RU2160259C2 - Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents
Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160259C2 RU2160259C2 RU95118727/04A RU95118727A RU2160259C2 RU 2160259 C2 RU2160259 C2 RU 2160259C2 RU 95118727/04 A RU95118727/04 A RU 95118727/04A RU 95118727 A RU95118727 A RU 95118727A RU 2160259 C2 RU2160259 C2 RU 2160259C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyl
- formula
- chloro
- dihydro
- piperidyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным бензилпиперидина формулы I, где R1 обозначает Н или Hal, R2 - незамещенную или замещенную Гал в ароматическом кольце бензильную группу в 2, 3 или 4-положении пиперидинового кольца, при условии, что R2 не обозначает 4-бензил, когда Х обозначает -СО-, Y, Z обозначают -СН2- и R1 - Н; R3 обозначает Н или А , Х - -СО-, Y --СН2-, -NH- или -О-, Z - -СН2- или связь, А - алкил С1-6, В - О, Н+ОН, Hal - F, Cl, Br или I, а также их солям. Соединения формулы I обладают ингибирующей активностью в отношении связывания сигма-рецепторов и могут найти применение в медицине для лечения нейродегенеративных заболеваний.
4 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к производным бензилпиперидина формулы I
где R1 обозначает H, Гал или нитро-группу;
R2 обозначает незамещенную или замещенную галогеном в ароматическом кольце обязательную группу в положении 2, 3 или 4 пиперидинового кольца, с тем условием, что R2 не обозначает бензил, когда
X обозначает -CO-, Y и Z обозначают -CH2- и R1 обозначает H;
R3 обозначает H или A;
X обозначает -CO- или -SO2-;
Y обозначает -CH2-, -NH-, -O-, -S- или также -CO-, когда X обозначает -CO- и Z обозначает -NH-, -NA-;
Z обозначает -CH2-, -C(A)2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA-, -O-, или связь;
причем один из остатков X, Y, и Z может обозначать -O-, -S-, или -NH-, однако X-Y, соответственно. Y-Z, не представляет собой -O-O, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S-, -S-O-;
A обозначает алкил с 1-6 C-атомами;
B обозначает O, H + OE;
Гал обозначает F, Cl, Br или Y; и
"n" обозначает 0, 1, 2,
а также к их солям.
где R1 обозначает H, Гал или нитро-группу;
R2 обозначает незамещенную или замещенную галогеном в ароматическом кольце обязательную группу в положении 2, 3 или 4 пиперидинового кольца, с тем условием, что R2 не обозначает бензил, когда
X обозначает -CO-, Y и Z обозначают -CH2- и R1 обозначает H;
R3 обозначает H или A;
X обозначает -CO- или -SO2-;
Y обозначает -CH2-, -NH-, -O-, -S- или также -CO-, когда X обозначает -CO- и Z обозначает -NH-, -NA-;
Z обозначает -CH2-, -C(A)2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA-, -O-, или связь;
причем один из остатков X, Y, и Z может обозначать -O-, -S-, или -NH-, однако X-Y, соответственно. Y-Z, не представляет собой -O-O, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S-, -S-O-;
A обозначает алкил с 1-6 C-атомами;
B обозначает O, H + OE;
Гал обозначает F, Cl, Br или Y; и
"n" обозначает 0, 1, 2,
а также к их солям.
В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.
Найдено, что соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают высоким сродством к местам связывания рецепторов аминокислот, в особенности к месту связывания глицина, полиамина и/или NMDA NMDA-рецептора (NMDA=N-метил-D-аспарат). Соединения поэтому пригодны для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая цереброваскулярные заболевания. Новые биологически активные вещества также можно применять в качестве анальгетических средств или анксиолитических средств, также, как для лечения эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, соответственно, болезни Huntington, церебральной ишемии или инфаркта. Далее, они пригодны для лечения психозов, обусловленных чрезмерно повышенным уровнем аминокислот.
Тест на /3H/-CGP-39653-связывание для места связывания глутамата NMDA-рецептора можно осуществлять, например, по методу M.A.Stills и др., описанному в Eur. f/ Pharmacol., 192, 19-24 (1991). Тест в отношении места связывания глицина NMDA-рецептора осуществляется по методу M.B. Baron и др., описанному в Eur. f. Pharmacol., 209, 149-154 (1991). Высвобождение аминокислот ин витро может быть доказано по методу D.Lobner u P.Hipton (Neurosci. Lett. 117, 169-174 (1990)).
Действие против болезни Паркинсона, т.е. потенцирование индуцированного L-DOPA контралатерального вращения в случае гемипаркинсоновых крыс, может быть доказано по методу U. Unhersteol u G.W. Arbuthnott, Brain Res, 24, 485 (1970).
Соединения особенно пригодны для лечения или профилактики инсультов, а также для защиты от или для лечения отеков мозга и состояний недостаточной иннервации центральной нервной системы, прежде всего гипоксии или аноксии.
Указанные действия, кроме того, могут быть доказаны или дополнительно проверены по методам, которые описаны в следующих литературных источниках: J.W. Mc Donald, F.S. Silverstein и M.V. Johnston, Eur f. Pharmacol. 140, 359 (1987); R.Gill, A.C. Foster и G.N. Woodruff, f.Neurosci, 7, 3343 (1987); S. M. Rothmann, f.H.Thurston, R.E. Hauhart, G.D.Clark и f.Soloman, Neurosci 21, 73 (1987); или M.P.Goldbert, P.-C. Pham и D.W.Choi, Neurosci, Lett. 80, 11 (1987).
Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Далее, они пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений с ценными свойствами.
Предметом изобретения являются соединения формулы (I), а также их соли.
Группа А обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, в частности метил или этил, однако также пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.
Группа Гал обозначает предпочтительно C1, далее, предпочтительно F.
Остаток R1 предпочтительно обозначает H или C1.
Остаток R2 представляет собой предпочтительно незамещенный бензил, далее, предпочтительно 2-, 3- или 4-фторбензил; далее, 2-, 3- или 4-хлорбензил, 2-, 3- или 4-бромбензил, 2, 3 или 4-иодбензил.
Остаток X предпочтительно представляет собой -CO-.
Остаток Y предпочтительно обозначает -NH-, далее, предпочтительно обозначает -CH2- или -O-.
Остаток Z предпочтительно обозначает связь; далее, предпочтительно обозначает -CH2-, C(CH3)2- или -O-.
Соответственно этому, группа -X-Y-Z- предпочтительно обозначает -CO-NH-, далее, предпочтительно обозначает -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-C(CH3)2-, -CO-CH2-O-, -CO-О-CH2-, -CO-NH-CH2- или -CO-O-, а также -CO-S- или -CO-CH2-.
Соответственно этому, предметом изобретения являются в частности те соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами (Ia) - (Ih), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не охарактеризованные остатки имеют указанное в случае формулы (I) значение, где, однако:
в Ia: R1 обозначает водород;
в Ib: R1 обозначает H или Cl;
в Ic: -X-Y-Z- обозначает -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-C(CH3)2-O, -CO-CH2-О, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH- или
-CO-O-, а также -CO-S- или -CO-CH2-;
в Id: -X-Y-Z- обозначает -CO-NH-, -CO-CH2-CH2- или
-CO-CH2-C(CH3)2-;
в Ie: -X-Y-Z- обозначает -CO-NH- или -CO-CH2-CH2;
в If: R1 обозначает H или Cl и -X-Y-Z- обозначает -CO-NH-, -CO-CH2-CH2- или -CO-CH2-C(CH3)2-;
в Ig: R1 обозначает H или Cl и -X-Y-Z- обозначает -CO-NH- или -CO-CH2-CH2-;
в Ih: R1 обозначает H и -Z-Y-Z- обозначает -CO-NH-.
в Ia: R1 обозначает водород;
в Ib: R1 обозначает H или Cl;
в Ic: -X-Y-Z- обозначает -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-C(CH3)2-O, -CO-CH2-О, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH- или
-CO-O-, а также -CO-S- или -CO-CH2-;
в Id: -X-Y-Z- обозначает -CO-NH-, -CO-CH2-CH2- или
-CO-CH2-C(CH3)2-;
в Ie: -X-Y-Z- обозначает -CO-NH- или -CO-CH2-CH2;
в If: R1 обозначает H или Cl и -X-Y-Z- обозначает -CO-NH-, -CO-CH2-CH2- или -CO-CH2-C(CH3)2-;
в Ig: R1 обозначает H или Cl и -X-Y-Z- обозначает -CO-NH- или -CO-CH2-CH2-;
в Ih: R1 обозначает H и -Z-Y-Z- обозначает -CO-NH-.
Далее, предпочтительны соединения формул (I'), а также (Ia') - (Ih') которые соответствуют формулам (I), соответственно, (Ia) - (Ih), где, однако, R2 обозначает незамещенную бензильную группу.
Предметом изобретения, далее, является способ получения производных бензилпиперидина вышеуказанной формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что обычно соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных связей, обрабатывают восстановителем;
или соединение формулы II
где E1 обозначает O или H + OH;
E2 обозначает Cl, Br, Y или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH-группу; или
E1 и E2 вместе также могут обозначать O-атом; и
R1, R3, X, Y, Z и "п" имеют указанные значения; вводят во взаимодействие с соединением формулы (III)
где R2 имеет указанное значение;
и/или полученное основание формулы (I) путем обработки с помощью кислоты превращают в одну из его солей присоединения кислот.
или соединение формулы II
где E1 обозначает O или H + OH;
E2 обозначает Cl, Br, Y или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH-группу; или
E1 и E2 вместе также могут обозначать O-атом; и
R1, R3, X, Y, Z и "п" имеют указанные значения; вводят во взаимодействие с соединением формулы (III)
где R2 имеет указанное значение;
и/или полученное основание формулы (I) путем обработки с помощью кислоты превращают в одну из его солей присоединения кислот.
Соединения формулы (I), как правило, получают по само по себе известным способам, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт; или bf. March. Adv. Org. Chem., 3-е изд., J. Willey and Sons (1985)), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.
Исходные вещества, как правило, известны или их можно получать по аналогии с известными веществами по само по себе известным способам. В желательном случае их также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I).
С другой стороны, реакцию можно осуществлять ступенчато, причем можно выделять другие промежуточные продукты.
Отдельные варианты способа ниже поясняются подробнее.
Соединения формулы (I), в которых B = H + OH, получают предпочтительно путем восстановления соответствующих форпродуктов, которые содержат восстанавливаемые группы и/или дополнительные связи. Предпочтительно их получают из соответствующих кетонов формулы (IV)
где R1, R2, R3, X, Y, Z и "п" имеют указанные в формуле (I) значения.
где R1, R2, R3, X, Y, Z и "п" имеют указанные в формуле (I) значения.
Их и определяемые формулой (I) кетоны получают, например, путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу как правило известных соединений формулы V
с помощью соответствующих, хлорированных на конце хлорангидридов алкилкарбоновых кислот, в особенности с помощью хлорацетилхлорида, 1-хлор-пропионилхлорида или с помощью 1-хлор-бутирилхлорида и последующей реакции с 2-, 3- или 4-P2 - пиперидином формулы (III).
с помощью соответствующих, хлорированных на конце хлорангидридов алкилкарбоновых кислот, в особенности с помощью хлорацетилхлорида, 1-хлор-пропионилхлорида или с помощью 1-хлор-бутирилхлорида и последующей реакции с 2-, 3- или 4-P2 - пиперидином формулы (III).
В качестве восстановителей предпочтительно пригодны каталитически возбужденный или атомарный водород, а также комплексные гидриды металлов, например, (щелочной металл) - алюминий-гидриды или (щелочной металл)-бор-гидриды.
В качестве катализаторов при каталитических гидрированиях предпочтительно принимают во внимание катализаторы на основе благородных металлов, как платина или палладий, которые могут находиться на носителе, как уголь; далее, металлы Ренея, как никель Ренея, или оксид хрома с медью. Гидрирование целесообразно осуществляют при давлениях 0-200 бар и при температурах 0-150oC, прежде всего при 15-100oC.
В качестве растворителей пригодны, например, спирты, как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или метил-трет-бутиловый простой эфир; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметилформамид (ДМФ); сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО).
Предпочтительно, восстановление кетонов формулы (IV) с помощью комплексного гидрида металла, в особенности NaBH4. Восстановление проводят целесообразно в спирте, как метанол, при температурах 0-30oC, предпочтительно при 5-15oC. В случае труднорастворимых исходных веществ рекомендуется добавка другого растворителя, как ТГФ. Восстановитель целесообразно используют в большом избытке, например, в молярном соотношении 1:1.
При восстановлении кетонов формулы (IV) как правило образуется смесь обоих эпимерных гидрокси-соединений. Если применяют хиральный восстановитель, например, (+) - или (-) - β - хлор-диизопинокамфенилборан, то можно получать также предпочтительно или исключительно один из эпимеров. К тому же самому приходят путем восстановлений с помощью пригодных для этой цели микроорганизмов, в особенности таковых семейств Candida или Phodutorula например, Phodutorula mucilaginosa.
Соединения формулы (I), в которых B = H + OH, далее получают путем взаимодействия галоидгидринов или эпоксидов формулы (II) с 2-, 3- или 4-R2-пиперидинами формулы (III).
Исходные вещества формулы (II) получают, например, путем указанного ацилирования по Фриделю-Крафтсу соединений формулы (IV) и в случае необходимости последующего восстановления, а также, если желательно, отщепления HCl при образовании эпоксида.
Соединения формулы (III), как правило, известны и имеются в продаже.
Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) целесообразно осуществляют в присутствии или в отсутствие одного из указанных растворителей, в присутствии или в отсутствие конденсирующего средства, например, основания, при температурах от -20oC до 200oC, предпочтительно при 0-100oC. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды щелочных металлов, как NaOH или KOH; карбонаты щелочных металлов, как Na2CO3 или K2CO3, третичные амины, как триэтиламин или пиридин. В качестве растворителя особенно предпочтителен этанол, в качестве основания - триэтиламин.
Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, далее органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенил-пропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандиосульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для очистки соединений формулы (I).
Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки сильными основаниями, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.
Соединения формулы (I) обладают по меньшей мере двумя асимметрическими центрами, когда R2 = 2- или 3-бензил и B = H + OH. Потому при их получении они образуются в виде смеси рацематов или, если применяются оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме. Из смесей рацематов можно выделять отдельные рацематы, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей, в чистой форме. Полученные рацематы, если желательно, по само по себе известным методам, механически или химически, можно разделять на их энантиомеры. Предпочтительно, из рацемата за счет взаимодействия с оптически активным разделяющим средством образуются диастереомеры. В качестве разделяющих средств пригодны, например, оптически активные кислоты, как D- или L - формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсульфокислот, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты. Различные формы диастереомеров само по себе известным образом, например, путем фракционной кристаллизации, можно разделять, и оптически активные соединения формулы (I) само по себе известным образом можно высвобождать из диастереомеров.
Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы.
Предметом изобретения, далее, являются фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей.
Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоля, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатину, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения служат в особенности таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли; для кишечного применения - свечи; для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы или пудры. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты можно применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как вещества, придающие скользкость; консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.
Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять при борьбе с заболеваниями, в особенности болевыми состояниями, однако, также для сведения к минимуму последующих повреждений после ишемии. Соединения особенно пригодны для лечения нейродегенеративных заболеваний, соответственно, заболеваний, которые вызываются нарушенной функцией в месте связывания глицина, полиамина или глутамата NMDA-рецептора.
При этом предлагаемые согласно изобретению вещества как правило вводят предпочтительно в дозировках примерно 1-500 мг, в особенности 5-100 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,02-10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.
В вышеприведенном и нижеследующем тексте все температуры указаны в oC. Данные в процентах означают массовые проценты. Обозначения "S" и "R" относятся к хиральному C-атому в пиперидиновом кольце, если не указано ничего другого.
В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает: если желательно, добавляют воду или разбавленный раствор гидроксида натрия; экстрагируют дихлорметаном; разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации
при с = 1, в ДМСО.
Пример 1
Раствор 36,2 г 1,2,3,4-тетрагидро-6-(2-(3-бензил-пиперидино)-1- оксо-этил)-хинолин-2-она ("А"), рацемат; получают путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она с хлорацетилхлорид /AlCl3/ ДМФ с получением 6-хлорацетил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она ("B") и последующего взаимодействия с (рацемическим) 3-бензил-пиперидином в этаноле в присутствии триэтиламина) в 725 мл метанола смешивают с 3,8 г NaBH4 и затем перемешивают 2 часа при 10oC. Обрабатывают, как обычно (раствор гидроксида натрия/дихлорметан), и получают 6-(2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро- хинолин-2-он, рацемат ("C").
Раствор 36,2 г 1,2,3,4-тетрагидро-6-(2-(3-бензил-пиперидино)-1- оксо-этил)-хинолин-2-она ("А"), рацемат; получают путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она с хлорацетилхлорид /AlCl3/ ДМФ с получением 6-хлорацетил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она ("B") и последующего взаимодействия с (рацемическим) 3-бензил-пиперидином в этаноле в присутствии триэтиламина) в 725 мл метанола смешивают с 3,8 г NaBH4 и затем перемешивают 2 часа при 10oC. Обрабатывают, как обычно (раствор гидроксида натрия/дихлорметан), и получают 6-(2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро- хинолин-2-он, рацемат ("C").
Аналогичным образом, с помощью NaBH4, из (S)- "A" (т.пл. 155-157oC; 
получают из "B" и 3S-бензилпиперидина) получают (S)-"C", гидрохлорид, т.пл. = 209-211oC; 
из (R)- "A" (получают из "B" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R)- "C"; т.пл. 136-138oC; гидрохлорид, т.пл. 209-211oC;
из 1,2,3,4-тетрагидро-6-(2-(2-бензилпиперидино)-1-оксо-этил)- хинолин-2-она ("D", рацемат; получают путем взаимодействия "B" с 2-бензил-пиперидином) получают 6-(2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2- он, рацемат ("E");
из (S*) - "D" (получают из "B" и 2S* -бензил-пиперидина) получают (S*)- "E"; смола;
из (R*)- "D" (получают из "B" и 2R*-бензил-пиперидина) получают (R*)- "E"; смола;
из 7-(2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил)-2,3-дигидро-1,4- бензоксазин-3-она ("F"; получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она с хлорацетилхлоридом с получением 7-хлор-ацетил-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-3-она ("G"), затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 7-/2-(3-бензилпиперидино)-1-гидроксиэтил/- -2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-3-он рацемат ("H");
из (S)- "F" (получают из "G" и 3S-бензил-пиперидина получают (S)- -"H" гидрохлорид, аморфный, разложение при 130oC,
из (R)- "F" (получают из "G" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R)- "H", гидрохлорид; аморфный; разложение при 117oC
из 7-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- 4H-1,4-бензоксазин-3-она ("I", рацемат; получают путем взаимодействия "С" с 2-бензил-пиперидином) получают 7-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро-4H-1,4- бензоксазон-3-он, рацемат ("f");
из (S*)- "I" (получают из "G" и 2S*-бензилпиперидина) получают (S*)- "f", т.пл. 132-135oC,
из (R*)- "I" (получают из "G" и 2R* -бензил-пиперидина) получают (R*)- "f", т.пл. 135oC (разложение),
из 5-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она ("K") получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-бензимидазол-2-она с хлорацетилхлоридом с образованием 5-хлорацетил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она ("L") затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 5-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил)-2,3-дигидро- бензимидазол-2-он, рацемат ("M");
из (S)- "K" (получают из "L" и 3-бензил-пиперидина) получают (S)- "M", т.пл. 164-167oC,
Из (R)- "K" (получают из "L" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R) -"M", т.пл. 163-166oC;
из 5-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она ("N"; получают путем взаимодействия "L" с 2-бензилпиперидином) получают 5-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро-бензимидазол- 2-он, рацемат ("O");
из (S*)- "N" (получают из "L" и 2S*-бензил-пиперидина) получают (S*) -"O";
из (R*)- "N" (получают из "L" и 2R*-бензил-пиперидина) получают (R*)- "O";
из 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- -бензоксазол-2-она ("P"; получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-бензоксазол-2-она с хлорацетилхлоридом с образованием 6-хлорацетил-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она ("Q"), затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензоксазол-2-он, рацемат ("R");
из (S)- "P" (получают из "Q" и 3S-бензил-пиперидина) получают (S)- "R", аморфный, разложение при 159oC;
из (R)- "P" (получают из "Q" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R)- "R"; аморфный, разложение при 142oC;
Пример 2
Аналогично примеру 1, путем восстановления с помощью NaBH4 нижеследующих кетонов, как:
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-oкco-этил/-7-xлop-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-1,2-дигидро-4H- 3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-токсо-этил/-2,3-дигидробензотиазол-2-он;
соответственно, их энантиомеров, получают нижеследующие соединения:
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 221 - 222oC,
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 201-203oC,
6-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(2S*-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(2R*-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2-дигидро- 4H-3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2-дигидро- 4H-3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/-1,2-дигидро- 4H-3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-он; т.пл. 157-160oC;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-он; т.пл. 158-162oC;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензотиазол-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензотиазол-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензотиазол-2-он.
из (R)- "A" (получают из "B" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R)- "C"; т.пл. 136-138oC; гидрохлорид, т.пл. 209-211oC;
из 1,2,3,4-тетрагидро-6-(2-(2-бензилпиперидино)-1-оксо-этил)- хинолин-2-она ("D", рацемат; получают путем взаимодействия "B" с 2-бензил-пиперидином) получают 6-(2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2- он, рацемат ("E");
из (S*) - "D" (получают из "B" и 2S* -бензил-пиперидина) получают (S*)- "E"; смола;
из (R*)- "D" (получают из "B" и 2R*-бензил-пиперидина) получают (R*)- "E"; смола;
из 7-(2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил)-2,3-дигидро-1,4- бензоксазин-3-она ("F"; получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она с хлорацетилхлоридом с получением 7-хлор-ацетил-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-3-она ("G"), затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 7-/2-(3-бензилпиперидино)-1-гидроксиэтил/- -2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-3-он рацемат ("H");
из (S)- "F" (получают из "G" и 3S-бензил-пиперидина получают (S)- -"H" гидрохлорид, аморфный, разложение при 130oC,
из (R)- "F" (получают из "G" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R)- "H", гидрохлорид; аморфный; разложение при 117oC
из 7-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- 4H-1,4-бензоксазин-3-она ("I", рацемат; получают путем взаимодействия "С" с 2-бензил-пиперидином) получают 7-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро-4H-1,4- бензоксазон-3-он, рацемат ("f");
из (S*)- "I" (получают из "G" и 2S*-бензилпиперидина) получают (S*)- "f", т.пл. 132-135oC,
из (R*)- "I" (получают из "G" и 2R* -бензил-пиперидина) получают (R*)- "f", т.пл. 135oC (разложение),
из 5-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она ("K") получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-бензимидазол-2-она с хлорацетилхлоридом с образованием 5-хлорацетил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она ("L") затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 5-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил)-2,3-дигидро- бензимидазол-2-он, рацемат ("M");
из (S)- "K" (получают из "L" и 3-бензил-пиперидина) получают (S)- "M", т.пл. 164-167oC,
Из (R)- "K" (получают из "L" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R) -"M", т.пл. 163-166oC;
из 5-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она ("N"; получают путем взаимодействия "L" с 2-бензилпиперидином) получают 5-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро-бензимидазол- 2-он, рацемат ("O");
из (S*)- "N" (получают из "L" и 2S*-бензил-пиперидина) получают (S*) -"O";
из (R*)- "N" (получают из "L" и 2R*-бензил-пиперидина) получают (R*)- "O";
из 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-2,3-дигидро- -бензоксазол-2-она ("P"; получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-бензоксазол-2-она с хлорацетилхлоридом с образованием 6-хлорацетил-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она ("Q"), затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензоксазол-2-он, рацемат ("R");
из (S)- "P" (получают из "Q" и 3S-бензил-пиперидина) получают (S)- "R", аморфный, разложение при 159oC;
из (R)- "P" (получают из "Q" и 3R-бензил-пиперидина) получают (R)- "R"; аморфный, разложение при 142oC;
Пример 2
Аналогично примеру 1, путем восстановления с помощью NaBH4 нижеследующих кетонов, как:
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-oкco-этил/-7-xлop-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-1,2-дигидро-4H- 3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин- 2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-токсо-этил/-2,3-дигидробензотиазол-2-он;
соответственно, их энантиомеров, получают нижеследующие соединения:
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 221 - 222oC,
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 201-203oC,
6-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(2S*-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(2R*-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2-дигидро- 4H-3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2-дигидро- 4H-3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/-1,2-дигидро- 4H-3,1-бензоксазин-2-он;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-он; т.пл. 157-160oC;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-он; т.пл. 158-162oC;
6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензотиазол-2-он;
6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензотиазол-2-он;
6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-2,3-дигидро- бензотиазол-2-он.
Пример 3
Раствор 7,1 г (+) - β - хлор-диизопинокамфеил-борана в 20 мл эфира в атмосфере азота охлаждают до -70oC и при перемешивании по каплям смешивают с раствором 1 г (S) - "A" в 15 мл ТГФ. Перемешивают еще 2 часа, оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 16 часов стояния, и смешивают с водно-метанольным раствором соляной кислоты. Фазы разделяют, водную фазу промывают гексаном и подщелачивают с помощью NaOH. Обычная обработка дает 6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1R*-гидроксиэтил /-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 218-219oC (разложение).
Раствор 7,1 г (+) - β - хлор-диизопинокамфеил-борана в 20 мл эфира в атмосфере азота охлаждают до -70oC и при перемешивании по каплям смешивают с раствором 1 г (S) - "A" в 15 мл ТГФ. Перемешивают еще 2 часа, оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 16 часов стояния, и смешивают с водно-метанольным раствором соляной кислоты. Фазы разделяют, водную фазу промывают гексаном и подщелачивают с помощью NaOH. Обычная обработка дает 6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1R*-гидроксиэтил /-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 218-219oC (разложение).
Аналогичным образом с помощью (-)- β -хлор-диизопинокамфеил- борана из (S) - "A" получают 6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1S*- гидроксиэтил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 221-223oC.
Пример 4
Раствор 100 мг (S) - "A" в 10 мл этанола добавляют к культуре Phodutorula mucilagibosa в 1000 мл питательного раствора, который содержит 1% дрожжевого экстракта, 2% пептона из казеина, 2% глюкозы и 0,1% KH2PO4. Смесь инкубируют в течение 72-х часов при 28oC при постоянном встряхивании. Обрабатывают, как обычно, и получают 6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1S*- гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 221-223oC.
Раствор 100 мг (S) - "A" в 10 мл этанола добавляют к культуре Phodutorula mucilagibosa в 1000 мл питательного раствора, который содержит 1% дрожжевого экстракта, 2% пептона из казеина, 2% глюкозы и 0,1% KH2PO4. Смесь инкубируют в течение 72-х часов при 28oC при постоянном встряхивании. Обрабатывают, как обычно, и получают 6-/2-(3S-бензил-пиперидино)-1S*- гидроксиэтил/-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, гидрохлорид, т.пл. 221-223oC.
Пример 5
Смесь 18,9 г 1,2,3,4-тетрагидро-6-оксиранил-хинолин-2-она (получают путем восстановления "B" с помощью NaBH4 до 6-(2-хлор-1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и последующей обработки триэтиламином в этаноле при 20oC, 17,5 г 3R-бензил-пиперидина, 15 г триэтиламина и 1000 мл этанола кипятят в течение 2-х часов. После охлаждения обрабатывают, как обычно, и получают 6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4-тетрагидро- хинолин-2-[(R)-"C"], т.пл. 136-138oC.
Смесь 18,9 г 1,2,3,4-тетрагидро-6-оксиранил-хинолин-2-она (получают путем восстановления "B" с помощью NaBH4 до 6-(2-хлор-1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и последующей обработки триэтиламином в этаноле при 20oC, 17,5 г 3R-бензил-пиперидина, 15 г триэтиламина и 1000 мл этанола кипятят в течение 2-х часов. После охлаждения обрабатывают, как обычно, и получают 6-/2-(3R-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2,3,4-тетрагидро- хинолин-2-[(R)-"C"], т.пл. 136-138oC.
Пример 6: 6-(3-Хлор-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он
20 г Хлорида алюминия (0,15 моль) вносят в 100 мл дихлорметана. Максимально при 20oC при перемешивании порциями добавляют 7,43 г 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (0,05 моль). Таким образом полученную реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 минут. После этого, при перемешивании и при температуре максимально 25oC, прикапывают раствор, состоящий из 6,98 г хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (0,055 моль) и 50 мл дихлорметана и дополнительно перемешивают еще в течение часа. По окончании реакции полученную реакционную смесь вносят при перемешивании в 300 г льда, осадок отсасывают и промывают обильным количеством воды и незначительным количеством метанола. За счет реакции образуется незначительно более полярный продукт, чем исходный материал, который можно отделять путем тонкослойной хроматографии с помощью элюирующего средства, состоящего из хлороформа с метанолом в соотношении компонентов смеси 95:5. Выход составляет 11,37 г 6-/3-хлор-1-оксопропил/- 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (95,3% от теории), т.пл. > 270oC.
20 г Хлорида алюминия (0,15 моль) вносят в 100 мл дихлорметана. Максимально при 20oC при перемешивании порциями добавляют 7,43 г 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (0,05 моль). Таким образом полученную реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 минут. После этого, при перемешивании и при температуре максимально 25oC, прикапывают раствор, состоящий из 6,98 г хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (0,055 моль) и 50 мл дихлорметана и дополнительно перемешивают еще в течение часа. По окончании реакции полученную реакционную смесь вносят при перемешивании в 300 г льда, осадок отсасывают и промывают обильным количеством воды и незначительным количеством метанола. За счет реакции образуется незначительно более полярный продукт, чем исходный материал, который можно отделять путем тонкослойной хроматографии с помощью элюирующего средства, состоящего из хлороформа с метанолом в соотношении компонентов смеси 95:5. Выход составляет 11,37 г 6-/3-хлор-1-оксопропил/- 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (95,3% от теории), т.пл. > 270oC.
Пример 7: 5-(3-Хлор-1-оксопропил)-6-хлор-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он
44,68 г Хлорида алюминия (0,335 моль) вносят в реакционную колбу. При перемешивании медленно прикапывают 4,9 мл ДМФ, причем температура повышается примерно до 56oC. К этой смеси добавляют 6,9 мл хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (0,072 моль). Затем медленно, порциями, добавляют 8,07 г 6-хлор-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она (0,048 моль) и перемешивают в течение часа при 80oC. По окончании реакции полученную реакционную смесь вносят при перемешивании в 400 г льда, осадок отсасывают и промывают обильным количеством воды и незначительным количеством ацетона. Взаимодействие приводит к незначительно менее полярному продукту, который отделяют путем тонкослойной хроматографии с помощью элюирующего средства, состоящего из хлороформа и метанола в количественном соотношении компонентов смеси 9:1. Выход составляет 9,72 г 5-(3-хлор-1-оксопропил)-6-хлор-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она (78,2% от теории), т.пл. 201-204oC.
44,68 г Хлорида алюминия (0,335 моль) вносят в реакционную колбу. При перемешивании медленно прикапывают 4,9 мл ДМФ, причем температура повышается примерно до 56oC. К этой смеси добавляют 6,9 мл хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (0,072 моль). Затем медленно, порциями, добавляют 8,07 г 6-хлор-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она (0,048 моль) и перемешивают в течение часа при 80oC. По окончании реакции полученную реакционную смесь вносят при перемешивании в 400 г льда, осадок отсасывают и промывают обильным количеством воды и незначительным количеством ацетона. Взаимодействие приводит к незначительно менее полярному продукту, который отделяют путем тонкослойной хроматографии с помощью элюирующего средства, состоящего из хлороформа и метанола в количественном соотношении компонентов смеси 9:1. Выход составляет 9,72 г 5-(3-хлор-1-оксопропил)-6-хлор-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она (78,2% от теории), т.пл. 201-204oC.
Пример 8: 6-/3-(4-/4-фторбензил/-1-пиперидил)-1-оксопропил/-1,2,3,4- тетрагидро-хиназолин-2-он
2,39 г 6-(3-Хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (0,01 моль), 40 мл ацетонитрила, 2,30 г 4-(4-фторбензил)-пиперидина (0,01 моль) и 4,05 г триэтиламина (0,04 моль) перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Взаимодействие приводит к незначительно менее полярному продукту, чем 4-(4-фторбензил)-пиперидин, который можно отделять с помощью тонкослойной хроматографии при использовании элюирующего средства, состоящего из хлороформа и метанола при количественном соотношении компонентов смеси 9:1. По окончании реакции реакционную смесь разбавляют водой, осадок отсасывают и промывают ацетоном. Затем полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, благодаря чему получают продукт взаимодействия в форме бесцветных кристаллов, которые еще раз перекристаллизуют из смеси метанола с диэтиловым эфиром. Выход составляет 2,43 г 6-/3-(4-/4-фтор-бензил/- 1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (61,5% от теории), т.пл. 206-208oC.
2,39 г 6-(3-Хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (0,01 моль), 40 мл ацетонитрила, 2,30 г 4-(4-фторбензил)-пиперидина (0,01 моль) и 4,05 г триэтиламина (0,04 моль) перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Взаимодействие приводит к незначительно менее полярному продукту, чем 4-(4-фторбензил)-пиперидин, который можно отделять с помощью тонкослойной хроматографии при использовании элюирующего средства, состоящего из хлороформа и метанола при количественном соотношении компонентов смеси 9:1. По окончании реакции реакционную смесь разбавляют водой, осадок отсасывают и промывают ацетоном. Затем полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, благодаря чему получают продукт взаимодействия в форме бесцветных кристаллов, которые еще раз перекристаллизуют из смеси метанола с диэтиловым эфиром. Выход составляет 2,43 г 6-/3-(4-/4-фтор-бензил/- 1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (61,5% от теории), т.пл. 206-208oC.
Аналогичным образом, далее, получают следующие соединения: из 5-(3-хлор-1-оксо-пропил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 5-{4-/(4- фторбензил) -пиперидино/-1-оксо-пропил}-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т. пл. 187 - 190oC;
из 5-(3-хлор-1-оксо-пропил)-2,3-дигидроиндол-2-она и 4-(4-фтор-бензил)-пиперидина получают 5-{3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-2,3-дигидроиндол- 2-он, т.пл. 172-173oC;
из 7-хлор-6-/3-хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 6-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 151-156oC;
из 5-фтор-6-/3-хлор-1-оксо-пропил)-1H-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 5-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 197-199oC;
из 6-(3-хлор-1-оксо-пропил)-3-метил-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она и 4-бензил-пиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-3-метил-бензоксазол-2-он, т.пл. 131-132oC;
из 7-хлор-6-/3-хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и 4-бензил-пиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. = 146-147oC;
Пример 9: 6-{ 3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4- тетрагидро-хиназолин-2-он
1,60 г 6-{3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил}-1,2,3,4- тетрагидрохинозалин-2-он (0,00405 моль) суспендируют в 20 мл метанола, при перемешивании и охлаждении с помощью смеси воды со льдом, порциями добавляют 0,15 г NaBH4 (0,00405 моль). Затем дополнительно перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Для полноты превращения эдуктов затем еще раз маленькими порциями добавляют NaBH4. После этого реакционную смесь разбавляют с помощью примерно 50 мл воды, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизуют из смеси метанола с водой. Выход составляет 1,11 г 6-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-она (68,9% от теории), т.пл. 183 - 185oC.
из 5-(3-хлор-1-оксо-пропил)-2,3-дигидроиндол-2-она и 4-(4-фтор-бензил)-пиперидина получают 5-{3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-2,3-дигидроиндол- 2-он, т.пл. 172-173oC;
из 7-хлор-6-/3-хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 6-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 151-156oC;
из 5-фтор-6-/3-хлор-1-оксо-пропил)-1H-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 5-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 197-199oC;
из 6-(3-хлор-1-оксо-пропил)-3-метил-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она и 4-бензил-пиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-3-метил-бензоксазол-2-он, т.пл. 131-132oC;
из 7-хлор-6-/3-хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и 4-бензил-пиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. = 146-147oC;
Пример 9: 6-{ 3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4- тетрагидро-хиназолин-2-он
1,60 г 6-{3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил}-1,2,3,4- тетрагидрохинозалин-2-он (0,00405 моль) суспендируют в 20 мл метанола, при перемешивании и охлаждении с помощью смеси воды со льдом, порциями добавляют 0,15 г NaBH4 (0,00405 моль). Затем дополнительно перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Для полноты превращения эдуктов затем еще раз маленькими порциями добавляют NaBH4. После этого реакционную смесь разбавляют с помощью примерно 50 мл воды, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизуют из смеси метанола с водой. Выход составляет 1,11 г 6-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-она (68,9% от теории), т.пл. 183 - 185oC.
Аналогичным образом, далее, получают следующие соединения:
из 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-3,4-дигидро-2H- 1,4-бензоксазин-3-он, т.пл. 182-183oC;
из (-)-5-{ 3-(3R)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-пропил} -2,3-дигидро-1H-бензимидазол 2-она и NaBH4 получают (-)-5-{3-(3R)-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил}-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная с 95oC;
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-/пиперидино/-1-оксо-пропил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол 2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-(3S)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная с 96oC;
из 5-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-оксо-пропил/-2,3-дигидро-индол- 2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол- 2-он, т. пл. 127-129oC;
из (-)-5-[3-(3R)-2-бензил-пиперидино/-1-оксо-пропил/-2,3-дигидроиндол- 2-она и NaBH4 получают (-)-5-[3-(3R)-2- бензилпиперидино/-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол- 2-он, т. пл. 160-164oC;
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-пропил] -2,3-дигидроиндол- 2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-/(3S)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил] -2,3-дигидро-индол- 2-он, т. пл. 160-164oC;
из 6-/3-(4/бензил-1-пиперидинил/-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин 2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он, т.пл. 146-149oC;
из (-)-6-{3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-{3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4- тетрагидро-хиназолин-2-он, т.пл. 130-133oC;
из 6-{ 3-(4)-бензил-1-пиперидинил)-1-оксо-пропил/-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т.пл. 93-95oC;
из ((+)-6-{ 3-(3S)-2-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил}- 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин 2-она и NaBH4 получают (+)-6-[3-/(3S)-2-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]- 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он, т.пл. 128-130oC;
из 6-{ 3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин 2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил] -8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, смола;
из 6-{ 3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил] -8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, смола;
из 7-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]-2,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-он, т.пл. 128 - 132oC;
из 7-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-он, т.пл. 132 - 140oC;
из 6-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-оксо-пропил/-5-хлор-2,3-дигидробензоксазол-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-гидроксипропил/-5-хлор-2,3- дигидробензоксазол-2-он, разложение начиная с 94oC;
из (-)-6-[3-/(3R)-3-бензил-пиперидино-1-оксо-пропил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[3-/(3R)-3-бензил-пиперидино/-1-гидроксипропил/-5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол] -2-он, разложение начиная с 98oC;
из (+)-6-[3-/(3S)-3-бензил-пиперидино/-1-оксо-пропил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[3-/(3S)-бензил-пиперидино/-1-гидроксипропил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-он, разложение начиная с 98oC;
из 6-/3-(4-бензил-пиперидил)-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидрохинолин 2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидрокси-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин 2-он, т. пл. 137-138oC;
из 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-оксо-пропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 181-184oC;
из (-)-6-[3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил] - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 182oC;
из 6-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил] - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 182-185oC;
из (+)-6-/(3S)-3-бензил-1-пиперидинил)-1-оксо-пропил]-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-/(3S)-3-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т.пл. 123-125oC;
из (-)-6-(3R)-3-бензил-1-пиперидинил-1-оксо-пропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-//(3R)-3-бензил-1-пиперидинил-1-гидроксипропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т. пл. 122-125oC;
из 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-этил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксиэтил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 224-227oC;
из 5-[3-/4-фторбензил)-пиперидино)-1-оксо-пропил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-/4-(4- фторбензил)-пиперидино)-1-гидроксипропил-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, т.пл. 218-221oC;
из 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, т.пл. 233-236oC;
из (-)-5-[/3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил] -6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (-)-5-[/3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная со 115oC;
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил] -6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная с 94oC;
из 6-хлор-5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил)-1-оксо-пропил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 6-хлор-5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, т.пл. 246 - 248oC;
из 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-бензоксазол- 2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро- бензоксазол-2-он, т.пл. 177-178oC;
из 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил] -2,3-дигидроиндол- 2-она и NaBH4 получают 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил]-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол- 2-он, т.пл. 154-155oC;
из 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил]-2,3,4,5- тетрагидро-+H-1-бензоазепин-2-она и NaBH4 получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-2-он, т.пл. 140-141oC;
из 6-/3-(4-фторбензил-1-пиперидил)-1-оксопропил] -7-хлор-1,2,3,4,- тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-фторбензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 220-222oC;
из 7-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил-1-оксопропил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают 7-[3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он, смола;
из (-)-6-[2-/(3-S)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-этил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-(3S)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-он-гидрохлорид, разложение начиная со 147oC;
из (+)-6-[2-/(3R)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-этил] -5-хлор-2,3- дигидробензоксазол-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-(3R)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-он-гидрохлорид, разложение начиная со 144oC;
из (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -7-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, разложение при 107-117oC;
из (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -7-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил]-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, аморфный;
из 7-/2-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксоэтил/-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают 7-/2-/4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксиэтил/-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он-гидрохлорид, разложение при 238 - 239oC;
из (-)-7-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают (-)7-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он-дигидрохлорид-гидрат, т.пл. 115-118oC;
из (+)-7-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают (+)-7-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он-дигидрохлорид-гидрат, т.пл. 115-118oC;
из (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил]-5-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, т. пл. 119-120oC;
из (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -5-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, т.пл. 119-125oC;
из 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 244-247C;
из (-)-5-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (-)-5-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он,
(ДМСО);
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он,
(ДМСО);
из 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил] -6-фтор-2,3- -1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-гидроксипропил]-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 202-205oC;
Пример 10: 5-/3-(4-Бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидробензимидазол-2-он
а) 2,25 г (0,01 моль) полученного аналогично примеру 6 5-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензимидазол-2-она вносят в 40 мл ацетонитрила. К этой смеси при перемешивании добавляют 1,75 г 4-бензил-пиперидина (0,01 моль) и 3,04 г триэтиламина (0003 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют с помощью 100 мл дихлорметана и встряхивают с 70 мл воды. Фазы разделяют. После высушивания органической фазы, из нее в вакууме отгоняют растворитель.
из 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-3,4-дигидро-2H- 1,4-бензоксазин-3-он, т.пл. 182-183oC;
из (-)-5-{ 3-(3R)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-пропил} -2,3-дигидро-1H-бензимидазол 2-она и NaBH4 получают (-)-5-{3-(3R)-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил}-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная с 95oC;
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-/пиперидино/-1-оксо-пропил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол 2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-(3S)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная с 96oC;
из 5-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-оксо-пропил/-2,3-дигидро-индол- 2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол- 2-он, т. пл. 127-129oC;
из (-)-5-[3-(3R)-2-бензил-пиперидино/-1-оксо-пропил/-2,3-дигидроиндол- 2-она и NaBH4 получают (-)-5-[3-(3R)-2- бензилпиперидино/-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол- 2-он, т. пл. 160-164oC;
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-пропил] -2,3-дигидроиндол- 2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-/(3S)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил] -2,3-дигидро-индол- 2-он, т. пл. 160-164oC;
из 6-/3-(4/бензил-1-пиперидинил/-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин 2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он, т.пл. 146-149oC;
из (-)-6-{3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-{3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4- тетрагидро-хиназолин-2-он, т.пл. 130-133oC;
из 6-{ 3-(4)-бензил-1-пиперидинил)-1-оксо-пропил/-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т.пл. 93-95oC;
из ((+)-6-{ 3-(3S)-2-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил}- 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин 2-она и NaBH4 получают (+)-6-[3-/(3S)-2-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]- 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он, т.пл. 128-130oC;
из 6-{ 3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин 2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил] -8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, смола;
из 6-{ 3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил] -8-хлор-4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, смола;
из 7-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]-2,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-он, т.пл. 128 - 132oC;
из 7-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-он, т.пл. 132 - 140oC;
из 6-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-оксо-пропил/-5-хлор-2,3-дигидробензоксазол-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-гидроксипропил/-5-хлор-2,3- дигидробензоксазол-2-он, разложение начиная с 94oC;
из (-)-6-[3-/(3R)-3-бензил-пиперидино-1-оксо-пропил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[3-/(3R)-3-бензил-пиперидино/-1-гидроксипропил/-5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол] -2-он, разложение начиная с 98oC;
из (+)-6-[3-/(3S)-3-бензил-пиперидино/-1-оксо-пропил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[3-/(3S)-бензил-пиперидино/-1-гидроксипропил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-он, разложение начиная с 98oC;
из 6-/3-(4-бензил-пиперидил)-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидрохинолин 2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидрокси-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин 2-он, т. пл. 137-138oC;
из 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-оксо-пропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 181-184oC;
из (-)-6-[3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил] - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 182oC;
из 6-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил] - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 182-185oC;
из (+)-6-/(3S)-3-бензил-1-пиперидинил)-1-оксо-пропил]-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-/(3S)-3-бензил-1-пиперидинил)-1-гидроксипропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т.пл. 123-125oC;
из (-)-6-(3R)-3-бензил-1-пиперидинил-1-оксо-пропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-//(3R)-3-бензил-1-пиперидинил-1-гидроксипропил/-7-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т. пл. 122-125oC;
из 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-этил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксиэтил/-5-хлор- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 224-227oC;
из 5-[3-/4-фторбензил)-пиперидино)-1-оксо-пропил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-/4-(4- фторбензил)-пиперидино)-1-гидроксипропил-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, т.пл. 218-221oC;
из 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, т.пл. 233-236oC;
из (-)-5-[/3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил] -6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (-)-5-[/3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная со 115oC;
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил] -6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, разложение начиная с 94oC;
из 6-хлор-5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил)-1-оксо-пропил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 6-хлор-5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он, т.пл. 246 - 248oC;
из 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-бензоксазол- 2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро- бензоксазол-2-он, т.пл. 177-178oC;
из 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил] -2,3-дигидроиндол- 2-она и NaBH4 получают 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил]-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол- 2-он, т.пл. 154-155oC;
из 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил]-2,3,4,5- тетрагидро-+H-1-бензоазепин-2-она и NaBH4 получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-2-он, т.пл. 140-141oC;
из 6-/3-(4-фторбензил-1-пиперидил)-1-оксопропил] -7-хлор-1,2,3,4,- тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-фторбензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, т.пл. 220-222oC;
из 7-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил-1-оксопропил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают 7-[3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил]-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он, смола;
из (-)-6-[2-/(3-S)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-этил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-(3S)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-он-гидрохлорид, разложение начиная со 147oC;
из (+)-6-[2-/(3R)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-этил] -5-хлор-2,3- дигидробензоксазол-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-(3R)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-2,3- дигидро-бензоксазол-2-он-гидрохлорид, разложение начиная со 144oC;
из (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -7-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, разложение при 107-117oC;
из (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -7-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил]-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-он, аморфный;
из 7-/2-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксоэтил/-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают 7-/2-/4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксиэтил/-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он-гидрохлорид, разложение при 238 - 239oC;
из (-)-7-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают (-)7-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он-дигидрохлорид-гидрат, т.пл. 115-118oC;
из (+)-7-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают (+)-7-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-он-дигидрохлорид-гидрат, т.пл. 115-118oC;
из (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил]-5-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, т. пл. 119-120oC;
из (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксоэтил] -5-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксиэтил] -5-хлор-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-2-он, т.пл. 119-125oC;
из 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 244-247C;
из (-)-5-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (-)-5-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он,
из (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил] -6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он,
из 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил] -6-фтор-2,3- -1H-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-гидроксипропил]-6-фтор-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 202-205oC;
Пример 10: 5-/3-(4-Бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидробензимидазол-2-он
а) 2,25 г (0,01 моль) полученного аналогично примеру 6 5-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензимидазол-2-она вносят в 40 мл ацетонитрила. К этой смеси при перемешивании добавляют 1,75 г 4-бензил-пиперидина (0,01 моль) и 3,04 г триэтиламина (0003 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют с помощью 100 мл дихлорметана и встряхивают с 70 мл воды. Фазы разделяют. После высушивания органической фазы, из нее в вакууме отгоняют растворитель.
Выход: 3,64 г 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидробензимидазол-2-она.
б) Осуществляют реакцию, как в п. а), однако образующийся при реакции осадок отсасывают и промывают многократно водой. После этого сырой продукт растворяют в 200 мл дихлорметана и 10 мл метанола. Раствор отфильтровывают и сушат. После высушивания, из него в вакууме отгоняют смесь растворителей. Таким образом полученный остаток разделяют хроматографически на колонке с силикагелем с помощью смеси дихлорметана с метанолом в качестве элюирующего средства, причем наряду с продуктом взаимодействия получают неполярные примеси. Полученный в виде желтых кристаллов продукт реакции кипятят в ацетоне и перекристаллизовывают. Выход: 1,52 г 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она (41,9% от теории), т.пл. 183 - 186oC.
Аналогичным образом получают, далее, следующие соединения:
из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензоксазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, т.пл. 161 - 162oC;
из 7-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и 4-бензилпиперидина получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-2-он, смола;
из 7-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и 3-R-бензилпиперидина получают 7[/3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-2-он, смола;
из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-6-фтор-2,3-дигидро- бензимидазол-2-он, т.пл. 205 - 206oC;
из 5-(3-хлор-оксопропил)-2,3-дигидро-1-метил- бензимидазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро- 1-метил-бензимидазол-2-он, т.пл. 154-157oC;
из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-1H-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 3R-бензил-пиперидина получают (-)-5-[3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-6-фтор-2,3-дигидро- 1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 193-194oC;
из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-1H-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она и 3-S-бензил-пиперидина получают (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил]-6-фтор-2,3-дигидро- 1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 192-194oC;
из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она и 4-бензилпиперидина получают 6-/3-(4-/бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-1,2,3,4-тетрагидро- хиназолин-2-он, т.пл. 196-199oC;
из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензоксазола и 4-(4-фторбензил)пиперидина получают 6-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил]-2,3-дигидро- бензоксазол-2-он, т.пл. 168-173oC;
Пример 11: 5-/3-(4-Бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-2- оксо-бензимидазол
3,64 г (0,01 моль) Продукта реакции из примера 10 суспендируют в 40 мл метанола. К этой суспензии, при перемешивании и охлаждении с помощью смеси воды со льдом, порциями добавляют 0,38 г NaBH4 (0,01 моль). Затем дополнительно перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляют с помощью 60 мл воды и перемешивают 30 минут. Образовавшийся осадок отсасывают и кипятят с 50 мл метанола до тех пор, пока не появятся мелкие светло-желтые кристаллы. Кристаллы отсасывают и дополнительно промывают диэтиловым эфиром. Выход: 2,34 г 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3- дигидро-2-оксо-бензимидазола (64,1% от теории), т. пл. 240-244oC.
из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензоксазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, т.пл. 161 - 162oC;
из 7-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и 4-бензилпиперидина получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-2-он, смола;
из 7-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-она и 3-R-бензилпиперидина получают 7[/3-/(3R)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-2-он, смола;
из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-6-фтор-2,3-дигидро- бензимидазол-2-он, т.пл. 205 - 206oC;
из 5-(3-хлор-оксопропил)-2,3-дигидро-1-метил- бензимидазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро- 1-метил-бензимидазол-2-он, т.пл. 154-157oC;
из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-1H-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 3R-бензил-пиперидина получают (-)-5-[3-(3R)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-6-фтор-2,3-дигидро- 1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 193-194oC;
из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-1H-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она и 3-S-бензил-пиперидина получают (+)-5-[3-/(3S)-3-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил]-6-фтор-2,3-дигидро- 1H-бензимидазол-2-он, т.пл. 192-194oC;
из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она и 4-бензилпиперидина получают 6-/3-(4-/бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-1,2,3,4-тетрагидро- хиназолин-2-он, т.пл. 196-199oC;
из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензоксазола и 4-(4-фторбензил)пиперидина получают 6-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил]-2,3-дигидро- бензоксазол-2-он, т.пл. 168-173oC;
Пример 11: 5-/3-(4-Бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-2- оксо-бензимидазол
3,64 г (0,01 моль) Продукта реакции из примера 10 суспендируют в 40 мл метанола. К этой суспензии, при перемешивании и охлаждении с помощью смеси воды со льдом, порциями добавляют 0,38 г NaBH4 (0,01 моль). Затем дополнительно перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляют с помощью 60 мл воды и перемешивают 30 минут. Образовавшийся осадок отсасывают и кипятят с 50 мл метанола до тех пор, пока не появятся мелкие светло-желтые кристаллы. Кристаллы отсасывают и дополнительно промывают диэтиловым эфиром. Выход: 2,34 г 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-2,3- дигидро-2-оксо-бензимидазола (64,1% от теории), т. пл. 240-244oC.
Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.
Пример A: Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции
В растворе 100 г биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды с помощью 2 н соляной кислоты устанавливают pH 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки (емкости), лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
В растворе 100 г биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды с помощью 2 н соляной кислоты устанавливают pH 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки (емкости), лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б: Свечи
Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формулы (I) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.
Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формулы (I) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.
Пример B: Раствор
Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9,38 г NaH2PO4 • 2H2O, 28,48 г Na2HPO4 • 12 H2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH 6,8, доливают до общего объема 1 литр и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять, например, в форме глазных капель.
Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9,38 г NaH2PO4 • 2H2O, 28,48 г Na2HPO4 • 12 H2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH 6,8, доливают до общего объема 1 литр и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять, например, в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг Биологически активного вещества формулы (I) смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
500 мг Биологически активного вещества формулы (I) смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь из 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала. 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.
Смесь из 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала. 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.
Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж: Капсулы с лекарством
2 кг Биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества.
2 кг Биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества.
Пример 3: Ампулы
Раствор из 1 кг биологически активного вещества формулы (I) в 60 л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая амплуа содержит 10 мг биологически активного вещества.
Раствор из 1 кг биологически активного вещества формулы (I) в 60 л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая амплуа содержит 10 мг биологически активного вещества.
Фармакологические данные
Связывание ифенпродила определяли в соответствии с методом, описанным Шумахером с сотр. в J.Pharmacol., (1990), 176, 249 - 250 Полученные данные приведены в таблице, значение IC50 приведено в [нМ • литр-1].
Связывание ифенпродила определяли в соответствии с методом, описанным Шумахером с сотр. в J.Pharmacol., (1990), 176, 249 - 250 Полученные данные приведены в таблице, значение IC50 приведено в [нМ • литр-1].
Определяли активность соединений общей формулы (I):
n = 2б
n = 2б
Claims (5)
1. Производные бензилпиперидина формулы I
где R1 обозначает Н или Hal;
R2 обозначает незамещенную или замещенную Гал в ароматическом кольце бензильную группу в 2, 3 или 4-положении пиперидинового кольца, при условии, что R2 не обозначает 4-бензил, когда Х обозначает -СО-, Y и Z обозначают -СН2- и R1 обозначает Н;
R3 обозначает Н или А;
Х обозначает -СО-;
Y обозначает -СН2-, -NН- или -О-;
Z обозначает -СН2- или связь;
А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами;
В обозначает О, Н + ОН;
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
а также их соли.
где R1 обозначает Н или Hal;
R2 обозначает незамещенную или замещенную Гал в ароматическом кольце бензильную группу в 2, 3 или 4-положении пиперидинового кольца, при условии, что R2 не обозначает 4-бензил, когда Х обозначает -СО-, Y и Z обозначают -СН2- и R1 обозначает Н;
R3 обозначает Н или А;
Х обозначает -СО-;
Y обозначает -СН2-, -NН- или -О-;
Z обозначает -СН2- или связь;
А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами;
В обозначает О, Н + ОН;
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
а также их соли.
2. Производные бензилпиперидина формулы I по п.1, представляющие собой а) 5-[3-(4-бензилпиперидино)-1-гидроксипропил] -2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол, б) 5-{3-[4-(4-фторбензил)-пиперидино]-1-оксопропил}-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он.
3. Способ получения производных бензилпиперидина формулы I по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где Е2 обозначает Cl, Br, J или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОН-группу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где R2 имеет указанные в п.1 значения,
и полученное основание формулы I путем обработки кислотой в случае необходимости превращают в одну из его солей присоединения кислот.
где Е2 обозначает Cl, Br, J или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОН-группу,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где R2 имеет указанные в п.1 значения,
и полученное основание формулы I путем обработки кислотой в случае необходимости превращают в одну из его солей присоединения кислот.
4. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей, вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем и/или вспомогательным веществом, доводят до пригодной дозировочной формы.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении связывания сигма-рецепторов, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве.
Приоритет по признакам:
По всем признакам устанавливается приоритет от 31.10.94, за исключением признаков: R2 обозначает незамещенную или замещенную Гал в ароматическом кольце бензильную группу в 4-положении пиперидинового кольца и R3 обозначает А, по которым устанавливается приоритет от 19.07.95.
По всем признакам устанавливается приоритет от 31.10.94, за исключением признаков: R2 обозначает незамещенную или замещенную Гал в ароматическом кольце бензильную группу в 4-положении пиперидинового кольца и R3 обозначает А, по которым устанавливается приоритет от 19.07.95.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438810A DE4438810A1 (de) | 1994-10-31 | 1994-10-31 | Benzylpiperidinderivate |
| DEP4438810.1 | 1994-10-31 | ||
| DE1995126269 DE19526269A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | Benzylpiperidinderivate |
| DE19526269.7 | 1995-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95118727A RU95118727A (ru) | 1997-09-20 |
| RU2160259C2 true RU2160259C2 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=25941544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95118727/04A RU2160259C2 (ru) | 1994-10-31 | 1995-10-30 | Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698553A (ru) |
| EP (1) | EP0709384B1 (ru) |
| JP (1) | JPH08225569A (ru) |
| KR (1) | KR100388593B1 (ru) |
| CN (1) | CN1064358C (ru) |
| AT (1) | ATE174915T1 (ru) |
| AU (1) | AU703487B2 (ru) |
| BR (1) | BR9505008A (ru) |
| CA (1) | CA2161618A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288039B6 (ru) |
| DE (1) | DE59504622D1 (ru) |
| DK (1) | DK0709384T3 (ru) |
| ES (1) | ES2128629T3 (ru) |
| FI (1) | FI955184A (ru) |
| GR (1) | GR3029771T3 (ru) |
| HU (1) | HUT76068A (ru) |
| NO (1) | NO310023B1 (ru) |
| PL (1) | PL182210B1 (ru) |
| RU (1) | RU2160259C2 (ru) |
| SK (1) | SK282476B6 (ru) |
| TR (1) | TR199501331A2 (ru) |
| TW (1) | TW394770B (ru) |
| UA (1) | UA41927C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675375C1 (ru) * | 2015-06-08 | 2018-12-19 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
| RU2733384C1 (ru) * | 2017-02-07 | 2020-10-01 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2128629T3 (es) * | 1994-10-31 | 1999-05-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos. |
| ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| DE19643790A1 (de) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazol-Derivat |
| US6110935A (en) * | 1997-02-13 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| US6534496B1 (en) * | 1997-04-17 | 2003-03-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Thermogenic composition and benzazepine thermogenics |
| GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
| DE19812331A1 (de) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
| BR9911069A (pt) * | 1998-05-22 | 2001-02-06 | Scios Inc | Compostos heterocìclicos e métodos para tratar insuficiência cardìaca e outros distúrbios |
| US6589954B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| US6130235A (en) * | 1998-05-22 | 2000-10-10 | Scios Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| US6448257B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-09-10 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| US6867209B1 (en) | 1998-05-22 | 2005-03-15 | Scios, Inc. | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
| US6340685B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-01-22 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| PE20000728A1 (es) | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda |
| IL146309A (en) * | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| DE10120159A1 (de) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | NMDA-Antagonisten und NMDA-Agonisten zur Behandlung von Suchterkrankungen |
| WO2003035641A1 (fr) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone |
| DE10210779A1 (de) * | 2002-03-12 | 2003-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| MXPA04012482A (es) * | 2002-06-11 | 2005-06-08 | Univ California | Metodo y sistema para el reconocimiento geologico del fondo marino usando mediciones de campo electrico vertical. |
| WO2005097782A1 (ja) * | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ピペリジン誘導体 |
| US8173644B2 (en) * | 2007-01-03 | 2012-05-08 | Les Laboratoires Servier | 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
| TWI410420B (zh) * | 2008-02-05 | 2013-10-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 苄基哌啶化合物 |
| KR20120051716A (ko) | 2009-08-04 | 2012-05-22 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 벤질피페리딘 화합물 |
| DE102009049211A1 (de) | 2009-10-13 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide |
| JP5829510B2 (ja) * | 2010-12-21 | 2015-12-09 | 住友化学株式会社 | 高分子化合物及びそれを用いた発光素子 |
| KR101825251B1 (ko) * | 2010-12-21 | 2018-02-02 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 고분자 화합물 및 그것을 이용한 발광 소자 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
| JPS57142972A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH0753913B2 (ja) * | 1990-11-14 | 1995-06-07 | 新日本製鐵株式会社 | 有機複合めっき鋼板の製造方法 |
| US5338361A (en) * | 1991-11-04 | 1994-08-16 | Measurex Corporation | Multiple coat measurement and control apparatus and method |
| FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ES2128629T3 (es) * | 1994-10-31 | 1999-05-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos. |
-
1995
- 1995-10-19 ES ES95116458T patent/ES2128629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 EP EP95116458A patent/EP0709384B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 DK DK95116458T patent/DK0709384T3/da active
- 1995-10-19 DE DE59504622T patent/DE59504622D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 AT AT95116458T patent/ATE174915T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 AU AU34435/95A patent/AU703487B2/en not_active Ceased
- 1995-10-26 UA UA95104699A patent/UA41927C2/ru unknown
- 1995-10-27 CA CA002161618A patent/CA2161618A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-27 CZ CZ19952816A patent/CZ288039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 TR TR95/01331A patent/TR199501331A2/xx unknown
- 1995-10-30 BR BR9505008A patent/BR9505008A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 US US08/550,105 patent/US5698553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 RU RU95118727/04A patent/RU2160259C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 SK SK1355-95A patent/SK282476B6/sk unknown
- 1995-10-30 CN CN95118553A patent/CN1064358C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 NO NO954349A patent/NO310023B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 FI FI955184A patent/FI955184A/fi unknown
- 1995-10-30 PL PL95311185A patent/PL182210B1/pl unknown
- 1995-10-31 HU HU9503101A patent/HUT76068A/hu unknown
- 1995-10-31 JP JP7283446A patent/JPH08225569A/ja not_active Withdrawn
- 1995-10-31 KR KR1019950038388A patent/KR100388593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 TW TW084111695A patent/TW394770B/zh active
-
1999
- 1999-03-23 GR GR990400858T patent/GR3029771T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675375C1 (ru) * | 2015-06-08 | 2018-12-19 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
| RU2733384C1 (ru) * | 2017-02-07 | 2020-10-01 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
| US10981917B2 (en) | 2017-02-07 | 2021-04-20 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL182210B1 (pl) | 2001-11-30 |
| CA2161618A1 (en) | 1996-05-01 |
| SK135595A3 (en) | 1996-06-05 |
| AU703487B2 (en) | 1999-03-25 |
| HUT76068A (en) | 1997-06-30 |
| TR199501331A2 (tr) | 1996-06-21 |
| HU9503101D0 (en) | 1995-12-28 |
| DK0709384T3 (da) | 1999-08-23 |
| UA41927C2 (ru) | 2001-10-15 |
| US5698553A (en) | 1997-12-16 |
| PL311185A1 (en) | 1996-05-13 |
| TW394770B (en) | 2000-06-21 |
| SK282476B6 (sk) | 2002-02-05 |
| FI955184A0 (fi) | 1995-10-30 |
| CZ281695A3 (en) | 1996-05-15 |
| FI955184A (fi) | 1996-05-01 |
| ATE174915T1 (de) | 1999-01-15 |
| CN1064358C (zh) | 2001-04-11 |
| DE59504622D1 (de) | 1999-02-04 |
| NO954349L (no) | 1996-05-02 |
| ES2128629T3 (es) | 1999-05-16 |
| EP0709384A1 (de) | 1996-05-01 |
| CN1128762A (zh) | 1996-08-14 |
| EP0709384B1 (de) | 1998-12-23 |
| KR100388593B1 (ko) | 2003-09-19 |
| JPH08225569A (ja) | 1996-09-03 |
| NO310023B1 (no) | 2001-05-07 |
| KR960014119A (ko) | 1996-05-22 |
| GR3029771T3 (en) | 1999-06-30 |
| NO954349D0 (no) | 1995-10-30 |
| CZ288039B6 (cs) | 2001-04-11 |
| AU3443595A (en) | 1996-05-09 |
| BR9505008A (pt) | 1997-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2160259C2 (ru) | Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| CZ280560B6 (cs) | 5-(Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deriváty a odvozené deriváty jako neuroprotek tivní látky | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| AU645707B2 (en) | Piperidine derivatives | |
| AU3081792A (en) | Piperidine derivatives and their use in treating psychosis | |
| JPS638382A (ja) | 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| KR0166359B1 (ko) | 중추 신경계 약제로서 유용한 치환 시클로헥센 | |
| AU715785B2 (en) | 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system | |
| NO309038B1 (no) | Fenylindolforbindelser | |
| BG61186B1 (bg) | Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни | |
| HU192863B (en) | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU202228B (en) | Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1992006954A2 (en) | Pyrrolidine dione derivatives | |
| HU182470B (en) | Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives | |
| KR880002626B1 (ko) | 피롤릴아미노피페리딘 및 그의 제조방법 | |
| WO2006021654A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5496942A (en) | 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds | |
| DE19526269A1 (de) | Benzylpiperidinderivate | |
| JPH09291090A (ja) | ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031031 |