FI77852C - Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. - Google Patents

Description

1 77852

Menetelmä uusien, sydänlääkkeinä käyttökelpoisten substatuoitujen amidi- ja (tyydyttynyt heterosykli)karbonyyli-karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien, sydänlääkkeinä käyttökelpoisten substituoitujen amidi- ja (tyydyttynyt heterosykli)karbonyylikarbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1) ,R2 1° 0«C-N^ \v

lTI

R1

15 R

jossa R^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alke- nyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi-al-2 3 kyyliryhmä; R ja R voivat olla samat tai erilaiset ja kumpikin niistä on alempi alkyyliryhmä, joka voi olla subs-20 tituoitu hydroksiryhmällä tai halogeeniatomilla (-atomeilla) , tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmä, jonka fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tai mainitun fenyyli-alempi-alkyyliryhmän fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkyleeni- 2 3 25 dioksiryhmällä, lisäksi R ja R voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa ja lisäksi yhdessä muun happi- tai typpiatomin kanssa tai ilman tätä 5- tai 6-jäseni-sen tyydyttyneen heterosyklisen renkaan, joka on 1-pyrro-lidinyyli-, morfolino-, 1-piperatsinyyli- tai 1-piperi-30 dyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyli-ryhmällä tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmällä; mainitun heterosyklisen renkaan ollessa piperatsinyyliryh-mä voi tämän piperatsinyylirenkaan substituenttina olla alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmä pipe-35 ratsinyylirenkaan 4-asemassa, lisäksi mainitulla piperat-siiniryhmällä voi olla substituenttina 4-asemassa alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä, sykloheksyyli-ryhmä, sykloheksyylimetyyliryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, 2 77852 alempi alkanoyyli-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbo-nyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä, furoyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, substituoi-tu alempi alkyyliryhmä /jossa on yksi substituentti ryhmäs-5 tä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyylioksiryhmä (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-3 alempaa aikoksiryhmää), hydroksiryhmä, alempi alkanoyyli-oksiryhmä, halogeeniatomi ja karbamoyyliryhmä7, fenoksi-alempi-alkyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 10 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkyyliryhmä tai mainitun fenoksi-alempi-alkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleenidioksiryhma/, fenyyli-alempi-alkyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 15 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, alempi alkanoyyliaminoryhmä ja alempi alkyy-litioryhmä, tai mainitun fenyyli-alempi-alkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleeni-20 dioksiryhmä7, bentsoyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi, I nitroryhmä ja syaaniryhmä, tai mainitun bentsoyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkylee-25 nidioksiryhmä7/ fenyylisulfonyyliryhmä /jonka fenyyliren- kaassa voi olla substituenttina alempi alkyyliryhmä/, ·.· bentsoyyli-alempi-alkyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, alem-30 pi alkoksiryhmä ja alempi alkanoyyliryhmä/, kinnamoyyli-ryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi ja alempi al-• - koksiryhm$7 tai fenyyli-alempi-alkanoyyliryhmä /jonka fe- *- nyylirenkaassa voi olla alempi alkoksiryhmä/? ja hiili- 35 hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä on 77852 yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

5 Uusilla yleisen kaavan (1) mukaisilla karbostyrii- lijohdannaisilla on sydänlihaksen supistuskykyä suurentava aktiivisuus (positiivinen vaikutus lihassupistukseen), sepelvaltimon verivirtausta suurentava aktiivisuus ja hy-potensiivinen aktiivisuus, ja siten ne ovat käyttökelpoi- 10 siä sydänlääkkeinä hoidettaessa erilaisia sydäntauteja, kuten verentungoksen aiheuttamaa sydämen toiminnan vajavuutta, hiippaläppäsairautta, eteisvärinää ja -läpätystä ja kohtauksittaista sydämen tiheälyöntisyyttä.

Erityisesti uusilla yleisen kaavan (1) mukaisilla 15 karbostyriilijohdannaisilla on erinomaiset ominaisuudet positiivisen lihassupistustehon, sepelvaltimon verivirtausta suurentavan tehon ja hypotensiivisen tehon suhteen, kun taas niillä ei juuri lainkaan ole sydämentykytystä lisäävää tehoa.

20 Joitakin karbostyriilijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia farmakologisesti, kuten keuhkoputkenlaa-jentumalääkkeinä, antihypertensiivisenä lääkkeenä ja kes-kushermostoa säätelevänä lääkkeenä, tunnetaan ennestään kirjallisuudesta, esimerkiksi: 25 (a) JP-patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) n:o 12515/1978 esitetään karbostyriilijohdannaisia, jois- ' /Rl sa on kaavan -COOCi^N^ ^ mukainen sivuketju (jossa R*

R

2 30 ja R voivat muodostaa yhdessä niiden viereisen typpiato-min kanssa substituoidun tai substituoimattoman heterosyk-lisen renkaan) toisin kuin esillä olevan keksinnön mukai-sissa, yleisen kaavan (1) mukaisissa karbostyriilijohdan- 35 naisissa, joissa on kaavan -CON _ mukainen sivuketju 77852 ja siten karbonyyliryhmä -CO- on suoraan liittyneenä kaa-R2 van -N mukaiseen ryhmään sen sijaan, että se olisi

R

5 liittynyt kaavan -Cl·^- mukaisen metyleeniryhmän välityk sellä. Tässä julkaisussa (a) esitetyt karbostyriilijohdannaiset ovat käyttökelpoisia välituoteyhdisteinä valmistettaessa farmaseuttisia kemikaaleja, kuten telangietaktisia aineita, hypotensiivisiä aineita ja niiden kaltaisia.

10 Tässä yhteydessä uskotaan, että yhdisteillä, joiden sivu-ketjun kemiallinen rakennekaava on erilainen kuin esillä olevan keksinnön mukaisten, yleisen kaavan (1) esittämien karbostyriinijohdannaisten sivuketjun kaava, on erilainen farmakologinen aktiivisuus kuin viimeksi mainituilla.

15 (b) JP-patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) n:o 118771/1976 esitetään karbostyriilijohdannaisia, jois- R1 R2 I / sa on kaavan -CH-N^ ~ mukainen sivuketju, siten samoin 20 kuin edellä mainitun julkaisun (a) mukaisessa sivuketjussa ^r2 karbonyyliryhmä -CO- on liittynyt kaavan -N ^ mukaiseen

f1 R

ryhmään kaavan -CH- mukaisen ryhmän välityksellä. Myös .· 25 tässä julkaisussa (b) esitettyjen karbostyriilijohdannais- ten farmakologinen vaikutus on erilainen kuin esillä ole-van keksinnön mukaisten, yleisen kaavan (1) mukaisten karbostyriili johdannaisten vaikutus. Tämän julkaisun (b) mukaiset karbostyriilijohdannaiset ovat käyttökelpoisia vä-30 lituoteyhdisteinä valmistettaessa farmaseuttisia kemikaaleja, kuten telangietaktisia aineita ja niiden kaltaisia.

5 77852 (c) Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) n:o 16478/1979 esitetään karbostyriilijohdan- R2 naisia, joissa karbonyyliryhmä -CO- ja kaavan -N mukainen 1 \ 3

5 R1 RJ

ryhmä ovat liittyneet toisiinsa kaavan -CH- mukaisen ryhmän välityksellä ja myös niiden farmakologiset vaikutukset ovat erilaiset kuin esillä olevan keksinnön mukaisten, yleisen kaavan (1) esittämien karbostyriilijohdannaisten vaikutus. Tässä julkaisussa (c) kuvatut karbostyriilijohdannaiset ovat käyttökelpoisia keuhkoputkenlaajentumalääkkeinä, antihistamiineina ja antihypertensiivisinä aineina.

(d) Belgialaisessa patentissa n:o 887800 ja (e) Brittiläisessä patenttihakemuksessa (julkis- 15 tettu) n:o 2071-094 esitetään karbostyriilijohdannaisia, joissa on sivuketju, joissa on karbonyyliryhmä -CO- ja / v kaavan -N Z mukainen ryhmä on liittynyt toisiinsa

v _ V

alemman alkyyliryhmän välityksellä. Näissä julkaisuissa kuvatuilla karbostyriilijohdannaisilla on erilaiset farma-20 kologiset vaikutukset kuin esillä olevan keksinnön mukai silla, yleisen kaavan (1) mukaisilla karbostyriilijohdannaisilla. Näissä julkaisuissa kuvatut karbostyriilijohdannaiset ovat käyttökelpoisia keskushermostoa säätelevinä aineina ja antihistamiineina.

25 (f) Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (jul kistettu) n:o 16470/1981 kuvataan karbostyriilijohdannaisia, 2 joissa on kaavan -0-D-S0m“R mukainen sivuketju, joka on R2 , / olennaisesti erilainen kuin kaavan -CON mukainen sivu-

30 V

ketju, joka sisältyy esillä olevan keksinnön mukaisiin yleisen kaavan (1) esittämiin karbostyriilijohdannaisiin.

Tässä julkaisussa (f) kuvatuilla karbostyriilijohdannaisilla on todella positiivinen vaikutus lihassupistuk-35 seen (sydänlihaksen supistuvuutta lisäävä teho) ja tukoksia 6 77852 estävä teho, siten yksi sen farmakologisista vaikutuksista (sydänlihaksen supistuvuutta lisäävä teho) on samanlainen kuin mitä esillä olevan keksinnön mukaisilla, yleisen kaavan (1) mukaisilla karbostyriilijohdannaisilla on osoitettu 5 olevan, mutta edellisten karbostyriilijohdannaisten sivu-ketjun tyyppi on erilainen kuin mitä on jälkimmäisissä karbostyriilijohdannaisissa.

Seuraavaksi annetaan konkreettisia esimerkkejä ylei- 12 3 sessä kaavassa (1) olevien symbolien R , R ja R merkityk-10 sissä määritellyistä ryhmistä seuraavasti:

Ilmaisu "alempi alkyyliryhmä" tarkoittaa haarautuma-tonta tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia ja esimerkkejä näistä ovat metyyli-, etyyli-, propyy-li-, isopropyyli-, butyyli-, tert,-butyyli-, pentyyli- ja 15 heksyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkenyyliryhmä" tarkoittaa haarautuma tonta tai haarautunutta alkenyyliryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja esimerkkejä näistä ovat vinyyli-, allyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 1-metyyliallyyli-, 2-pentenyyli-20 ja 2-heksenyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkynyyliryhmä" tarkoittaa haarautuma tonta tai haarautunutta alkynyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja esimerkkejä näistä ovat etynyyli-, 2-propy-nyyli-, 2-butynyyli-, l-metyyli-2-propynyyli-, 2-pentynyyli-25 ja 2-heksynyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

: Ilmaisu "fenyyli-alempi-alkyyliryhmä" tarkoittaa fenyylialkyyliryhmää, jossa alkyyliryhmä on haarautumaton ·'; tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 30 1-fenyylietyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, 1,1-dimetyyli-2-fenyylietyyli-, 5-fenyylipentyyli-, 6-fenyy-liheksyyli- ja 2-metyyli-3-fenyylipropyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "sykloalkyyli-alempi-alkyyliryhmä" tarkoittaa 35 haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisäl-tävää alkyyliryhmää, johon on liittynyt 3-8 hiiliatomia 7 77852 sisältävä sykloalkyyliryhmä, ja esimerkkejä näistä ovat syklopropyylimetyyli-, 4-sykloheksyylibutyyli-, 2-syklo-pentyylietyyli-, sykloheksyylimetyyli-, 2-syklopentyylipro-pyyli-, 3-sykloheksyylipropyyli-, syklopentyylimetyyli-, 5 2-sykloheksyylietyyli-, 2-sykloheksyylipropyyli-, 2-syklohep-tyylietyyli-, 3-syklobutyylipropyyli-, 1,l-dimetyyli-2-sykloheksyylietyyli-, 1-metyyli-2-syklopentyylietyyli- 2-syklo-oktyylietyyli-, 5-sykloheksyylipentyyli- ja 6-syklo-heksyyliheksyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

10 Ilmaisu "alempi alkanoyyliryhmä" tarkoittaa haarautu ma tonta tai haarautunutta alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia alkyyliosassa ja esimerkkejä näistä ovat for-myyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, pentanoyyli-, tert.-butyylikarbonyyli- ja heksanoyyliryhmät 15 ja näiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkoksikarbonyyliryhmä" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkoksiryhmää, jonka al-köksiryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyy-20 li-, isopropoksikarbonyyli-, butoksikarbonyyli-, tert.-butok-sikarbonyyli-, pentyylioksikarbonyyli- ja heksyylioksi-karbonyyliryhmät ja näiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkyylisulfonyyliryhmä" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyylisulfonyyliryhmää, : 25 jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metaa- nisulfonyyli-, etaanisulfonyyli-, propaanisulfonyyli-, isopropaanisulfonyyli-, butaanisulfonyyli-, tert.-butaani-sulfonyyli- ja pentaanisulfonyyli- ja heksaanisulfonyyli-ryhmät ja näiden kaltaiset.

^ Ilmaisu "fenoksi-alempi alkyyliryhmä" £jonka fe- nyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkyyliryhmä, tai mainitun fenoksi-alempi alkyyliryhmän \ fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleeni- ·; ^ dioksiryhm^? tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 77852 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, johon on liittynyt fenoksiryhmä, mainitulla fenoksiryhmällä voi olla fenyyli- renkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatorni, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä ja 5 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai mainitulla fenoksiryhmällä voi olla fenyylirenkaassa substituenttina 1- 4 hiiliatomia sisältävä alkyleenidioksiryhmä, ja esimerkkejä näistä ovat fenoksimetyyli-, 2-fenoksietyyli-, 2-fenoksipropyyli-, 3-fenoksipropyyli-, l-metyyli-2-fenoksi- 10 etyyli-, 2-fenoksibutyyli-, 3-fenoksibutyyli-, 4-fenoksi-butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-fenoksibutyyli-, 2-fenoksipen-tyyli-, 3-fenoksipentyyli-, 4-fenoksiheksyyli-, (2-metoksi-fenoksi)metyyli-, (3-metoksifenoksi)metyyli-, 2-(4-metoksi-fenoksi)etyyli-, (2-etoksifenoksi)metyyli-, l-(3-etoksi-15 fenoksi)etyyli-, 3-(4-etoksifenoksi)propyyli-, 6-(4-isopro- poksifenoksi)heksyyli-, 4-(4-heksyylioksifenoksi)butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3,4-dimetoksifenoksi)etyyli-, 5-(3,4-dietok-sifenoksi)pentyyli-, 6-(3,4,5-trimetoksifenoksi)heksyyli-, 2- metyyli-3-(2,5-dimetoksifenoksi)propyyli-, (2-kloorife-20 noksi)metyyli-, (3-bromifenoksi)metyyli-, (4-jodifenoksi)- metyyli-, 2- (4-fluorifenoksi)etyyli-, 1-(3-kloorifenoksi)-etyyli-, 6-(4-bromifenoksi)heksyyli-, 5-(3,4-dikloorifenoksi)- * pentyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(2,5-dibromifenoksi)propyyli-, : (3,4,5-trikloorifenoksi)metyyli-, (2-etyylifenoksi)metyyli-, : 25 (3-metyylifenoksi)metyyli-, 2-(4-metyylifenoksi)etyyli-, : (2-etyylifenoksi)metyyli-, 1-(3-etyylifenoksi)etyyli-, * 3-(4-etyylifenoksi)propyyli-, 6-(4-isopropyylifenoksi)heksyyli-, 4-(4-heksyylifenoksi)butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3,4-di-metyylifenoksi)etyyli, 5-(3,4-dietyylifenoksi)pentyyli-, 30 6-(3,5-dimetyylifenoksi)heksyyli-, 2-metyyli-3-(2,5-dimetyy- lifenoksi)propyyli-, (3,4-metyleenidioksifenoksi)metyyli-, 2-(3,4-metyleenidioksifenoksi)etyyli-, 2-(3,4-etyleenidioksi-fenoksi)etyyli-, 2-(2,3-metyleenidioksifenoksi)etyyli-, 2- * (3,4-trimetyleenidioksifenoksi)etyyli-, 4-(3,4-metyleeni- : 35 dioksifenoksi)butyyli-, (3,4-etyleenidioksifenoksi)metyyli-, 9 77852 (2,3-metyleenidioksifenoksi)metyyli-, 1-(3,4-metyleeni-dioksifenoksi)etyyli-, 3-(3,4-metyleenidioksifenoksi)pro-pyyli-, 6-(3,4-metyleenidioksifenoksi)heksyyli-, (3,4,5— trimetyylifenoksi)metyyli-, (3,4,5-trimetoksifenoksi)metyy-5 li- ja 2-(3,4,5-trimetoksifenoksi)etyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "substituoitu alempi alkyyliryhmä ^jossa on yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyyliryhmä (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituent-10 teinä 1-3 alempaa alkoksiryhmää), hydroksiryhmä, alempi alkanoyylioksiryhmä, halogeeniatomi ja karbamcyyliryhmä^1' tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, johon on liittynyt yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat syaaniryhmä, 15 bentsoyylioksiryhmä (jossa voi olla 1-3 haarautumatonta tai haarautunutta alkoksiryhmää liittyneenä fenyylirenkaa-seen), hydroksiryhmä, haarautumaton tai haarautunut alkanoyylioksiryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomi ja karbamoyyliryhmä, ja esimerkkejä ovat syaani-20 metyyli-, karbamoyylimetyyli-, 2-syaanietyyli-, 2-karbamo- yylietyyli-, 2-syaanipropyyli-, 3-syaanipropyyli-, 2-karbamo-yylipropyyli-, 3-karbamoyylipropyyli-, l-metyyli-2-syaani-etyyli-, l-metyyli-2-karbamoyylietyyli-, 2-syaanibutyyli-, 3-syaanibutyyli-, 4-syaanibutyyli-, 2-karbamoyylibutyyli-, 25 3-karbamoyylibutyyli-, 4-karbamoyylibutyyli-, 1,1-dimetyyli- 2- syaanibutyyli-, l,l-dimetyyli-2,karbamoyylibutyyli-, 2-syaanipentyyli-, 3-syaanipentyyli-, 2-karbamoyylipentyyli-, 3- karbamoyylipentyylip, 4-syaaniheksyyli-, 4-karbamoyylihek-syyli-, hydroksimetyyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksipro- 30 pyyli-, 2-hydroksibutyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 4-hydroksi-butyyli-, 3-hydroksibutyyli-, 5-hydroksipentyyli-, 6-hyd-roksiheksyyli-, asetyylioksimetyyli-, 2-asetyylioksietyyli-, 2-asetyylioksipropyyli-, 3-asetyyliokspropyyli-, 4-asetyyli-oksibutyyli-, 3-asetyylioksibutyyli-, 5-asetyylioksipentyyli-, 35 6-asetyylioksiheksyyli-, 2-propionyylioksietyyli-, 3-formyy- 10 77852 lioksipropyyli-, 2-butyryylioksipropyyli-, 4-isobutyryyliok-sibutyyli-, 2-pentaoyylioksletyyll-, tert.-butyylikarbonyy-lioksimetyyli-, 2-heksanoyylioksietyyli-, bentsoyylioksi-metyyli-, 2-bentsoyylioksietyyli-, 3-bentsoyylioksipropyyli-, 5 6-bentsoyylioksiheksyyli-, 4-bentsoyylioksibutyyli-, 2- metoksibentsoyylioksimetyyli-, 3-metoksibentsoyylioksimetyy-li-, 2-(4-metoksibentsoyylioksi)etyyli-, 2-etoksibentsoyyli-oksimetyyli-, 1-(3-etoksibentsoyylioksi)etyyli-, 3-(4-etoksi-bentsoyylioksi)propyyli-, 6-(4-isopropoksibentsoyylioksi)hek-10 syyli-, 4-(4-heksyylioksibentsoyylioksi)butyyli-, 1,1-di-metyyli-2-(3,4-dimetyylibentsoyylioksi)etyyli-, 5-bentsoyy-lioksipentyyli-, 5-(3,4-dietoksibentsoyylioksi)pentyyli-, 6-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)heksyyli-, 2-metyyli-3-(2,5-dimetoksibentsoyylioksi)propyyli-, 2-(3,4-dimetoksi-15 bentsoyylioksi)etyyli-, 3-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-propyyli-, kloorimetyyli-, bromimetyyli-, jodimetyyli-, fluorimetyyli-, 2-kloorietyyli-, 2-bromietyyli-, 2-kloori-propyyli-, 3-klooripropyyli-, 2-fluoripropyyli-, 3-jodipro-pyyli-, 1-metyyli-2-kloorietyyli-, 2-bromibutyyli-, 3-bromi-20 butyyli-, 4-bromibutyyli-, 3-klooributyyli-, 2-jodibutyyli-, 4-fluoributyyli-, l,l-dimetyyli-2-klooributyyli-, 2-kloori-pentyyli-, 3-klooripentyyli-, 4-bromiheksyyli-, 6-kloori-heksyyli- ja 5-bromipentyyliryhmät ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "fenyyli-alempi alkyyliryhmä ^jonka fenyy-25 lirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halo-geeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, alempi alkanoyyliamino-ryhmä ja alempi alkyylitioryhmä, tai mainitun fenyyli-alempi alkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina 30 alempi alkyleenidioksiryhmä)" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, johon on liittynyt yksi tai kaksi fenyyliryhmää, mai-. nituissa fenyyliryhmissä voi vastaavasti olla 1-3 substi tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat haarautumaton tai 35 haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä,

II

11 77852 haarautumaton tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, haarautumaton tai haarautunut alkanoyyliaminoryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 6 hiiliatomia, ja haarautumaton tai 5 haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyylitioryhmä, tai mainitun fenyyli-alempi alkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleenidioksiryhmä, ja esimerkkejä näistä ovat bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 6-fenyyliheksyyli-, 10 4-fenyylibutyyli-, difenyylimetyyli-, 1,2-difenyylietyyli-, 2- metoksibentsyyli-, 3-metoksibentsyyli-, 2-(4-metoksifenyy-li)etyyli-, 2-etoksibentsyyli-, 1-(3-etoksifenyyli)etyyli-, 3- (4-etoksifenyyli)propyyli-, 6-(4-isopropoksifenyyli)hek-syyli-, 4-(4-heksyylioksifenyyli)butyyli-, 1,1-dimetyyli- 15 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli-, 5-fenyylipentyyli-, 5-(3,4- dietoksifenyyli)pentyyli-, 6-(3,4,5-trimetoksifenyyli)heksyy-li-, 2-metyyli-r3-(2,5-dimetoksifenyyli)propyyli-, 2-nitro-bentsyyli-, 3-nitrobentsyyli-, 1-(3-nitrofenyyli)etyyli-, 6-(4-nitrofenyyli)heksyyli-, 2-klooribentsyyli-, 3-broroibent-20 syyli-, 4-jodibentsyyli-, 2-(4-fluorifenyyli)etyyli-, 1—(3— kloorifenyyli)etyyli-, 6-(4-bromifenyyli)heksyyli-, 5-(3,4-dikloorifenyyli)pentyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(2,5-dibromifenyy-li)propyyli-, 2-metyylibentsyyli-, 3-metyylibentsyyli-, 2-(4,metyylifenyyli)etyyli-, 2-etyylibentsyyli-, l-(3-etyyli-25 fenyyli)etyyli-, 3-(4-etyylifenyyli)propyyli-, 6-(4-isopro-pyylifenyyli)heksyyli-, 4-(4-heksyylifenyyli)butyyli-, 1,1-dimetyyli-2-(3,4-dimetyylifenyyli)etyyli-, 5-(3,4-dietyyli-fenyyli)pentyyli-, 6-(3,5-dimetyylifenyyli)heksyyli-, 2-metyyli-3-(2,5-dimetyylifenyyli)propyyli-, 2-aminobentsyyli-, 30 3-aminobentsyyli-, 1-(3-aminofenyyli)etyyli-, 6-(4-aminofe-nyyli)heksyyli-, 2-asetyyliamonobentsyyli-, 3-formyyliamino-bentsyyli-, 1-(3-propionyyliamonofenyyli)etyyli-, 6-(4-n-bu-tyryyliaminof enyy li) heksyyli-, 2- (5-pentanoyyliamonofenyyli) -etyyli-, 4-(6-heksanoyyliamonofenyyli)butyyli-, 2-metyyli-35 tiobentsyyli-, 3-metyylitiobentsyyli-, 2-(4-metyylitiofenyy-li)etyyli-, 2-etyyli-tiobentsyyli-, 1-(3-etyylitiofenyyli)-etyyli-, 3-(4-etyylitiofenyyli)propyyli-, 6-(4-isopropyyli- 12 77852 tiofenyyli)heksyyli-, 4-(4-heksyylitiofenyyli)butyyli-/ 1,l-dimetyyli-2-(3,4,-dimetyylitiofenyyli)etyyli-, 5-(3,4-dietyylitiofenyyli)pentyyli-, 6-(3,5-dimetyylitiofenyyli)-heksyyli-, 2-metyyli-3~(2,5-dimetyylitiofenyyli)propyyli-, 5 3-metyyli-4-klooribentsyyli-, 2-kloori-6-metyylibentsyyli-, 2-metoksi-3-klooribentsyyli-, fenyyli(4-kloorifenyyli)metyyli-, di(4-metyylifenyyli)metyyli-, fenyyli(3-metoksifenyyli) metyyli-, 3,4,5-trimetoksibentsyyli-, 2-(3,4,5-trimetok-sifenyyli)etyyli-, 3,4,5-trimetyylibentsyyli-, 3,4-etyleeni-10 dioksibentsyyli-, 2,3-metyleenidioksibentsyylip, 1-(3,4- metyleenidioksifenyyli)etyyli-, 3-(3,4-metyleenidioksifenyy-li)propyyli-, 6-(3>4-metyleenidioksifenyyli)heksyyli-, 3,4,5-triklooribentsyyli-, 3,4-metyleenidioksibentsyyli-, 2- (3,4-rmetyleenidioksifenyyli) etyyli-, 2- (3,4-etyleeni-15 dioksifenyyli)etyyli-, 2-(2,3-metyleenidioksifenyyli)etyyli-, 2-(3,4-trimetyleenidioksifenyyli)etyyli- ja 4-(3,4-metylee-nidioksifenyyli)butyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "bentsoyyliryhraä ^jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat 20 alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä ja syaaniryhmä, tai mainitun bentsoyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkylee-: : nidioksiryhmä)" tarkoittaa bentsoyyliryhmää, jonka fenyy- lirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jon-25 ka muodostavat haarautumaton tai haarautunut, 1-6 hiili- .1 atomia sisältävä alkyyliryhmä, haarautumaton tai haarautu nut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, halogeeni-" atomi, nitroryhmä ja syaaniryhmä, tai mainitun bentsoyyli- ryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-4 30 hiiliatomia sisältävä alkyleenidioksiryhmä, ja esimerkkejä näistä ovat 2-klooribentsoyyli-, 3-klooribentsoyyli-, 4-klooribentsoyyli-, 2-fluoribentsoyyli-, 3-fluoribentsoyyli-, 4-fluoribentsoyyli-, 2-bromibentsoyyli-, 3-bromibentsoyyli-, 4-bromibentsoyyli-, 2-jodibentsoyyli-, 3-jodibentsoyyli-, *; 35 4-jodibentsoyyli-, 3,5-diklooribentsoyyli-, 2,6-dikloori- 13 77852 bentsoyyli-, 3,4-diklooribentsoyyli-, 3,4-difluoribentso-yyli-, 3,5-dibromibentsoyyli-, 2-metyylibentsoyyli-/ 3-metyylibentsoyyli-/ 4-metyylibetnsoyyli-, 2-etyylibentso-yyli-, 3-etyylibentsoyyli-, 4-etyylibentsoyyli-, 3-isopro-5 pyylibentsoyyli-, 4-heksyylibentsoyyli-, 3,4-dimetyylibent-soyyli-, 2,5-dimetyylibentsoyyli-, 2-metoksibentsoyyli-, 3-metoksibentsoyyli-, 4-metoksibentsoyyli-, 2-etoksibentso-yyli-, 3-etoksibentsoyyli-, 4-etoksibentsoyyli-, 4-isopro-poksibentsoyyli-, 4-heksyylioksibentsoyyli-, 3,4-dimetoksi-10 bentsoyyli-, 3,4-dietoksibentsoyyli-, 2,5-dimetoksibentso-yyli-, 2-nitrobentsoyyli-, 3-nitrobentsoyyli-, 4-nitrobent-soyyli-, 2,4-dinitrobentsoyyli-, 2-syaanibentsoyyli-, 3-syaanibentsoyyli-, 4-syaanibentsoyyli- 2,4-disyaanibentsoyy-li-, 3,4-metyleenidioksibentsoyyli-, 3,4-etyleenidioksi-15 bentsoyyli-, 2,3-metyleenidioksibentsoyyli-, 3,4-trimety- leenidioksibentsoyyli-, 2,3-tetrametyleenidioksibentsoyyli-, 3-metyyli-4-klooribentsoyyli-, 2-kloori-6-metyylibentsoyyli-, 2-metoksi-3-klooribentsoyyli-, 3,4,5-trimetoksibentsoyyli-, 3,4,5-trimetyylibentsoyyli- ja 3,4,5-triklooribentsoyyli-20 ryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "fenyylisulfonyyliryhmä /jonka fenyyli-renkaassa voi olla substituenttina alempi alkyyliryhm^" tarkoittaa fenyylisulfonyyliryhmää, jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hii-25 liatomia, ja esimerkkejä näistä ovat fenyylisulfonyyli-, tolueenisulfonyyli-, ksyleenisulfonyyli-, trimetyylibents-eenisulfonyyli-, etyylibentseenisulfonyyli-, isopropyyli-bentseenisulfonyyli-, butyylibentseenisulfonyyli- ja heks-yylibentseenisulfonyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

30 Ilmaisu "fenyyli-alempi alkyyliryhmä, jonka fenyy- lirengas voi olla substituoitu alemmalla alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tai mainitun fenyyli-alempi alkyyli-ryhmän fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alky-leenidioksiryhmällä" tarkoittaa haarautunutta tai haarautu-35 nutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, johon 14 77852 johon on liittynyt yksi tai kaksi fenyyliryhmää, mainitulla fenyyliryhmällä voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat haarautumaton tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, ja halogeeniatorni, tai ^ mainitun fenyyliryhmän susbtituenttina voi olla 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleenidioksiryhmä, ja esimerkkejä näistä ovat bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 1-fenyylietyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, 1,l-dimetyyli-2-fenyylietyyli-, 5-fenyylipentyyli-, 6-fenyyliheksyyli-, 2-metyyli-3-fenyylipropyyli-, difenyylimetyyli-, 2,2-di-fenyylietyyli-, 3,3-difenyylipropyyli-, 1,l-dimetyyli-2,2-difenyylietyyli-, e-metoksibentsyyli-, 3-metoksibentsyy-li-f 4-metoksibentsyyli-, 3-etoksibentsyyli-, 2-propoksibent-syyli-, 3-isopropoksibentsyyli-, 4-tert.-butoksibentsyyli-, 15 2-(3-metoksifenyyli)etyyli-, 2-(4-metoksifenyyli)-etyyli-, 2-(2-etoksifenyyli)etyyli-, 2-(3-butoksifenyyli)etyyli-, 1- (4-etoksifenyyli)etyyli-, 3-(2-metoksifenyyli)propyyli-, 2- metyyli-3-(4-metoksifenyyli)propyyli-, 6-(4-metoksifenyyli) heksyy li-, 2-klooribentsyyli-, 3-klooribentsyyli-, 4- 20 bromibentsyyli-, 2-jodibentsyyli-, 3-fluoribentsyyli-, 3—(3— kloorifenyyli)etyyli-, 2-(4-kloorifenyyli)etyyli-, 2-(2-bro-mifenyyli)etyyli-, 2-(3-jodifenyyli)etyyli-, 1-(4-kloorifenyyli ) etyyli- , 1-(3-bromifenyyli)etyyli-, 3-(2-kloorife-; nyyli)propyyli-, 3-(4-kloorifenyyli)propyyli-, 3-(3-bromi- 25 fenyyli)propyyli-, 3-(4-jodifenyyli)propyyli-, 5-(3-kloori-fenyyli)pentyyli-, 2,3-metyleenidioksibentsyyli-, 3,4-mety-leenidioksibentsyyli-, 2,3-etyleenidioksibentsyyli-, 3,4-etyleenidioksibentsyyli-, 3,4-trimetyleenioksibentsyyli-, 2- (2,3-metyleenidioksifenyyli)etyyli-, 2-(3,4-etyleeni- 30 dioksifenyyli)etyyli-, 1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)etyyli-, 3- (2,3-metyleenidioksifenyyli)propyyli-,3-(3,4-etyleenidiok-sifenyyli)prpopyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)etyyli-, 2-metyyli-3-(3,4-etyleenidioksifenyyli)propyyli-, 2,3-dimetoksibentsyyli-, 2,4-dimetoksibentsyyli-, 35 3,4,5-trimetoksibentsyyli-, 2,4-dietoksibentsyyli-, 2-(3,4-

II

is 77852 dietoksifenyyli)etyyli-, 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli-, 3-(2,3-dimetoksifenyyli)propyyli-, 3-(3-metoksi-4-etoksi-fenyyli)propyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) etyyli-, 5-(3,4-dimetoksifenyyli)pentyyli-, 2,3-dikloori-5 bentsyyli-, 3,4-diklooribentsyyli-, 3,4,5-triklooribentsyy-li-, 2,4-dibromibentsyyli-, 3,4-dijodibentsyyli-, 3,4-difluo-ribentsyyli-, 2-kloori-3-bromibentsyyli-, 2-(2,3-dlkloori-fenyyli)etyyli-, 2-(3,4,5-trikloorifenyyli)etyyli-, 2— (3,4 — dibromifenyyli)etyyli-, 2-(2,4-dijodifenyyli)etyyli-, 1—(3, 10 4-dikloorifenyyli)etyyli-, 1-(3,4,5-tribromifenyyli)etyyli-, 3- (2,4-dikloorifenyyli)propyyli-, 3-(3,4-dibromifenyyli)propyyli- ja 5-(3,4-dikloorifenyyli)pentyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkoksiryhmä” tarkoittaa haarautu-15 matonta tai haarautunutta alkoksiryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja esimerkkejä näistä ovat metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, tert.-butoksi-, pentyylioksi- ja heksyylioksiryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "halogeeniatomi" tarkoittaa fluori-, kloori-, 20 bromi- ja jodiatomia.

Ilmaisu "alempi alkyylitioryhmä" tarkoittaa haarautuma tonta tai haarautunutta alkyylitioryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metyylitio-, etyylitio-, propyylitio-, isopropyylitio-, butyylitio-, 25 tert.-butyylitio-, pentyylitio- ja heksyylitioryhmä ja näiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkyleenidioksiryhmä" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyleenidioksiryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat 30 metyleenidioksi-, etyleenidioksi- ja trimetyleenidioksiryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "5- tai 6-jäseninen tyydyttynyt heterosykli- ‘ 2 3 nen rengas", jonka R ja R voivat muodostaa, käsittää 1- pyrrolidinyyli-, 1-piperidyyli-, morfolino-, 1-piperatsinyy- 35 li-, 4-metyyli-l-piperatsinyyli-, 4-metyyli-l-piperidyyli-, 16 7 7 8 5 2 2-metyyli-l-piperidyyli-, 4-etyyli-l-piperatsinyyli-, 4-propyyli-l-piperatsinyyli-, 4-butyyli-l-piperatsinyyli-, 4-isopropyyli-l-piperatsinyyli-, 4-tert.-butyyli-l-piperatsi-nyyli-, 4-sek.-butyyli-l-piperatsinyyli-, 4-pentyyli-l-pipe-5 ratsinyyli-, 4-heksyyli-l-piperatsinyyli-, 4-bentsyylipyrro-lidino-, 4-bentsyyli-l-piperidyyli-, 3-bentsyylimorfolino-, 4-bentsyyli-l-piperatsinyyli-, 3-(2-fenyylietyyli)-1-piperi-dyyli-, 4- (1-fenyylietyyli)-1-piperidyyli-, 4-(3-fenyyli-propyyli)-1-piperatsinyyli-, 4-(4-fenyylibytyyli)-1-piperi-10 dyyli-, 3-(6-fenyyliheksyyli)-1-piperidyyli- ja 4-(4-fenyyli-butyyli)-1-piperatsinyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkanoyyliaminoryhmä" tarkoittaa ami-noryhmää, jolla on substituenttina haarautumaton tai haarautunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, ja esi-15 merkkejä näistä ovat formyyliamino-, asetyyliamino-, pro- pionyyliamino-, butyryyliamino-, isobutyryyliamino-, pentano-yyliamino-, tert.-butyylikarbonyyliamino- ja heksanoyyliami-noryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "sykloalkyyliryhmä” tarkoittaa 3-8 20 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, ja esimerkkejä näistä ovat syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli- ja syklo-oktyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

:= II / 25 Kaavan -C-N mukaisella sivuketjulla substituoitu R3 kohta on karbostyriilirungon 5-, 6-, 7- tai 8-asema.

Ilmaisu "bentsoyyli-alempi alkyyliryhmä ^jonka : fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkanoyyliryhmä)" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, johon on liittynyt I bentsoyyliryhmä, jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 35 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi,

II

17 77852 hydroksiryhmä, haarautumaton tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, haarautumaton tai haarautunut alkanoyyliaminoryhmä, jonka alkyyliosassa on 1- 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ryhmistä ovat 5 bentsoyylimetyyli-, 2-bentsoyylietyyli-, 3-bentsoyyli- propyyli-, 6-bentsoyyliheksyyli-, 4-bentsoyylibutyyli-, 2- (metoksibentsoyyli)metyyli-, 3-(metoksibentsoyyli)metyyli-, 2-(4-metoksibentsoyyli)etyyli-, 2-etoksibentsoyyli- metyyli-, 1-(3-etoksibentsoyyli)etyyli-, 3-(4-etoksi-10 bentsoyyli)propyyli-, 6-(4-isopropoksibentsoyyli)heksyyli-, 4- (4-heksyylioksibentsoyyli)butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3,4-dimetoksibentsoyyli)etyyli-, 5-bentsoyylipentyyli-, 5-(3,4-dietoksibentsoyyli)pentyyli-, 6-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-heksyyli-, 2-metyyli-3-(2,5-dimetoksibentsoyyli)propyyli-, 15 (2-klooribentsoyyli)metyyli-, (3-bromibentsoyyli)metyyli-, (4-jodibentsoyyli)metyyli-, 2-(4-fluoribentsoyyli)etyyli-, 1-(3-klooribentsoyyli)etyyli-, 6-(4-bromibentsoyyli)heksyyli-, 5- (3,4-diklooribentsoyyli)pentyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(2,5-dibromibentsoyyli)propyyli-, (3,4,5-triklooribentsoyyli)me- 20 tyyli-, (2-metyylibentsoyyli)metyyli-, (3-metyylibentosyyli)-metyyli-, 2-(4-raetyylibentsoyyli)etyyli-, (2-etyylibentso-yyli)metyyli-, 1-(3-etyylibentsoyyli)etyyli-, 3-(4-etyyli-bentsoyyli)propyyli-, 6-(4-isopropyylibentsoyyli)heksyyli-, 4-(4-heksyylibentsoyyli)butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3,4-di-25 metyylibentsoyyli)etyyli-, 5-(3,4-dietyylibentosyyli)pentyyli-, 6-(3,5-dimetyylibentsoyyli)heksyyli-, 2-metyyli-3-(2,5-dimetyylifenoksi)propyyli-, (2-asetyyliaminobentsyyli)metyy-li-, (3-formyyliaminobentsoyyli)metyyli-, 1-(3-propionyyli-aminobentsoyyli)etyyli-, 6-(4-n-butyryyliaminobentsyyli)hek-30 syyli-, 2-(5-pentanoyyliaminobentsoyyli)etyyli-, 4-(6-heksa-noyyliaminobentsoyyli)butyyli-, (2-hydroksibentsoyyli)metyyli-, (3-hydroksibentsoyyli)metyyli-, (4-hydroksibentsoyyli)-metyyli-, 2-(4-hydroksibentsoyyli)etyyli-, 1-(3-hydroksibentsoyyli) etyyli-, 6-(4-hydroksibentsoyyli)heksyyli-, 35 5-(3,4-dihydroksibentsoyyli)pentyyli-, 1,l-dimetyyli-2- ► 18 77852 (2,5-dihydroksibentsoyyli)propyyli-, ja (3,4,5-trihydroksi-bentsoyyli)metyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "fenyyli-alempi-alkanoyyliryhmä Ajolla voi olla substituentteina fenyylirenkaassa 1-3 alempaa alkok-5 siryhmää7" tarkoittaa 2-6 hiiliatomia sisältävää alkano-yyliryhmää, johon on liittynyt fenyyliryhmä, mainitulla fe-nyyliryhmällä voi olla substituentteina 1-3 haarautuma ton ta tai haarautunutta alkoksiryhmää, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ryhmistä ovat fenyyli-10 asetyyli-, 3-fenyylipropionyyli-, 2-fenyylipropionyyli-, 4- fenyylibutyryyli-, 2,2-dimetyyli-3-fenyylipropionyyli-, 5- fenyylipentanoyyli-, 6-fenyyliheksanoyyli-, 3-metyyli-4-fenyylibutyryyli-, (2-metoksifenyyli)asetyyli-, (3-metoksi-fenyyli)asetyyli-, (4-raetoksifenyyli)asetyyli-, (3-etoksi- 15 fenyyli)asetyyli-, (2-propoksifenyyli)asetyyli-, (3-isopro-poksifenyyli)asetyyli-, (4-tert,-butoksifenyyli)asetyyli-, 3-(3-metoksifenyyli)propionyyli-, 3-(4-metoksifenyyli)pro-pionyyli-, 3-(2-etoksifenyyli)propionyyli-, 3-(3-butoksi-fenyyli)propionyyli-, 4-(2-metoksifenyyli)butyryyli-, 3-20 metyyli-4-(4-metoksifenyyli)butyryyli-, 6-(4-metoksifenyyli)-heksanoyyli-, (2,3-dimetoksifenyyli)asetyyli-, (2,4-dimetok- sifenyyli)asetyyli-, (3,4,5-trimetoksifenyyli)asetyyli-, (2,4-dietoksifenyyli)asetyyli-, 3-(3,4-dietoksifenyyli)propionyyli-, 3-(3,4,5-trimetoksifenyyli)propionyyli-, 4-(2,3-·': 25 dimetoksifenyyli) butyryyli-, 4-(3-metoksi-4-etoksifenyyli)- butyryyli-, 2,2-dimetyyli-3- (3,4,5-trimetoksifenyyli) propionyyli- ja 6-(3,4-dimetoksifenyyli)heksanoyyliryhmä ja nii-; den kaltaiset.

.* Ilmaisu "alempi alkyyliryhmä, joka voi olla subs- 30 tituoitu hydroksiryhmällä tai halogeeniatomilla (-atomeilla) " tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu hydroksiryhmällä tai halogeeniatomilla (-atomeilla), ja esimerkkejä näistä ryhmistä ovat kloorimetyyli-, 35 bromimetyyli-, jodimetyyli-, fluorimetyyli-, 2-kloori-

II

19 77852 etyyli-, 2-bromietyyli-, 2-klooripropyyli-, 3-kloori-propyyli-, 2-fluoripropyyli-, 3-jodipropyyli-, 1-metyyli- 2-kloorietyyli-, 2-bromibutyyli-, 3-bromibutyyli-, 4-bromi-butyyli-, 3-klooributyyli-, 2-jodibutyyli-, 4-fluoributyyli-, 5 1,l-dimetyyli-2-klooributyyli-, 2-klooripentyyli-, 3-kloo- ripentyyli-, 4-bromiheksyyli-, 6-klooriheksyyli-, 5-bromi-pentyyli-, hydroksimetyyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-propyyli-, 2-hydroksibutyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 4-hydroksibutyyli-, 3-hydroksibutyyli-, 5-hydroksipentyyli-10 ja 6-hydroksiheksyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "fenyyli-alempi alkenyylikarbonyyliryhmä £jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomit ja alempi al-koksiryhm^7" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 15 3-6 hiiliatomia sisältävää alkenyylikarbonyyliryhmää, johon on liittynyt fenyyliryhmä, jolloin mainitulla fenyy-liryhmällä voi Olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi ja alempi alkoksiryhmä, jossa on 1- 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ryhmistä ovat kin-20 namoyyli-, 4-fenyyli-3-butenoyyli-, 4-fenyyli-2-butenoyyli-, 5-fenyyli-4-pentenoyyli-, 5-fenyyli-3-pentenoyyli-, 5-fenyy-li-2-pentenoyyli-, 6-fenyyli-5-heksenoyyli-, 6-fenyyli-4-heksenoyyli-, 6-fenyyli-3-heksenoyyli-, 6-fenyyli-2-hekse-noyyli-, 2-metyyli-4-fenyyli-3-butenoyyli-, 2-metyylikinna-_* 25 moyyli-, 1-metyylikinnamoyyli-, 2-kloorikinnamoyyli-, 3- kloorikinnamoyyli-, 4-kloorikinnamoyyli-, 2-fluorikinnamo-yyli-, 3-fluorikinnamoyyli-, 4-fluorikinnamoyyli-, 2-bromi-kinnamoyyli-, 3-bromikinnamoyyli-, 4-bromikinnamoyyli-, 2- jodikinnamoyyli-, 3-jodikinnamoyyli-, 4-jodikinnamoyyli-, 30 3,5,-dikloorikinnamoyyli-, 2,6-dikloorikinnamoyyli-, 3,4- dikloorikinneunoyyli-, 3,4-difluorikinnamoyyli-, 3,5-dibromi-kinnamoyyli-, 3,4,5-trikloorikinnamoyyli-, 4-fluorifenyyli- 3- butenoyyli-, 4-(3-kloorifen-yli)-2-butenoyyli-, 5-(4-bro-mifenyyli)-4-pentenoyyli-, 6-(3,4-dikloorifenyyli)-5-hekse- 35 noyyli-, 2-metyyli-(2,5-dibromifenyyli)kinncunoyyli-, 20 77852 1- metyyli-(3-kloorifenyyli)kinnamoyyli-, 6-(3,4,5-tribromi-fenyyli)-3-heksenoyyli-, 2-metoksikinnamoyyli-, 3-metoksi-kinnamoyyli- tai 4-metoksikinnamoyyli-, 2-etoksikinnamoyyli-, 3-etoksikinnamoyyli- tai 4-etoksikinnamoyyli-, 2-propoksikin- 5 namoyyli-, 3-propoksikinnamoyyli- tai 4-propoksikinnamoyyli-, 2- butoksikinnaraoyyli-, 3-(tert.-butoksi)kinnamoyyli-, 4-pentyylioksikinnamoyyli-, 3-heksyylioksikinnamoyyli-, 3,5-dimetoksikinnamoyyli-, 2,6-dimetoksikinnamoyyli-, 3,4-dime-toksikinnamoyyli-, 3,4-dietoksikinnamoyyli-, 3,5-dietoksi- 10 kinnamoyyli-, 3,4,5-trimetoksikinnamoyyli-, 4-etoksifenyyli- 3- butenoyyli-, 4-(3-tert.butoksifenyyli)-2-butenoyyli-, 5- (4-heksyylioksifenyyli)-4-pentenoyyli-, 6-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -5-heksenoyyli- , 2-metyyli-(2,5-dietoksifenyyli) kinnamoyyli-, l-metyyli(3-metoksifenyyli)kinnamoyyli- ja 15 6-(3,4,5-trietoksifenyyli)-3-heksenyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkanoyyli-alempi-alkyyliryhmä" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, johon on liittynyt haarautuma-20 ton tai haarautunut alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, ja esimerkkejä näistä ovat asetyylimetyyli-, 2-ase-tyylietyyli-, 2-asetyylipropyyli-, 3-asetyylipropyyli-, 4- asetyylibutyyli-, 3-asetyylibutyyli-, 5-asetyylipentyyli-, 6- asetyyliheksyyli-, 2-propionyylietyyli-, 3-formyylipropyy-25 li-, 2-butyryylipropyyli-, 4-isobutyryylibutyyli-, 2-penta- noyylietyyli-, tert.-butyylikarbonyylimetyyli-, 2-heksanoyy-.: lietyyli- ja 1,l-dimetyyli-2-asetyylietyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Ilmaisu "alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyli-30 ryhmä" tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, johon on liittynyt haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metoksi-karbonyylimetyyli-, 2-(metoksikarbonyyli) etyyli-, etoksi-35 karbonyylimetyyli-, 1-(etoksikarbonyyli)etyyli-, 3-(metoksi- 21 77852 karbonyyli)propyyli-, propoksikarbonyyliraetyyli-, 2-(propok-sikarbonyyli)metyyli-, 4-(propoksikarbonyyli)butyyli-, butoksikarbonyylimetyyli-, 1-(butoksikarbonyyli)etyyli-, tert,-butoksikarbonyylimetyyli-, 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-5 propyyli-, pentyylioksikarbonyylimetyyli-, 2-(heksyylioksi-karbonyyli)etyyli-, 5-(metoksikarbonyyli)pentyyli- ja 6-(etoksikarbonyyli)heksyyliryhmä ja niiden kaltaiset.

Uusia, kaavan (1) mukaisia karbostyriilijohdannaisia voidaan valmistaa lukuisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa 1:

Reaktiokaavio 1 R2 /

, c 0=C-N

COOH 2 \ X R

hn(r3 o)

Il I

20 (2) * (1) jjl 12 3 jossa R , R , R 3a karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiilisidos ovat samat kuin edellä on määritelty.

: Reaktiokaavion 1 mukaisesti yleisen kaavan (1) mu- 25 kaisla karbostyriili johdannaisia voidaan valmistaa saatta-maila tunnettu, yleisen kaavan (2) mukainen karboksyylihappo-johdannainen tai sitä vastaava yhdiste, jonka karboksyyliryh-mä on aktivoitu, reagoimaan yleisen kaavan (3) esittämän amiinin tai sitä vastaavan yhdisteen, jonka aminoryhmä on 30 aktivoitu, kanssa tavanomaisissa amidisidoksen rauodostamis-olosuhteissä.

Amidisidoksen muodostamisolosuhteita voidaan valaista seuraavilla menetelmillä, jotka esitetään esimerkkeinä: (a) seka-anhydridimenetelmä: esim. menetelmä, jossa kaavan 35 (2) mukainen karboksyylihappo saatetaan reagoimaan alkyyli- 77852 halogeenikarboksyylihapon kanssa seka-anhydridin muodostamiseksi ja seka-anhydridi saatetaan sitten reagoimaan amiinin (3) kanssa; (b) aktivoitu esteri-menetelmä: esim.

menetelmä, jossa karboksyylihapon (2) aktivoitu esteri, esi-5 merkiksi p-nitrofenyyliesteri-, N-hydroksisukkinimidiesteri-, 1-hydroksibentsotriatsoliesteri, saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa; (c) karbodi-imidimenetelmä: esim. menetel mä, jossa dehydrokondensoidaan karboksyylihappo (2) amiinin (3) kanssa dehydrausaineen, esimerkiksi disykloheksyyli-10 karbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin tai niiden kaltaisten läsnä ollessa; (d) karboksyylihappohalogenidimenetelmä: esim. menetelmä, jossa muutetaan karboksyylihappo (2) happohalogenidiksi ja sitten karboksyylihapon (2) happo-halogenidi saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa; (e) me-15 netelmä, jossa karboksyylihappo (2) saatetaan reagoimaan de-hydratointiaineen, esimerkiksi etikkahappoanhydridin kanssa karboksyylihappoanhydridin saamiseksi, sitten karboksyyli-happoanhydridi saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa; (f) menetelmä, jossa karboksyylihapon (2) esteri, joka on 20 valmistettu siitä alemman alkoholin kanssa, saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa korotetussa paineessa ja korotetussa lämpötilassa; (g) menetelmä, jossa karboksyylihappo (2) aktivoidaan fosforiyhdisteellä, esimerkiksi trifenyyli-fosfiinilla tai dietyylikloorifosfaatilla ja mainittu 25 karboksyylihapon (2) aktivoitu yhdiste saatetaan reagoi-.1 maan amiinin (3) kanssa.

Menetelmässä (a), jossa käytetään seka-anhydridiä, se-/ ka-anhydridi saadaan tavanomaisella Schotten-Baumann-reak- tiolla ja tavallisesti seka-anhydridi saatetaan reagoimaan 30 amiinin (3) kanssa erottamatta sitä Schotten-Baumann-reak- tioseoksesta, jolloin saadaan esillä olevan keksinnön mukainen karbostyriilijohdannainen (1). Schotten-Baumann-reaktio toteutetaan siten, että läsnä on emäksistä yhdistet-tä, esimerkiksi orgaanista emäksistä yhdistettä kuten tri-35 etyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyyli- *· aniliinia, N-metyylimorfoliinia, 4-dimetyyli-aminopyridii- 23 77852 niä, 1,5-diatsabisyklo/3,3,07noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsabi-syklo/5,4,07undekeeni-5 (DBU), 1,4-diatsabisyklo/2,2,2J-oktaania (DABCO) tai niiden kaltaista; epäorgaanista emäksistä yhdistettä, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbo-5 naattia, kaliumbikarbonaattia, natriumbikarbonaattia tai niiden kaltaista, lämpötilassa noin -20 - 100°C, edullisesti 0 - 50°C, noin 5 minuutista 10 tuntiin, edullisesti 5 minuutista 2 tuntiin. Näin saatu hapon seka-anhydridi saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa lämpötilassa -20 - 150°C, 10 edullisesti 10 - 50°C reaktioajan ollessa noin 5 minuutista 10 tuntiin, edullisesti 5 minuutista 5 tuntiin.

Yllä mainittu seka-anhydridimenetelmä suoritetaan yleensä ilman liuotinta tai käyttäen sopivaa liuotinta, joita yleensä käytetään tämän tyyppisessä seka-anhydridimene-15 telmässä, esimerkiksi halogeenihiilivetyä kuten metyleeni-kloridia, kloroformia, dikloorietaania tai niiden kaltaisia, aromaattista hiilivetyä, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai niiden kaltaista, eetteriä, esimerkiksi di-etyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dimetoksietaania tai 20 niiden kaltaisia, esteriä, esimerkiksi metyyliasetaattia, etyyliasetaattia tai niiden kaltaisia, aproottista polaarista liuotinta, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyyli-. . sulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia tai niiden kaltaisia.

25 Alkyylihalogeenikarboksyylihapoista, joita käytetään valmistettaessa yllä mainittu hapon seka-anhydridi, voidaan mainita esimerkkeinä metyyliklooriformaatti, metyylibromi-formaatti, etyyliklooriformaatti, etyylibromiformaatti, : isobutyyliklooriformaatti ja niiden kaltaiset, ja ylei- 30 sesti sanottuna alkyylihalogeenikarboksyylihappoa käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti 1- - 2-kertainen moolimäärä karboksyylihappoon (2) verrattuna. Amiinia (3) käytetään yleensä vähintään ekvimolaarinen määrä, edulli-‘/. sesti 1- - 2-kertainen moolimäärä karboksyylihappoon (2) 35 verrattuna.

77852

Yllä mainitussa menetelmässä (b), jossa käytetään aktivoitua esteriä, saatetaan reaktio yleensä, esimerkiksi käytettäessä N-hydroksisukkinimidiä, tapahtumaan sopivassa inertissä liuottimessa. Liuottimista esimerkkeinä voidaan 5 mainita halogeeni-hiilivety kuten metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani tai niiden kaltaiset, aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai niiden kaltaiset, eetteri, esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani tai niiden kaltaiset, 10 esteri, esimerkiksi metyyliasetaatti, etyyliasetaatti tai niiden kaltaiset, aproottinen polaarinen liuotin, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksa-metyylifosforihappotriamidi tai niiden kaltaiset.

Reaktio toteutetaan lämpötilassa 0 - 150°C, edulli-15 sesti 10 - 100°C, 5-30 tunnin kuluessa.

Amiinia (3) käytetään tavallisesti ekvimolaarinen määrä, edullisesti 1- - 2-kertainen moolimäärä N-hydroksi-sukkinimidiesteriin verrattuna.

Yllä mainitussa karboksyylihappohalogenidimenetel-20 mässä (d), siis menetelmässä, jossa karboksyylihappohaloge-nidi saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa, reaktio voidaan toteuttaa sopivassa liuottimessa dehydrohalogenointi-·': aineen läsnä ollessa. Mitä tulee dehydrohalogenointiainee- seen, voidaan käyttää yleisesti tunnettua tavanomaista 25 emäksistä yhdistettä, esimerkiksi voidaan käyttää myös yllä mainitussa Schotten-Baumann-reaktiossa käytettyä emäksistä yhdistettä, lisäksi voidaan esimerkkeinä mainita natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydridi, kalium-hydridi, hopeakarbonaatti, alkoholaatti, esimerkiksi natrium-30 metylaatti tai natriumetylaatti. Mainittua dehydrohalo-genointiainetta käytetään amiiniin (3) nähden ylimäärin.

Mitä tulee karboksyylihappohalogenidimenetelmässä käytettä-: vään liuottimeen, mitä tahansa yllä mainitussa Schotten-

Baumann-reaktiossa käytettyä liuotinta voidaan käyttää myös I 35 tässä, edelleen alkoholia kuten metanolia, etanolia, propanolia, butanolia, 3-metoksi-l-butanolia, etyylisellosolvea, 25 7 7 8 5 2 metyylisellosolvea tai niiden kaltaisia, pyridiiniä, asetonia, asetonitriiliä tai niiden kaltaisia tai liuotinseos-ta, jonka muodostavat kaksi tai useampia edellä mainituista liuottimista.

5 Amiinin (3) ja karboksyylihappohalogenidin suhteellis ten määrien suhteen ei yllä mainitussa reaktiossa ole erityisiä rajoituksia, määrien suhde voidaan valita laajalta alueelta ja viimeksi mainittua reagenssia voidaan käyttää ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 10 2-kertaiseen moolimäärään ensin mainittuun reagenssiin nähden.

Rekatio saatetaan tavallisesti tapahtumaan lämpötilassa -30 - 180°C, edullisesti 0 - 150°C, ja reaktio menee loppuun 5 minuutin - 30 tunnin kuluessa.

15 Tässä reaktiossa käytettävä karboksyylihappohalogenidi voidaan valmistaa saattamalla karboksyylihappo (2) reagoimaan halogenointiaineen kanssa ilman liuotinta tai liuottimen läsnä ollessa. Mitä tulee liuottimeen, voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta epäedullisesti reak-20 tioon, esimerkiksi aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai niiden kaltaista, halogeenihiili-vetyä kuten kloroformia, metyleenikloridia, hiilitetraklori-dia tai niiden kaltaista, eetteriä kuten dioksaania, tetra-hydrofuraania, dietyylieetteriä tai niiden kaltaista, dime-25 tyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai niiden kaltaista. Mitä tulee halogenointiaineeseen, voidaan käyttää tavano-’* maista halogenointiainetta, joka vaihtaa karboksyyliryhmässä olevan hydroksiryhmän, esimerkiksi tionyylikkloridia, fosfo-rioksikloridia, fosforioksibromidia, fosforipentakloridia, 30 fosforipentabromidia tai niiden kaltaista.

Karboksyylihapon (2) ja halogenointiaineen suhteellisten määrien suhteen ei yllä mainitussa reaktiossa ole erityisiä rajoituksia, määrien suhde voidaan valita laajalta alueelta; kun reaktio toteutetaan ilman liuotinta käytetään 35 viimeksi mainittua reagenssia ylimäärin edelliseen nähden, 26 77852 ja kun reaktio toteutetaan liuottimen läsnäollessa, käytetään viimeksi mainittua reagenssia vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti 2- - 4-kertainen moolimäärä edelliseen verrattuna. Reaktiolämpötilaa (ja reaktioaikaa) ei tarvit-5 se rajoittaa ja yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa huoneenlämmöstä 100°C:een, edullisesti 50 - 80°C:ssa 30 minuutin - 6 tunnin kuluessa.

Menetelmässä (g), jossa karboksyylihappo (2) aktivoidaan fosforiyhdisteellä, esimerkiksi trifenyylifosfiinil-10 la tai dietyylikloorifosfaatilla ja sen jälkeen karboksyyli-happoa (2) vastaava aktivoitu yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin (3) kanssa, reaktio voidaan saattaa tapahtumaan sopivassa liuottimessa. Liuottimena tulee kysymykseen mikä tahansa liuotin, joka ei vaikuta epäedullisesti reaktioon, 15 konkreettisina esimerkkeinä voidaan mainita halogenoitu hiilivety k^ten metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani tai niiden kaltaiset, aromaattinen hiilivety kuten bent-seeni, tolueeni, ksyleeni tai niiden kaltaiset, eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani tai 20 niiden kaltaiset, esteri kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti tai niiden kaltaiset, aproottinen polaarinen liuotin kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksa-metyylifosforihappotriamidi tai niiden kaltaiset.

Koska tässä reaktiossa amiini (3) itsessään toimii 25 emäksisenä yhdisteenä, reaktio menee tasaisesti ja lisäksi voidaan käyttää muuta emäksistä yhdistettä, mikäli se on tarpeen, esimerkiksi orgaanista emäksistä yhdistettä kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyyli-aniliinia, N-metyylimorfoliinia, DBN, DBU, DABCO tai niiden 30 kaltaisia, epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten kaliu-karbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumbikarbonaattia, natriumbikarbonaattia tai niiden kaltaisia.

Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötilassa noin 0 - 150°C, edullisesti noin 0 - 100°C, ja reaktioaika on : 35 noin 1-30 tuntia. Fosforiyhdisteen ja amiinin (3) määrien 27 7 7 8 5 2 suhde karboksyylihapon (2) määrään on yleensä vähintäin ekvimolaarinen määrä, edullisesti 1- - 3-kertainen moolimäärä.

Esillä olevan keksinnön mukaisia karbostyriili-5 johdannaisia, joita esittävät yleiset kaavat (1-a), (1—b) ja (1-c), voidaan valmistaa vastaavasti menetelmillä, jotka käyvät ilmi seuraavista reaktiokaavioista 2-5:

Reaktlokaavio 2 10 / \ / \ ii

iU 0=C-N NH 0=C-N N-lT

VW R^-X1 (5) V-7

rr\-» OCX

15 W R1 Cl-a) R1 jossa R^ ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty; 20 on alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli- ryhmä, furoyyliryhmä, bentsoyyliryhmä /jolla voi olla fe-nyylirenkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeni-atomi, nitroryhmä ja syaaniryhmä, tai mainitulla bentsoyy- 25 liryhmällä voi olla fenyylirenkaassa substituenttina alempi alkyleenidioksiryhma7, fenyyli-alempi-alkanoyyliryhmä /jolla voi olla fenyylirenkaassa substituentteina 1-3 alempaa alkoksiryhmää7 tai fenyyli-alempi-alkenyylikarbo-nyyliryhmä /jolla voi olla fenyylirenkaassa 1-3 substi- 30 tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatorni ja alempi alkoksiryhmä7, X*- on hydroksiryhmä.

Esillä olevan keksinnön mukainen, yleisen kaavan (1-a) esittämä yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (4) tai yhdiste, joka on saatu aktivoimalla sen amino-- ; 35 ryhmä, reagoimaan yhdisteen (5) tai siitä karboksyyliryhmän 28 7 7 8 5 2 aktivoinnilla saadun yhdisteen kanssa. Yllä mainittu reaktio voidaan toteuttaa menetelmällä ja olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, jotka mainittiin reaktiokaavion 1 yhteydessä yhdisteen (2) tai siitä karboksyyliryhmän akti-5 voinnilla saadun yhdisteen ja amiinin (3) tai siitä amino-ryhmän aktivoinnilla saadun yhdisteen reaktiolle. Reaktiokaavio 3 10 0=C-t/ \lH Q-C-N ^n-r^ R5-X2 (6)

I I

(4) R1 (1-b) R1 20 jossa R1 ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4- 5 asemien välillä ovat samat kuin edellä on märäitelty; R on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli-ryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä, syklo-; alkyyliryhmä, sykloalkyyli-alempi-alkyyliryhmä, alempi alkyy- 25 lisulfonyyliryhmä, fenoksi-alempi-alkyyliryhmä /jolla voi olla fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkyyliryhmä, tai mainitulla fenoksi-alempi-alkyyliryhmällä voi olla fenyylirenkaassa substituenttina alempi alkyleeni-30 dioksiryhmä7, substituoitu alempi alkyyliryhmä /jolla on substituentti ryhmästä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyylioksiryhmä(jolla voi olla fenyylirenkaassa substi-tuentteina 1-3 alempaa alkoksiryhmää), hydroksiryhmä, • · alempi alkanoyylioksiryhmä, halogeeniatomi ja karbamoyyli-35 ryhmä7, alempi alkanoyyli-alempi-alkyyliryhmä, fenyyli-

II

29 7 7 8 5 2 alempi-alkyyliryhmä /jolla voi olla fenyylirenkaassa substituentteina 1-3 alempaa alkyyliryhmää7 tai bentsoyyli-alempi-alkyyliryhmä /jolla voi olla fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatorni, 5 hydroksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkanoyyliaminoryhmä7; X on halogeeniatomi, alempi alkaanisulfonyylioksiryhmä, aryylisulfonyylioksiryhmä tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä.

Yleisen kaavan (1-b) esittämiä karbostyriilijohdan-10 naisia voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (4) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (6) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio voidaan toteuttaa toimimalla samanlaisissa olosuhteissa, kuin on kuvattu yllä mainitun, karboksyylihappohalogenidin ja amiinin (3) välisen reaktion 15 yhteydessä.

Yleisen kaavan (6) esittämässä yhdisteessä symbolin 2 X määritelmässä halogeeniatomi on erityisesti kloori-, fluori-, bromi- tai jodia omi; alempaa alkaanisulfonyylioksiryh-mää valaisevina esimerkkeinä voidaan mainita metaanisulfonyy-20 lioksi, etaanisulfonyylioksi, isopropaanisulfonyylioksi, propaanisulfonyylioksi, butaanisulfonyylioksi, tert.-butaani-sulfonyylioksi, pentaanisulfonyylioksi, heksaanisulfonyyli-. . oksi ja niiden kaltaiset; aryylisulfonyylioksiryhmä on erityisesti substituoitu tai substituoimaton aryylisulfonyy-25 lioksiryhmä kuten fenyylisulfonyylioksi-, 4-metyylifenyyli-sulfon-ylioksi-, 2-metyylifenyylisulfonyylioksi-, 4-nitro-fenyylisulfonyylioksi-, 4-metoksifenyylisulfonyylioksi-, 3-kloorifenyylisulf onyylioksi-, <*—naf tyylisulfonyylioksi-: : ryhmä tai niiden kaltainen; aralkyylisulfonyylioksryhmä on 30 erityisesti substituoitu tai substituoimaton aralkyylisulfonyylioksiryhmä kuten bentsyylisulfonyylioksi-, 2-fenyylietyy-lisulfonyylioksi-, 4-fenyylibutyylisulfonyylioksi-, 4-metyy-libentsyylisulfonyylioksi-, 2-metyylibentsyylisulfonyylioksi-, 4-nitrobentsyylisulfonyylioksi-, 4-metoksibentsyyli-35 sulfonyylioksi-, 3-klooribentsyylisulfonyylioksi-, öt-naftyy--f limetyylisulfonyylioksiryhmä tai niiden kaltainen.

30 7 7 8 5 2

Reaktiokaavio 4 COOH ^CH2Cl*2X 0 = C-N(CH2CH2X)2 HNxch2ch2x (7) , OCX _J_, w*.

N 0 —--7 , I 1

(2) R1 (8) R

10 Q=C-/ ^N-R6 NH--R6 (9) 15 (1-c) [l jossa R^ ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty; R® on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli-20 ryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä, syklo-alkyyliryhmä, sykloalkyyli-alempi-alkyyliryhmä, fenoksi-alempi-alkyyliryhmä Ajolla voi olla fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkyyliryhmä, tai mainitulla 25 fenoksi-alempi-alkyyliryhmällä voi olla fenyylirenkaassa substituenttina alempi alkyleenidioksiryhma/, substituoitu alempi alkyyliryhmä /}olla on substituentti ryhmästä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyylioksiryhmä (jolla voi olla substituentteina fenyylirenkaassa 1-3 alempaa alkoksl-30 ryhmää), hydroksiryhmä, alempialkanoyylioksiryhmä, halogeeni-atomi ja karbamoyyliryhmä7, alempi alkanoyyli-alempi-alkyyli-ryhmä, fenyyli-alempi-alkyyliryhmä £jolla voi olla fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi,

II

31 77852 nitroryhmä, axninoryhmä, alempi alkanoyyliaminoryhmä ja alempi alkyylitioryhmä, tai mainitulla fenyyli-alempi- alkyyliryhmällä voi olla fenyylirenkaassa substituenttina alempi alkyleenidioksiryhmä7 tai bentsoyyli-alempi-alkyyli- 5 ryhmä /jolla voi olla fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkano- yyliaminoryhm|7, X on sama kuin on määritelty symbolien 2 ja X merkityksissä.

10 Esillä olevan keksinnön mukainen yleisen kaavan (1-c) esittämä yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (7) mukaisen yhdisteen kanssa yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja saattamalla sitten yleisen kaavan (8) mukainen 15 yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio edellä mainitussa ensimmäisessä vaiheessa toteutetaan toimimalla samanlaisissa olosuhteissa kuin on kuvattu yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (3) mukaisen yhdisteen välisen reaktion yhteydessä.

20 Yllä mainittua ensimmäistä vaihetta seuraava toisen vaiheen reaktio voidaan toteuttaa seuraavassa esitetyllä tavalla riippuen yleisessä kaavassa (8) olevan symbolin X merkityk-sestä. Siten kun käytetään yleisen kaavan (8) mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeniatomi, alempi alkaani-·.·. 25 sulfonyylioksiryhmä, aryylisulfonyylioksiryhmä tai aralkyy- lisulfonyylioksiryhmä saatetaan yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen !kanssa tapahtumaan sopivassa inertissä liuottimessa emäksisen kondensointiaineen läsnä ollessa tai ilman sitä. Kysy-30 mykseen tulevista inerteistä liuottimista voidaan mainita esimerkkeinä aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai niiden kaltaiset, alempi alkoholi, '- esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli tai :: niiden kaltaiset, etikkahappo, etyyliasetaatti, dimetyyli- 35 sulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappo- 32 7785 2 triamidi tai niiden kaltaiset. Kysymykseen tulevista emäksisistä kondensointiaineista voidaan mainita esimerkkeinä karbonaatti, esimerkiksi kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti tai niiden kaltaiset, metalli-5 hydroksidi, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksi-di tai niiden kaltaiset, metallialkoholaatti, esimerkiksi natriummetylaatti, natriumetylaatti tai niiden kaltaiset, tertiaarinen amiini, esimerkiksi pyridiini, trietyyli-amiini tai niiden kaltaiset.

10 Yllä mainitussa reaktiossa ei ole erityisiä rajoi tuksia yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen määrien suhteeseen nähden ja suhde voidaan valita sopivasti laajalta alueelta, yleensä viimeksi mainittua yhdistettä käytetään vähintäin ekvi-15 molaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarimäärästä 5-kertai-seen moolimäärään verrattuna ensin mainitun yhdisteen määrään.

Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa 40 - 120°C, edullisesti 50 - 100°C:ssa ja reaktio on täydel-20 linen noin 5-30 tunnissa.

Toisaalta, kun käytetään yleisen kaavan (8) mukaista yhdistettä, jossa X on hydroksiryhmä, saatetaan yleisen kaavan (8) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen kanssa dehydratointi-kondensointiaineen 25 läsnä ollessa ilman liuotinta tai käyttäen sopivaa liuotinta. Kysymykseen tulevina dehydratointi-kondensointiaineina voidaan mainita esimerkiksi kondensoitu fosforihappo, esimerkiksi polyfosforihappo tai sen kaltaiset, fosforihappo, esimerkiksi ortofosforihappo, pyrofosforihappo, metafosfori-30 happo ja niidenkaltaiset, fosforihapoke, esimerkiksi orto- fosforihapoke tai sen kaltaiset, fosforihappoanhydridi, esimerkiksi fosforipentoksidi, happo, esimerkiksi kloorivetyhap-: : po, rikkihappo, boorihappo ja niiden kaltaiset, metallifos- faatti, esimerkiksi natriumfosfaatti, boorifosfaatti, ' 35 rauta(III)fosfaatti, alumiinifosfaatti ja niiden kaltaiset, il 33 7 7 8 5 2 aktivoitu alumiinioksidi, natriumbisulfiitti, Raney-nikkeli tai niiden kaltaiset. Liuottimista esimerkkeinä voidaan mainita korkealla kiehuva liuotin, esimerkiksi dimetyyli-formamidi, tetrahydronaftaleeni tai niiden kaltaiset.

5 Yllä mainitussa reaktiossa ei ole erityisiä rajoi tuksia yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen määrien suhteeseen nähden, ja suhde voidaan sopivasti valita laajalta alueelta, yleensä ensin mainittua yhdistettä voidaan käyttää 0,8 mooliekvi-10 valenttia tai enemmän, edullisesti 0,8 - 2 mooliekvivalent-tia. Dehydratointi-kondensointiaineen määrään nähden ei ole erityisiä rajoituksia ja sen määrä voidaan sopivasti valita laajalta alueelta ja yleensä dehydratointi-konden-sointiainetta voidaan käyttää katalyyttinen määrä tai 15 enemmän, edullisesti 0,5-5 mooliekvivalenttia yhtä yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen mooliekvivalenttia kohti.

Reaktio voidaan edullisesti toteuttaa inerttikaasu-virrassa, esimerkiksi COj- tai Nj-virrassa hapettumisreak-20 tion estämiseksi. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan normaalipaineessa lämpötilassa noin 100 - 350°C, edullisesti 125 - 255°C:ssa noin 3-10 tunnin kuluessa.

Reaktiokaavio 5 COOH / \

V \ 0=C-N^ O

(2) J,1 I

(11) R1 0-C-N N-R6 ; nh2-r6 (9) . (1-c) jll 34 7 7 8 5 2 jossa R^, ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty.

Esillä olevan keksinnön mukainen yleisen kaavan (1-c) esittämä yhdiste voidaan myös valmistaa saattamalla yleisen 5 kaavan (2) mukainen yhdiste reagoimaan morfoliinin (10) kans sa morfoliinijohdannaisen (11) saamiseksi ja sen jälkeen saattamalla morfoliinijohdannainen (11) reagoimaan yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen kanssa.

Yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste voidaan saattaa 10 reagoimaan morfoliinin (10) kanssa samanlaisissa olosuhteis sa kuin on kuvattu yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (3) mukaisen yhdisteen välisen reaktion yhteydessä. Saatu yleisen kaavan (11) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan uleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen 15 kanssa hapon läsnä ollessa ilman liuotinta tai sopivan liuottimen läsnä ollessa. Kysymykseen tulevista liuottimista voidaan mainita esimerkkeinä korkealla kiehuva liuotin kuten tetrahydronaftaleeni, dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, heksametyylifosforihappotriamidi tai niiden 20 kaltaiset. Mitä tulee happoon, voidaan käyttää kloorivety-happoa, rikkihappoa, bromivetyhappoa tai niiden kaltaista. Yleisen kaavan (11) ja yleisen kaavan (9) mukaisten yhdisteiden määrien suhteeseen nähden ei ole erityisiä rajoituksia ja suhde voidaan sopivasti valita laajalta alueelta, 25 yleensä viimeksi mainittua yhdistettä käytetään edelli- -- seen verrattuna vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 2-kertaiseen moolimäärään. Reaktio toteutetaan yleensä 50 - 250°C:ssa, edullisesti 150 - 200° C:ssa ja reaktio menee loppuun noin 1-24 tunnissa.

30 Niitä yleisen kaavan (1) mukaisia esillä olevan keksinnön yhdisteitä, joissa R^" on muu kuin vety /yleisen kaavan (1—e) mukainen yhdiste/, voidaan valmistaa yhdis-teestä, jossa R^ on vety /yleisen kaavan (1—d) mukainen yhdiste/ menetelmällä, jota kuvaa reaktiokaavio 6 seu-; 35 raavasti:

II

35 77852

Reaktiokaavio 6 /R2 0=C-N^ 0=C-N^ , \ ^R3 \ ^R3 5 \ R1'"X2 (12) \ CO,-'bo.

1 11 10 (1-d) H (1-e) R1 2 3 2 jossa R , R , X ja hiili-hiilisidos karbostyrlilirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty; ja R1 on sama kuin R1 lukuunottamatta vetyatomia.

15 Yleisen kaavan (1-d) mukainen yhdiste voidaan saat taa reagoimaan yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Kysymykseen tulevana emäksisenä aineena voidaan mainita esimerkiksi natriumhydridi, kaliummetalli, natriummetalli, 20 natriumamidi, kaliumamidi tai niiden kaltaiset. Kysymyk seen tulevana liuottimena voidaan mainita esimerkiksi eetteri kuten dioksaani, dietyleeniglykolidimetyylieetteri tai niiden kaltaiset, aromattinen hiilivety kuten tolueeni, ksyleeni tai niiden kaltaiset, dimetyyliformamidi, dimetyy-25 lisulfoksidi, heksametyylifosforihappotriamidi tai niiden kaltaiset.

Yllä mainitussa reaktiossa ei ole erityisiä rajoituksia yleisen kaavan (1-d) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen määrien suhteeseen nähden ja 30 suhde voidaan sopivasti valita laajalta alueelta, yleensä viimeksi mainittua yhdistettä käytetään vähintäin ekvimo-laarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 2-kertaiseen moolimäärään ensiksi mainittuun yhdisteeseen verrattuna. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan 35 0 - 70°C:ssa, edullisesti 0°C;n ja huoneen lämpötilan vä- . Iillä ja reaktio menee loppuun 0,5 - 12 tunnissa.

36 77852

Sellaisia yleisen kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa on aminoryhmä fenyylirenkaan substituenttina, voidaan valmistaa helposti pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa on nitroryhmä fenyylirenkaan substituenttina. Tämä pelkis-5 tysreaktio voidaan toteuttaa olosuhteissa, joita tavalli sesti käytetään pelkistettäessä aromaattinen nitroyhdiste vastaavaksi aminoyhdisteeksi. Tarkemmin sanottuna pelkistys voidaan suorittaa menetelmällä, jossa käytetään pelkis-timenä natriumsulfiittia tai rikkidioksidia, tai katalyytit) tisellä pelkistysmenetelmällä, jossa käytetään pelkistys- katalyyttinä palladiumia hiilellä tai sen kaltaista.

Reaktiokaavioissa 1, 4 ja 5, joita on selostettu yksityiskohtaisesti edellä, esiintyvät yleisen kaavan (2) mukaiset yhdisteet, joita käytetään haluttujen karbostyrii-15 lijohdannaisten valmistamiseksi ja joihin osittain sisältyy uusia yhdisteitä, ja mainittu yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden 7 ja 8 mukaisella menetelmällä:

Reaktiokaavio 7 .

20 © Θ COCH-X2' , COCH^-H.X2' \ H-fv (14) ^ -> )>Cv%

v 25 LII L LII I

L Il ' 1

(13) R (15) R

30 COOH

*

Hydrolyysi L l -i 35 --> *: r1 (2)

II

37 7 7 8 5 2 jossa R1 ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4- asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty, 3 2' R -H on aromaattinen amiini ja X on halogeeniatomi.

Reaktio yleisen kaavan (15) mukaisen yhdisteen val-5 mistamiseksi voidaan toteuttaa ilman liuotinta tai sopivan liuottimen läsnä ollessa saattamalla yleisen kaavan (13) mukainen yhidste reagoimaan aromaattisen amiinin (14) kanssa. Mitä tulee liuottimeen, mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta reaktioon epäedullisesti, voidaan käyttää, 10 esimerkiksi halogeenihiilivetyä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorimetaania tai niiden kaltaista, eetteriä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dimetok-sietaania tai niiden kaltaista, esteriä kuten metyyliasetaat-tia, etyyliasetaattia,tai niiden kaltaista, aproottista po-15 laarista liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyyli-sulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia tai niiden kaltaista. Aromaattisesta amiinista voidaan mainita esimerkkeinä pyridiini, kinoliini tai niiden kaltaiset. Käytettävän aromaattisen amiinin määrä on vähintäin ekvimo-20 laarimäärä, edullisesti suuri ylimäärä yleisen kaavan (13) mukaiseen yhdisteeseen verrattuna. Reaktiolämpötila on 50 - 200°C, edullisesti 70 - 150°C ja reaktio menee loppuun 3-10 tunnin kuluessa. Näin saadun, yleisen kaavan (15) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa 25 vedessä käyttäen epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, tai happoa kuten kloorivetyhappoa tai bromivetyhappoa huoneen lämpötilan ja 150°C:n välisessä lämpötilassa 1-10 tunnin kuluessa.

Yleisen kaavan (3) mukaisia piperatsiinijohdannaisia, joita 30 käytetään toisena lähtöaineena reaktiokaavion 1 mukaisessa menetelmässä ja joihin myös kuuluu osaksi uusia yhdisteitä, voidaan helposti saada käyttämällä piperatsiinia yleisen kaavan (4) mukaisen yhdisteen sijasta yleisen kaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (5) tai (6) 35 mukaisen yhdisteen kanssa.

38 77852

Reaktiokaavio 8

COCHj (χ3) COCH(X3)j NaOH

kri -—* ocx —* 5 H20 'l i1

R1 R

(16) (17)

10 COOH

ba R1 15

(2V

jossa R^ ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty? on halogeeniatorni.

20 Yleisen kaavan (16) mukainen yhdiste saatetaan reagoi maan halogeenin kanssa yleensä sopivassa liuottimessa. Käytettävänä liuottimena tulee kysymykseen esimerkiksi eetteri kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja niiden kaltaiset, karboksyylihappo kuten etikkahappo, propionihappo tai niiden 25 kaltaiset, aromaattinen hiilivety kuten bentseeni tai sen kaltaiset, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai niiden kaltaiset. Toteutettaessa reaktiota voidaan lisätä kalsiumkarbonaattia tai sen kaltaista hapon poistoaineeksi sivutuotteena muodostuvan vetyhalogenidin poistamiseksi.

30 Tässä reaktiossa ei yleisen kaavan (17) mukaisen yhdisteen määrän suhteella halogeenin määrään ole erityistä rajoitusta ja suhde voidaan sopivasti valita laajalta alueelta, yleensä viimeksi mainittua käytetään 2 - 5 kertaa, edullisesti 2-3 kertaa ensiksi mainitun moolimäärä. Reak- 35 tio saatetaan yleensä tapahtumaan 0 - 50°C:ssa ja se menee loppuun ajassa muutamasta tunnista 24 tuntiin.

39 7 7 8 5 2

Reaktio yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen saamiseksi yleisen kaavan (17) mukaisesta yhdisteestä voidaan saattaa tapahtumaan vesiliuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää tunnettua 5 emäksistä yhdistettä, esimerkiksi alkalimetallihydroksidia tai maa-alkalimetallihydroksidia, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, kalsiumhydroksidia. Emäksisen yhdisteen suhteelliseen määrään nähden ei ole erityistä rajoitusta ja se voidaan valita laajalta alueelta, yleensä emäksistä 10 yhdistettä käytetään yleisen kaavan (17) mukaiseen yhdisteeseen verrattuna 2-kertainen moolimäärä tai suuri ylimäärä. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan 50 - 150°C:ssa, edullisesti 70 - 120°C:ssa, ja yleensä reaktio menee loppuun 1-12 tunnissa.

15 Yleisen kaavojen (13) ja (16) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään reaktiokaavioiden 7 ja 8 mukaisissa menetelmissä lähtöaineina ja joihin kuuluu uusia ja tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa vastaavasti reaktiokaavioiden 9, 10a, 11a ja 11b mukaisilla menetelmillä.

20 Reaktiokaavio 9 Y: χί<ΟΗ2αθχ3 (19) v 25 ^Λλ-> r1 a tai (X4CH2C0)20 (20) (18) Y; OC-CHjX4 «1 I 0 :: R1 R1 0 (21a) OC-CHpX4 : 35 ; (2ib) 4o 77852 3 4 jossa X on halogeeniatomi; X on vetyatomi tai halogeeni-atomi; R^· ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samat kuin edellä on määritelty.

Yleisen kaavan (18) mukaisen yhdisteen raktiota ylei-5 sen kaavan (19) tai (20) mukaisen yhdisteen kanssa kutsutaan yleensä Friedel-Crafts-reaktioksi ja reaktio saatetaan tapahtumaan liuottimessa Lewis-hapon läsnä ollessa. Mitä tulee reaktiossa käytettävään liuottimeen, mitä tahansa tässä reaktiossa yleensä käytettävää liuotinta voidaan 10 menestyksellisesti käyttää, esimerkiksi rikkihiiltä, nitro- bentseeniä, klooribentseeniä, dikloorimetaania, dikloorietaa-nia, trikloorietaania, tetrakloorietaania tai niiden kaltaisia. Lewis-happona voidaan käyttää edullisesti mitä tahansa tämän tyyppisissä reaktioissa käytettyä Lewis-happoa, 15 esimerkiksi alumiinikloridia, sinkkiklorldia, ferrikloridia, tinakloridia, booritribromidia, väkevää rikkihappoa tai niiden kaltaisia voidaan käyttää. Käytettävän Lewis-hapon määrä voidaan määrätä sopivasti ja yleensä Lewis-happoa käytetään 2- - 6-kertainen- edullisesti 3- - 4-kertainen 20 moolimäärä yleisen kaavan (18) mukaiseen yhdisteeseen verrattuna. Yleisen kaavan (19) tai (20) mukaisen yhdisteen määrä yleisen kaavan (18) mukaiseen yhdisteeseen nähden voi olla vähintäin ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvi-molaarisesta määrästä viimeksimainitun kolminkertaiseen ‘ 25 moolimäärään. Reaktiolämpötila voidaan valita sopivasti ja se on yleensä 20 - 120°C, edullisesti 40 - 70°C. Reaktioaika voi vaihdella riippuen lähtöaineiden tyypistä ja katalysaattorista ja reaktiolämpötilasta, ja yleensä reaktio on täydellinen 0,5 - 24 tunnissa.

Il 41 77852

Reaktlokaavio 10a CHpCHpCOOR7 XjjCHjCOX1 (19) ^ (22> tai 5 (X2CH2C0)20 (20) 0 10 X3CH_C —y y—CHpCHpCOOR7 d \=/ Nitraus .

(23) -^ /CHpCHpCOOR7

, tOC, — . 5jOQ

XhCH2C NO^ V ; X^CHpC^^'N o

H

(25) 20 R1!X2 (12) :v -‘ »««.j-CO» I 1 f (2 6)

. : 25 R

2 1' jossa X on halogeeniatomi; R on alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli- • - 7 alempi-alkyyliryhmä; R on vetyatomi tai alempi alkyyli- 4 2 30 ryhmä; X ja X ovat samat kuin edellä on määritelty.

3

Yleisen kaavan (22) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (19) tai (20) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu yleisen kaavan (18) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (19) tai * 35 (20) mukaisen yhdisteen välisen reaktion yhteydessä lukuun 42 7 7 8 5 2 ottamatta reaktiolämpötilaa. Siten reaktio voidaan sopivasti saattaa tapahtumaan lämpötila-alueella -50 - 120°C, edullisesti 0 - 70°C:ssa. Reaktioaika voi vaihdella riippuen lähtöaineiden tyypistä ja katalysaattorista ja reaktiolämpö-5 tilasta, yleensä voidaan päästä täydelliseen reaktioon 0,5 - 24 tunnissa. Yhdisteen (23) nitraus suoritetaan yleensä tavanomaisissa aromaattisen yhdisteen nitrausolo-suhteissa ilman liuotinta tai sopivan inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa käyttäen nitrausainetta. Iner-10 teistä liuottimista voidaan mainita esimerkkeinä etikka- happo, etikkahappoanhydridi ja väkevä rikkihappo. Nitraus-aineista voidaan mainita esimerkkeinä savuava typpihappo, väkevä typpihappo, sekahappo (typpihapon seos rikkihapon, savuavan rikkihapon, fosforihapon tai etikkahappoanhydri-15 din kanssa), alkalimetallinitraatin, esimerkiksi kalium- nitraatin tai natriumnitraatin, seos rikkihapon kanssa. Käytettävän nitrausaineen määrä voi olla lähtöaineeseen nähden ekvimolaarinen tai ylimäärä, ja nitraus suoritetaan yleensä lämpötila-alueella -30°C:sta huoneen lämpötilaan, 20 edullisesti noin -30°C:ssa reaktioajan ollessa 5 minuutista 4 tuntiin.

Yleisen kaavan (25) mukainen karbostyriiliyhdiste valmistetaan suorittamalla yleisen kaavan (24) mukaiselle yhdisteelle pelkistys ja renkaan sulkeminen. Tämä reaktio 25 voidaan toteuttaa (1) pelkistämällä yhdiste (24) pelkistys-V katalysaattorilla sopivassa liuottimessa tai (2) pelkistä mällä yhdiste (24) sopivassa inertissä liuottimessa käyttäen ·.: pelkistimenä metallin tai metallisuolan ja hapon seosta, metallin tai metallisuolan ja hydroksidin seosta tai alkali-30 metalli- tai ammoniumsulfidia. Siinä tapauksessa, että käytetään katalyyttistä pelkistysmenetelmää (1), voidaan esimerkkeinä kysymykseen tulevista liuottimista mainita vesi, etikkahappo, alkoholi kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja niiden kaltaiset, hiilivety kuten heksaani, 35 sykloheksaani tai niiden kaltaiset, eetterit kuten dietylee-niglykolidimetyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, 43 7 7 8 5 2 dietyylieetteri tai niiden kaltaiset, esteri kuten etyyliasetaatti, metyyliasetaatti tai niiden kaltaiset, aprootti-nen polaarinen liuotin kuten dimetyyliformamidi. Katalysaattorina voidaan käyttää palladiumia, palladiummustaa, 5 palladium-hiili*»katalysaattoria, platinaa, platinaoksidia, kuparikromiittia, Raney-nikkeliä tai niiden kaltaisia. Käytettävän katalysaattorin määrä voi olla 0,02 - 1,00 kertaa yhdisteen (24) paino. Reaktio saatetaan tapahtumaan -20 - 100°C:ssa, edullisesti 0 - 50°C:ssa, 1-10 atmos-10 fäärin vetypaineessa ja pelkistyminen on yleensä täydelli nen noin 0,5 - 10 tunnissa. Katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa edullisesti lisäämällä emäksistä ainetta kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia tai niiden kaltaista. Toisaalta, siinä tapauksessa, että käytetään 15 menetelmää (2), voidaan pelkistimenä käyttää raudan, sinkin, tinan tai stannikloridin seosta mineraalihapon kuten suolahapon tai rikkihapon kanssa tai raudan, ferrosulfaatin, sinkin tai tinan seosta alkalimetallihydroksidin kuten natrium-hydroksidin, sulfidin kuten ammoniumsulfidin, ammoniakin 20 vesiliuoksen tai ammoniumsuolan kuten ammoniumkloridin kanssa. Mitä tulee käytettävään liuottimeen, voidaan esimerkkeinä mainita vesi, etikkahappo, metanoli, etanoli, dioksaani ja niiden kaltaiset. Pelkistysreaktio-olosuhteet voidaan valita sopivasti käytettävästä katalysaattorista 25 riippuen ja yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan -50 - 100° C:ssa ja se menee loppuun 0,5 - 10 tunnissa. Esimerkiksi siinä tapauksessa, että pelkistimenä käytetään stannoklori-dia suolahapon kanssa, voidaan reaktio edullisesti toeut-taa -20 - 50°C:ssa. Pelkistimen määrä voi olla vähintäin 30 ekvimolaarinen, yleensä ekvimolaarisesta määrästä 3-kertai- seen moolimäärään verrattuna lähtöaineeseen. Yllä mainitussa reaktiossa yleisen kaavan (24) mukaisen yhdisteen nitroryhmä muuttuu ensin aminoryhmäksi, jolloin muodostuu * yhdiste, jolla on yleinen kaava (24'): 35 44 77852 CH,OH0COOR7 . IÄ.

X CH2C NIT (24*) 5 7 4 jossa R ja X ovat samat kuin edellä on määritelty. Sitten tämä yhdiste (24') muutetaan karbostyriiliyhdisteeksi (25) renkaansulkemisreaktiolla. Reaktiossa, jossa yhdiste (24) 10 pelkistetään yhdisteeksi (24'), yhdisteen (24) karbonyyli-ryhmä ei reagoi pelkistyksen (2) mukaisissa pelkistysolo-suhteissa, mutta pelkistyksen (1) olosuhteissa karbonyyli-ryhmä joskus muuttuu metyleeniryhmäksi. Valitsemalla pel-kistysolosuhteet sopivasti voidaan karbonyyliryhmä säilyt-15 tää muuttumattomana. Yleisen kaavan (25) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan menettelemällä samoin kuin on kuvattu aikaisemmin mainitun, yleisen kaavan (1-d) mukaisen yhdisteen ja yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen välisen 20 reaktion yhteydessä.

Reaktiokaava 10b i c»,™,™»1 W*»’ (19) ö di, -—· *·; 25 (X4CH2C0)20 (20) 0 ^ i: — X30.

. : ^ fj j 35 (2Ha) (2a)

II

45 77852 7 3 4 jossa R , X ja X ovat samat kuin edellä on määritelty.

Yhdisteen (23) nitraus voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin reaktiokaaviossa 10a esiintyvän yhdisteen (23) nitraus lukuunottamatta sitä, että reaktiolämpö-5 tila voidaan valita sopivasti . Reaktio voidaan edullisesti toteuttaa lämpötila-alueella -10°C:sta huoneen lämpötilaan.

Reaktio yleisen kaavan (2a) mukaisen yhdisteen saamiseksi suorittamalla pelkistys ja renkaan sulkeminen yleisen kaavan (24a) mukaiselle yhdisteelle voidaan toteut-10 taa samanlaisissa reaktio-olosuhteissa kuin on kuvattu reaktiokaavion 10a yhteydessä reaktiolle yleisen kaavan (26) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Yllä mainitussa reaktiossa yhdisteen (24a) nitroryhmä muutetaan ensin amino-ryhmäksi yleisen kaavan (24a1) mukaisen yhdisteen saami-15 seksi, ^s/CH2CHpC00R7

i T

HOOC^^ifH (24a') 20 2 7 jossa R on sama kuin edellä on määritelty.

Yleisen kaavan (24') mukainen yhdiste muutetaan sitten yleisen kaavan (2a) mukaiseksi karbostyriiliyhdis-- - 25 teeksi renkaan sulkemisreaktiolla.

-.1 Reaktiokaavio 11 7 coor7 COOR' I or3 30 R8OCH=CHCOX3 (28) ^ (27) ^ H ° (29> COOR7 35 ---> CJCa Ό (2b)

H

46 77852 7 3 ft jossa R ja X ovat samat kuin edellä on määritelty; R on alempi alkyyliryhmä.

Yleisen kaavan (27) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (28) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapah-5 tumaan samanlaisissa olosuhteissa kuin yhdisteen (4) reaktio yhdisteen (5) kanssa silloin kun yhdiste (5) on karboksyyli-happohalogenidi, lukuunottamatta reagoivien aineiden määrien suhdetta. Reaktio voidaan toteuttaa myös ilman emäksistä yhdistettä ja yleisen kaavan (27) mukaisen yhdisteen määrän 10 suhde yleisen kaavan (28) mukaisen yhdisteen määrään on vähintäin ekvimolaarinen määrä, edullisesti 1-5 kertaa viimeksi mainitun moolimäärä. Yleisen kaavan (29) mukainen yhdiste voidaan syklisoida hapon läsnä ollessa ilman liuotinta tai sopivan liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 15 hapon suhteen ei ole erityisiä rajoituksia ja voidaan käyttää mitä tahansa epäorgaanista tai orgaanista happoa, konkreettisina esimerkkeinä voidaan mainita epäorgaaninen happo kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo; Lewis-happo kuten alumiinikloridi, booritrifluoridi, titaanitetra-20 kloridi tai niiden kaltaiset; orgaaninen happo kuten muurahaishappo, etikkahappo, etaanisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo. Näistä hapoista suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo ovat erityisen edulliset. Käytettävän hapon mää-rään nähden ei ole erityisiä rajoituksia, määrä voidaan 25 valita laajalta alueelta, yleensä happoa käytetään vähintäin yhtä suuri painomäärä, edullisesti 10 - 50 paino-osaa * yhtä yleisen kaavan (29) mukaisen yhdisteen paino-osaa kohti. Mitä tulee liuottimeen, voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä liuotinta, esimerkiksi vesi, alempi alkoholi kuten 30 metanoli, etanoli, propanoli tai niiden kaltaiset; eetteri kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai niiden kaltaiset; aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni tai niiden kaltaiset; halogeenihiilivety kuten metyleenikloridi, klo-roformi, hiilitetrakloridi tai niiden kaltaiset; asetoni, | 35 dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosfori-

II

«7 77852 hapon triamidi tai niiden kaltaiset voidaan mainita esimerkkeinä. Näistä liuottimista vesiliukoinen liuotin kuten alempi alkoholi, eetteri, asetoni, dimetyylisulfoksidi, di-metyyliformamidi, heksametyylifosforihapon triamidi tai 5 niiden kaltaiset ovat edullisia. Tämä reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan 0 - 100°C:ssa, edullisesti lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta 6Q°C:een ja reaktio menee yleensä loppuun 5 minuutin - 6 tunnin kuluessa.

Reaktiokaava 12 10

COOH COOH

bCX — bC\ 15 (2c) Il Pelkistys (2d) ^χ sR2 ,R2 0=C-Nn 3 0=C-N^ 5 bg t*. - bcx (If) Il Pelklstys (1B) >1 12 3 - - 25 jossa R , R ;ja R ovat samat kuin edellä on määritelty.

g Yleisen kaavan (lg) tai (2d) mukainen yhdiste voidaan pelkistää soveltaen tavallisen katalyyttisen pelkistyksen olosuhteita. Tässä pelkistyksessä käytettävistä kataly- - saattoreista voidaan mainita esimerkkeinä metallikata- 30 lyytti kuten palladium, palladium-hiili, platina, Raney- nikkeli tai niiden kaltaiset. Mainittua metallikatalyyttiä voidaan käyttää tavanomainen katalyyttinen määrä. Käytettä-vistä liuottimista esimerkkeinä voidaan mainita vesi, metanoli, etanoli, isopropanoli, dioksaani, tetrahydrofu- .* : 35 raani, heksaani, sykloheksaani, etyyliasetaatti ja niiden 48 7 7 8 5 2 kaltaiset tai voidaan myös käyttää esimerkkeinä mainittujen liuottimien seosta. Pelkistys voidaan suorittaa normaali- paineessa tai korotetussa paineessa, yleensä pelkistys suo- 2 ritetaan painealueella normaalipaineesta 20 kg/cm :een, 2 5 edullisesti alueella normaalipaineesta 10 kg/cm :een.

Pelkistys voidaan yleensä suorittaa 0 - 150°C:ssa, edullisesti lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta 100°C:een.

Yleisen kaavan (lf) tai (2c) mukainen yhdiste voidaan dehydrata sopivassa liuottimessa. Tässä reaktiossa käy-10 tettävistä hapettimista voidaan mainita esimerkkeinä bentso-kinoni kuten 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinoni, kloranii-li (2,3,5,6-tetraklooribentsokinoni) tai niiden kaltaiset, halogenointiaine kuten N-bromisukkinimidi, N-kloorisukkini-midi tai niiden kaltaiset, dehydrauskatalyytti kuten seleeni-15 dioksidi, palladium-hiili, palladiummusta, palladiumoksidi, Raney-nikkeli tai niiden kaltaiset. Hapettimen määrään nähden ei ole erityisiä rajoituksia ja määrä voidaan valita laajalta alueelta, yleensä voidaan käyttää ekvimolaarimää-rästä 5-kertaiseen moolimäärään, edullisesti 1— 2-kertainen 20 moolimäärä hapetinta yleisen kaavan (lf) tai (2c) mukaisen yhdisteen määrään verrattuna. Siinä tapauksessa, että käytetään dehydrauskatalyyttiä, voidaan yleensä käyttää tavanomaista ylimäärää. Tässä reaktiossa käytettävistä liuottimista esimerkkeinä voidaan mainita eetteri kuten dioksaani, 25 tetrahydrofuraani, metoksietanoli, dimetoksietaani tai niiden kaltaiset, aromaattinenhiilivety kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, kumeeni tai niiden kaltaiset, halogeeni-hiilivety kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi tai niiden kaltaiset, alkoholi 30 kuten butanoli, amyylialkoholi, heksanoli tai niiden kaltaiset, proottinen polaarinen liuotin kuten etikkahappo tai sen kaltaiset, aproottinen polaarinen liuotin kuten dime-tyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforiha-pon triamidi tai niiden kaltaiset. Reaktio voidaan saattaa 35 tapahtumaan lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta 300° C:een, edullisesti alueella huoneen lämpötilasta 200°C:een ja reaktio menee yleensä loppuun 1-40 tunnissa.

li 49 77852

Esillä olevan keksinnön mukaisista yleisen kaavan (1) esittämistä yhdisteistä ne, joissa R'L on vetyatomi ja joissa lisäksi on kaksoissidos hiili-hiilisidoksena karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välillä, voivat esiintyä tautomeria-5 systeemissä laktimi-laktaami-muodossa kuten on esitetty seu-raavassa reaktiokaaviossa 13.

Reaktiokaavlo 13 /R2 /R2

10 0=C-N 0=C-N

\ XR3 \

H H

15 (lh) (li)

Esillä olevan keksinnön mukaisista yleisen kaavan (1) esittämistä yhdisteistä ne, joissa on emäksinen ryhmä, voidaan helposti muuttaa happoadditiosuoloikseen 20 saattamalla ne reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkeihin näistä hapoista kuuluvat epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, fosfori-happo, bromivetyhappo tai niiden kaltaiset, orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, 25 omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo tai niiden kaltaiset.

Halutut yhdisteet, jotka on valmistettu yllä mai-nittujen erilaisten reaktiokaavioiden mukaisilla menetel-millä, voidaanhelposti eristää ja puhdistaa tavanomaisin : 30 eristyskeinoin kuten liuotinuutolla, laimentamalla, uudel- leenkiteyttämällä, pylväskromatografiällä, preparatiivi-sella ohutkerroskromatografiällä.

Esillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat myös niiden optiset isomeerit.

35 Yleisen kaavan (1) mukaisia karbostyriilijohdannaisia 50 77852 voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa yhdessä tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Esimerkkejä kantajista, joita käytetään riippuen halutusta farmaseuttisen koostumuksen muodosta, ovat laimenti-5 met ja täyteaineet kuten täytejauheet, laimentimet, sideaineet, kostutusaineet, hajotusaineet, pinta-aktiiviset aineet, luistoaineet.

Antoyksikköjen muodon suhteen ei ole erityisiä rajoituksia ja koostumukset voidaan valita mistä tahansa 10 yksikköantomuodoista, joihin sisältyvät tabletit, pillerit, jauheet, nesteet, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, peräpuikot, ruiskeet (liuokset ja suspensiot) ja voiteet.

Mikäli tarkoituksena on formuloida valmiste tableteiksi, voidaan käyttää myös kantajia, jotka ovat tunnet-15 tuja tällä alueella, esimerkiksi täyteaineita kuten laktoosia, ruokosokeria, natriumkloridia, glukoosia, ureaa, tärkkelystä, kalsiumkarbonaattia, kaoliinia, kiteistä selluloosaa, piihappoa; sideaineita kuten vettä, etanolia, propanolia, puhdasta siirappia, glukoosiliuosta, tärkkelys-20 liuosta, gelatiiniliuosta, karboksimetyyliselluloosaa, kumi-lakkaa, metyyliselluloosaa, kalsiumfosfaattia ja poly-vinyylipyrrolidonia; hajoitusaineita kuten kuivaa tärkkelystä, natriumalginaattia, agar-agar-jauhetta, laminalia- jauhetta, natriumbikarbonaattia, kalsiumkarbonaattia, Tween- • 25 siä, natriumlauryylisulfaattia, steariinihapon monoglyse- : ridiä, tärkkelystä, laktoosia; hajotusinhibiittoreita : kuten ruokosokeria, steariinia, kookospähkinävoita, hydrat- tua öljyä; adsorptiokiihdyttimiä kuten kvaternaarista ammoniumemästä, natriumlauryylisulfaattia, kostutusaineita 30 kuten glyseriiniä, tärkkelystä; adsorbentteja kuten tärkkelystä, laktoosia, kaoliinia, bentoniittia, kolloidista piihappoa; lulstoaineita kuten puhdistettua talkkia, steariinihapon suolaa, boorihappojauhetta, polyetyleeniglyko-lia. Valmistettaessa tabletteja ne voidaan lisäksi pinnoit-35 taa tavallisilla pinnoiteaineilla sokeripäällysteisten li 77852 tablettien, gelatiinikalvolla päällystettyjen tablettien, enterisellä päällysteellä pinnoitettujen tablettien, kalvoilla päällystettyjen tablettien tai kaksi- tai moni-kerrostablettien aikaansaamiseksi.

5 Mikäli tarkoituksena on formuloida valmiste pillerik si, voidaan myös käyttää kantajia, jotka ovat tunnettuja ja laajalti käytössä tällä alueella, esimerkiksi täyteaineita kuten glukoosia, laktoosia, tärkkelystä, kookospähkinävoita, hydrattuja öljyjä, kaoliinia ja talkkia; sideaineita kuten 10 jauhettua arabikumia, jauhettua traganttikumia, gelatiinia ja etanolia; hajoitusaineita kuten laminariaa ja agar-agaria.

Mikäli tarkoituksena on formuloida koostumus peräpuikoiksi voidaan myös käyttää kantajia, jotka ovat tunnet-15 tuja ja laajalti käytössä tällä alueella, esimerkiksi poly-etyleeniglykoleja, kookospähkinävoita, korkeampia alkoholeja, korkeampien alkoholien estereitä, gelatiinia ja puolisynteettisiä glyseridejä.

Mikäli tarkoituksena on formuloida koostumus ruiske-20 valmisteiksi, steriloidaan liuokset ja suspensiot ja ne ovat edullisesti veren suhteen isotonisia. Tehtäessä ruis-kevalmisteita voidaan myös käyttää jokaista kantajaa, jota tavanomaisesti käytetään tällä alalla, esimerkiksi vettä, .* etyylialkoholia, propyleeniglykolia, etoksyloitua isostea- 25 ryylialkoholia, polyoksiloitua isostearyylialkoholia, poly- r oksietyleenisorbitolia, sorbitaaniestereitä. Näissä tapauk- sissa voidaan lisätä myös sopivat määrät natriumkloridia, glukoosia tai glyseriiniä haluttuihin valmisteisiin niiden saamiseksi isotonisiksi. Edelleen voidaan haluttui-30 hin valmisteisiin lisätä, liuotusapuaineita, puskureita, analgeettisia aineita, säilöntäaineita sekä väriaineita, hajusteita, mausteita, makeutusaineita ja muita lääkeaineita, mikäli tämä on tarpeen.

Farmaseuttiseen valmisteeseen (kardiotoniseen koostu-35 mukseen) sisällytettävän, yleisen kaavan (1) mukaisen 52 7 7 8 5 2 yhdisteen määrään nähden ei ole erityisiä rajoituksia ja se voidaan sopivasti valita laajalta alueelta, ja tavallisesti 1-70 paino-%, edullisesti 1-30 paino-% koko koostumuksesta on suositeltava määrä.

5 Yllä mainittua kardiotonista koostumusta voidaan käyttää erilaisilla tavoilla riippuen käyttötarkoituksesta ilman rajoituksia, siten koostumusta annetaan sopivalla menetelmällä riippuen valmistemuodosta, potilaan iästä, sukupuolesta, oireyhtymästä ja muista tekijöistä. Esi-10 merkiksi tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan suun kautta? ja ruiskevalraisteita annetaan laskimonsisäisesti yksinään tai sekoitettuna ruisketransfuusionesteisiin kuten glukoosi-liuoksiin ja aminohappoliuoksiin? mikäli se on tarpeen, 15 annetaan ruiskeliuoksia yksinään lihakseen, ihonsisäisesti, ihon alle tai vatsaontelon sisäisesti; peräpuikkoja annetaan rektaalisesti.

Esillä olevan kardiotonisen koostumuksen annostus valitaan sopivasti riippuen käyttötavasta, potilaan iästä, 20 sukupuolesta, oireyhtymästä ja muista tekijöistä, yleensä voidaan antaa 0,01 - 10 mg/kg kehon painoa vuorokaudessa yleisen kaavan (1) mukaista yhdistettä aktiivisena aineosana, ja 0,1 - 200 mg aktiivista aineosaa voi sisältyä annosyksikköön.

25 Esimerkkejä kardiotonisista koostumuksista, jotka I sisältävät esillä olevan keksinnön mukaista karbostyriili- johdannaista, annetaan seuraavasti:

Esimerkki tablettien valmistamisesta - 1 Käyttäen tavanomaista menettelytapaa valmistettiin 30 tabletteja, joilla on seuraava koostumus: 6-£5-(3,4-dimetoksibentsyyli)-1-piperatsinyylikarbonyyl£7-3>4- dihydrokarbostyriili 5 mg Tärkkelys 132 mg

Magnesiumstearaatti 18 mg 35 Laktoosi_45 mg

Yhteensä 200 mg • » 53 77852

Esimerkki tablettien valmistamisesta - 2 Käyttäen tavanomaista menettelytapaa valmistettiin tabletteja, joilla oli seuraava koostumus: 6-^3-(2-fenoksietyyli)-1-5 piperatsinyylikarbonyyli7"3,4- dihydrokarbostyriili 10 mg Tärkkelys 127 mg

Magnesiumstearaatti 18 mg

Laktoosi_4 5 mg yhteensä 200 mg 10 Esimerkki tablettien valmistamisesta - 3 Käyttäen tavanomaista menettelytapaa valmistettiin tabletteja, joilla oli seuraava koostumus: 6-(4-isobutyryyli-l-piperatsinyyli-karbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 5 mg 15 Tärkkelys 132 mg

Magnesiumstearaatti 18 mg

Laktoosi_45 mg

Yhteensä 200 mg

Esimerkki ruiskeiden valmistamisesta: 20 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli- karbonyyli)-3, 4-dihydrokarbostyriili 500 mg

Polyetyleeniglykoli (molekyylipaino 4000) 0,3 g

Natriumkloridi 0,9 g

Polyoksietyleenisorbitaanin mono-oleaatti 0,4 g 25 NatriummetabisulfIitti 0,1 g

Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,18 g

Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,02 g

Tislattua vettä ruiskeita varten 100 ml

Yllä mainitut metyyli-p-hydroksibentsoaatti, propyyli-30 p-hydroksibentsoaatti, natriumkloridi ja natriummetabi- sulfiitti liuotettiin noin puoleen tislatun veden määrästä 80°C:ssa sekoittaen. Saatu liuos jäähdytettiin 40°C:een ja 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili , polyetyleeniglykoli ja polyoksietyleeni-35 sorbitaanin mono-oleaatti liuotettiin esitetyssä järjes- 54 77852 tyksessä liuokseen. Tähän liuokseen lisättiin edelleen ruiskeisiin tarkoitettua tislattua vettä lopulliseen määrättyyn tilavuuteen asti ja steriloitiin sitten steriili-suodatuksella käyttäen sopivaa suodatinpaperia. Ampullit 5 täytettiin panemalla kuhunkin erikseen yksi millilitra saatua liuosta ruiskevalmisteiden aikaan saamiseksi.

Esillä olevan keksinnön mukaisten kaavan (1) esittämien yhdisteiden farmakologista tehoa tutkittiin seuraavas-sa selostetuilla koemenetelmillä seuraavin tuloksin.

10 Kokeissa käytetyt yhdisteet olivat seuraavat:

Yhdiste Yhdisteen nimi n:o 1 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbosty- riili 15 2 6-/3-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7- 3.4- dihydrokarbostyriili 3 6-/3- (2-syaanietyyli) -l-piperatsinyylikarbonyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 4 6-(4-metyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydro- 20 karbostyriili 5 6-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyyljJ7-3,4-dihydrokarbostyriili 6 6-/3-( 4-syaanibentsoyyli)-l-piperatsinyylikarbonyylX7- 3.4- dihydrokarbostyriili 25 7 6-/3-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy- li7"3,4-dihydrokarbostyriili 8 6-/3-(3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7~ / 3,4-dihydrokarbostyriili 9 6-/3- (3,4-diklooribentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbo- 30 nyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili 10 6-/3-( 4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyll7- 3.4- dihydrokarbostyriili 11 6-/3-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyylt7"3,4-dihydrOkarbostyriili 35 12 6-(4-etoksikarbonyyli-l-plperatsinyylikarbonyyli)- ·.! 3,4-dihydrokarbostyriili

II

55 77852

Yhdiste Yhdisteen nimi n:o 13 6-(4-furoyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di- hydrokarbostyriili 5 14· 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di- hydrokarbostyriili, monohydrokloridi 15 6-/4-(4-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7~3,4-dihydrokarbostyriili 16 6-/3- (4-metoksibentsyyli) -l-piperatsinyylikarbonyyli7~ 10 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 17 6-/3-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7“ 3, 4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 18 6-/4-(3,4-dimetoksibentsyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyyli7“3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 15 19 6-/3-(4-nitrobentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyylf7- 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 20 6 -metyyli-N-(4-metoksibentsyyli)karbamoyy1Γ7-3,4-dihydrokarbostyriili 21 6-/R-metyyli-N-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)karbamo- 20 yyI47-3,4-dihydrokarbostyriili 22 6-/N-metyyli-N-(4-klooribentsyyli)karbamoyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili 23 Amrinone: /3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2-(H)-pyridi- noni7 25 24 6-/Z-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7_ karbostyriili, monohydrokloridi 25 6-/3-(3-fenyylipropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyl07" karbostyriili, monohydrokloridi 26 6-/3-(2-bentsoyylietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7- 30 3,4-dihydrokarbostyriili 27 Dobutamiini: 3,4-dihydroksi-N-/3-(4-hydroksifenyyli)- l-metyylipropyyli7-,/fc -fenyylietyyliamiini :: 28 6-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyylj7“ karbostyriili, monohydrokloridi 35 29 6-/3-(3-bentsoyylipropyyli)-1-piperatsinyylikarbo- nyyli7”3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti 56 „ 77852

Yhdiste Yhdisteen nimi nso 30 6-/4-(4-hydroksibentsoyyli)metyyli-l-piperatsinyyli-karbonyyli7-3/ 4-dihydrokarbostyriili, monohydro- 5 kloridin 1/2 hydraattl 31 6- j(4-propyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli) -3,4-di-hydrokarbostyriili 32 6-/4- (3-klooribentsoyyli)metyyli-l-piperatsinyyli-karbonyy1i7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydro- 10 kloridin 1/2 hydraatti 33 6-(4-isopentyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 34 6-/3-(4-metyylitiobentsyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyy117-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 15 35 6-/3-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-1-piperatsinyyli- karbonyy1i7-3,4-dihydrokarbos tyrii1i, monohydroklo-ridi 36 6-/3-(4-aminobentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyll7“ 3.4- dihydrokarbostyriili 20 37 6-/3-(4-asetyyliaminobentsyyli)-1-piperatsinyyli- karbonyyl£7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydroklo-ridin 3/2-hydraatti 38 6-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbosty- riili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti 25 39 6-/3“(4-metyylibentsoyylimetyyli)-1-piperatsinyylikar- bonyylxJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 40 6-(4-sykloheksyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- 3.4- dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 41 6-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4- 30 dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 42 6-(4-propargyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di-hydrokarbostyriili, monohydrokloridi I 43 6-/3-metoksibentsoyyli)metyyli-l-piperatsinyylikarbo- ** nyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 35 44 6-(4-n-heksyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di- ·· hydrokarbostyriili, monohydrokloridi

II

57 77852

Yhdiste Yhdisteen nimi n:o 45 l-metyyli-6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- 3.4- dihydrokarbostyriili 5 46 6-(4-allyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydro karbostyriili, monohydrokloridi 47 1-propargyyl1-6-/3-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi, 48 l-bentsyyli-6-/3-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyli- 10 karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydro kloridi 49 l-allyyli-6-/3-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 15 50 6-/3-(2-hydroksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7- 3.4- dihydrokarbostyriili, dihydraatti 51 6- (1-piperidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 52 6-(4-metyyli-l-piperidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili , 20 53 6-(4-bentsyyli-l-piperidyylikarbonyyli)-3,4-dihydro karbostyriili, 1/2-hydraatti 54 6-(1-pyrrolidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili : 55 6-£4-/3-(2-kloorifenoksi)propyyliy-l-piperatsinyylikar- bonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 25 56 6-£4-/2-(4-metoksifenoksi)etyyli7-l-piperatsinyylikar- bonyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 57 6-^4-/2-(3,4-metyleenidioksifenoksi)etyyli7-l-pipe- ratsinyylikarbonyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 30 58 6-/4-(5-bentsoyylipentyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy- li7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin monohydraatti 59 6-)A-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyli7-l-pipe- ratsinyylikarbonyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili, mono-‘ 35 hydrokloridin 1/2-hydraatti 58 77852

Yhdiste Yhdisteen nimi n:o 60 6-/3-(3-kloorikinnamoyyli)-piperatsinyylikarbonyyli7~ 3.4- dihydrokarbostyriili, 1/4-hydraatti 5 61 6-/3-{3,4,5-trimetoksikinnamoyyli)-l-piperatsinyyli- karbonyy1i/”3,4-dihydrokarbostyrii1i 62 6-/3-(2-asetyylioksipropyyli)-1-piperatsinyylikarbo- nyyli7“3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti 10 63 6-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbosty- riili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti 64 7-(4-bentsyyli-l-piperatsiinikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 65 8-/3-(3 — fenyylipropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7“ 15 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 66 6-(4-etoksikarbonyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbonyy-li)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 67 6-/3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-1-piperatsinyylikar-bonyy1i7-3,4-dihydrokarbos tyr i i1i 20 68 6-/3-(2-klooripropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7“ 3.4- dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 69 6-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- *: 3,4-dihydrokarbostyriili 70 6-(4-formyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydro- 25 karbostyriili 71 6-^4-/2-(4-asetyyliaminobentsoyyli)etyyll^-l-pipe-ratsinyylikarbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili 72 6-/3-(4-metoksifenyyli)asetyyli-l-piperatsinyyli-karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili 30 Farmakologinen koe - 1 Täysikasvuiset sekarotuiset koirat, joita oli kummastakin sukupuolesta ja jotka painoivat 8 - 13 kg, nukutettiin natriumpentobarbitaalilla, jota annettiin annos 30 mg/kg *: laskimonsisäisesti. Kun oli vielä annettu laskimonsisäi- I 35 sesti natriumhepariinia annos 1000 U/kg, koe-eläin lopetet- 59 77852 tiin laskemalla veri. Koiran sydän poistettiin ja upotettiin välittömästi Locke'n liuokseen, sitten oikea sepelvaltimo yhdistettiin kanyylillä eteissolmukkeen valtimoon ja oikea eteinen eristettiin varovasti.

5 Seuraavaksi sekarotuiset luovuttajakoirat, joita oli kummastakin sukupuolesta ja jotka painoivat 18 - 27 kg, nukutettiin natriumpentobarbitaalilla antamalla sitä laskimonsisäisesti annos 30 mg/kg ja niitä käsiteltiin edelleen antamalla laskimon sisäisesti natriumhepariinia annos 1000 10 U/kg.

Yllä mainitun oikean eteisen läpi johdettiin veri luovutta jakoiran kaulavaltimosta Peristaric-pumpun avulla.

Veren läpivirtauspaine pidettiin vakiona 100 mmHg, Oikean eteisen liike mitattiin voimansiirtojärjestelmän avulla 15 staattisen jännityksen ollessa 2 g. Sepelvaltimoiden läpi virranneen veren määrä mitattiin elektromagneettisella virtausmittarilla. Kaikki tulokset rekisteröitiin mustepiirturilla. Tämä koemenetelmä on selostettu artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Chiba et ai., "Japan 20 Journal of Pharmacology, 25, 433-439, (1975), Naunun-Schmied-berg's Arch. Pharmacology, 289, 315-325, (1975).

. . Liuosta, joka sisälsi tutkittavaa yhdistettä, injek toitiin valtimoon kumiputken kautta, joka oli liitetty ; lähelle kanyyliä, määrä 10 - 30 ui.

25 Tutkittavan yhdisteen positiivinen lihassupistava vaikutus ilmoitetaan ennen ja jälkeen yhdisteen injektoin-tia kehittyneen jännityksen prosenttimääränä. Yhdisteen : vaikutus veren virtaukseen sepelvaltimossa ilmoitetaan absoluuttisena arvona (ml/minuutti) joka saadaan ennen 30 yhdisteen injektointia saatuun arvoon nähden.

Tulokset on esitetty alla olevissa taulukoissa 1 ja 2.

60 77852

Taulukko 1

Yhdiste Annos Muutos eteislihaksen Verivirtauksen muutos n:o _supistuvuudessa_ sepelvaltimossa_ 1 1 u mol 11,7 % 1 ml/minuutti 52 1 u mol 165,0 4 3 300 n mol 24,3 4 1 u mol 64,8 1,5 5 1 u mol 63,2 6 300 n mol - 1 10 7 300 n mol 21,4 8 300 n mol 20,5 9 300 n mol 24 10 100 n mol 10,5 11 300 n mol 23,2 2 15 12 1 u mol 125,0 2,5 13 1 u mol 80,0 1 14 1 u mol 145,5 1,5 15 1 u mol 96,2 1,5 16 1 u mol 132,0 2,5 20 17 1 u mol 68,0 2 18 1 u mol 114,6 3 19 1 u mol 94,6 1,5 23 (a) 1 u mol 57,5

Taulukko 2 25 Yhdiste Annos Muutos eteislihaksen Verivirtauksen muutos n;o_supistuvuudessa_sepelvaltimossa_ 20 300 n mol 42,2 % 2,0 ml/minuutti 21 300 n mol 42,0 1,5 22 300 n mol 53,5 1,5 30 23(b) 1 u mol 58,8

Farmakologinen koe - 2

Sekarotuiset koirat, joita oli kummastakin sukupuolesta, ja jotka painoivat 9 - 15 kg, nukutettiin natrium- pentobarbitaalilla, jota annettiin aluksi annos 30 mg/kg 35 laskimonsisäisesti ja sen jälkeen nopeudella 4 mg/kg/tunti I · 61 77852 laskimonsisäisesti käyttäen infuusiopumppua. Hengitys-laitetta käyttäen eläimet saatettiin hengittämään huoneilmaa hengitysilmamäärän ollessa 20 ml/kg 18 kertaa minuutissa. Rinta avattiin keskiviivaviilloksella ja sydän 5 oli avoinna sydämen ulkokalvon kiinnikkeissä.

Sydänlihaksen supistusvoima mitattiin Walton-Brodie-tyyppisellä jännitysmittarikaarella, joka oli liitetty vasempaan kammioon. Systeeminen verenpaine mitattiin vasemmasta reisivaltimosta painemittarilla. Kaikki lukemat 10 esitettiin graafisesti suoraviivapiirturilla.

Tutkittava yhdiste injektoitiin vasempaan reisi-laskimoon .

Yhdisteiden lihassupistavat vaikutukset on ilmoitettu prosenttimäärinä verrattuna ennen yhdisteen injek-15 tointia saatuun jännitykseen.

Yhdisteen vaikutus verenpaineeseen (mmHg) on ilmoitettu ennen ja jälkeen yhdisteen injektointia saatujen arvojen erona.

Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 3.

20 Taulukko 3

Yhdiste Annos Muutos vasemman Verenpaine (mmHg) n:o (mg/kg) kammion supistu- Diastolinen Systolinen : : _vuudessa (%)_ 24 1 74,4 -52 -34 25 25 1 29,6 -42 -24 26 1 17,9 -20 -18 14 1 40,5 -36 -22 2 1 20,0 -38 -44 27 0,01 83,9 -30 32 30 Farmakologinen koe - 3 Täysikasvuiset sekarotuiset koirat, joita oli kummastakin sukupuolesta ja jotka painoivat 8 - 13 kg, nuku-tettiin natriumpentobarbitaalilla, jota annettiin annos 30 mg/kg laskimonsisäisesti. Kun vielä oli annettu natrium-; 35 hepariinia laskimonsisäisesti annos 1000 U/kg, koe-eläin 62 7 7 8 5 2 tapettiin laskemalla veri. Koiran sydän poistettiin ja preparaatti käsitti olennaisesti etunystylihaksen, joka oli poistettu yhdessä kammioväliseinämän kanssa ja pantu kylmään Tyrode'n liuokseen. Preparaatti pantiin lasiseen 5 vesihauteeseen, joka pidettiin noin 38°C:ssa, ja sen kautta kierrätettiin luovuttajakoiran veri kanyylillä yhdistetyn väliseinämän valtimon kautta vakiopaineella 100 mmHg. Luovuttajina käytetyt koirat painoivat 18 - 27 kg ja ne nukutettiin natriumpentobarbitaalilla, jota annettiin 30 mg/kg 10 laskimonsisäisesti ja käsiteltiin edelleen antamalla laskimonsisäisesti natriumhepariinia annos 1000 U/kg. Nystylihas saatettiin toimimaan kohtisuoralla värähtelyllä, joka oli noin 1,5 kertaa kynnysjännite (0,5 - 3 volttia) ja jonka kesto oli 5 sekuntia vakionopeudella 120 sykäystä minuu-15 tissa bipolaarisilla tahdistuselektrodeilla. Nystylihaksen kehittämä jännitys mitattiin jännitysmittarilla. Lihasta kuormitettiin noin 1,5 g:n painolla. Etumaisen seinävalti-mon läpi virrannut verimäärä mitattiin elektromagneettisella virtausmittarilla. Kehittynyt jännitys ja verivirtaus 20 esitettiin graafisesti korjauspiirturin avulla. ^Tämän koemenetelmän yksityiskohdat on esitetty artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Endoh ja Hashimoto, American Journal of Physiology, 218, 1459-1463, (1970/^

Tutkittavaa yhdistettä injektoitiin valtimonsisäi-25 sesti määrä 10 - 30 μΐ 4 sekunnissa.

yhdisteiden lihassupistavat vaikutukset on ilmoi-| tettu prosenttimäärinä verrattuna ennen yhdisteen injek- : tointia kehittyneeseen jännitykseen.

’ Yhdisteen vaikutus veren virtausmäärään on ilmoi- 30 tettu ennen ja jälkeen yhdisteen injektointia saatujen arvojen erona (ml/minuutti).

Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 4.

Il 63 77852

Taulukko 4

Yhdiste Annos Muutos eteislihaksen Verivirtauksen muu- n;o_suplstuvuudessa_tos sepelvaltimossa 24 1 u mol 93,9 % 6,5 ml/minuutti 5 25 1 u mol 1Q0 5,5 26 1 u mol 73,9 4 28 3Q0 n mol 68 3,5 29 300 n mol 65 2 30 1 u mol 17 10 31 1 u mol 78 2,5 32 1 u mol 78 1,5 33 1 u mol 105 2,5 34 1 u mol 55,6 3,5 35 1 u mol ,18 5 15 36 1 u mol 14,3 37 1 u mol 14,5 38 1 u mol 80 4 39 1 u mol 28,6 3 40 1 u mol 51,1 2 20 41 1 u mol 130 2,5 42 1 u mol 18,2 3,5 43 1 u mol 16 3,5 44 1 u mol 14,9 3,5 45 1 u mol 16,7 2 25 46 1 u mol 15,6 3 47 1 u mol 11 2,5 48 1 u mol 17,4 3,5 49 1 u mol 8,8 3 -- 50 1 u mol 8,0 0,5 30 51 1 u mol 25,6 1,5 52 1 u mol 39,5 2,5 53 300 n mol 10,4 1,0 54 1 u mol 28,6 0,5 55 1 u mol 46,8 1,5 35 56 1 u mol 13,5 4 64 77852

Yhdiste Annos Muutos eteislihaksen Verivirtauksen muunto_supistuvuudessa_tos sepelvaltimossa 57 1 u mol 13,2 3,5 ml/minuutti 58 1 u mol 45,5 3,8 5 59 1 u mol 25,0 1,5 60 300 n mol 12,5 1,0 61 1 u mol 48,0 - 62 1 u mol 8,3 3,5 63 3 u mol 10 1Ό 64 1 u mol 9,0 1,9 65 1 u mol 6,6 0,9 66 1 u mol 11,8 0,6 67 1 u mol 25,0 1,2 68 1 u mol 31,8 4,1 15 69 3 u mol 10 70 3 u mol 10 - 71 3 u mol 19,4 - 72 1 u mol 20,8 5,5 23(a) 1 u mol 54,8 - 20 Esillä olevaa keksintöä valaistaan yksityiskohtai semmin seuraavien esimerkkien avulla, joissa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus on esitetty viite-esimerkeissä ja keksinnön kohteena olevien yhdisteiden valmistus on esitetty esimerkeissä.

25 Viite-esimerkki 1 50 g 6- (tt-pyridiniumasetyyli)-3,4-dihydrokarbosty-riilikloridia ja 50 g natriumhydroksidia suspendoitiin 1 litraan vettä ja suspensiota sekoitettiin 90 - 100°C:ssa 3 tunnin ajan. Kun reaktio oli täydellinen, lisättiin 30 teitty määrä väkevää suolahappoa reaktioseokseen niin että seoksen pH tuli olemaan noin 2 kiteiden saostamiseksi, kiteet otettiin sitten talteen suodattamalla. Uudelleenki-teytys dimetyyliformamidista antoi 19,1 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Sulamispiste yli 300°C. Vaalean 35 keltaisia jauhemaisia kiteitä.

65 77852

Viite-esimerkki 2 10 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 6,Q g N-hydroksisukkinimidiä suspendoitiin 200 ml:aan dioksaania. Sitten lisättiin tipoittain 12,4 g diklooriheksyylikarbodi-5 imidiä liuotettuna 50 ml:aan dioksaania suspensioon samalla kun tätä jäähdytettiin jäillä ja sekoitettiin. Reaktio-seosta kuumennettiin 90°C:ssä 4 tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja 10 emäliuos väkevöitiin tislaamalla. Jäännös uudelleenkitey-tettiin dimetyyliformamidin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 10,8 g sukkinimidi-3,4-dihydrokarbostyriili-6-karboksylaattia.

Sulamispiste: 234,5 - 236°C.

15 Värittömiä hiutalemaisia kiteitä.

Viite-esimerkki 3 15,1 g 6-asetyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 100 ml:aan etikkahappoa ja liuos pidettiin lämpötilassa 35 - 40°C. 1Q ml etikkahappoa, joka siälsi 11,2 ml bromia, 20 lisättiin tipoittain yllä mainittuun liuokseen 3,5 tunnin kuluessa sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli ja seoksessa saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etikkahappoa. Näin saatuja kiteitä käsiteltiin aktiivihiilellä käyttäen liuot- 25 timena etanolia. Uudelleenkiteytys etanolista antoi 19,5 g 6-dibromiasetyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisina neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 168 - 169°C.

Viite-esimerkki 4 250 ml:aan vettä liuotettiin 26 g natriumhydroksi-30 dia, sitten lämpötilassa 90 - 100°C ja sekoittaen lisättiin 35 g 6-dibromiasetyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja annettiin reagoida 3 tuntia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos jäähdytettiin ja seokseen muodostunut liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Emäliuos teh-35 tiin happameksi väkevällä suolahapolla ja saostuneet kiteet 66 77852 otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Näin saadut kiteet uudelleenkiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin 10,5 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisina amorfisina kiteinä. Sulamispiste: 5 324,5 - 327°C. (hajosi)

Viite-esimerkki 5 60 g 6-(α-klooriasetyyli)karbostyriiliä suspendoi-tiin 0,5 kg:aan pyridiiniä ja sekoitettiin 80 - 90°C:ssa 2 tunnin ajan, sen jälkeen suspensiota sekoitettiin 1 tunnin 10 ajan jäähdyttäen jäillä. Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 70 g 6- (a-pyridiniumasetyyli)karbostyriili-kloridin 1/2-hydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: yli 300°C.

15 Viite-esimerkki 6 69,7 g 6-(α-pyridiniumasetyyli)karbostyriilikloridia ja 65 g natriumhydroksidia liuotettiin 0,6 litraan vettä ja sekoitettiin lämpötilassa 60 - 70°C 3 tunnin ajan. Samalla kun jäähdytettiin jäillä lisättiin reaktioseokseen väkevää 20 suolahappoa, niin että seoksen pH saatiin suunnilleen arvoon 2. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 41,4 g 6-karboksikarbostyriiliä. Vaalean ruskeita jauhe-; maisia kiteitä. Sulamispiste: yli 300°C.

; 25 Viite-esimerkki 7 100 g m-aminobentsoehappoa suspendoitiin 1 litraan dietyylieetteriä ja huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain *: 44,6 g/b-etoksiakryylikloridia samalla sekoittaen. Sitten reaktioseosta lämmitettiin 40°C:ssa 5 tuntia. Kun reaktio 30 oli mennyt loppuun, saostunut aines otettiin talteen suoda ttamalla ja pestiin vedellä kolmesti, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 60 g m-karboksi-N- Q&-etoksiakryloyyli)aniliinia. Värittömiä pum-pulimaisia kiteitä. Sulamispiste: 200,5 - 202°C.

35 Viite-esimerkki 8 *: 8 g m-karboksi-N-0-etoksiakryloyyli) aniliinia li sättiin 80 ml:aan väkevää rikkihappoa ja sekoitettiin

II

67 7 7 8 5 2 huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jäihin ja seoksen pH säädettiin arvoon 3-4 lisäämällä 10N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodat-5 tamalla ja pestiin vedellä, uudelleenkiteytettiin dimetyyli-formamidista, jolloin saatiin 4,26 g 5-karboksikarbostyrii-liä. Vaalean keltaisia jauhemaisia kiteitä. Sulamispiste: yli 320°C.

NMR (DMSO): £6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,80 (m, 3H), 10 8,69 (d, J = 9,5 Hx, 1H)

Viite-esimerkki 9

Seos, jonka muodostivat 50 g metyyli-3-fenyylipro-pionaattia, 51,6 g klooriasetyylikloridia ja 250 ml dikloori-metaania, jäähdytettiin 0°C:een. Sen jälkeen lämpötilassa 15 0 - 10°C lisättiin hitaasti 122 g alumiinikloridia samalla sekoittaen, sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan ja annettiin seistä yli yön. Reaktioseos kaadettiin jään ja väkevän suolahapon seokseen ja uutettiin kloroformilla, sitten kloroformikerros pestiin vedellä, 20 kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin jäännös; jäännökseen lisättiin sitten isopropyyli-eetteriä kiteytymisen aikaansaamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 53,4 g metyyli-3-(4-klooriasetyylifenyyli)-25 propionaattia. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 90 - 92°C.

Viite-esimerkki 10 36,26 g metyyli-3-(4-klooriasetyylifenyyli) propionaattia liuotettiin 300 ml:aan väkevää rikkihappoa, sitten 30 lisättiin tipoittain 20,9 g savuavaa typpiahppoa (d = 1,52) jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sen jälkeen reaktio-seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla.

.*.* Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin, kloroformi \ : 35 poistettiin sitten tislaamalla. Näin saatua jäännöstä kä- siteltiin kromatografisesti silikageelillä ja kiteytettiin 77852 68 lisäämällä eetteriä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettlin metanolista, jolloin saatiin 26,7 g metyyli-3-(4-karboksyyli-2-nitrofenyyli)propionaattia. Vaalean keltaisia prismamaisia kiteitä. Sulamispiste: 5 120 - 122°C.

Viite-esimerkki 11 5 g metyyli-3-(4-karboksi-2-nitrofenyyli)propionaattia, 8,87 ml 2,226N natriumhydroksidin metanoliliuosta, 100 ml metanolai ja 1 g 5-prosenttista palladium-hiilikata-10 lysaattoria (joka sisälsi 50 % vettä), sekoitettiin yhteen ja seosta pelkistettiin katalyyttisesti normaalilämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja emäliuokseen lisättiin väkevää suolahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 1 ja muodostuneet kiteet otettiin tal-15 teen suodattamalla, uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 3,62 g 7-karboksyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: yli 320°C.

NMR (DMSO) : 6 = 2,33 - 2,60 (m, 2H) , 2,77 - 3,05 (m, 2H) , 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 2H), 10,15 (s, 1H). 20 Viite-esimerkki 12 ' Liuokseen, jonka muodosti 467 g klooriasetyyliklo- ridia 400 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 735 g alumiini-kloridia kolmena eränä, kulloinkin kolmannes koko määrästä, alle 30°C:n lämpötilassa sekoittaen, sitten seokseen lisät-25 tiin 200 g karbostyriiliä samassa lämpötilassa sekoittaen. Reaktioseosta refluksoitiin sitten 6 tuntia. Kun reaktio oli täydellinen, kaadettiin reaktioseos jään ja väkevän suo-. : lahapon seokseen ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kuumalla metanolilla, jolloin saa-30 tiin 153 g 6-klooriasetyylikarbostyriiliä. Emäliuos väkevöi-tiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskro-matografiällä. Uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 35,41 g 8-klooriasetyylikarbostyriiliä. Vaalean keltaisia neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 177,5 - 35 179°C.

69 7 7 8 5 2

Viite-esimerkki 13 30 g 8-klooriasetyylikarbostyriiliä sekoitettiin 300 mlraan pyridiiniä ja sekoitettiin 80 - 90°C:ssa 2,5 tuntia lämmittäen. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytet-5 tiin jäillä ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Uudelleenkiteytys meta-nolista antoi 40,85 g 8- (°<-pyridiniumasetyyli) karbostyrii-likloridin 1/2-hydraattia. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 261,5 - 264,0°C. (hajosi) 10 Viite-esimerkki 14 32 g 8- p(-pyridiniumasetyyli)karbostyriilikloridia, 300 ml vettä ja 32 g natriumhydroksidia sekoitettiin yhteen ja seosta sekoitettiin 80 - 90°C:ssa 5 tuntia. Reaktio-seosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja emäliuokseen lisättiin 15 väkevää suolahappoa pH:n säätämiseksi arvoon noin 3-4.

Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, uudelleenkiteytys metanoli-kloroformista antoi 20,17 g 8-karboksi-karbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: yli 320°C.

20 NMR (DMSO) £ = 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,5Hz, 1H), 8,14 (d, d, J = 8,0Hz, 1,5Hz, 1H) .

Esimerkki 1 3,5 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotet-: 25 tiin 30 mitään dimetyyliformamidia, sen jälkeen 2,4 g trietyyliamiinia lisättiin liuokseen. Jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisättiin tipoittain 2,75 g isobutyylikloori-formaattia reaktioseokseen ja sekoitettiin 30 minuutin ajan. Sitten huoneen lämpötilassa ja sekoittaen lisättiin tipoit-30 tain 3,19 g N-metyyli-N-(4-metoksi)bentsyyliamiinia reaktioseokseen ja sekoitettiin 5 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja uutettiin kloroformilla ja IN nat-riumhydroksidin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kun kloroformikerros oli kuivattu, lisättiin 35 jäännökseen eetteriä ja tällöin muodostuneet kiteet otettiin 70 77 8 5 2 talteen suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,84 g6-/N**metyyli-N-(4-metoksibentsyyli)-karbomyylij7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamai-sina kiteinä. Sulamispiste: 144,5 - 146,5°C.

5 Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä saatiin seuraa-vat yhdisteet: 6-/N-metyyli-N-(3,4-metyleenioksibentsyyli)karbamo-yyli)-3,4-dikarbostyriili 10 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista)

Sulamispiste: 170 - 171°C.

6-/N-metyyli-N-(4-klooribentsyyli)karbamoyylj^-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista) 15 Sulamispiste: 171,5 - 172,5°C.

Esimerkki 3 127 mg sukkinimidi-3,4-dihydrokarbostyriili-6-karbok-sylaattia ja 39 mg dietanoliamiinia liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla, kloroformikerros pestiin evdellä ja kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella tässä järjestyksessä. Kun kloroformikerros oli kuivattu vedettömällä natrium-sulfaatilla, kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa 25 paineessa, sitten lisättiin asetonia näin saatuun jäännökseen tuotteen kiteyttämiseksi. Saatiin 48 g 6-(dietanoli-aminokarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Sulamispiste: 131 - 134°C.

Esimerkki 4 30 30 ml tionyylikloridia lisättiin 2,2 g:aan 6-(di- etanoliaminokarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, sitten reaktio-seos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin vielä 50 ml bentseeniä. Menettely seoksen 35 väkevöimiseksi alennetussa paineessa toistettiin kolme kertaa 71 77852 ja saatiin 6-£/3i- (2-kloorietyylir7-aminokarbonyyljJ'-3,4-dihydrokarbostyriili.

Esimerkki 5 1,0 g sukkinimidi-3,4-dihydrokarbostyriili-6-karbok-5 sylaattia ja 0,37 g morfoliinia liuotettiin 2 ml :aan dimetyy-liformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla, kloroformikerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä.

10 Kun kloroformikerros oli kuivattu vedettömällä natriumsul-faatilla, kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, sitten lisättiin asetonia näin saatuun jäännökseen tuotteen kiteyttämiseksi. Saatiin 150 mg 6-morfolino-karbonyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä rakeisia 15 kiteitä. Sulamispiste: 206 - 207°C (etanolista).

Esimerkki 6 127 mg sukkinimidi-3,4-dihydrokarbostyriili-6-karboksy-laattia ja 93 mg bentsyylipiperatsiinia liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpöti-20 lassa 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla, kloroformikerros pestiin vedellä ja kylläste-. . tyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Kun kloroformikerros oli kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla, kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, sitten lisät-25 tiin asetonia näin saatuun jäännökseen tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteytys etanolista antoi 130 mg 6-(4-bents-·.: yyli-l-piperatsinyylikarbonyyli) -3,4-dihydrokarbostyriiliä.

Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 198 - 200 °C.

30 Esimerkin 6 mukaisella menetelmällä saatiin seuraa- vat, esimerkkien 7 - 108 yhdisteet: • Esimerkki 7: 6-/3-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7-'·’ 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 35 Värittömiä neulamaisia kiteitä

Sulamispiste: 271 - 274°C. (hajosi) 77852 72

Esimerkki 8 6-/3-(2-syaanietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7“ 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 5 Sulamispiste: 240 - 243°C. (hajosi)

Esimerkki 9 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 10 Sulamispiste: 211,5 - 213°C.

Esimerkki 10 6-/3- (3,4-dimetoksibentsyyli)-1-piperatsinyylikar-bonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä 15 Sulamispiste: 240 - 242°C. (hajosi)

Esimerkki 11 6-/3-(4-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyylikarbanyy-1^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 280 - 283°C. (hajosi)

Esimerkki 12 6-/3- (3,4-diklooribentsyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 25 Sulamispiste: 284 - 287°C. (hajosi)

Esimerkki 13 6-/3- (4-metoksibentsyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-·: 117-3, 4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä 30 Sulamispiste: 262 - 264°C. (hajosi)

Esimerkki 14 6-/3-( 4-klooribentsyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä neulamaisia kiteitä 35 Sulamispiste: yli 300°C.

73 77852

Esimerkki 15 6-^ - (4-nitrobentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7“ 3,4-dlhydrokarbostyri±li, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Vaalean keltaisia rakeisia kiteitä 5 Sulamispiste: 268 - 271°C. (hajosi)

Esimerkki 16 6-/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylikar-bonyyli^-S,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä rakeisia kiteitä 10 Sulamispiste: 238 - 239/5°C.

Esimerkki 17 6-/3-(4-syaanibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7~3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä neulamaisia kiteitä 15 Sulamispiste: 294 - 297°C.

Esimerkki 18 6-/1-( 4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 247 - 249°C.

Esimerkki 19 V: 6-/1-(3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7_ ' 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä 25 Sulamispiste: 258/5 - 260°C.

Esimerkki 20 6-/1-(4-bromibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-117-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä 30 Sulamispiste: 265,5 - 267,5°C.

Esimerkki 21 .0 6-/4- (3,4-diklooribentsoyyli)-1-piperatsinyylikar- bonyylj^-3,4-dihydrokarbostyriili • ‘ Värittömiä rakeisia kiteitä 35 Sulamispiste: 265 - 267°C. (hajosi) 74 77852

Esimerkki 22 6-/Z-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriili Vaalean keltaisia rakeisia kiteitä 5 Sulamispiste: 287 - 289°C. (hajosi)

Esimerkki 23 6-/Ϊ-(4-metyylibehtsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-1£7~3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 10 Sulamispiste: 262 - 264,5°C.

Esimerkki 24 6-(4-karbamoyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä rakeisia kiteitä 15 Sulamispiste: 243,5 - 244°C.

Esimerkki 25 6-(4-metyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili , monohydrojodidi Värittömiä jauhemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 258 - 259,5°C. (hajosi)

Esimerkki 26 6-^4-/l4-kloorifenyyli)(fenyyli)metyylj^-l-piperatsi-nyylikarbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä 25 Sulamispiste: 199 - 202°C. (hajosi) : Esimerkki 27 6 -3- (p-tolueenisulfonyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyy117”3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä rakeisia kiteitä 30 Sulamispiste: 280 - 282°C.

Esimerkki 28 .· 6-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- *: 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä neulamaisia kiteitä 1 35 Sulamispiste: 115 - 116,5°C.

Il 75 77852

Esimerkki 29 6-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriili Väirit.tömiä jauhemaisia kiteitä 5 Sulamispiste: 180 - 182°C.

Esimerkki 30 6-(4-n-heksyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 10 Sulamispiste: 276 - 280°C. (hajosi)

Esimerkki 31 6-(4-sykloheksyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbonyy-li) -3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 15 Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 32 6-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriill, monohydrokloridi VÄrittömiä hiutalemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 292 - 293,5°C. (hajosi)

Esimerkki 33 6-(4-allyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili , monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 25 Sulamispiste: 235 - 238°C. (hajosi)

Esimerkki 34 6- (4-propargyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli) -3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä 30 Sulamispiste: 249 - 251°C. (hajosi)

Esimerkki 35 6-/?- (4-metyylitiobentsyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä 35 Sulamispiste: 264 - 268°C. (hajosi) 76 77852

Esimerkki 36 6-ΖΪ- (3-fenoksipropyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-117-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä 5 Sulamispiste: 151 - 153°C. (hajosi)

Esimerkki 37 6-^- (6-fenoksiheksyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä 10 Sulamispiste: 254 - 257°C. (hajosi)

Esimerkki 38 e -/*- (2-fenyylietyyli)-1-piperatsinyylikarbonyyl^- 3.4- dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä 15 Sulamispiste: 269 - 272°C. (hajosi)

Esimerkki 39 6-/4- (3-fenyylipropyyli) -1-piperatsinyylikarbonyyliJ- 3.4- dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 257 - 259°C. (hajosi)

Esimerkki 40 6-/4- (4-aminobentsyyli) -1-piperatsinyylikarbonyyliJ- 3.4- dihydrokarbostyriili i Värittömiä rakeisia kiteitä ; 25 Sulamispiste: 213,5 - 214,5°C.

Esimerkki 41 6-/4-(4-asetyyliaminobentsyyli)-1-piperatsinyylikar-bonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 3/2-/ hydraatti 30 Värittömiä jauhemaisia kiteitä

Sulamispiste: 229 - 231,5°C.

Esimerkki 42 6-/4- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili 35 Värittömiä jauhemaisia kiteitä ·: Sulamispiste: 174 - 176°C. (hajosi)

II

77 77852

Esimerkki 43 l-metyyli-6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 5 Sulamispiste: 145 - 145°C.

Esimerkki 44 l-allyyli-6-/4-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä 10 Sulamispiste: 239 - 241°C.

Esimerkki 45 l-bentsyyll-6-/T-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli7“3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä 15 Sulamispiste: 261 - 264°C.

Esimerkki 46 l-propargyyli-6-/3-(3-fenoksipropyyli)-1-piperatsi-nyylikarbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Vaalean keltaisia jauhemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 137 - 139°C. (hajosi)

Esimerkki 47 6-/3-(2-furoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy117-3,4“ • dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä 25 Sulamispiste: 181 - 183,5°C.

Esimerkki 48 **.: 6- (4-formyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli) -3,4- dihydrokarbostyriili Väirttömiä jauhemaisia kiteitä 30 Sulamispiste: 198 - 201°C. (hajosi)

Esimerkki 49 . . 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-1-piperatsinyyli- karbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä neulamaisia kiteitä 35 Sulamispiste: 160 - 164°C.

* 78 77852

Esimerkki 50 6-/3- (3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-likarbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä 5 Sulamispiste: 251 - 255°C. (hajosi)

Esimerkki 51 6-/3- (2-hydroksietyyli) -1-piperatsinyylikarbonyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili dihydraatti Värittömiä rombisia kiteitä 10 Sulamispiste: 277 - 279°C. (hajosi)

Esimerkki 52 6-(4-sykloheksyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä neulamaisia kiteitä 15 Sulamispiste: 170 - 172,5°C.

Esimerkki 53 6-/3- (3,4-metyleenidioksibentsyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 20 Sulamispiste: 277 - 279°C.

Esimerkki 54 6-(1-piperidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 173 - 174°C.

25 Esimerkki 55 6-(4-metyyli-l-piperidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä rombisia kiteitä Sulamispiste: 212 - 213,5°C.

30 Esimerkki 56 6-(4-bentsyyli-l-piperidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 235 - 236,5°C.

35 Esimerkki 57 ·.: 6-(1-pyrrolidyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyrii- : ii

II

79 Värittömiä neulamaisia kiteitä 7 7 8 5 2

Sulamispiste: 200 - 202°C.

Esimerkki 58 6-/3-(4-fenoksibutyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7-5 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä Sulamispiste: 250 - 252°C.

Esimerkki 59 6-^4-/3-(3-kloorifenoksi)propyyli^-l-piperatsinyyli-10 karbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä neulamaisia kiteitä Sulamispiste: 254 - 256,5°C. (hajosi)

Esimerkki 60 6-4-/3-(2-kloorifenoksi)propyyli^-l-piperatsinyylikar-15 bonyyli-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 256 - 258°C.

Esimerkki 61 6-/^-/3- (4-metyylifenoksi) propyyli7-l*-piperatsinyyli-20 karbonyy11^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä Sulamispiste: 265 - 266,5°C. (hajosi)

Esimerkki 62 - (4-metoksifenoksi)etyyl£7piperatsinyylikarbo-25 nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokkloridi Värittömiä neulamaisia kiteitä Sulamispiste: 270 - 272°C. (hajosi)

Esimerkki 63 6-/4-/3- (3,4-metyleenidioksifenoksi) etyyli^-1-pipe-30 ratsinyylikarbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä neulamaisia kiteitä Sulamispiste: 164 - I66OC. (hajosi) • Esimerkki 64 - ‘ 35 6-{4-/2-(3-kloorifenoksi)etyyli7-l-piperatsinyylikar- bonyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 77852 80

Esimerkki 65 6-/3-(bentsoyylimetyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hyd-raatti. Värittömiä jauhemaisia kiteitä.

5 Sulamispiste: 212 - 215°C.

Esimerkki 66 6-^4-/l4-metoksibentsoyyli)metyyli7“l-piperatsinyy-likarbonyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä 10 Sulamispiste: 266,5 - 269°C. (hajosi)

Esimerkki 67 6-^4-/1 4-klooribentsoyyli)metyyli7~l-piperatsinyyli-karbonyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti 15 Värittömiä hiutalemaisia kiteitä

Sulamispiste: 242 - 245°C. (hajosi)

Esimerkki 68 6-*^4-/’(3-kloor ibentsoyy li) metyy li7~l-piperatsinyy li-karbonyyliJr-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 20 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 143,5 - 146°C. (hajosi)

Esimerkki 69 6-4-metyylibentsoyyli) metyy liZ-l-piperatsinyyli-25 karbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 270 - 272°C. (hajosi)

Esimerkki 70 6-^4-/14-hydroksibentsoyyli)metyylij-l-piperatsi-30 nyylikarbonyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 162 - 164°C.

Esimerkki 71 35 6-/3-(2-bentsoyylietyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy- 1Q-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 77852 81

Esimerkki 72 6-/¾-(3-bentsoyylipropyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7~3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hyd-raatti 5 Värittömiä neulamaisia kiteitä Sulamispiste: 241 - 242,5°C.

Esimerkki 73 6-/¾-(5-bentsoyylipentyyli)-1-piperatsinyylikarbo-nyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin mono-10 hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 239 - 242°C.

Esimerkki 74 6-{4-/3-(4-etyylibentsoyyli)propyyli7-l-piperatsinyy-15 likarbonyyli^-3,4-dihyerokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 230 - 233°C. (hajosi)

Esimerkki 75 20 6-^4-/3-(4-klooribentsoyyli)propyyli7-l-piperatsi- nyylikarbonyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti . . Värittömiä jauhemaisia kiteitä

Sulamispiste: 238 - 240°C.

25 Esimerkki 76 6-^4-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)propyyl!7-l-pipe-ratsinyylikarbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä 30 Sulamispiste: 225 - 228°C.

Esimerkki 77 6-^4-/2-(4-metyylibentsoyyli)etyyli7-l-piperatslnyy-likarbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 35 Sulamispiste: 224,5 - 226°C. (hajosi) 77852 82

Esimerkki 78 6-^4-/2-(4-metoksibentsoyyli)etyyli7~l-piperatsinyy-likarbonyyljJ-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin monohydraatti 5 Värittömiä rombisia kiteitä

Sulamispiste: 204 - 205°C. (hajosi)

Esimerkki 79 6-{4-/2- ( 4-asetyyliaminobentsoyyli)etyyli7~l-piperat-sinyylikarbonyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili 10 Värittömiä jauhemaisia kiteitä

Sulamispiste: 207 - 209°C. (hajosi)

Esimerkki 80 6-/3- (3-kloorikinnamoyyli)-1-piperatslnyylikarbonyy-li7~3/4-dihydrokarbostyriili, 1/4-hydraatti 15 Värittömiä rakeisia kiteitä

Sulamispiste: 239,5 - 241,5°C.

Esimerkki 81 6-/3-(3,4,5-trimetoksikinnamoyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili 20 Värittömiä rakeisia kiteitä Sulamispiste: 281 - 284°C.

Esimerkki 82 6-(4-asetyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti 25 Värittömiä jauhemaisia kiteitä

Sulamispiste: 225 - 227°C. (hajosi)

Esimerkki 83 6-/3-(2-hydroksipropyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-li7-3,4-dihydrokarbostyriili 30 Värittömiä hiutalemaisia kiteitä Sulamispiste: 156 - 157,5°C.

Esimerkki 84 6-/3-(2-asetyylioksipropyyli)-1-piperatslnyylikarbo-nyy117-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-35 hydraatti 77852 83 Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 239 - 241°C. (hajosi)

Esimerkki 85- 6-^4-/0,4, 5-trimetoksibentsoyyIloksi)propyyl£7“l“ 5 piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, mono- hydrokloridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 220 - 222°C. (hajosi)

Esimerkki 86 10 6-^4-/^-(3,4-dimetoksibentsoyylioksi)etyylij-l-pipe- ratsinyylikarbonyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydro-kloridi Värittömiä rombisia kiteitä Sulamispiste: 240 - 242°C. (hajosi) 15 Esimerkki 87 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyriili, mono-hydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

20 Esimerkki 88 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyriili, monohydrokloridin monohydraatti . . Värittömiä kiteisiä rakeita

Sulamispiste: yli 300°C.

25 Esimerkki 89 6-/3“(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-lij-karbostyrilli Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

30 Esimerkki 90 6-/1-( 2-fenoksietyyli) -l-piperatsinyylikarbonyylij7-karbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 286 - 289°C. (hajosi) 35 Esimerkki 91 6-/1-( 3-fenyylipropyyli) -1-piperatsinyylikarbonyyliJ-karbostyriili, monohydrokloridi 84 77852 Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 290 - 293°C. (hajosi}

Esimerkki 92 6-3- (4-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-5 li^-karbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 93 6-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbosty-10 rilli, monohydrokloridin 1/2- hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 94 6-/3- (3,4-diklooribentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbo-15 nyyli^-karbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 95 6-/3-(4-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-20 li7“karbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä neulamaisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 96 5-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbosty-25 riili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 251 - 254°C. (hajosi)

Esimerkki 97 5-/3-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7-30 karbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 227 - 229°C.

Esimerkki 98 5-/3-(2-bentsoyyiietyyli)-1-piperätsinyylikarbonyyl£7~ 35 karbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti

II

85 Värittömiä jauhemaisia kiteitä 7 78 5 2

Sulamispiste: 181,5 - 184°C.

Esimerkki 99 5-/Ϊ-(3-fenyylipropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyll7-5 karbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 226 - 228,5°C.

Esimerkki 100 5- /3-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-1-piperatsinyyli-10 karbonyyli7karbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 236 - 239°C. (hajosi)

Esimerkki 101 6- (2-metyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydro-15 karbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 161 - 164°C.

Esimerkki 102 7- (4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di-20 hydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä rombisia kiteitä Sulamispiste: 260 - 262°C. (hajosi)

Esimerkki 103 7-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di-25 hydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 262 - 264°C. (hajosi)

Esimerkki 104 7-/3-(2-bentsoyylietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyy-30 li7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä rombisia kiteitä Sulamispiste: 205 - 208°C. (hajosi)

Esimerkki 105 - 35 7-/^-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7- 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 86 Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 7 7 8 5 2

Sulamispiste: 177 - 180°C.

Esimerkki 106 8-(4-isobutyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbosty-5 riili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 251 - 254°C. (hajosi)

Esimerkki 107 8-/Ϊ-(2-bentsoyylietyyli)-1-piperatsinyylikarbonyy-10 li^karbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 182 - 184°C.

Esimerkki 108 (3-fenyylipropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7- 15 karbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 195 - 196°C.

Esimerkki 109 0,64 g /3-kloorifenetolia ja 0,61 g natriumjodidia 20 suspendoitiin 7 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten tähän seokseen lisättiin 1,0 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)karbo-styriilin monohydrokloridia ja 1,2 g kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 70 - 80°C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos 25 kaadettiin 1-normaaliseen natriumhydroksidin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatiliä.

Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, jäännös liuotettiin 30 metanoliin ja pH säädettiin arvoon noin 1 lisäämällä väkevää suolahappoa. Sen jälkeen kun liuotin oli poistettu tislaamalla, jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-vesiseoksesta, jolloin saatiin 0,84 g 6- (2-fenoksietyyli)-1-piperatsi- nyylikarbonyyli7karbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä 35 jauhemaisia kiteitä. Sulamispiste: 286 - 289°C. (hajosi)

II

77852 87

Esimerkki 110 3.0 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokar-bostyriiliä, 2,9 g trietyyliamiinia, 2,7 g -kloorifenetolia ja 2,1 g natriumjodidia suspendoitiin liuotinseokseen, jonka 5 muodostivat 20 ml asetonitriiliä ja 20 ml dimetyyliformamidia ja seosta refluksoitiin 15 tuntia sekoittaen. Sitten liuottimet poistettiin tislaamalla ja näin saatua jäännöstä uutettiin liuotinseoksella, jonka muodosti kyllästetty natriumbikarbonaatin vesiliuos ja kloroformi, orgaaninen kerros 10 pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, sitten uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin väkevää suolahappoa jäännöksen pH:n säätämiseksi arVoon noin 15 1 hydrokloridin muodostamiseksi. Uudelleenkiteytettiin eta- noli-vesiseoksesta, jolloin saatiin 2,13 g 6-^4-(2-fenoksi-etyyli)-l-piperatsinyylikarbonyylj7"3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 271 - 274°C. (hajosi) 20 Menetelmillä, jotka olivat samanlaiset kuin esi merkeissä 109 ja 110 kuvatut, ja käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin esimerkkien 8, 24, 25, 36, 37, 44, 46, 51, 52, 58 - 79, 82 - 86, 90, 91, 93, 96 - 99, 103 - 108 yhdisteet.

25 Esimerkki 111 1.0 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyrillln monohydrokloridia, 0,7 g p-klooribentsyylikloridia ja 1,4 ml trietyyliamiinia suspendoitiin 15 mitään asetonitriiliä ja ' sekoitettiin 50 - 70°C:ssa 4 tunnin ajan. Sitten reaktion 30 annettiin jatkua jäähauteessa 1 tunti kiteiden muodostamiseksi seokseen. Tällöin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja niitä uutettiin seoksella, jonka muodostivat kloroformi ja kyllästetty natriumbikarbonaatin vesiliuos, ;y; kloroformikerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium- 35 kloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin 88 7 7 8 5 2 vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös liuotettiin metanoliin ja metanoliliuoksen pH säädettiin arvoon noin 1 lisäämällä väkevää suolahappoa. Raakakiteet uudelleen-5 kiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 0,73 g 6-/7-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli/karbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 112 10 2,6 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydro- karbostyriiliä, 3,0 g trietyyliamiinia ja 2,9 g 3,4-dimetok-sibentsyylikloridia suspendoitiin asetonitriiliiin ja suspensiota sekoitettiin 50 - 55°C:ssa 2 tuntia. Kun liuotin oli poistettu, uutettiin saatua jäännöstä kloroformilla ja 15 kloroformiuute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saadun jäännöksen pH säädettiin suolahappoa lisäämällä arvoon noin 1 tuotteen hydrokloridin muodostamisek-20 si. Uudelleenkiteytettiin metanoli-vesiseoksesta ja saatiin 1,50 g 6-^T"-(3,4-dimetoksibentsyyli)-l-piperatsinyylikarbo-nyyli7“3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 240 - 242°C. (hajosi)

Menetelmillä, jotka olivat samanlaiset kuin esimer-25 keissä 111 ja 112 kuvatut, ja käyttäen sopivia lähtöaineita saatiin esimerkkien 6, 11 - 15, 25, 26, 30 - 41, 43 - 46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 99, 100, 102 ja 108 yhdisteet.

Esimerkki 113 1,0 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyriilin 30 monohydrokloridia, 0,72 g m-klooribentsoyylikloridia ja 1,4 ml trietyyliamiinia suspendoitiin 15 ml:aan dikloori-metaania ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa . 2 tuntia. Reaktioseoksessa muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dimetyyli-35 formamidista, jolloin saatiin 1,07 g 6- 3- (3-klooribentso-yyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7karbostyriiliä. Värittömiä jauhemaisia kiteitä. Sulamispiste: yli 300°C.

li 77852 89

Esimerkki 114 3,0 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 4,0 ml trietyyliamiinia suspendoitiin 20 ml:aan dikloorimetaania ja suspensioon lisättiin tipoittain 5 3,5 g 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia 20 ml:ssa dikloori metaania jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen. Reaktion annettiin sitten jatkua huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedel-10 lä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä jär jestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös uu-delleenkiteytettiin etanoli-kloroformiseoksesta, jolloin saatiin 4,1 g 6~2?~(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli-15 karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 238 - 239,5°C.

Menetelmillä, jotka olivat samanlaiset kuin esimerkeissä 113 ja 114 kuvatut, ja käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin esimerkkien 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 20 80, 81 ja 89 yhdisteet.

Esimerkki 115 1,5 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokar-bostyriiliä ja 1,5 g trietyyliamiinia suspendoitiin 10 ml:aan dikloorimetaania. Jäähdyttäen jäillä ja sekoitta-25 en lisättiin suspensioon tipoittain 1,4 g p-tolueenisulfo- nyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania ja reaktion annettiin jatkua vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, edelleen sitä jatkettiin 1 tunti jäillä jäähdyttäen. Reaktioseok-sessa muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja 30 uudelleenkiteytettiin kloroformi-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 1,4 g 6- 3- (p-tolueenisulfonyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 280 - 282°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 35 115 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin * esimerkin 28 yhdiste.

77852 90

Esimerkki 116 2,62 g 6-morfolinokarbonyyli-3,4-dihydrokarbostyrii-liä ja 17,9 g 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia pantiin suljet-tuunputkeen ja kuumennettiin 170 - 200°C:ssa 5 tuntia.

5 Sitten 3,4-dimetoksibentsyyliamiini poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageeli-pylväskromatografisesti, ja haluttu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä väkevää suolahappoa. Uudelleenkiteytys metanoli-vedestä antoi 0,35 g 6-/5-(3,4-10 dimetoksibentsyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyl£7-3,4-dihydro- karbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 240 - 242°C. (hajosi)

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 116 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esi-15 merkkien 6 - 8, 11 - 15, 24, 25, 26, 30 - 41, 43 - 46, 49, 51 - 53, 58 - 79, 82 - 86 ja 90 - 108 yhdisteet.

Esimerkki 117

Seosta, jonka muodostivat 10 g 6-/0is- (2-hydroksi-etyyli)aminokarbonyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 4,5 g 20 3,4-d-metoksibentsyyliamiinia ja 7,6 g polyfosforihappoa, kuumennettiin 160 - 170°C:ssa noin 6 tuntia reaktion saattamiseksi tapahtumaan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja siihen lisättiin 500 ml vettä seoksen liouttamiseksi. Liuos neutraloitiin 48-pro-25 senttisellä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloro formilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla, kloroformi poistettiin tislaamalla, sitten näin saatuun jäännökseen lisättiin väkevää suolahappoa halutun tuotteen hydrokloridin muodostamiseksi. Uudelleenkitey-30 tettiin metanoli-vedestä, jolloin saatiin 7,5 g 6-/5-(3,4-dimetoksibentsyyli) -l-piperatsinyylikarbonyylj^, 4-dihydro-karbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 240 - 242°C. (hajosi)

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimer-35 kissä 117 kuvattu, ja käyttäen sopivia lähtöaineita saatiin 91 77852 esimerkkien 1-8, 11 - 15, 24 - 26, 30 - 41, 43 - 46, 49, 51 - 53, 58 - 79, 82 - 86 ja 90 - 108 yhdisteet.

Esimerkki 118

Seosta, jonka muodostivat 15,9 g 6-^T3is-(2-kloori-etyyli)aminokarbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 9,8 g 5 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia ja 70 ml metanolia refluksoi- tiin sekoittaen 15 tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos jäähdytettiin, sitten seokseen lisättiin 3,06 g natriumkarbonaattia ja refluksoitiin sekoittaen 8 tunnin ajan. Kun seos oli jäähdytetty, otettiin muodostuneet 10 kiteet talteen suodattamalla ja muodostettiin hydrokloridi lisäämällä väkevää suolahappoa. Uudelleenkiteytettiin meta-noli-vedestä, jolloin saatiin 7,3 g 6-/?-(3,4-dimetoksibent-syyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridia. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamis-15 piste: 240- 242°C. (hajosi)

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 118 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 1 - 8, 11 - 15, 24 - 26, 30 - 41, 43 - 46, 49, 51 - 53, 58 - 79, 82 - 86 ja 90 - 108 yhdisteet.

20 Esimerkki 119 1,0 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,3 g DCC ja 1/1 g bentsyylipiperatsiinia suspendoitiln 10 ml:aan dioksaania ja suspensiota sekoitettiin 70°C:ssa 5 tuntia.

Kun reaktio oli mennyt loppuun, liuotin poistettiin tislaa-25 maila, jäännökseen lisättiin eetteriä ja muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla. Kun emäliuos oli väkevöity, jäännös liuotettiin kloroformiin ja kloroformiliuos pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin 30 poistettiin tislaamalla. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 330 mg 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikar-bonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 198 - 200°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 92 77852 119 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 1, 2, 3, 4, 5 ja 7- 108 yhdisteet.

Esimerkki 120 1,0 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,8 ml 5 trietyyliamiinia suspendoitiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja sekoittaen huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain 1,0 g dietyylikloorifosfaattia 10 mlrssa tetrahydrofuraania suspensioon ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin tipoittain 1,1 g bentsyyli-10 piperatsiinia liuotettuna 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tunnin ajan.

Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseoksessa muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja emäliuos väkevöitiin ja näin saatuun jäännökseen kaadettiin kyllästettyä natrium-15 bikarbonaatin vesiliuosta ja sen jälkeen uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Uudelleenkiteytys etanolista antoi 1,07 g 6—(4— 20 bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 198 - 200°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 120 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin 25 esimerkkien 1, 2, 3, 4, 5, 7 - 108 yhdisteet.

Esimerkki 121 34,5 g 6-karboksikarbostyriiliä ja 31 ml trietyyliamiinia liuotettiin 350 mlraan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Sitten 28 ml isobutyyli-30 klooriformaattia liuotettuna 14 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin tipoittain edelliseen liuokseen. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, lisättiin reaktio-seokseen tipoittain 37 g bentsyylipiperatsiinia liuotettuna 21 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpö-35 tilassa 10 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn li 93 7 7 8 5 2 natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, sitten uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kloroformiuute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.

5 Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä eetteriä ja kiteet otettiin talteen suodattamalla. Kiteet liuotettiin metanoliin ja liuoksen pH säädettiin arboon noin 1 lisäämällä väkevää suolahappoa. Raakakiteet, jotka tällöin saatiin, uudelleen-10 kiteytettiin etanoli-vedestä ja saatiin 30,1 g 6-(4-bentsyy-li-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyriilin monohydroklori-din monohydraattia. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: yli 300°C.

Esimerkki 122 15 Liuokseen, jonka muodostivat 50 ml dimetyyliforma- midia, 5,0 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 4 ml trietyyliamiinia, lisättiin tipoittain 3,87 g isobutyyli-klooriformaattia liuotettuna 2 ml:aan dimetyyliformamidia.

Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, 20 lisättiin 5,5 g bentsyylipiperatsiinia liuotettuna 3 ml:aan dimetyyliformamidia edelliseen liuokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, sitten sekoitusta jatkettiin 50 - 60°C:ssa 1 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä natriumkloridin vesi-25 liuosta ja uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu, lisättiin näin saatuun jäännökseen dietyylieetteriä jäännöksen kiteyttämiseksi ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,4 g 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-30 dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 198 - 200°C.

Menetelmillä, jotka olivat samanlaiset kuin esimerkeissä 121 ja 122 kuvatut, saatiin sopivaa lähtöainetta käyttäen esimerkkien 3, 4, 5, 7-87 ja 89 - 109 yhdisteet.

35 Esimerkki 123 100 ml:aan etanolia lisättiin 2,0 g 6-etoksikarbo- 94 77852 nyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 0,5 g natriumetylaattia ja 1,6 g bentsyylipiperatsiinia, seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 110 atmosfäärin paineessa 140 - 150°C:ssa 6 tuntia. Kun reaktio oli päättynyt, reaktioseos jäähdy-5 tettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan kloroformia ja kloroformiliuos pestiin 1-prosenttisella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä, sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin 10 poistettiin tislaamalla ja jäännöstä käsiteltiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä ^Silica gel: Wako C-200, eluent-ti: kloroformi:metanoli (tilavuus)tilavuus) = 20:1^ ja raakakiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 300 mg 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-di-15 hydrokarbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: . 198 - 200°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 123 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 1-5, 7 - 108 yhdisteet.

20 Esimerkki 124 1,9 g 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspen-doitiin 20 ml:aan metyleenikloridia, sitten 2 ml pyridiiniä lisättiin suspensioon ja sekoittaen lisättiin 1,4 g tionyyli-kloridia tipoittain pitäen seoksen lämpötila 0 - 20°C:ssa.

25 Tionyylikloridin lisäämisen jälkeen reaktioseos pidettiin samassa lämpötilassa ja sekoitettiin 1 tunnin ajan, sitten seokseen lisättiin 1,74 g bentsyylipiperatsiinia liuotettuna 10 ml:aan metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten vielä huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Reaktio-30 seos pestiin perusteellisesti kaliumkarbonaatin vesi- liuoksella, sen jälkeen pestiin vedellä ja laimealla suolahapolla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liou-tin poistettiin tislaamalla. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageelillä /iilica gel: 35 Waco C-200, eluentti: kloroformiimetanoli (til./til.) >1 95 778 5 2 = 20 :17. Haluttu tuote uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 325 mg 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbo-nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste: 198 - 20Q°C.

5 Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 124 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 1 - 5 ja 7 - 108 yhdisteet.

Esimerkki 125 100 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 2,6 g 10 3,4-dimetoksibentsoehappoa ja 1,65 g 1,8-diatsabisyklo-/5, 4,p7undekeeni-7, sitten reaktioastiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäillä ja sekoittaen lisättiin 1,5 ml isobutyylikloori-formaattia tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin sitten edelleen, 2,6 g 6-(1-piperatsinyyli)karbonyyli-3,4-dihydro-15 karbostyriiliä liuotettuna 40 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin reaktioseokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, poistettiin liuotin tislaamalla ja jäännöstä uutettiin noin 300 ml:11a kloroformia, sitten pestiin laimealla natriumbikarbonaatil-20 la vesiliuoksella, vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä. Kun kloroformi oli poistettu tislaamalla, jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 1,8 g 6-^3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7_3,4-dihydrokarbostyriiliä. Vä-25 rittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 238 - 239,5°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 125 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 ja 89 yhdisteet.

30 Esimerkki 126 123 g sukkinimidi-3,4-dimetoksibentsoaattia ja 137 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 24 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin 35 kloroformilla, kloroformiuute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla 96 77852 ja jäännös uudelleenkoteytettiin etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 100 mg 6-/?-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperats inyy1ikarbonyy1 i2~3,4-dihydrokarbostyrii1iä. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 238 - 239,5°G.

5 Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 126 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 ja 89 yhdisteet.

Esimerkki 127 10 Liuokseen, jonka muodostivat 4,8 g 3,4-dimetoksi- bentsoehappoa ja 4 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, lisättiin 8,1 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä 15 liuotettuna 3 ml:aan dimetyyliformamidia tipoittain reak-tioseokseen ja sekoitettiin 50-60°C:ssa 1 tunnin ajan.

Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä natriumkloridn vesiliuosta ja sitten uutettiin kloroformilla, kloroformiuute pestiin 20 vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 2,5 g 6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piper-atsinyylikarbonyyli/-34-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 238 - 239,5°C.

25 Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 127 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 ja 89 yhdisteet.

Esimerkki 128 30 100 ml:aan etanolia lisättiin 1,9 g etyyli-3,4-di- metoksibentsoaattia, 0,5 g natriumetylaattia ja 2,4 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 110 atmosfäärin ·.·. paineessa 140 - 150°C:-sa 6 tuntia. Kun reaktio oli mennyt 35 loppuun, reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitettiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan li 97 7 7 8 5 2 kloroformia ja kloroformiliuos pestiin 1-prosenttisella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä, sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tis-5 laamalla ja jäännöstä käsiteltiin silikageelillä pylväskroraa-tografisesti /Silica gel: Wako C-200, eluentti: kloroformi: metanoli (tilavuus/tilavuus) = 20:17 3a raakakiteet uudel-leenkiteytettiin etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 250 mg 6-/?-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli-10 karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 238 - 239,5°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 128 kuvattu, ja käyttäen· sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 ja 89 yhdis-15 teet.

Esimerkki 129 1,8 g 3,4-dimetoksibentsoehappoaja 2,75 g 6-(l-pipe-ratsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin liuotinseokseen, jonka muodostivat 20 ml dioksaania ja 20 ml 20 metyleeni-kloridia. Samalla kun reaktioastian ulkopintaa jäähdytettiin jäillä ja seosta sekoitettiin, siihen lisättiin 2,1 g Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 5 ml:aan metyleenikloridia pitäen lämpötila 10 - 20°C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3,5 tuntia.

25 Reaktioseoksessa muodostuneet kitee poistettiin suodattamalla la ja emäliuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella suolahapon vesiliuoksella, 5-prosenttisella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja ve-30 dellä tässä järjestyksessä, sitten orgaaninen kerros kuivat tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin kloroformi-etanolista, jolloin saatiin 0,9 g 6-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylikarbo-; 35 nyyli7~3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: 238 - 239,5°C.

98 77852

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 129 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 ja 89 yhdisteet.

5 Esimerkki 130 48Q mg 6-/3-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyylikar-bonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 70 ml 50-prosenttista natriumhydroksidia öljyssä sekoitettiin 5 ml:aan dimetyyli-formamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti.

10 Sitten tähän seokseen lisättiin tipoittain hitaasti 0,17 ml bentsyylikloridia liuotettuna 3 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Reak-tioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja orgaaninen aines uutettiin kloroformiin, kloroformikerros pestiin vedellä, 15 kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä väkevää suolahappoa ja uudelleenkiteytettiin metanoli-vedestä, jolloin saatiin 150 mg l-bentsyyli-6-/3-(2-fenoksietyyli)-1-pipe-ratsinyylikarbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriilin monohyd-20 rokloridia. Värittömiä jauhemaisia kiteitä. Sulamispiste: 261 - 264°C.

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 130 kuvattu, ja käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 43, 44 ja 46 yhdisteet.

25 Esimerkki 131 26,4 g 6-/(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli) karbonyyli.7-karbostyriiliä suspendoitiin 800 ml:aan liuotinseosta, jonka muodostivat etanoli ja vesi ja suspension pH säädettiin arvoon noin 1 lisäämällä väkevää suolahappoa. Tähän seok-30 seen lisättiin 2,6 g 5-prosenttista palladium-hiilikata- lyyttiä ja katalyyttinen reaktio saatettiin tapahtumaan normaalipaineessa 45-65°C:ssa. Kun reaktio oli mennyt loppuun, katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla ja alennetussa paineessa. Saatu jään-35 nös kiteytettiin lisäämällä asetonia ja raakakiteet, jotka " 77852 uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 19,9 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyriilin hydro-kloridia. Värittömiä rakeisia kiteitä. Sulamispiste: yli 300°C.

5 Esimerkki 132

Menetelmällä, joka oli samanlainen kuin esimerkeissä 6, 110, 112, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123 ja 124 kuvatut, ja käyttäen sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat yhdisteet: 10 6- {4- [2- (3,4,5-trimetoksifenoksi) etyyli/-l-piperat- sinyylikarbonyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydroklo-ridin 1/2-hydraatti Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 238,5 - 240°C.

15 6-Z4-(2-klooripropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7~ 3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 238 - 239°C. (hajosi) 6-(4-etoksikarbonyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbo-20 nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 232 - 234°C. (hajosi) 6- ^-(2-etoksikarbonyylietyyli)-l-piperatsinyyli-karbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi 25 Värittömiä jauhemaisia kiteitä

Sulamispiste: 227 - 229,5°C. (hajosi) 6-(4-propyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä hiutalemaisia kiteitä 30 Sulamispiste: 259 - 262°C.

6-(4-isopentyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, monohydrokloridi Värittömiä hiutalemaisia kiteitä Sulamispiste: yli 30Q°C.

35 8-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbosty- riili, monohydrokloridin 3/2-hydraatti 100 7 7 8 5 2 Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 177 - 180°C.

5-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)karbo-styriili, monohydrokloridin monohydraatti 5 Värittömiä rakeisia kiteitä Sulamispiste: 204 - 207°C.

Esimerkki 133

Seosta, jonka muodostivat 1,2 g etikkahappoanhydri-diä ja 0,6 g muurahaishappoa, sekoitettiin 60°C:ssa 2 10 tuntia, sitten lisättiin 1,0 g 6-(1-piperatsinyylikarbonyy- li)karbostyriiliä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktio-seos kaadettiin veteen ja neutraloitiin 1-normaalisella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella, sitten uutettiin klorofor-15 millä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa.

Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä eetteriä ja saadut 20 raakakiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,15 g 6-(4-formyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä jauhemaisia kiteitä. Sulamispiste: 198 - 201°C.

Esimerkki 134 25 0,5 g 6-3-( 2-hydroksipropyyli)-1-piperatsinyyli- karbonyyli7-3/4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,3 ml trietyyli-amiinia liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin hitaasti 0,15 g asetyylikloridia ja sekoitettiin vielä huoneen 30 lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-35 sulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa ιοί 7 7 8 5 2 paineessa ja saatua jäännöstä käsiteltiin silikageelillä pyl-väskroraatografisesti, sitten haluttu tuote liuotettiin metanoliin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä väkevää suokahappoa. Uudelleenkiteytys vesi-asetonista antoi 5 0,22 g 6-/3-(2-asetoksipropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyiy- 3.4- dihydrokarbostyriilin monohydrokloridia. Sulamispiste: 239 - 241°C. (hajosi)

Esimerkki 135 3,76 g 6-(4-asetyylimetyyli-l-piperatsinyylikarbo-10 nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriilin monohydrokloridia liuotettiin 50 mlraan metanolia, jäähdyttäen jäillä lisättiin hitaasti 0,44 g natriumboorihydridiä (NaBH^) ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, lisättiin väkevää suolahappoa 15 reaktioseoksen pH:n säätämiseksi arvoon noin 1, sitten pääosa liuotinta poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännöstä uutettiin lN-NaOH-kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, sen jälkeen liuotin poistettiin tis-20 laamalla. Saatua jäännöstä käsitletiin pylväskromatografi-sesti ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,26 g 6-/3-(2-hydroksipropyyli)-l-piperatsinyylikarbonyylj7- 3.4- dihydrokarbostyriiliä. Värittömiä hiutalemaisia kiteitä.

Sulamispiste: 156 - 157,5°C.

'25 Esimerkki 136

Menetelmällä, joka on samanlainen kuin esimerkeissä 6, 114, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 ja 129 kuvatut, saadaan seuraava yhdiste: 6-/3- (4-metoksifenyyli) asetyyli-l-piperatsinyyli-30 karbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili Värittömiä jauhemaisia kiteitä Sulamispiste: 158 - 160°C.

Esimerkki 137

Menetelmällä, joka on samanlainen kuin esimerkeissä '35 119, 120, 122 - 124 ja 131 kuvatut, ja käyttäen sopivaa 102 77852 lähtöainetta, saadaan seuraavat yhdisteet: 5-(l-piperatsinyylikarbony-li)karbostyriili, mono-hydrokloridin 1/2-hydraatti Värittömiä rakeisia kiteitä 5 Sulamispiste: yli 300°C.

7-(1-piperatsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbosty-riili, monohydrokloridi Värittömiä rakeisia kiteitä Sulamispiste: 261,5 - 263°C.

10 8-(1-piperatsinyylikarbonyyli)karbostyriili Värittömiä rakeisia kiteitä Sulamispiste: yli 300°C.

Claims (10)

103 7 7 8 5 2

1. Menetelmä uusien, sydänlääkkeinä käyttökelpoisten substituoitujen amidi- ja (tyydyttynyt heterosykli)-5 karbonyylikarbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1) o=c-ar \\3 10 m ill R1 jossa on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alke- 15 nyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi-al- 2 3 kyyliryhmä; R ja R voivat olla samat tai erilaiset ja kumpikin niistä on alempi alkyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu hydroksiryhmällä tai halogeeniatomilla (-atomeilla) , tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmä, jonka fenyylirengas 20 voi olla substituoitu alemmalla alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tai mainitun fenyyli-alempi-alkyyliryhmän fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkyleeni- 2 3 dioksiryhmällä, lisäksi R ja R voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa ja lisäksi yhdessä muun hap-25 pi- tai typpiatomin kanssa tai ilman tätä 5- tai 6-jäsenisen tyydyttyneen heterosyklisen renkaan, joka on 1-pyrro-lidinyyli-, morfolino-, 1-piperatsinyyli- tai 1-piperi-dyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyli-ryhmällä tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmällä; 30 mainitun heterosyklisen renkaan ollessa piperatsinyyliryh-mä voi tämän piperatsinyylirenkaan substituenttina olla alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmä piperatsinyylirenkaan 4-asemassa, lisäksi mainitulla piperat-siiniryhmällä voi olla substituenttina 4-asemassa alempi 35 alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä, sykloheksyyli- ryhmä, sykloheksyylimetyyliryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, 77852 104 alempi alkanoyyli-alempi-alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbo-nyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyliryhmä, furoyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, substituoi-tu alempi alkyyliryhmä /jossa on yksi substituentti ryhmäs-5 tä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyylioksiryhmä (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-3 alempaa alkoksiryhmää), hydroksiryhmä, alempi alkanoyyli-oksiryhmä, halogeeniatomi ja karbamoyyliryhmä7, fenoksi-alempi-alkyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 10 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä ja alempi alkyyliryhmä tai mainitun fenoksi-alempi-alkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleenidioksiryhma7, fenyyli-alempi-alkyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 15 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, alempi alkanoyyliaminoryhmä ja alempi alkyy-litioryhmä, tai mainitun fenyyli-alempi-alkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleeni-20 dioksiryhmä7, bentsoyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä ja syaaniryhmä, tai mainitun bentsoyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkylee-25 nidioksiryhmä7/ fenyylisulfonyyliryhmä /jonka fenyyliren kaassa voi olla substituenttina alempi alkyyliryhmä7> bentsoyyli-alempi-alkyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, alem-30 pi alkoksiryhmä ja alempi alkanoyyliryhmä7, kinnamoyyli-ryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi ja alempi al-koksiryhmä7 tai fenyyli-alempi-alkanoyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla alempi alkoksiryhmä/; ja hiili-35 hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä on 77852 105 yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (2)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(4-isobutyyli-l-pipe-ratsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili. 77852 110

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-Z4-(2-fenyylietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 6-£"4-(2-fenoksietyyli) - 1-piperatsinyylikarbonyyli7karbostyriili.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£4-(3-fenyylipropyy-li)-l-piperatsinyylikarbonyyli7karbostyriili.

5 CQOH I II I (2) 10 (jossa R1 ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien merkitsevät samaa kuin edellä) tai sen karbok-syyliryhmä-aktivoitu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (3) /r2

15 HN<" , (3) ^R 2 3 (jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä) tai sen aminoryhmä-aktivoidun johdannaisen kanssa; ja mahdollisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava (4) 20 / \ 0=C-N NH Xs-/ (4) A1 jossa R^" ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (6) 30 5 2 R3 - YT (6) jossa R^ on alempialkyyliryhmä, alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyliryhmä, alempialkenyyliryhmä, alempialkynyyli-ryhmä, sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylialempialkyyliryhmä, 35 alempialkyylisulfonyyliryhmä, fenoksialempialkyyliryhmä £jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryh- 77852 106 mästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, alempialkoksiryh-mä ja alempialkyyliryhmä, tai mainitun fenoksialempialkyy-liryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi-alkyleenidioksiryhmä?, substituoitu alempialkyyliryhmä 5 /"jossa on yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyylioksiryhmä (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-3 alempialkoksiryhmää), hyd-roksiryhmä, alempialkanoyyliryhmä, halogeeniatomi ja kar-bamoyyliryhmä.7, alempialkanoyyliryhmä, fenyylialempial-10 kyyliryhmä /"jossa fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substitu-enttia ryhmästä, jonka muodostavat alempialkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryh-mä, alempialkanoyyliaminoryhmä ja alempialkyylitioryhmä, tai mainitun fenyylialempialkyyliryhmän fenyylirenkaassa 15 voi olla substituenttina alempialkyleenidioksiryhmä/, fenyylisulfonyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 alempialkyyliryhmää substituentteina/ tai bentsoyyli-alempialkyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi, 20 hydroksiryhmä, alempialkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä ja alempialkanoyyliaminoryhmäj; X on halogeeniatomi, alempi alkaanisulfonyylioksiryhmä, aryylisulfonyylioksiryhmä tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä, ja/tai mahdollisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava " 25 0=C-Z 30 jossa R* ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä; Z on ryhmä, jolla on kaava -n(ch2ch2x)2 35 (jossa X on hydroksiryhmä, halogeeniatomi, alempialkaani- 107 77852 sulfonyylioksiryhmä, aryylisulfonyylioksiryhmä tai aral-kyylisulfonyylioksiryhmä) tai ryhmä, jolla on kaava -/ 0 5 ^-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (9) H2N - R6 (9) 10 jossa on alempialkyyliryhmä, alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyliryhmä, alempialkenyyliryhmä, alempialkynyy-liryhmä, sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylialempialkyyliryh-mä, fenoksialempialkyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halo-15 geeniatomi, alempialkoksiryhmä ja alempialkyyliryhmä, tai mainitun fenoksialempialkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempialkyleenidioksiryhmä7, substi-tuoitu alempialkyyliryhmä /jossa on yksi substituentti ryhmästä, jonka muodostavat syaaniryhmä, bentsoyylioksi-20 ryhmä (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-3 alempialkoksiryhmää), hydroksiryhmä, alempialkanoyyli-oksiryhmä, halogeeniatomi ja karbamoyyliryhmä7, alempi-alkanoyylialempialkyyliryhmä, fenyylialempialkyyliryhmä /jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryh-25 mästä, jonka muodostavat alempialkyyliryhmä, alempialkok-siryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä, aminoryhmä, alempi-alkanoyyliryhmä ja alempialkyylitioryhmä, tai mainitun fenyylialempialkyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempialkyleenidioksiryhmä7 tai bentsoyyli-30 alempialkyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavät halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempialkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä ja alempialkanoyyliaminoryhmä7, ja mahdollisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava (4), 35 (jossa R1 ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä) tai sen 77852 108 aminoryhmäaktivoitu johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (5) R4 - X1 (5) 4 5 (jossa R on alempialkanoyyliryhmä, alempialkoksikarbo-nyyliryhmä, furoyyliryhmä, bentsoyyliryhmä /"jonka fenyy-lirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat alempialkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä, halo-geeniatomi, nitroryhmä ja syaaniryhmä, tai mainitun bent-10 soyyliryhmän fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempialkyleenidioksiryhmä7, fenyyli-alempialkanoyyliryh-mä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla substituentteina 1-3 alempialkoksiryhmää7 tai fenyyli-alempialkenyylikarbo-nyyliryhmä /"jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substitu-15 enttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomi ja alempialkoksiryhmä/; ja X1 on hydroksiryhmä; tai sen karbok-syyliryhmä-aktivoidun johdannaisen kanssa; ja mahdollisesti yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa 2 3 R ja R ovat hydroksiryhmä-substituoituja alempialkyyli- 20 ryhmiä, halogenoidaan vastaavaksi yleisen kaavan (1) mu- 2 3 kaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R ovat halogeeniatomi-substituoituja alempialkyyliryhmiä; ja : : mahdollisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava (1-d) /K2 : 25 °=<\N^r3 (1_d) H 2 3 30 /jossa R , R ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa (DJ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (12) 1' 2 R - Xz (12) 77852 109 1 · ι (jossa R merkitsee muuten samaa kuin R yleisessä kaa- 1' 2 vassa (1), mutta R ei merkitse vetyatomia, ja X on ha- logeeniatomi, alempialkaanisulfonyylioksiryhmä, aryyli- sulfonyylioksiryhmä tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä); ja 5 mahdollisesti yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa 2 3 R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sekä muun typpiatomin kanssa piperat-siinirenkaan, jonka 4-asemassa on fenyylialempialkyyli-ryhmiä, pelkistetään vastaavaksi yleisen kaavan (1) mukai-10 seksi yhdisteeksi, jonka sivuketjussa on substituoimaton piperatsinyyliryhmä; ja mahdollisesti yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa 2 3 R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sekä muun typpiatomin kanssa pi-15 peratsiinirenkaan, jonka 4-asemassa on hydroksiryhmäsubs-tituoitu alempialkyyliryhmä, alempialkanoyloidaan vastaavaksi yleisen kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi, jonka sivuketjussa on piperatsiinirengas, jonka 4-asemassa on alempialkanoyylioksiryhmäsubstituoitu alempialkyyliryhmä; 20 ja lisäksi mahdollisesti yleisen kaavan (1) mukainen 2 3 yhdiste, jossa R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sekä muun typpiatomin kanssa piperatsiinirenkaan, jonka 4-asemassa on alem-25 pialkanoyyliryhmä, pelkistetään vastaavaksi yleisen kaa van (1) mukaiseksi yhdisteeksi, jonka sivuketjussa on piperatsiinirengas, jonka 4-asemassa on hydroksiryhmäsubs-tituoitu alempialkyyliryhmä, ja haluttaessa saatu yleisen kaava (1) mukainen yhdis-30 te muutetaan happoadditiosuolakseen.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 6-(4-bentsyyli-l-pipe-ratsinyylikarbonyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£4-(4-metoksibentsyy- 15 li)-l-piperatsinyylikarbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£4-(2-fenoksietyyli)-l-piperatsinyylikarbonyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että valmistetaan 6-(4-isobutyyli-l-pipe- ratsinyylikarbonyyli) karbostyriili .

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£4-(2-bentso-yylietyyli) -l-piperatsinyylikarbonyylijJ-S, 4-dihydrokarbo- 25 styriili. 77852 Ill