SK282476B6 - Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282476B6
SK282476B6 SK1355-95A SK135595A SK282476B6 SK 282476 B6 SK282476 B6 SK 282476B6 SK 135595 A SK135595 A SK 135595A SK 282476 B6 SK282476 B6 SK 282476B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
benzyl
piperidyl
derivative according
oxopropyl
Prior art date
Application number
SK1355-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK135595A3 (en
Inventor
Helmut Pr�cher
Rudolf Gottschlich
Joachim Leibrock
Harry Schwartz
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4438810A external-priority patent/DE4438810A1/de
Priority claimed from DE1995126269 external-priority patent/DE19526269A1/de
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK135595A3 publication Critical patent/SK135595A3/sk
Publication of SK282476B6 publication Critical patent/SK282476B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Je opísaný derivát benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 H alebo halogén, R2 prípadne halogénom v aromatickom podieli substituovaný benzyl v polohe 2, 3 alebo 4 piperidínového jadra, pričom však R2 neznamená 4-benzyl v prípade, keď znamená X skupinu -CO-, Y a Z -CH2- a R1 atóm H, R3 H alebo A, X -CO-, Y -CH2-, -NH- alebo -O-, Z skupinu -CH2- alebo väzbu, A C1-6 alkyl a B O, H+OH, Hal F, Cl, Br alebo J, a jeho soli. Ďalej je opísaný spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie na ošetrovanie ischémie a na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovovaskulárnych ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu benzylpiperidínu, ktorý sa hodí predovšetkým dobre na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovovaskulámych ochorení. Vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy tohto derivátu a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Je známe, že aminokyselinové receptory, najmä ku glycylpolyamín väzbovým miestam a/alebo NMDA-väzbovým miestam NMDA receptora (NMDA = N-metyl-D-aspartát) podmieňujú neurodegeneratívne ochorenie vrátane mozgovovaskulámych chorôb. [3H]-CGP-39653 test väzby pre glutamátové väzbové miesta NMDA receptora sa môže napríklad vykonávať spôsobom, ktorý opísal M.A. Stills a kol. (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24, 1991). Test pre glycínové väzbové miesta NMDA receptora je doložiteľný spôsobom, ktorý opísal M.B. Barón a kol. (Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). Uvoľňovanie aminokyseliny in vitro je doložiteľné spôsobom, ktorý opísal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci. Lett. 117, str. 169 až 174,1990).
Pôsobenie proti Parkinsonovej chorobe, to znamená potenciácia L-DOPA navodeného kontralaterálneho otáčania hemiparkinsonických potkanov je spôsob, ktorý opísal U. Ungerstedt a G.W. Arbuthnot (Brain Res. 24, str. 485, 1970).
Japonský patentový spis číslo JP-A-57 142972 a americký patentový spis číslo US-A 4 455422 opisujú karbostyrylové deriváty a ich soli, ktoré majú antihistamínovú účinnosť a pôsobia inhibične na centrálny nervový systém.
Európsky patentový spis číslo EP-A 0 351282 opisuje deriváty (l-hydroxy-2-piperidinylalkyl)indolónu-2, chinoleinónu-2, benzoazepidónu-2, benzimidazolónu-2 a chinazolinónu-2 a ich použitie ako terapeuticky účinných látok.
Európsky patentový spis číslo EP-A 0 688504 opisuje deriváty 2-piperidín-l-yl)etynolu, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako terapeuticky účinnej látky.
Referátový časopis C.A. (C.A. 118:233858) opisuje oxindol-N-metyl-D-aspartátové (NMDA) antagonisty, spôsob ich prípravy a ich použitie ako terapeuticky účinných látok.
Hoci sú teda známe početné látky pôsobiace na centrálny nervový systém, je úlohou vynálezu vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä vhodné na výrobu liečiv na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovovaskulámych ochorení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 atóm vodíka alebo halogénu,
R2 prípadne halogénom v aromatickom podiele substituovanú skupinu benzylovú v polohe 2, 3 alebo 4 piperidínového jadra, pričom však R2 neznamená 4-benzylovú sku pinu v prípade, keď znamená X skupinu karbonylovú, Y a Z metylénovú skupinu a R1 atóm vodíka,
R3 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A,
X skupinu -CO-,
Y skupinu -CH2-, -NH- alebo atóm kyslíka,
Z skupinu -CH2- alebo väzbu,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
B O, H + OH,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, ajeho soli.
Zistilo sa, že derivát benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) a jeho fyziologicky vhodné soli majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazujú vysokú afinitu k väzbovým miestam aminokyselinových receptorov, najmä ku glycylpolyamín väzbovým miestam a/ alebo NMDA-väzbovým miestam NMDA receptora (NMDA = N-metyl-D-aspartát). Zlúčeniny sú preto vhodné na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovovaskulárnych chorôb. Nové deriváty benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu používať ako účinné látky analgetík alebo anxiolytík, rovnako na ošetrovanie epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, mozgovej ischémie alebo infarktov. Okrem toho sú vhodné na ošetrovanie psychóz podmienených nadmernou aminokyselinovou hladinou.
Derivát benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) ajeho fyziologicky vhodné soli sa osobitne hodia na ošetrovanie alebo na profylaxiu mŕtvicových príhod a na ochranu pred edémom mozgu a na ošetrovanie tohto edému a na ošetrovanie stavu nedostatočného zásobenia centrálneho nervového systému, predovšetkým hypoxie a anoxie.
Pôsobenie derivátov benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa zisťuje známymi spôsobmi, ktoré opísal napríklad J. W. McDonald, F. S. Silverstein a M. V. Johnston (Eur. J. Pharmacol 140, str. 359, 1987), R. Gill, A. C. Foster a G. N. Woodruff, J. Neurosci, 7, str. 3343, 1987), S.M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D. Clark a J. S. Soloman (Neurosci 21, str. 73 (1987) alebo M. P. Goldbert, P. C. Pham a D. W. Choi (Neuropsci. Lett. 80, str. 11,1987).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v ľudskej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších zlúčenín s hodnotnými vlastnosťami.
Podstatou vynálezu sú teda deriváty benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) a ich soli.
Symbol A znamená skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómy uhlíka, najmä skupinu metylovú alebo etylovú, ale tiež skupinu propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú a terc.-butylovú.
Skupinou symbolu Hal je výhodne atóm chlóru a ďalej atóm fluóru.
Symbol R1 znamená výhodne atóm vodíka alebo chlóru.
Symbol R2 znamená výhodne nesubstituovanú benzylovú skupinu, ďalej výhodne skupinu 2-, 3- alebo 4-fluórbenzylovú, ďalej skupinu 2-, 3- alebo 4-chlórbenzylovú, skupinu 2-, 3- alebo 4-brómbenzylovú, skupinu 2-, 3- alebo 4-jódbenzylovú.
Symbol X znamená výhodne skupinu karbonylovú.
Symbol Y znamená výhodne skupinu -NH-, ďalej výhodne skupinu metylénovú alebo atóm kyslíka.
Symbol Z znamená výhodne väzbu, ďalej výhodne skupinu metylénovú.
V súhlase s tým znamená -X-Y-Z- výhodne skupinu CO-NH-, ďalej výhodne skupinu -CO-CH2-CH2-,
SK 282476 Β6
-CO-CH2-O-, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH2-, -CO-O- alebo -CO-CH2-.
Vynález sa teda týka najmä derivátov benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú tiež zlúčeniny, ktoré sa môžu vyjadriť všeobecnými vzorcami (la) až (If), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), kde bližšie nešpecifikované symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), kde však znamená pre všeobecný vzorec (la) R1 atóm vodíka, (lb) R1 atóm vodíka alebo atóm chlóru, (lc) -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, -CO-CH2-O-, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH2- alebo -CO-Oako tiež CO-CH2-, (ld) -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, (le) R1 atóm vodíka alebo atóm chlóru a -X-Y-Zskupinu -CO-NH-, -CO-CH2-CH2-, (lf) R1 atóm vodíka a -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-.
Ďalej sú výhodnými zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), ako tiež (la1) až (Ih1), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I), prípadne (la).
Ďalej sú výhodnými zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), ako tiež (la') až (Ih1), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I), prípadne (la) až (Ih), pričom však R2 znamená nesubstituovanú benzylovú skupinu. Spôsob prípravy derivátu benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde znamená
E1 atóm kyslíka alebo H + OH,
E2 atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylová skupinu alebo
E1 a E2 dohromady tiež atóm kyslíka a
R1, R3, X, Y, Z a n majú uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
kde R2 má uvedený význam, a a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) premieňa na svoju adičnú soľ spracovaním kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; alebo v J. March. Adv. Org. Chem. 3. vydanie, John Wiley & Sons, 1985) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sú spravidla známe alebo sa môžu pripravovať známymi spôsobmi obdobne ako známe látky. Môžu sa prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane je možné uskutočňovať reakciu postupne, pričom sa môžu izolovať ďalšie medziprodukty.
Jednotlivé varianty spôsobu prípravy sú ďalej podrobne vysvetlené.
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená B H + OH pripravujú redukciou zodpovedajúcich predproduktov, ktoré obsahujú redukovateľné skupiny a/alebo prídavné väzby. Výhodne sa pripravujú zo zodpovedajúcich ketónov všeobecného vzorca (IV) r’ r’ (W kde R1, R2, R3, X, Y a Z majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a n znamená 2.
Tieto zlúčeniny a ketóny, definované všeobecným vzorcom (I), sú pripraviteľné napríklad Friedel-Craftsovou acyláciou spravidla známych zlúčenín všeobecného vzorca (V)
kde R1, R3, X, Y,Z majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), so zodpovedajúcimi na konci chlórovanými chloridmi alkylkarboxylových kyselín, najmä s chlóracetylchloridom, s 1-chlórpropionylchloridom alebo s 1-chlórbutyrylchloridom a nadväzujúcou reakciou s 2-, 3alebo 4-R2-piperidmom všeobecného vzorca (III).
Ako redukčné činidlá sú vhodné výhodne katalytický existovaný vodík alebo vodík v stave zrodu, ako tiež komplexné kovové hydridy napríklad alumlniumhydrid alkalického kovu alebo bórhydrid alkalického kovu.
Ako katalyzátory na katalytickú hydrogenáciu prichádzajú do úvahy výhodne katalyzátory na báze ušľachtilého kovu, ako sú platina alebo paládium, ktoré môžu byť na nosiči, ako na uhlí, ďalej Raney-kovy, ako Raney-nikel alebo oxid medi a chrómu. Hydrogenácia sa účelne vykonáva za tlaku 0 až 20 MPa a pri teplote 0 až 150 °C, predovšetkým pri teplote 15 až 100 °C.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad alkoholy ako metanol, etanol, alebo izopropanol; étery ako tetrahydrofúrán (THF), alebo metyl-tere.-butyléter; estery ako etylacetát; amidy ako dimetylforamid (DMF); sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO).
Výhodná je redukcia ketónov všeobecného vzorca (IV) komplexným kovovým hydridom, napríklad bórhydridom sodným. Vykonáva sa výhodne v alkohole, ako je metanol, pri teplote Ó až 30 °C, predovšetkým pri teplote 5 až 15 °C. V prípade ťažko rozpustných východiskových látok sa odporúča prísada ďalšieho rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu. Redukčný prostriedok sa výhodne používa vo veľkom nadbytku, napríklad v molovom pomere 1:1.
Pri redukcii ketónov všeobecného vzorca (IV) sa spravidla získa zmes obidvoch epimémych hydroxyzlúčenín. V prípade použitia chirálneho redukčného činidla, napríklad (+)- alebo (-)-B-chlórdiizopinokamfenylboránu sa môže tiež výhodne alebo výlučne získať jeden z epimérov. To samé sa darí redukciou vhodnými mikroorganizmami, najmä pri použití rodu Candida alebo Rhodutorula, napríklad Rhodutorula mucilaginosa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená B H + OH, sú ďalej pripraviteľné reakciou halohydrínov alebo epoxidov všeobecného vzorca (II) s 2-, 3- alebo 4-R2-piperidínmi všeobecného vzorca (III).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú získateľné uvedenou Friedel-Craftsovou acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (V) a prípadne následnou redukciou, ako tiež prípadne HCI-odštiepením za vytvorenia epoxidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú spravidla známe a sú obchodne dostupné.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa darí účelne v prítomnosti alebo v neprítomnosti jedného z hore uvedených rozpúšťadiel, v prítomnosti alebo v neprítomnosti kondenzačného činidla, napríklad zásady, pri teplote -20 až 200 °C, výhodne pri teplote 0 až 100 °C. Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako hydroxid sodný alebo draselný, uhličitany alkalických kovov, ako uhličitan sodný alebo draselný, terciáme amíny, ako trietylamín alebo pyridín. Ako rozpúšťadlo je osobitne vhodný etanol, ako zásada je vhodný trietylamín.
Zásada všeobecného vzorca (1) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, íumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli, nie však s fyziologicky neškodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Voľné zásady všeobecného vzorca (I) sa môžu prípadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať aspoň dve centrá asymetrie, keď R2 znamená 2- alebo 3-benzylovú skupinu a B H + OH. Pri príprave sa môžu získať ako zmesi racemátov alebo pokiaľ sa používajú opticky aktívne východiskové látky, tiež v opticky aktívnej forme. Zo zmesi racemátov sa môžu jednotlivé racemáty izolovať v opticky čistej forme napríklad prekryštalizovaním z inertných rozpúšťadiel. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. Výhodne sa vytvárajú diastereoizoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktíve kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, dibenzoylvínnej, diacetylvínnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej. Rôzne formy diastereomérov sa môžu deliť známym spôsobom napríklad fiakčnou kryštalizáciou a opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu uvoľňovať z diastereomérov známym spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapkyna rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu podávať s cieľom liečby chorôb, najmä stavov bolesti, ale tiež na zmierňovanie následkov po ischémii. Osobitne sú vhodné na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení prípadne chorôb spôsobených zlou funkciu vyvolanou na glycínpolyamínovom alebo glutamátovom väzbovom mieste NMDA receptora.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávke približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, od stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Teploty sa vždy uvádzajú v °C. Percentá sú vždy myslené hmotnostne. Označenie „S“ a „R“ sa vzťahuje na chirálny atóm uhlíka piperidínového kruhu, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená: Prípadne sa pridáva voda alebo zriedený roztok hydroxidu sodného, reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagély a/alebo kryštalizáciou, [a] = [a]20D, c = = 1 v dimetylsulfoxide.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 6-(3-Chlór-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón
Vnesie sa 20 g chloridu hlinitého (0,15 mol) do 100 ml dichlórmetánu. Pri teplote maximálne 20 °C sa pridá za miešania po dávkach 7,43 g l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-2ónu (0,05 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa dodatočne mie4
SK 282476 Β6 ša 30 minút. Nakoniec sa za miešania prikvapká pri teplote maximálne 25 °C roztok skladajúci sa z 6,98 g chloridu kyseliny 3-chlórpropiónovej (0,055 mol) a 50 ml dichlórmetánu a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Po ukončení reakcie sa získaná reakčná zmes vmieša do 300 g ľadu, zrazenina sa odsaje a premyje sa veľkým prúdom vody a malým množstvom metanolu. Reakciou vznikne nepatrne polárny produkt ako východiskový materiál, ktorý sa nechá oddeliť chromatografiou v tenkej vrstve pri elúcii elučným činidlom skladajúcim sa z chloroformu a metanolu v pomeru 95 : 5. Výťažok je 11,37 g 6-(3-chlór-l-oxopropyl).l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu (95,3 % teórie), s teplotou topenia >270 °C.
Príklad 2
5- (3-Chlór-l-oxopropyl)-6-chlór-2,3-dihydrobenzimidazol2-on
Do reakčnej banky sa dá 44 , 68 g chloridu hlinitého (0,335 mol). Za miešania sa pomaly prikvapká 4,9 ml dimetylformamidu, pričom teplota vzraste na 56 °C. Do tejto zmesi sa pridá 6,9 ml chloridu kyseliny 3-chlórpropiónovej (0,072 mol). Potom sa pomaly pridá po dávkach 8,07 g 6-chlór-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu (0,048 mol) a mieša sa jednu hodinu pri teplote 80 °C. Po ukončení reakcie sa získaná reakčná zmes vmieša do 400 g ladu, zrazenina sa odsaje a premyje sa dostatočne vodou a nepatrným množstvom acetónu. Reakciou sa získa nepatrne nepolámy produkt, ktorý sa nechá oddeliť chromatografiou v tenkej vrstve pri elúcii elučným činidlom skladajúcim sa z chloroformu a metanolu v pomere 9:1. Výťažok je 9,72 g 5-(3-chlór-l-oxopropyl)-6-chlór-2,3-dihydrobenzimidazol-2ónu (78,2 % teórie) s teplotou topenia 201 až 204 °C.
Príklad 3
6- {3-[4-(4-Fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón
Mieša sa 2,39 g 6-(3-chlór-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu (0,01 mol), 40 ml acetonitrilu, 2,30 g 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu (0,01 mol) a 4,05 g trietylamínu (0,04 mol) počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Reakciou sa získa nepatrne nepolámy produkt 4-(4-fluórbenzyljpiperidín, ktorý sa nechá oddeliť chromatografiou v tenkej vrstve pri elúcii elučným činidlom skladajúcim sa z chloroformu a metanolu v pomeru 9 : 1. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zriedi vodou, zrazenina sa odsaje a premyje sa acetónom. Získaný produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagélovom stĺpci, čím sa získa reakčný produkt v podobe bezfarbých kryštálov, ktoré sa nechajú opäť prekryštalizovať zo systému metanol/dietyléter. Výťažok je 2,43 g 6-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu (61,5 % teórie) s teplotou topenia 206 až 208 °C.
Obdobne sa ďalej pripravia nasledujúce zlúčeniny pri použití:
5-(3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu
5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-piperidino]-l-oxopropyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, s teplotou topenia 187 až 190 °C,
5-(3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydroindol-2-ónu a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu
- {3 -[4-(4-fluórbenzyl)-1 -piperidyl]-1 -oxopropyl} -2,3 -dihydroindol-2-ón, s teplotou topenia 172 až 173 °C,
7-chlór-ó-(3-chlór-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu
6- {3 -[4-(4-fluórbenzy 1)-1 -piperidyl]-1 -oxopropyl} -7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón, s teplotou topenia 151 až 156 °C,
5-fluór-6-(3-chlór-l-oxopropyl)-lH-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu
5- {3 -[4-(4-fluórbenzyl)-1 -piperidyl]-1 -oxopropyl} -6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, s teplotou topenia 197 ažl99°C,
6- (3 -chlór-l-oxopropyl)-3 -metyl-2,3 -dihydrobenzoxazol-2-ónu a 4-benzylpiperidínu
6- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropyl]-2,3-dihydro-3-metyl-benzoxazol-2-ón, s teplotou topenia 131 až 132 °C,
7- chlór-6-(3-chlór-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a 4-benzylpiperidínu
6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropyl)-7-chlór-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón, s teplotou topenia 146 až 147 °C.
Príklad 4
6- {3-[4-(4-Fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón
Suspenduje sa 1,60 g 6-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl]-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu (0,00405 mol) v 20 ml metanolu. Za miešania a chladenia zmesou vody a ľadu sa pridá po dávkach 0,15 g bórhydridu sodného (0,00405 mol). Potom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Na úplné zreagovanie eduktov sa potom opäť pridá bórhydrid sodný v malých dávkach. Potom sa reakčná zmes zriedi 50 ml vody, vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a nechá sa prekiyštalizovať zo zmesi metanol/voda. Výťažok je 1,11 g 6-(3-(4-(4-fluórbenzyl)-1 -piperidyl]-1 -hydroxypropyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu (68,9 % teórie) s teplotou topenia 183 až 185 °C.
Obdobne sa pripravia nasledujúce zlúčeniny pri použití:
7- (3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-3,4-diliydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ónu a bórhydridu sodného
7-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ón, s teplotou topenia 182 až 183 °C, (-)-5- (3-[(3R)-3 -benzylpiperidino]-1 -oxopropyl} -2,3 -dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-5-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, rozklad od 95 °C, (+)-5 - {3 -[(3 S)-3 -benzylpiperidino]-1 -oxopropyl] -2,3 -dihydro-ÍH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-5-{3-[(3S)-3-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, rozklad od 96 °C,
5-[3-(4-benzylpiperidino)-l-oxopropyl]-2,3-dihydroindol-2-ónu a bórhydridu sodného 5-[3-(4-benzylpiperidino)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydroindol-2-ón s teplotou topenia 127 až 129 °C, (-)-5- {3-[(3 R)-2-benzylpiperidino]-1 -oxopropyl} -2,3 -dihydroindol-2-ónu a bórhydridu sodného
SK 282476 Β6 (-)-5- {3 -[(3 R)-2-benzylpiperidino] -1 -hydroxypropyl )-2,3-dihydroindol-2-ón, s teplotou topenia 160 až 164 °C, (+)-5-{3-[(3S)-2-benzylpiperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydroindol-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-5- {3-[(3S)-2-benzylpiperidino]-1 -hydroxypropyl} -2,3-dihydroindol-2-ón, s teplotou topenia 160 až 164 ’C,
6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu a bórhydridu sodného 6-[(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón, s teplotou topenia 146 až 149°C, (-)-6- {3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidylJ-1 -oxopropyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6- {3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l -hydroxypropyl} -l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón, s teplotou topenia 130 až 133 ’C,
6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-8-chlór-4,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného 6-[(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-8-chlór-4,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón, s teplotou topenia 93 až 95 °C, (+)-6-(3 -[(3S)-2-benzyl-l-piperidyl]-1 -oxopropyl} -1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-6-{3-[(3S)-2-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón, s teplotou topenia 128 ažl30’C,
6-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-8-chlór-4,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného 6-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-8-chlór-4,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochmolin-2-ón, živica,
6- {3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-8-chlór-4,4-
-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného 6- {3-[(3 S)-3 -benzy 1-1-piperidyl]-1 -hydroxypropyl } -8-chlór-4,4-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón, živica,
7- (3-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ónu a bórhydridu sodného
7-(3-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ón, s teplotou topenia 128 aŽ132’C,
7-(3-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ónu a bórhydridu sodného
7-(3-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxypropyl)-3,4dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ón s teplotou topenia 132 až 140 ’C,
6-[3-(4-benzylpiperidino)-l-oxopropyl]-5-chlór-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ónu a bórhydridu sodného 6-[(3-(4-benzylpiperidino)-l-hydroxypropyl])-5-chlór-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón, rozklad od 94 °C, (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-l-oxopropyl}-5-chlór-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-1 -hydroxypropyl} -5-chlór-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón, rozklad od 98 °C, (-)-6-{3-[(3S)-3-benzylpiperidino]-1 -oxopropyl}-5-chlór-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6-{3-[(3S)-3-benzylpiperidino]-1 -hydroxypropyl} -5-chlór-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón, rozklad od 98 ’C,
6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropyl)-7-chlór-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného
6-(3 -(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxypropyl)-7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s teplotou topenia 181 až 184 ’C, (+)-6-((3 S)-3 -benzyl-l-piperídyl)-1 -oxopropyl)-7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-6-((3 S} -3 -benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxypropyl)-7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s teplotou topenia 123 až 125 ’C, (-)-6-((3 R)-3 -benzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropy l)-7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6-((3 R)-3 -benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxypropyl)-7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s teplotou topenia 122 až 125 ’C,
6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxoetyl)-5-chlór-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného 6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxyoetyl)-5-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón s teplotou topenia 224 až 227 ’C,
5- {3 - [4-(4-fluórbenzy l)piperidinoj-1 -oxopropyl} -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného 5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)piperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, s teplotou topenia 218 až 221 ’C,
5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-6-chlór-2,4-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného
5- [(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-6-chlór-2,4-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón s teplotou topenia 233 až 236’C, (-)-5-{[3-(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-chlór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-5 - {[(3 -(3R)-3 -benzyl-l-piperidyl] -1 -hydroxypropyl} -6-chlór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, rozklad od 115 ’C, (+)-5-{[3-(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-chlór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-5 - {[(3-(3 S)-3-benzyl-l-piperidyl] -1 -hydroxypropyl} -6-chlór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, rozklad od 94 ’C,
6- chlór-5 - { 3 -[4-(4-fluórbenzy 1)-1 -piperidy 1]-1 -oxopropyl} -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného 6-chlór-5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, s teplotou topenia 246 až 248 ’C,
6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ónu a bórhydridu sodného 6-[(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón s teplotou topenia 177 až 178 °C,
5- {3-[4-(4-fluórbenzyl)-1 -piperidy 1]-1 -oxopropyl} -2,3 -dihydroindiol-2-ónu a bórhydridu sodného
5- { 3 -[4-(4-fluórbenzy 1)-1 -piperidy 1]-1 -hydroxypropyl} -2,3-dihydroindiol-2-ón, s teplotou topenia 154 až 155 °C,
6- (3-(4-fluórbenzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropyl)-7-chlór-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného 6-(3-(4-fluórbenzyl-l-pipcridyl)-l-hydroxypropyl)-7-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s teplotou topenia 220 až 222 °C, (-)-6-{2-[(3S)-3-benzylpiperidino-l-oxoetyl]-5-chlór}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6-{2-[(3S)-3-benzylpiperidino-l-hydroxyetyl]-5-chlór}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón, hydrochlorid rozklad od 147 °C, (+)-6- {2-[(3 R)-3 -bcnzylpiperidino-l-oxoctylj-5-chlór} -2,3 -dihydrobenzoxazol-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-6-{2-[(3R)-3-benzylpiperidino-l-hydroxyetyl]-5-chlór}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ón, hydrochlorid rozklad od 144°C, (+)-6-{2-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl-l-oxoetyl]-7-chlór}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-6-{2-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl-l-hydroxyetyl]-7-chlór}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón, rozklad od 107 až 117 °C, (-)-6-(2-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl-l-oxoetyl)-7-chlór)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6-(2-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl-l-hydroxyetyl)-7-chlór)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón, amorfný, (+)-6-(2-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxoetyl)-5-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-6-(2-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxyetyl)-5-chlór-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ón s teplotou topenia 119 až 120 °C, (-)-6-(2-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxoetyl)-5-chlór-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6-(2-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxyetyl)-5-chlór-l,2,3,4-tetrahydroichiolin-2-ón s teplotou topenia 119 až 125 °C,
5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného
-[(3 -(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxypropyl])-6-fluór-2,3 -dihydro-lH-benzimidazol-2-ón s teplotou topenia 244 až 247 °C, (-)-5-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluór-2,3-dihydro-lH-bcnzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného (-)-6- {3 -[(3R)-3 -benzyl-l-piperidyl] -1 -hydroxypropyl} -6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón [a]D 20=- 15,10 (DMSO) (+)-5-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného (+)-6- {3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidylJ-1 -hydroxypropyl} -6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón [a] D 20=-15,8° (DMSO)
5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a bórhydridu sodného 5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón s teplotou topenia 202 až 205 °C.
Príklad 5
5- [3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-όη
a) Vnesie sa 2,25 g (0,01 mol) 5-(3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu, pripraveného obdobne ako podľa príkladu 6, do 40 ml acetonitrilu. K tejto zmesi sa za miešania pridá 1,75 g 4-benzylpiperidinu (0,01 mol) a 3,04 g trietylamínu (0,03 mol). Získaná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok zriedi 100 ml dichlórmetánu a pretrepe sa so 70 ml vody. Fázy sa oddelia. Po vysušení organickej fázy sa vo vákuu oddestiluje rozpúšťadlo. Výťažok je 3,64 g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu.
b) Reakcia sa vykoná ako podľa a), vzniknutá zrazenina sa však odsaje a premyje sa niekoľkokrát vodou. Surový produkt sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a 10 ml metanolu. Roztok sa sfiltruje a vysuší. Po vysušení sa vo vákuu oddestiluje zmes rozpúšťadiel. Takto vzniknutý zvyšok sa oddelí chromatografiou na slikagéli za eluovania systémom dichlórmetán/metanol, pričom sa získajú popri produkte reakcie nepoláme nečistoty. Produkt reakcie v tvare žltých kryštálov sa povarí v acetóne a prekryštalizuje sa. Výťažok je 1,52 g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu (41,9 % teórie) s teplotou topenia 183 až 186 °C.
Obdobne sa získajú pri použití
6- (3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2-ónu a 4-benzylpiperidinu 6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-όη s teplotou topenia 161 až 162°C,
6-fluór-5-(3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a 4-benzylpiperidínu 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón s teplotou topenia 205 až 206 °C,
5-(3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-l-metylbenzimidazol-2-ónu a 4-benzylpiperidínu
5- [3 -(4-benzyl-l-piperidyl)-1 -oxopropyl] -2,3 -dihydro-1-metylbenzimidazol-2-ón s teplotou topenia 154 až 157 °C,
6- fluór-5-(3-chlór-l-oxopropyl)-lH-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu a 3-R-benzylpiperidínu (-)-5-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón s teplotou topenia 193 až 194 °C,
6-fluór-5-(3-chlór-l-oxopropyl)-lH-2,3-dihydrobenzimidazol-2-ónu a 3-S-benzylpiperidínu (-)-5-( 3-[(3 S )-3 -benzyl-l-p iperidyl] -1 -oxopropyl }-6-fluór-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón s teplotou topenia 192 až 194 °C,
6-(3-chlór-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ónu a 4-benzylpiperidínu
6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-ón s teplotou topenia 196 až 199 °C,
6-(3-chlór-l-oxopropyl)-2,3-dihydrobenzoxazolu a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu
6- {3 - [4-(4-fluórbenzy 1)-1 -piperidy 1] -1 -oxopropy 1} -2,3 -dihydro-benzoxazol-2-ón, s teplotou topenia 168 až 173 °C.
Príklad 6
-[3 -(4-Benzyl-l-piperidyl)-1 -hydroxypropyl] -2,3 -dihydro-2-oxobenzimidazol
Suspenduje sa 3,64 g (0,01 mol) produktu reakcie podľa príkladu 10 v 40 ml etanolu. Do tejto suspenzie sa za miešania a chladenia na kúpeli ľad/voda pridá po dávkach 0,38 g bórhydridu sodného (0,01 mol). V miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Získaná reakčná zmes sa zriedi 60 ml vody a mieša sa ešte 30 minút. Výsledná zrazenina sa odsaje a varí sa v 50 ml metanolu až do vzniku žltých kryštálov. Kryštály sa odsajú a premyjú sa v dietylétere. Výťažok je 2,34g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyI]-2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolu (64,1 % teórie) s teplotou topenia 240 až 244 °C.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky všeobecného vzorca (I) alebo ich soli.
Príklad A Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných fíol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Tablety, pripravené podľa príkladu E, sa potiahnu známym spôsobom za vytvorenia povlaku obsahujúceho sacharózu, zemiakový škrob, mastenec, tragant a farbivo.
Príklad G
Kapsuly
Plnia sa 2 kg účinnej látky vzorca (I) známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad H Ampuly
Roztok 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Farmakologický test
Farmakologická účinnosť derivátu benzylpiperidínu sa dokladá viazaním ifenprodilu podobným spôsobom, ako opísali Schoemakera kol. (Eur. J. Pharmacol 176, str. 249 až 250, 1990). Hodnoty IC50 dokladajú aktivitu ako inhibítorov viazania ifenprodilu na receptory sigma a ich vhodnosť na ošetrovanie mozgových ochorení, ako sú ischémia, schizofrénia alebo Alzheimerova choroba. V nasledujúcej tabuľke sú hodnoty IC50 v mM x liter-1. Stupne °C udávajú teplotu topenia. V predposlednom stĺpci je odkaz na stránku a riadok v príkladovej časti.
H«t n B R IC50
ô) 2 Roh H 62
(2) 2 H. OH H 177-178 3/
2 H. OH H Í2M25 14«
(4) 2 H. OH H 14M49 16Λ
(5) 2 H, ÓH H 137-738 134>
<31 2 Ô F 172-173 7.9
(1> 2 0 F 187-190 33
Priemyselná využiteľnosť
Derivát benzylpiperidínu a jeho soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie ischémie a na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovovaskulámych ochorení.
SK 282476 Β6

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 atóm vodíka alebo halogénu,
    R2 prípadne halogénom v aromatickom podiele substituovanú skupinu benzylovú v polohe 2, 3 alebo 4 piperidínového jadra, pričom však R2 neznamená 4-benzylovú skupinu v prípade, keď znamená X skupinu karbonylovú, Y a Z metylénovú skupinu a R1 atóm vodíka,
    R} atóm vodíka alebo skupinu symbolu A,
    X skupinu -CO-,
    Y skupinu -CHj-, -NH- alebo atóm kyslíka,
    Z skupinu -CH2- alebo väzbu,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a B O, H + OH,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, ajeho soli.
  2. 2. Derivát benzylpiperidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde znamená
    R1 atóm vodíka alebo halogénu,
    R2 prípadne halogénom v aromatickom podiele substituovanú skupinu benzylovú v polohe 2 alebo 3 piperidínového jadra,
    R3 atóm vodíka,
    X skupinu -CO-,
    Y skupinu -CH2-, -NH- alebo atóm kyslíka,
    Z skupinu -CH2- alebo väzbu,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    BH + OH,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, ajeho soli.
  3. 3. Derivát benzylpiperidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde znamená
    R1 atóm halogénu,
    R2 prípadne halogénom v aromatickom podiele substituovanú skupinu benzylovú v polohe 4 piperidínového jadra,
    R3 skupinu symbolu A,
    X skupinu -CO-,
    Y skupinu -NH- alebo atóm kyslíka,
    Z väzbu,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a B O,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, ajeho soli.
  4. 4. Derivát benzylpiperidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je
    a) 5-[3-(4-benzylpiperidino)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol,
    b) 5-{3-[4-(4-fluórbenzyl)piperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón.
  5. 5. Spôsob prípravy derivátu benzylpiperidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 2 uvedený význam, a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    E1 a E2 dohromady tiež atóm kyslíka a
    R1, R3, X, Y a Z majú v nároku 2 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde R2 má uvedený význam, a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) mení na svoju adičnú soľ spracovaním kyselinou.
  6. 6. Spôsob prípravy derivátu benzylpiperidínu podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 3 uvedený význam, ajeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    .......r x kde znamená
    E1 atóm kyslíka alebo H + OH,
    E2 atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo
    E'a E2 dohromady tiež atóm kyslíka a
    R1, R3, X, Y a Z majú v nároku 3 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) r’ !iii) kde R2 má uvedený význam, a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) mení na svoju adičnú soľ spracovaním kyselinou.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie ischémie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát benzylpiperidínu podľa nároku 2 a/alebo jednu z jeho fyziologicky vhodných solí.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie ischémie, vyznačujúci sa tým,že obsahuje aspoň jeden derivát benzylpiperidínu podľa nároku 3 a/alebo jednu z jeho fyziologicky vhodných solí.
  9. 9. Použitie derivátu benzylpiperidínu podľa nároku 2 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie ischémie.
  10. 10. Použitie derivátu benzylpiperidínu podľa nároku 3 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie ischémie.
  11. 11. Použitie derivátu benzylpiperidínu podľa nároku 2 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku vhodného na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovaskulámych chorôb.
  12. 12. Použitie derivátu benzylpiperidínu podľa nároku 3 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku vhodného na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgovovaskulámych chorôb.
SK1355-95A 1994-10-31 1995-10-30 Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282476B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4438810A DE4438810A1 (de) 1994-10-31 1994-10-31 Benzylpiperidinderivate
DE1995126269 DE19526269A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Benzylpiperidinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK135595A3 SK135595A3 (en) 1996-06-05
SK282476B6 true SK282476B6 (sk) 2002-02-05

Family

ID=25941544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1355-95A SK282476B6 (sk) 1994-10-31 1995-10-30 Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5698553A (sk)
EP (1) EP0709384B1 (sk)
JP (1) JPH08225569A (sk)
KR (1) KR100388593B1 (sk)
CN (1) CN1064358C (sk)
AT (1) ATE174915T1 (sk)
AU (1) AU703487B2 (sk)
BR (1) BR9505008A (sk)
CA (1) CA2161618A1 (sk)
CZ (1) CZ288039B6 (sk)
DE (1) DE59504622D1 (sk)
DK (1) DK0709384T3 (sk)
ES (1) ES2128629T3 (sk)
FI (1) FI955184A (sk)
GR (1) GR3029771T3 (sk)
HU (1) HUT76068A (sk)
NO (1) NO310023B1 (sk)
PL (1) PL182210B1 (sk)
RU (1) RU2160259C2 (sk)
SK (1) SK282476B6 (sk)
TR (1) TR199501331A2 (sk)
TW (1) TW394770B (sk)
UA (1) UA41927C2 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2128629T3 (es) * 1994-10-31 1999-05-16 Merck Patent Gmbh Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos.
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
DE19643790A1 (de) * 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
WO1998046590A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thermogenic composition and benzazepine thermogenics
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
CA2332459A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Scios Inc. Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6130235A (en) * 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
DE10120159A1 (de) * 2001-04-25 2002-10-31 Merck Patent Gmbh NMDA-Antagonisten und NMDA-Agonisten zur Behandlung von Suchterkrankungen
WO2003035641A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
JP4459048B2 (ja) * 2002-06-11 2010-04-28 ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア 垂直電界測定を使用する海底地質調査の方法およびシステム
US20070185168A1 (en) * 2004-04-07 2007-08-09 Takai Haruki S Piperidine derivatives
PL2144506T3 (pl) * 2007-01-03 2012-04-30 Servier Lab 3-podstawiony-[1,2,3]-benzotriazynon jako związek do wzmacniania odpowiedzi glutaminianergicznych
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
TWI410420B (zh) * 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
JPWO2011016468A1 (ja) 2009-08-04 2013-01-10 大日本住友製薬株式会社 ベンジルピペリジン化合物
DE102009049211A1 (de) 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Sulfoxide
WO2012086668A1 (ja) * 2010-12-21 2012-06-28 住友化学株式会社 高分子化合物及びそれを用いた発光素子
KR101825251B1 (ko) * 2010-12-21 2018-02-02 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 고분자 화합물 및 그것을 이용한 발광 소자
KR102277538B1 (ko) * 2015-06-08 2021-07-14 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AR110963A1 (es) 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
JPS57142972A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0753913B2 (ja) * 1990-11-14 1995-06-07 新日本製鐵株式会社 有機複合めっき鋼板の製造方法
US5338361A (en) * 1991-11-04 1994-08-16 Measurex Corporation Multiple coat measurement and control apparatus and method
FR2688504B1 (fr) * 1992-03-13 1995-05-05 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2128629T3 (es) * 1994-10-31 1999-05-16 Merck Patent Gmbh Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2160259C2 (ru) 2000-12-10
US5698553A (en) 1997-12-16
PL311185A1 (en) 1996-05-13
HUT76068A (en) 1997-06-30
AU3443595A (en) 1996-05-09
TW394770B (en) 2000-06-21
ATE174915T1 (de) 1999-01-15
CZ288039B6 (cs) 2001-04-11
NO954349D0 (no) 1995-10-30
CN1064358C (zh) 2001-04-11
CN1128762A (zh) 1996-08-14
UA41927C2 (uk) 2001-10-15
FI955184A (fi) 1996-05-01
JPH08225569A (ja) 1996-09-03
CZ281695A3 (en) 1996-05-15
DE59504622D1 (de) 1999-02-04
NO310023B1 (no) 2001-05-07
DK0709384T3 (da) 1999-08-23
TR199501331A2 (tr) 1996-06-21
CA2161618A1 (en) 1996-05-01
HU9503101D0 (en) 1995-12-28
PL182210B1 (pl) 2001-11-30
KR960014119A (ko) 1996-05-22
KR100388593B1 (ko) 2003-09-19
FI955184A0 (fi) 1995-10-30
BR9505008A (pt) 1997-10-14
AU703487B2 (en) 1999-03-25
ES2128629T3 (es) 1999-05-16
EP0709384A1 (de) 1996-05-01
GR3029771T3 (en) 1999-06-30
EP0709384B1 (de) 1998-12-23
NO954349L (no) 1996-05-02
SK135595A3 (en) 1996-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282476B6 (sk) Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CA1337817C (en) Heterocyclic spiro compounds and methods for preparing the same
US4748182A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
HU214578B (hu) Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
WO1997047601A1 (fr) Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
JPH02500910A (ja) ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
CZ18593A3 (en) Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
SK13692000A3 (sk) Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK26995A3 (en) Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
CA2076146A1 (en) Piperidine derivatives
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
NO309038B1 (no) Fenylindolforbindelser
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
SK106196A3 (en) Piperidinyl methyloxazolidinone derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
US4789676A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
US5077295A (en) Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
IE64209B1 (en) New indole derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2003081978A (ja) スピロ環式化合物およびその医薬用途