비 95:5)로 이루어진 용출액을 사용한 박막 크로마토그래피에의해 분리하여 6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(융점 >270 ˚) 11.37g(수율 95.3%)을 얻었다.
실시예 7 : 5-(3-클로로-1-옥소프로필)-6-클로로-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온
염화 알루미늄(0.335몰) 44.68g을 반응 플라스크에 넣고, DMF 4.9㎖를 교반하면서 천천히 적가하고, 온도를 약 56 ˚로 승온하였다. 이 혼합물에 염화 3-클로로프로피오닐(0.072몰) 6.9㎖를 첨가한다음, 6-클로로-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온(0.048몰) 8.07g을 분획하여 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 80 ˚에서 1시간 동안 교반하였다, 반응이 완료된후, 수득된 반응 혼합물을 얼음 400g중에서 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 다량의 물과 소량의 아세톤으로 세정하였다, 이 반응에 의해 다소 더욱 비극성인 생성물을 얻어, 클로로포름과 메탄올(혼합비 9:1)로 이루어진 용출액을 사용한 박막 크로마토그래피에 의해 분리하여 5-(3-클로로-1-옥소프로필)-6-클로로-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온(융점 201-204 ˚) 9.72g(수율 78.2%)을 얻었다.
실시예 8 : 6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온
6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온 2.39g(0.01몰), 아세토니트릴 40㎖, 4-(4-플루오로벤질)피페리딘 2.3g(0.01몰) 및 트리에틸아민 4.05g(0.04몰)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응에 의해 4-(4-플루오로벤질)피페리딘보다 다소 더욱 비극성인 생성물을 얻어, 클로로포름과 메탄올(혼합비 9:1)로 이루어진 용출액을 사용하여 박막 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 반응이 완료된후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 흡인 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 이어서, 수득된 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제한다음, 메탄올/디에틸 에테르 혼합물로 재결정하여 무색 결정 형태의 6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(융점 206-208 ˚) 2.43g(수율 61.5%)을 얻었다.
상기와 유사하게,
5-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하여
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)피페리디노}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 187-190 ˚)을;
5-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드로인돌-2-온과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하여
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온(융점 172-173 ˚)을;
7-클로로-6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하여
6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드퀴놀린-2-온(융점 151-156 ˚)을;
5-플루오로-6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1H-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하여
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 197-199 ˚)을;
6-(3-클로로-1-옥소프로필)-3-메틸-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온과 4-벤질피페리딘을 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-3-메틸벤조옥사졸-2-온(융점 131-132 ˚)을;
7-클로로-6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 4-벤질피페리딘을 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 146-147 ˚)
을 각각 얻었다.
실시예 9 : 6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온
6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온 1.60g(0.00405몰)을 메탄올 20㎖중에 현탁시키고, 교반하면서,얼음/물의 혼합물로 냉각시키면서 NaBH40.15g(0.00405몰)을 분획하여 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발물질의 반응이 완결되도록 NaBH4를 소량 추가로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 물 약 50㎖로 희석시키고, 생성된 침전물을 흡인여과하고, 물로 세정한다음, 메탄올/물의 혼합물로 재결정하여 6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(융점 183-185 ˚) 1.11g(수율 68.9%)을 얻었다.
상기와 유사하게,
7-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사사진-3-온과 NaBH4를 사용하여
7-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-3-온(융점 182-183 ˚)을;
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질피페리디노)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(분해 95 ˚)을;
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질피페리디노)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(분해 96 ˚)을;
5-[3-(4-벤질피페리디노)-1-옥소프로필]-2,3-디 히드로인돌-2-온과 NaBH4를 사용하여 5-[-(4-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온(융점 127-129 ˚)을;
(-)-5-[3-{(3R)-2-벤질피페리디노}-1-윽소프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-5-[3-{(3R)-2-벤질피페리디노}-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온(융점 160-164 ˚)을;
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질피페리디노}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질피페리디노}-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온(융점 160-164 ˚)을;
6-[3-(4-벤질-1-피페리딘일)-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딘일)-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(융점 146-149 ˚)을;
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로뤼나졸린-2-온(융점 130-133 ˚)을;
6-[3-(4-벤질-1-피페리딘일)-1-옥소프로필]-8-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딘일)-1-히드록시프로필]-8-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 93-95 ˚)을;
(+)-6-[3-{(3S)-2-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-6-[3-{(3S)-2-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(융점 128-130 ˚)을;
6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-8-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-8-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수지)을;
6-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-8-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필}-8-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(수지)을;
7-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-3-온과 NaBH4를 사용하여
7-[3-[(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-3,4-디 히드로-2H-1,4-벤조옥사진-3-온(융점 128-132 ˚)을;
7-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-3-온과 NaBH4를 사용하여
7-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-3-온(융점 132-140 ˚)을;
6-[3-(4-벤질피페리디노)-1-옥소프로필]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온 (분해 94 ˚)을;
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질피페리디노)-1-옥소프로필]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온(분해 98 ˚)을;
(+)-6-[3-{(3S)-3-벤질피페리디노)-1-옥소프로필]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-6-[3-{(3S)-3-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온(분해 98 ˚)을;
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 137-138 ˚)을;
6-[3-(4-벤질-1-피페리딘일)-1-옥소프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-퍼페리딘일)-1-히드록시프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 181-184 ˚)을;
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 182 ˚)을;
6-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로쥐놀린-2-온(융점 182-185 ˚)을;
(+)-6-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딘일}-1-옥소프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-6-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딘일)-1-히드록시프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 123-125 ˚)을;
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딘일}-1-옥소프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딘일)-1-히드록시프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 122-125 ˚)을;
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소에틸]-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 224-227 ˚)을;
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-피페리디노}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-피페리디노}-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 218-221 ˚)을;
5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-6-클로로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-6-클로로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 233-236 ˚)을;
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-클로로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-6-클로로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(분해 115 ˚)을;
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-클로로-2,3-디 히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-6-클로로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(분해 94 ˚)을;
6-클로로-5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-클로로-5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 246-248 ˚)을;
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온(융점 177-178 ˚)을;
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온과 NaBH4를 사용하여
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로인돌-2-온(융점 154-155 ˚)을;
7-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 NaBH4를 사용하여
7-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온(융점 140-141 ˚)을;
6-[3-(4-플루오로벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
6-[3-(4-플루오로벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 220-222 ˚)을;
7-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 NaBH4를 사용하여
7-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온(수지)을;
(-)-6-[2-{(3S)-3-벤질피페리디노}-1-옥소에틸]-5-클로로-2,3-더히드로벤조옥사졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[2-{(3S)-3-벤질피페리디노}-1-히드록시에틸]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온 염산염(분해 147 ˚)을;
(+)-6-[2-{(3R)-3-벤질피페리디노}-1-옥소에틸]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-6-[2-{(3R)-3-벤질피페리디노}-1-히드록시에틸]-5-클로로-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온 염산염(분해 144 ˚)을;
(+)-6-[2-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-6-[2-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(분해 107-117 ˚)을;
(-)-6-[2-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[2-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(무정형)을;
7-[2-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 NaBH4를 사용하여
7-[2-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온 염산염(분해 238-239 ˚)을;
(-)-7-[2-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-7-[2-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온 이염산염수화물(융점 115-118 ˚)을;
(+)-7-[2-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-7-[2-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온 이염산염수화물(융점 115-118 ˚)을;
(+)-6-[2-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소에틸]-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-6-[2-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 119-120 ˚)을;
(-)-6-[2-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소에틸]-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-6-[2-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시에틸]-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(융점 119-125 ˚)을;
5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디 히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 244-247 °)을;
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온, [α]D20 = -15.1 °(DMSO)을;
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온, [α]D20= -15.8 °(DMSO)을;
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온과 NaBH4를 사용하여
5-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-히드록시프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 202-205 °)
을 각각 얻었다.
실시예 10 : 5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온
(a) 실시예6과 유사하게 제조된, 5-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온 2.25g(0.01몰)을 아세토니트릴 40㎖중에 용해시키고, 이 혼합물에 4-벤질피페리딘 1.75g(0.01몰)과 트리에틸아민 3.04g(0.03몰)을 교반하면서 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 용액을 디클로로메탄 100㎖로 희석시키고, 물 70㎖를 넣고 진탕시켰다. 이 층을 분리하였다. 유기층을 건조시킨다음, 용매를 진공하에 증류제거하여 5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3-히 히드로벤조이미다졸-2-온 3.64g을 얻었다.
(b) 상기 (a)와 같은 방법으로 실시하지만, 이 반응은 상기 반응중에 형성된 침전물을 흡인여과하고, 물로 수회 세정하였다. 이어서, 조생성물을 디클로로메탄 200㎖ 및 메탄올 10㎖중에 용해시키고, 이 용액을 여과, 건조시켰다. 건조후, 용매 혼합물을 진공중에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 반응 생성물이외에 얻어진 비극성 불순물을 분리하였다. 황색 결정의 형태로 수득된 반응생성물을 아세톤중에서 비등시키고, 재결정하여 5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온(융점 183-186 ˚) 1.52g(수율 41.9%)을 얻었다.
상기와 유사하게,
6-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드록시벤조옥사졸-2-온과 4-벤질피페리딘을 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로벤조옥사즐-2-온(융점 161-162 ˚)을;
7-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 4-벤질퍼페리딘을 사용하여
7-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온(수지)을;
7-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온과 3-R-벤질피페리딘을 사용하여
7-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-2-온(수지)을,
6-플루오로-5-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-I1-벤조이미다졸-2-온과 4-벤질피페리딘을 사용하여
5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-6-플루오로로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 205-206 ˚)을;
5-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-1-메틸-벤조이미다졸-2-온과 4-벤질피페리딘을 사용하여
5-[3-(4-벤질-1-피페리딘일)-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-1-메틸-벤조이미다졸-2-온(융점 154-157 ˚)을;
6-플루오로-5-(3-클로로-1-옥소프로필)-1H-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온과 3-R-벤질피페리딘을 사용하여
(-)-5-[3-{(3R)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융점 193-194 ˚)을;
6-플루오로-5-(3-클로로-1-옥소프로필)-1H-2,3-디히드로벤조이미다졸-2-온과 3-S-벤질피페리딘을 사용하여
(+)-5-[3-{(3S)-3-벤질-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온(융접 192-194 ˚)을;
6-(3-클로로-1-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온과 4-벤질피페리딘을 사용하여
6-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-온(융점 196-199 ˚)을;
6-(3-클로로-1-옥소프로필)-2,3-디히드록시벤조옥사졸-2-온과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하여
6-[3-{4-(4-플루오로벤질)-1-피페리딜}-1-옥소프로필]-2,3-디히드로벤조옥사졸-2-온(융점 168-173 ˚)
을 각각 얻었다.
실시예 11 : 5-[3-(4-벤질-1-피페리딜)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸
실시예10에서 수득된 반응 생성물 3.64g(0.01몰)을 메탄올 40㎖중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 NaBH40.38g(0.01몰)을 교반하면서 분획하여 첨가하고, 얼음/물 혼합물로 냉각시켰다. 이어서,이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 60㎖로 희석시키고, 30분간 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 미세한 연한 황색 결정이 형성될 때까지 메탄올 50㎖로 비등시켰다. 이 결정물을 흡인여과하고, 디에틸에테르로 세정하여 5-[3-(4-벤짙-1-피폐리딜)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-2-옥소-벤조이미다졸(융점 240-244˚) 2.34g(수율 64.1%)을 얻었다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 100g과 제 2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ 중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 20g을 소야레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 1g, NaH2PO4x2H2O 9.38g, Na2HPO4x12H20 28.48g 및 벤조알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ 로 채우고, 복사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 스테아르산 마그네슘 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ 중에 용해시킨 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 벤질피페리딘 유도체 및 이들의 염.
    (단, 상기 식에서,
    R1은 H, Hal 또는 니트로기이고,
    R2는 피페리딘고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하여 방향족고리상에 Hal로 치환되거나 비치환된 벤질기이며, 단, 하기 X가 -CO- 이고, 하기 Y 및 Z가 - CH2-이며, R1이 H인 경우에는 R2는 4-벤질이 아니며,
    R3는 H 또는 A 이고,
    X 는 -CO- 또는 -SO2-이며,
    Y 는 -CH2-, -NH-, -O-, -S-이거나, 또는 X가 -CO-이고, 하기 Z가 -NH- 또는 -NA-이면, -CO-이고,
    Z 는 -CH2-, -C(A)2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA- , -O- 또는 결합이고, 여기에서 상기한 X, Y 및 Z기중의 하나는 -O-, -S- 또는 -NH-일수 있으나,단, X-Y 또는 Y-Z 는 -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S- 또는 -S-O-가 아니며,
    A 는 탄소수가 1∼6인 알킬기이고,
    B 는 O, H+OH이며,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 0, 1 또는 2이다.)
  2. (a) 1,2,3,4-테트라히드로-6-(1-히드록시-2-(3-벤질피페리디노)에틸)퀴놀린-2-온, 이의 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체, 이 화합물의 염;
    (b) 5-[3-(4-벤질피페리디노)-1-히드록시프로필]-2,3-디히드로-2-옥소-1H--벤조이미다졸;
    (c) 5-[3-{4-(4-플루오로벤질)피페리디노}-1-옥소-프로필]-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-2-온.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물:
    (단, 상기 식에서,
    E1은 0 또는 H + OH이며,
    E2는 Cl, Br, I 또는 에스테르화된 반응성 OH기이고,
    E1및 E2는 함께 0원자일 수 있고,
    R1, R3, X, Y, Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다)
    을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물:
    (단, 상기 식에서, R2는 상기에서 정의된 바와 같다)
    과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 벤질피페리딘 유도체 및 이의 염의 제조방법.
  4. 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염증의 하나를 1종 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 및/또는 보조물질과 함께 적합한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.
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