DK174021B1 - Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents

Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK174021B1
DK174021B1 DK198503018A DK301885A DK174021B1 DK 174021 B1 DK174021 B1 DK 174021B1 DK 198503018 A DK198503018 A DK 198503018A DK 301885 A DK301885 A DK 301885A DK 174021 B1 DK174021 B1 DK 174021B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzenamine
benzimidazolylsulfinylmethyl
dimethyl
compound
formula
Prior art date
Application number
DK198503018A
Other languages
English (en)
Other versions
DK301885A (da
DK301885D0 (da
Inventor
John Louis Suschitzky
David Cox
Anthony Howard Ingall
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848417271A external-priority patent/GB8417271D0/en
Priority claimed from GB848417272A external-priority patent/GB8417272D0/en
Priority claimed from GB848419738A external-priority patent/GB8419738D0/en
Priority claimed from GB848424346A external-priority patent/GB8424346D0/en
Priority claimed from GB848424347A external-priority patent/GB8424347D0/en
Priority claimed from GB848424350A external-priority patent/GB8424350D0/en
Priority claimed from GB848424351A external-priority patent/GB8424351D0/en
Priority claimed from GB848430163A external-priority patent/GB8430163D0/en
Priority claimed from GB858509406A external-priority patent/GB8509406D0/en
Publication of DK301885D0 publication Critical patent/DK301885D0/da
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of DK301885A publication Critical patent/DK301885A/da
Publication of DK174021B1 publication Critical patent/DK174021B1/da
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 174021 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse.
En række benzothiazol-2-sulfinamider er kendt til 5 anvendelse som vulkaniseringsacceleratorer, f.eks. fra USA patenter nr. 2.585.155 og 3.541.060, fra franske patenter nr. 1.003.821 og 2,037.001 og fra tysk offentliggørelsesskrift 1.949.615. Nogle 2-(pyridylmethylsul-finyl)benzimidazoler er kendte til anvendelse som læge-10 midler fra EP 5129 Al og EP 80602 Al og fra britisk patentansøgning nr. 2.134.523, og nogle 2-(heterocyclisk methylsulfinyl)benzimidazoler er kendt fra schweizisk patent 623.582, tysk offentliggørelsesskrift 2.548.340 og fransk patent 2.392.021. EP 45.200 Al omhandler an-15 vendeisen af forbindelserne omhandlet i EP 5129 Al, schweizisk patent nr. 623.582, vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2.548.340 og fransk patent nr. 2.392.021, som cellebeskyttende forbindelser. EP 1279 Al omhandler en række 2-(heterocyclisk-methylsulfinyl)-20 naphth[2,3-d]-imidazoler, og deres anvendelse som inhibitorer mod mavesyresekretion.
Opfindelsen angår således forbindelser med formlen I
25 2rV\ Yy'1 |[ Vso-ch _P 1 K NR9R,0 DK 174021 B1 2 hvori Rg, R2, R3, R4, Rg, Rg, R7 og Rg, som kan være ens eller forskellige, hver især betegner hydrogen, halogen,
Ci-C6 alkoxy, Cg-Cg alkyl, Cg-Cg fluoralkyl, RS(0)n-, -N02, -N(R)2 eller -COOH eller en ester eller et amid 5 deraf, R2 og R3 sammen yderligere kan danne kæden -CH=CH-CH=CH-, og Rg, R2, Rg og R4 uafhængigt af hinanden kan betegne phenylcarbonyl;
Rg og Rgq som kan være ens eller forskellige, hver især 10 betegner hydrogen, Cg-C6 alkyl, phenyl eller cycloalkyl indeholdende op til 6 carbonatomer, eller Rg og R10 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, kan danne en piperidino- eller morpholinoring, som kan bære en eller flere Rg-substituenter, eller 15 Rg er som defineret ovenfor, bortset fra at det ikke kan danne en ring med R10, og r8 og R10 sammen med nitrogenatomet og carbonatomerne i ringen til hvilken de er knyttet danner en 1,2,3,4-tetrahydro-quinolinylring som kan bære en eller flere Rg-substituenter; 2on et 0, l eller 2; og R er hydrogen, Cg-Cg alkyl, phenyl eller phenyl eventuelt substitueret med Cg-Cg alkyl; og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til frem-25 stilling af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf omfattende DK 174021 B1 3
a) selektiv oxidation af en tilsvarende forbindelse med formlen VI
I6 5 R 1] N R5-^/Wr'R7
YY \ I
I I
Rl]^” NR9R10 10 hvori Rlr r2, R3, r4, r5, Rg, R7, Rg# Rg og R10 har de i krav l angivne betydninger, eller b) fremstilling af en forbindelse med formlen I, som bæ-15 rer en -NH2-gruppe ved selektiv reduktion af en tilsvarende forbindelse med formlen I som bærer en -N02-gruppe, og om ønsket eller nødvendigt omdannelse af den resulterende forbindelse med formlen I til et farmaceutisk ac-20 ceptabelt salt deraf eller vice versa.
Oxidationen i fremgangsmåde a) kan udføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. ethylacetat, dichlormethan, chloroform eller en blanding deraf. Reaktionen udføres for-25 trinsvis ved en temperatur, der er lavere end stuetemperatur, f.eks. ved fra -20 til +10°C. Egnede oxidationsmidler til anvendelse ved reaktionen er persyrer, f.eks. m-chlorbenzoesyre eller t-butylhydrogenperoxid i nærværelse af en egnet katalysator, f.eks. vanadylace-30 tylacetonat.
Ved fremgangsmåde b) kan den selektive reduktion f.eks. udføres kemisk under basiske betingelser, f.eks. ved anvendelse af hydrazin og Raney-nikkel, men den ud- DK 174021 B1 4 føres fortrinsvis katalytisk, f.eks. ved anvendelse af en Pt02-katalysator og ethanol som reaktionsmedium.
Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder, der i sig selv kendte, f.eks.
5 ved omsætning af en forbindelse med formlen vil
h H
R 1 N
R2 \ I sh VI1 1° R4
hvori , R2, R3 og R4 har de ovenfor angivne betyd-15 ninger, med en forbindelse med formlen VIII
*6 R- R7 I VI11 20 z-ch2Y\
NR9R,C
hvori R5, Rg, R7, Rq, R9 og R10 har de ovenfor angivne 25 betydning, og Z er en egnet afgående gruppe, f.eks. halogen (chlor).
Reaktionen kan udføres i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, og i nærværelse af en syreacceptor, f.eks. kaliumcarbonat.
30 Forbindelserne med formlerne vil og VIII er enten kendte eller kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved anvendelse af i sig selv kendte sædvanlige fremgangsmåder. Fremstillingen af udgangsmaterialerne til de DK 174021 B1 5 ovenfor omtalte reaktioner er nærmere beskrevet i GB______________________ 850906 AO, hvorfra der her kræves prioritet.
Forbindelserne med formlen I og mellemprodukterne ved fremstilling heraf kan isoleres fra deres reaktions-5 blandinger ved sædvanlige fremgangsmåder.
Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I omfatter salte med egnede organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med en hydrogenhalogenidsyre, svovlsyre, alkansulfonsyre, vinsyre eller citronsyre.
10 Når forbindelsen med formlen I indeholder en -COOH-grup-pe eller en anden sur gruppe, omfatter opfindelsen også salte med egnede organiske eller uorganiske baser, f.eks. ammonium-, alkalimetal-, jordalkalimetal-, alkyl-aminosalte osv. Selve benzimida2olkernen er sur og kan 15 danne salte med egnede baser som er angivet ovenfor.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf er nyttige, fordi de har farmakologisk aktivitet i dyr; de er specielt egnede, fordi de forebygger og hæmmer mavesyresekretion, f.eks. ved 20 den i Am. J. Physiol., 1982, 243(6), G505-510 beskrevne test. Forbindelserne med formlen I er også egnede som mellemprodukter ved syntese af andre kemiske forbindelser.
De nye forbindelser er således indiceret som 25 egnede til anvendelse ved forebyggelse eller hæmning af mavesyresekretion og/eller behandling af tilstande, der sædvanligvis omfatter for kraftig mavesyresekretion, f.eks. peptisk, duodenal eller gastrisk ulcus, som kan være tilbagevendende eller akut, dyspepsi, duodenitis, 30 Zollinger-Ellison syndrom, oesophagitis og behandling af blødninger, f.eks. fra ulcus i den øvre mave-tarmkanal, specielt når et større blodkar ikke er. involveret. For-__________ bindeiserne kan også anvendes til behandling af gastri- DK 174021 B1 6 tis eller dyspepsi i forbindelse med administrering af ikke-steoide antiinflammatoriske lægemidler, til forebyggelse af gastrointestinal blødning fra stress-ulcus hos alvorligt syge eller forbrændte patienter, til fore-5 byggelse af tilbagevendende blødning hos patienter med blødende mavesår, før total-anaestesi af patienter med risiko for syre-aspirationssyndrom (Mendelson's syndrom) og til nedsættelse af risikoen for blødning i patienter med leukæmi, med afstødningsreaktioner eller med alvor-10 ligt leversvigt. De ovennævnte tilstande kan behandles hvadenten de er forbundet med for kraftig mavesyresekre-tion eller ej.
Som mønstre for tetrapeutisk anvendelse kan nævnes: 15a) en høj begyndelsesdosis i f.eks. 2-4 uger efterfulgt af vedligeholdelsesterapi med lavere dosis, efter at tilstandene er forbedret, f.eks. ulcus er helet, b) som under a) ovenfor men med en vedligeholdelsesterapi omfattende et cotyprotektivt middel, f.eks. et 20 PGE2-derivat, c) kombinationsterapi ved anvendelse af en lav dosis af forbindelsen ifølge opfindelsen sammen med en lav dosis af et cytoprotektivt middel og/eller et antacidum, d) intermitterende dosering, f.eks. hveranden dag, kan 25 være egnet som vedligeholdelsesterapi.
Til de ovennævnte anvendelser vil den administrerede dosis naturligvis variere afhængigt af den anvendte forbindelse, administreringsmåden og den ønskede behandling. Imidlertid opnås sædvanligvis tilfredsstillende 30 resultater, når forbindelserne administreres i en dosis på fra 10_6M til 10-4M ved den test, som er beskrevet i Am. J. Physiol, 1982, 243(6), G505-G510. For mennesker indiceres en total daglig dosis i området fra ca. 1 mg DK 174021 B1 7 til 3000 mg, fortrinsvis fra 5 til 500 mg, og mest foretrukket fra ca. 10 mg til 200 mg, som kan administreres i opdelte doser fra l til 6 gange om dagen eller i en form, som bevirker forsinket frigivelse. Enhedsdosisfor-5 mer egnede til administrering omfatter således fra ca.
1,0 mg til 600 mg af forbindelsen blandet med et fast eller væskeformigt farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, bærer eller tilsætningsstof.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk 10 acceptable salte deraf har den fordel, at de lettere absorberes eller er mindre irriterende for mave-tarmka-nalen eller har mindre toxiske bivirkninger eller er mere aktive eller er mere stabile mod mavesyre, når de administreres oralt end forbindelser af lignende struk-15 tur. Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises ved test på kirtler fra kaninmavesække, Berglindh et al., Acta, Physiol. Scand., 1976, 96, 150-159.
Det foretrækkes, at mindst en af grupperne R1# 20 R2, R3 og R4, og mindst en af grupperne R5, Rg, R7 og R0 betegner andet et hydrogen. Når Rlr R2, R3, R4, Rs, R6, R7 eller R0 betegner halogen, kan dette være chlor eller fluor.
Når en hvilken som helst af grupperne til R0, 25 R9 eller R10 betegner eller indeholder en carbonholdig gruppe, foretrækkes det at gruppen indeholder til og med 10 carbonatomer, fortrinsvis til og med 6 carbonatomer.
Det er særligt foretrukkent at hver af grupperne R<j og R10 indeholder 1 eller 2 carbonatomer.
30 Når en hvilken som helst af Rj^ til R0 betegner en ester, foretrækkes det, at denne er en ester med en alkohol indeholdende 1 til 6 carbonatomer, f.eks. med en alkanol. Når en hvilken som helst af R^ til R0 betegner DK 174021 B1 8 et amid, kan et sådant f.eks. være et usubstitueret eller et mono- eller dialkylsubstitueret amid.
Specielle betydninger for grupperne Rj til R4 omfatter hydrogen, methoxycarbonyl, phenylcarbonyl, 5 methyl, chlor, methoxy, CFg, N02, p-toluensulfonyl og -NH2, eller et nabostillet par af til R4 kan sammen danne en -CH=CH-CH=CH-kæde.
Specielle betydninger for grupperne Rg til Rg omfatter hydrogen, methyl, chlor, propyl, methoxyl og 10 butyl·.
Når Rg og R^o sammen med det nitrogenatom og de carbonatomer i ringen, til hvilke de er knyttet, danner en ring, foretrækkes det, at ringen er en N-methyl-pipe-ridinoring.
15 Opfindelsen angår følgende specielle grupper af
forbindelser med formlen I
a)
Rc ii 6a \ / R2a
VrA ibl
hk JL
* ^R3bR4b Ia 25 hvori Rla, R2a* R5a °9 R6a' som kan være ens eHer forskellige, hver især betegner hydrogen, halogen, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl eller -C00H eller en ester deraf, 30 og R3b og R4b, som kan være ens eller forskellige, hver især betegner hydrogen eller C1-C6 alkyl.
Visse af forbindelserne med formlen VI er hidtil ukendte.
DK 174021 B1 9
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat omfattende (fortrinsvis en mindre mængde af) en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv bestanddel i sammenblanding med et farmaceutisk acceptabelt følgestof, fortyndingsmiddel 5 eller bærestof. Eksempler på egnede følgestoffer, fortyndingsmidler eller bærere er: til tabletter og drageer: lactose, stivelse, talkum eller stearinsyre; til kapsler: vinsyre eller lactose; til suppositorier: naturlige eller hærdnede olier eller voks; og til injek-10 tionspræparater (i.m. eller l.v.) eller lavementer: vand, overfladeaktive midler og konserveringsmidler. Forbindelserne kan også administreres transdermalt, f.eks. i en salvebasis. Forbindelsen med formlen I eller det farmaceutisk acceptable salt deraf foreligger for-15 trinsvis med en middeldiameter (beregnet ud fra massen) på fra 0,01 til 10 mikron. Forbindelsen kan fremstilles i en sådan partikelstørrelse ved formaling eller knus-ning om nødvendigt efterfulgt af partikelstørrelsesklassificering ved anvendelse af f.eks. en sigte. Præpa-20 raterne kan også indeholde egnede konserveringsmidler, stabiliseringsmidler og befugtningsmidler, opløselig-hedsfremmende midler, sødestoffer, farvestoffer og smagsstoffer. Præparaterne kan om ønsket formuleres til former, der bevirker forsinket frigivelse.
25 Forbindelserne kan om ønsket administreres sammen med (f.eks. sammenblandet med) en syreneutraliserende buffer.
Foretrukne forbindelser er sådanne, som er beregnet til at indtages oralt eller rektalt og til at fri-30 give deres indhold i tarmen. Specielt foretrækkes præparater, som passerer upåvirket gennem de sure dele af mave-tarmkanalen, f.eks. enterisk overtrukne formuleringer.
DK 174021 B1 10
Forbindelserne med formlen I er optisk aktive, og kan opløses i deres optiske isomere ved sædvanlige i sig selv kendte fremgangsmåder. Opfindelsen angår derfor forbindelserne i form af deres optiske isomere eller som blandinger, f.eks. racemiske blandinger, deraf.
5 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de føl gende eksempler, i hvilke temperaturer er angivet i “c.
Eksempel 1 10 N,N-Dimethyl-2~(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-benzenamin.
a) N,N-Dimethyl-2-(lH-benzimidazol-2-ylthiomethyl)-benzamin.
15 8,18 g 2-dimethylaminobenzylchlorid-hydrochlorid blev opløst i 100 ml tør dimethylformamid og behandlet med 5,4 g 2-mercaptobenzimidazol og 11,0 g vandfrit kaliumcarbonat, og den resulterende blanding blev omrørt 20 ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev udhældt i vand og ekstraheret med ethylacetat, som blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev omkrystalliseret fra toluen til opnåelse af 5,68 g af et cremefarvet 25 fast stof. Produktet blev elueret gennem en flashchroma-tografi-kolonne med dichlormethan/ethylacetat (9:1) som eluent til opnåelse af et farveløst fast stof med smeltepunkt 158-160°.
DK 174021 B1 11 b) N,N-Dimethyl-2-(lH-benzimidazol-2-ylsufinylmethyl)-benzenamin.
0,67 g af 98% m-chlorperbenzoesyre blev portions-5 vis i løbet af nogle få minutter sat til en omrørt opløsning af 1,0 g af produktet fra trin a) i 30 ml di-chlormethan ved 0eC. Reaktionsblandingen blev omrørt i Ά time, vasket med vandig mættet natriumbicarbonatopløs-ning og derefter saltvand og tørret. Opløsningsmidlet 10 blev afdampet, og resten blev elueret gennem en flash-chromatografi-kolonne under anvendelse af dichlormethan/ ethylacetat (7:3) som eluent til opnåelse af 0,6 g farveløst fast stof med smeltepunkt 120-121°.
15
Eksempel 2
Ved den i eksempel beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af passende udgangsmaterialer kan fremstilles følgende forbindelser: 20 a) i) N,N-Dimethyl-2-(5,6-dimethyl-lH-2-benzimidazo-lylthiomethyl)benzenamin. Smp. 144-146°.
ii) N,N-Dimethyl-2-(5,6-dimethyl-lH-2-benzimid-azolylsulfinylmethyl)benzenamin. Smp. 141-142°.
25 b) i) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N,N,4-tri-methylbenzenamin. Smp. 159-161°.
ii) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N,4- trimethyl-benzenamin. Smp. 133-134°.
DK 174021 B1 12 c) i) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylthiomethyl)-4-chlor- Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 148-151°.
ii) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-4- chlor-N,N-dimethyl-benzenamin. Smp. 148-151°.
5 d) i) 2-(5-chlor-lH-2-benzimidazolylthiomethyl)- Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 49-52°.
li) 2-(5-Chlor-lH-2-benzimidazolylsulfinylme- thyl)-Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 121-123°.
10 e) i) 2-(5,6-Dichlor-lH-2-benzimidazolylthiomethyl)-Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 128-130°.
ii)2-(5,6-Dichlor-lH-2-benzimidazoiylsulfinyl-methyl)-Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 147-149°.
15 f) i) Methyl-2-(2-dimethylaminophenylmethylthio)- lH-benzimidazol-5-carboxylat. Smp. 127-129°.
ii}Methyl-2-(2-dimethylaminophenylmethylsulfi-nyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat. Smp. 130° (dec.).
20 g) i) N,N-Dimethyl-2-(5~methyl-lH-2-benzimidazolyl- thiomethyl)benzenamin. Smp. 141-143°.
ii ) N,N-Dimethyl-2-(5-methyl-lH-2-benzimidazolyl-sulfinylmethyl)benzenamin. Smp. 50-52°.
25 h) i) 2-[2-(l-Piperidyl)-phenylmethylthio]-lH-benz- imidazol. smp. 171-172°.
ii) 2—[2—(1-Piperidyl)-phenylmethylsulfinyl]-lH-benzimidazol. Smp. 160-161°.
DK 174021 B1 13 i) i) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N,N-diethyl-benzenamin. Smp. 127-128°.
ii) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N-diethyl-benzenamin. Smp. 109°’ 5 j) i) 2-[2-(5-Methoxy-lH-benzimidazolyl)thiomethyl]-Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. MS: M+329.
ii) 2-[2-(5-Methoxy-lH-benzimidazolyl)sulfinyl- methy1]-N,N-d imethyl-benzenamin.
10 Fundet: C 60,36% H 5,'81% N 11,85% S 9,69%.....
C17H19N3°2S· 1/7 CH2C12 kræver: C 60,30% H 5,65% N 12,30% S 9,38% k) i) 2-(5-Trifluormethyl-lH-2-benzi_midazolyl- 15 thiomethyl)-N,N-dimethyl-benzénami'n·.· Smp. δϋ^ΤΙ0.
ii) 2-(5-Trifluormethyl-lH-2-benzimidazolylsulfi-nylmethyl)-N,N-dimethyl-benzenamin. Smp. 50-51°.
l) i) N,N-Dimethyl-2-(5-nitro-iH-2-benzimidazolyl- 20thiomethyl)-benzenamin. Smp. 146-148°.
ii) N,N-Dimethyl-2-(5-nitro-iH-2-benzimidazolyl- sulfinylmethyl)-benzenamin. Smp. 105-106° (dec.).
m) i) [2-(2-N,N-Dimethylaminophenylmethylthio)-lH- 255-benzimidazolyl]phenyl-methanon. Smp. 62°.
ii) [2-(2-N,N-Dimethylaminophenylmethylsulfinyl)-lH-5-benzimidazolyl]phenyl-methanon. Smp. .74°.
n) i)2-(5,6-Dimethoxy-lH-2-benzimidazolylthiome-30thyl)-N,N-dimethyl-benzenamin. Smp. 93-95°.
ii) 2-(5,6-Dimethoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-methylJ-N/N-dimethyl-benzenamin. Smp. 142-144°.
DK 174021 B1 14 o) 1)N,N-Dimethyl-2-(4-trifluormethyl-lH-2-benzimid-azolylthiomethyl)-benzenamin. Smp. 93-95°.
ii) N,N-Dimethyl-2- (4-trifluormethyl-lH-2-benz-imidazolylsulfinylmethyl)-benzenamin. Smp. 129-130°.
5 p) i) N,N-Dimethyl-2-(ΙΗ-2-naphtho[2,3-d]imidazolyl-thiomethyl)-benzenamin. Smp. 178° (dec.) i i ) Ν’, N-Dimethyl-2- (lH-2-naphtho[ 2,3-d ] imidazo- lylsulfinylmethyl)-benzenamin. Smp. 129° (dec.) 10
Eksempel 3 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N-dimethyl-6-propyl-benzenamin.
15 a) 2-Methoxy-3-propylbenzoesyre.
1,9 g methyl-2-methoxy-3-propylbenzoat blev op-x c s "c i 30u ;ni memanox. υθΐ οχβν tilsat 16,6 g natriumhydroxid i 100 ml vand, og blandingen blev opvarmet ved 20 tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdam-pet, og blandingen blev syrnet med fortyndet saltsyre. Produktet blev ekstraheret med 800 ml.. .ethylacetat, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Ved ekstraktion af den resul-25 terende brune olie med varm pentan opnåedes 25,9 g af den i undertitlen nævnte forbindelse i. form ...af et gult fast stof med smeltepunkt 55-58°.
DK 174021 B1 15 b) N-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-2-methoxy-3-propyl-benzamid.
25.3 g 2-methoxy-3-propylbenzoesyre i 400 ml tør dichlormethan blev opvarmet til tilbagesvalingstem- 5 peratur med 17 ml thionylchlorid i 3 timer og derefter omrørt ved stuetemperatur i 14 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og produktet blev destilleret under anvendelse af et Kugelruhr-apparat (luftbadstemperatur 135°; 0,35 mmHg) til opnåelse af 24,1 g af en lysegul 10 olie. Denne olie blev opløst i 200 ml tør dichlormethan og gradvis sat til en omrørt opløsning af 20,2 g 2-ami-no-2-methylpropanol i 200 ml dichlormethan ved 0° under N2. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Produktet blev ekstraheret med 300 ml chloro-15 form og vasket ed 150 ml fortyndet saltsyre, 150 ml na-triumbicarbonatopløsning og 100 ml saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev den i undertitlen nævnte forbindelse udkrystalliseret fra cyclohexan i form af 20,4 g af et 20 hvidt fast stof med smeltepunkt 95-96,5°.
c) 4,5-Dihydro-2-[2-methoxy-3-propylphenyl]-4,4-dime-thyloxazol.
20.4 g af produktet fra trin b) blev omrørt i 200 25 ml tør dichlormethan og afkølet til 0°. Der blev tilsat 17 ml thionylchlorid, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet og thionylchlorid blev afdampet, og resten blev behandlet med ether. Der blev tilsat vand til det faste stof, og blan-30 dingen blev gjort basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Produktet blev ekstraheret med 500 ml ether, vasket med 150 ml saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefer afdampet, og produk- DK 174021 B1 16 tet blev renset ved flash-chromatografi under anvendelse af 10% ethylacetat/90% petroleumsether som eluent, og ved destillation under anvendelse af et Kugelruhr-appa-rat (luftbadstemperatur 135°; 0,7 mmHg) til opnåelse af 5 17 g af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af en farveløs olie.
d} 2-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl~oxazol-2-yl)-N,N-dime- thyl-6-propyl-benzenamin. . . ___________ ____________________ 10 9 ml dimethylamin blev sat til 120 m.l tør tetra- hydrofuran, og blandingen blev afkølet til -15° og omrørt under N2 under tilsætning af 81 ml l,6M n-butylli-thiumopløsning i hexan. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -16° i 40 minutter. 16 g af produktet fra trin c) i 15 100 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat, og blandingen blev henstillet til opvarmning til stuetemperatur og derefter omrørt i 20 timer. Reaktionsblandingen blev bratkølet med vand, og produktet blev ekstraheret med 500 ml ethylacetat, vasket med 100 ml saltvand og tørret 20 over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet, og produktet blev destilleret ved anvendelse af et Kugel-ruhrapparat (luftbadstemperatur 135°; 0,25 mmHg) til opnåelse af 16,4 g af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af en lysegul olie.
25 e) 2-Dimethylamino-3-propylbenzenmethanol.
17,3 g af produktet fra trin d) blev opvarmet til tilbagesvaling i 480 ml 2M fortyndet saltsyre i 20 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev tørret over phosphorpentoxid. Dette produkt blev derefter 30 opløst i 500 ml tør tetrahydrofuran, afkølet i is og omrørt under N2 under tilsætning af boran-tetrahydrofu-ran (300 ml 1M i tetrahydrofuran). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 68 timer og derefter DK 174021 B1 17 bratkølet med methanol. Opløsningsmidlet blev afdampet, og produktet blev ekstraheret med ethylacetat, vasket med 150 ml natriumbicarbonatopløsning og med 150 ml saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmid-5 let blev afdampet, og produktet blev destilleret under anvendelse af et Kugelruhr-apparat (luftbadstemperatur 156°; 1,0 mmHg) til opnåelse af 13,2 g af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af en lysegul olie.
f) 2-Chlormethyl-6-propyl-N,N-dimethylbenzenamin-hydro-10 chlorid.
13,1 g af produktet fra trin e) blev afkølet til 0° i 50 ml tør dichlormethan og omrørt under tilsætning af 6 ml thionylchlorid. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1,5 timer. Opløsningsmidlet blev afdam-15 pet, og der blev tilsat etherisk HC1. Produktet blev isoleret og derefter triturerét med tør ether til opnåelse af 6,8 g af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af et cremefarvet fast stof.
Massespektrum:- m/e 211/213. ............
20 g) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N,N-dimethyl-6-pro-pyl-benzenamin.
Produktet fra trin f) blev omdannet til den 1 undertitlen nævnte forbindelse (smeltepunkt 147-150°) ved fremgangsmåden ifølge eksempel la.
25 h) l-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N-dimethyl- 6-propyl-benzenamin. __________________
Produktet fra trin g) blev omdannet til den i titlen nævnte forbindelse (smeltepunkt 145-147,5°) ved fremgangsmåden ifølge eksempel lb.
DK 174021 B1 18
Eksempel 4
Ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af egnede udgangsmaterialer kan fremstilles følgende forbindelser: 5 a) i) 2-(IH-2-BenzimidazQ.lyl thiomethyl)-4-methoxy- Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 144-145°.
ii) 2-(lH-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-4-meth- oxy-N,N-dimethyl-benzenamin. Smp. 130-131°.
10 b) i) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N-ethyl-N- propyl-benzenamin. Smp. 121°.
ii) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N- ethyl-N-propyl-benzenamin. Smp. 114°.
15 c) i) 2-[2.(4-Morpholinyl)phenylmettiylthio]-lH- benzenimidazol. Smp. 170°.
ii) 2-[2-(4-Morpholinyl)phenylmethylsulfinyl]- lH-benzimidazol. Smp. 74-76°.
20
Eksempel 5 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-l,6-dimethylquinolin-8-ylmethyl-sulfinyl)-IH-benzimidazol.
25 a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylquinolin.
5,16 g (36 mmol) 6-methylquinolin og 13,2 ml (144 mmol) pyridin/boran-kompleks i 75 ml eddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Produktblandingen blev behandlet med 30 ml fortyndet vandig HC1 under om- 30 røring og derefter gjort basisk med 40% NaOH og derefter NaHC03 til pH 8 og ekstraheret tre gange med ethylace-tat. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket tre DK 174021 B1 19 gange med vand, tørret over Na2S04 og inddampet til opnåelse af en brun olie, som blev flash-chromatograferet.
Ved anvendelse af petroleumsether (kogepunkt 40-60°)/ ether (3/1) opnåedes den i undertitlen nævnte forbindel-5 se som 4,7 g af et lavtsmeltende fast stof (67%). m/e 147 (basistop).
b) l,2,3,4-Tetrahydro-l,6-dimethylquinolin.
3,8 g (25,8 mmol) 6-methyltetrahydroquinolin i 75 10 ml tør methylenchlorid blev behandlet med 5,2 g (3,5 mmol) trimethyloxoniumfluorborat og omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Blandingen blev udhældt i mættet vandig natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag hældt fra. Det vandige lag blev ekstraheret to gange med 15 CHC13. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket to gange med vand, tørret over Na2S04 og inddampet til opnåelse af en gul olie, som blev flash-cJiroroatografe-ret. Den i undertitlen nævnte forbindelse, blev., opnået som en lysegul olie ved eluering med petroleumsether 20 (kogepunkt 40-60°)/ether (5/1).
m/z 161 (MV = basistop), 160, 146, 145 144, 131, 117, 91, 77.
c) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,6-dimethylquinolin-8-carboxal-25 dehyd.
1,17 ml (1,982 g; 12,5 mmol) phosphorylchlorid blev dråbevis sat til en opløsning af 2,1 g (10,3 mmol) af produktet fra trin b) i 7 ml tør dimethyl formamid under N2 i et isbad under omrøring. Reaktionsblandingen 30 blev momentant opvarmet til 120° og derefter holdt ved 80° i 2 timer. Blandingen blev afkølet, udhældt i fortyndet vandig NaHC03 og ekstraheret tre gange med ethyl-acetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket DK 174021 B1 20 tre gange med vand, tørret (Na2S04) og inddampet til opnåelse af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af 960 mg af en gul olie (49%).
m/z 189 (m.v. = basistop), 172, 160, 144, 132, 117, 105, 5 91. 'HNMR (CDC13) aldehyd ved δ 10,06.
d) 1,2,3,4-Tetrahydro-8-hydroxymethyl-l,6-dimethylquino-lin.
300 mg (7,94 mmol) natriumborhydrid blev por-10 tionsvis sat til 1,5 g (7,94 mmol) af produktet fra trin c) i ethanol under omrøring og ved stuetemperatur i løbet af 10 minutter. Blandingen blev omrørt i yderligere 20 minutter, udhældt i vand og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev 15 vasket to gange med vand, tørret (Na2S04) og inddampet til opnåelse af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af 1,41 g af en viskos lysegul olie (93%). m/z (mono TMS-derivat) 263 (MV), 248 (basistop), 172, 73.
20 e) 1,2,3,4-Tetrahydro-8-chlormethyl-l,6-dimethylquino-lin-hydrochlorid.
1,4 g (7,33 mmol) af produktet fra trin d) i 10 ml tør benzen blev behandlet ved portionsvis tilsætning 25 af 0,8 ml (1,31 g; 11 mmol) thionylchlorid i et koldt vandbad under omrøring. Blandingen blev henstillet til opvarmning til stuetemperatur (2 timer) og derefter opvarmet til 50° i 1 time. Derefter blev den igen afkølet og behandlet med 2 ml etherisk HC1 og inddampet til tør-30 hed. Det resulterende brune faste stof blev tritureret med ether og frafiltreret til opnåelse af den i undertitlen nævnte forbindelse i form af 1,7 3 g af et lysebrunt fast stof (96%).
DK 174021 B1 21 m/z 209/11 (M.V. ) , 174 (basistop), 158, 145, 131, 119, 91.
f) 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-l,6-dimethylquinolin-8-ylme-5 thylthio)-lH-benzimidazol.
Produktet fra trin e) blev omdannet til den i undertitlen nævnte forbindelse med smp. 85-88° (dec.) ved fremgangsmåden ifølge eksempel la).
10 g) 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-l,6-dimethylguinolin-8-ylme-thylsulfinyl)-lH-benzimidazol.
Produktet fra trin f) blev omdannet til titelforbindelsen med smp. 112-113° ved fremgangsmåden ifølge eksempel lb).
15
Eksempel 6
Ved den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde og ved anvendelse af passende udgangsmaterialer kan frem-20 stilles følgende forbindelser: a) i) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N,N,3,4,5- pentamethyl-benzenamin. Smp. 161,5-162,5°.
ii)2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-25 N,N,3,4,5-pentamethyl-benzenamin. Smp. 122-123°.
b) i) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiomethyl)-4-methoxy- N,N,3,5-tetramethyl-benzenamin. Smp. 157-158°.
ii) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-4- 30 methoxy-N,N,3,5-tetramethyl-benzenamin. Smp. 138-139°.
DK 174021 B1 22 c) i) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N,N-dime- thyl-4-(1,l-dimethylethyl)-benzenamin. Smp. 166-167°.
ii) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N- dimethyl-4-(l,1-dimethylethyl)-benzenamin. Smp. 130°.
5
Eksempel 7 N,N-Dimethyl-2-[5-(4-methylphenylsulfinyl)-ΙΗ-2-benz-imidazolylsulfinylmethyljbenzenamin.
10 a) 5-(4-Methylphenylsulfonyl)-lH-benzimidazol-2(3H)-thion.
2,6 g 4-toluensulfonylbenzen-l,2-diamln blev opløst i 50 ml dimethylformamid og behandlet ved 60° ved 6 15 ml carbondisulfid under nitrogen i 18 timer. Den afkølede opløsning blev udhældt i isvand til opnåelse af et gult bundfald af den i undertitlen nævnte forbindelse med smp. 200 .
20 b) N,N-Dimethyl-2-[5-(4-methylphenylsulfonyl)-ΙΗ-2-benz-imidazolylthiomethyljbenzamin.
Produktet fra trin a) blev omdannet til den i undertitlen nævnte forbindelse (smp. 81°) ved fremgangsmåden ifølge eksempel la).
25 c) N,N-Dimethyl-2-[5-(4-methylphenylsulfonyl)-lH-2-benz-imidazolylsulfinylmethylJbenzenamln.
Produktet fra trin b) blev omdannet til titelforbindelsen (smp. 85°) ved fremgangsmåden ifølge eksempel 30lb).
DK 174021 B1 23
Eksempel 8
Ved den i eksempel 15 beskrevne fremgangsmåde blev følgende forbindelser fremstillet: 5a) i) 2-(4,7-Dimethoxy-lH-2-benzimidazolylthiome- thyl)-N,N-diethyl-benzamin. Smp. 142-144°.
ii) 2-(4,7-Dimethoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-methyl)-Ν,Ν-dimethyl-benzenamin. Smp. 61°.
10
Eksempel 9 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)benzenamin.
a) N-(2-Hydroxymethylphenyl)-2,4,6-triethylbenzensulfon-15 amid.
En opløsning af 5,0 g 2-([(2,4,6-trimethylphe-nyl)-sulfonyl]amin)benzoesyre i 80 ml tør tetrhydrqfuran blev omrørt i isbad under nitrogen og behandlet med 17,3 ml af 1 molær opløsning af diboran-tetrahydrofuran-kom-2opleks. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur, afkølet til 0°, og der blev tilsat yder-ligede 17,3 ml 1 molær opløsning af diboran-tetrahydro-furan-kompleks, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev igen af-25kølet til 0°, der blev tilsat yderligere 17,3 ml 1 molær opløsning af diboran-tetrahydrofuran-kompleks, og omrøring blev fortsat ved stuetemperatur i 3 timer. Der blev kontinuerligt tilsat fortyndet saltsyre, og blandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat, 30som blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 4,0 g af det ønskede produkt i form af en olie. Strukturen blev DK 174021 B1 24 bekræftet ved NMR og MS.
b) N-[2-Chlormethylphenyl)-2,4,6-trimethylbenzensulfon-amid.
5 4,0 g af produktet fra .trin a) i 80 ml tør di- chlorethan blev behandlet med 1,15 ml thionylchlorid ved stuetemperatur under omrøring. Reaktionsblandingen blev omrørt i 5 timer, der blev tilsat yderligere 0,1 ml thionylchlorid, og omrøring blev fortsat natten over.
10 Reaktionsblandingen blev derefter udhældt i vand, og det organiske lag blev fraskilt. Det vandige lag blev vasket med dichlormethan, og de organiske opløsninger blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 4,06 g af den i under-15 titlen nævnte forbindelse i form af en lysegul olie.
c) N-[2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylthiomethyl)phenyl]-2,4,6- trimethylphenylsulfonamid. " .......
4,06 g af produktet fra trin b) og 1,9 g 1,3-di-20 hydro-2H-benzimidazol-2-thion blev omrørt med 2,1 g vandfri kaliumcarbonat i 70 ml tør dimethylformamid i 3 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt i vand, og det udfældede produkt blev isoleret ved filtrering, vasket godt med vand og tørret til opnåelse af 4,3 9 g af det 25 ønskede produkt i form af et brungult pulver med smp. 202-203°.
d) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylthiomethyl)benzenamin.
3,87 g af produktet fra trin c) og 4,83 ml anisol 30 blev ved stuetemperatur behandlet med 29 ml methansul-fonsyre under omrøring. Den dybt røde reaktionsblanding blev omrørt i 27 timer, langsomt udhældt i et overskud af vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheret med DK 174021 B1 25 ethylacetat, som derefter blev vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev elueret gennem en flash-chromatografi-søjle ved anvendelse af dichlormethan/ethylacetat (4:1) som eluent til 5 opnåelse af 1,43 g af det ønskede produkt i form af et lysebrunt fast stof med smp. 270° (smelter ved 139° og størkner igen).
e) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)benzenamin.
10 Produktet fra trin d) blev oxideret ved frem gangsmåden ifølge eksempel lb til opnåelse efter omkrystallisation fra ethanol af titelforbindelsen i form af et fnugget farveløst fast stof med smp. 177° (dec.).
15
Eksempel 10 2-(5-Amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N-dime-thylbenzenamin.
2,2 g N,N-dimethyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazo-20 lylsulfinylmethyl)benzenamin blev hydrogeneret i 150 ml ethanol indeholdende 0,4 g Pt02 under 1 atmosfæres tryk i 24 timer. Katalysatoren blev fjernet, og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum. Reste blev chromatogra-feret (Si02/l:10 methanol-ethylacetat) til opnåelse af 25 titelforbindelse med smp. 156-157° (dec.).
DK 174021 B1 26
Eksempel 11 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N-cyclohexyl-N-methyl-benzenamin.
5 a) 2-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)benzaldehyd.
8,68 g o-fluorbenzaldehyd og 11,9 g N-methyl-cyclohexylamin blev opvarmet under tilbagesvaling i 70 ml dimethylformamid indeholdende 14,49 g kaliumcarbonat under omrøring i 5,5 timer. Den afkølede reaktionsblan-10 ding blev udhældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret til CHClg. Det vandige lag blev fraskilt og gjort basisk med kaliumcarbonat og ekstraheret til CHCI3, som derefter blev vasket med vand, tørret og inddampet til opnåelse af 11,8 g af den i undertitlen nævnte forbin-15 delse, MS:M+217 BP 174.
b) 2-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)benzen-methanol.
Produktet fra trin a) blev reduceret ved frem-20 gangsmåden ifølge eksempel 5d) til opnåelse af den i u ndertitlen nævnte forbindelse.
MS M+219 BP 148.
c) 2-(ΙΗ-2-Benzimidazolylthiomethyl)-N-cyclohexyl-N-me-25 thyl-benzenamin.
Produktet fra trin b) blev omdannet til den i undertitlen nævnte forbindelse ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5. Smp. 165-166°.
DK 174021 B1 27 d) 2-(lH-Benzimidazolylsulfinylmethyl)-N-cyclohexyl-N-methyl-benzenamin.
Produktet fra trin c) blev omdannet til titelfor-bindeisen ved fremgangsmåden ifølge eksempel lb). Smp.
5 132-133°.
Test på mavesækkekirtler fra kanin
Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen 10 blev bestemt ved at teste dem på mavesækkekirtler fra kaniner ifølge Berglindh et al., Acta. Physiol. Scand.
96, 150-159 og 97, 401-414. Por at sammenligne aktiviteten med de kendte forbindelser med en lignende struktur omhandlet i ep 45.200 blev der tillige testet: 15 i) 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazol, Timopra-zol. Denne forbindelse er omhandlet i eksempel l i Vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2.548.340 og i fransk patent nr. 2.392.021; side 2, linie 11 i 20 Schweizisk patent nr. 623.582; og side 8, linie 34, og eksempel 1 og 2 i EP 45.200.
li) 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-1-methyl-benzimidazbl, N-methyl timoprazol. Denne forbindelse er omhandlet 25 i eksempel 14 i Vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2.548.340 og i fransk patent nr. 2.392.021; side 2, linie 25 i Schweizisk patent nr. 623.582; og side 9, linie 7 i EP 45.200.
30 Isolerede mavesækkekirtler blev fremstillet ved en modificering af fremgangsmåden beskrevet af Berglindh et al., Acta Physiol Scand., 1976, 9£, 150-159. Denne fremgangsmåde indbefatter vaskulær perfusion af kanin- DK 174021 B1 28 maven via mavesækkearterierne, skrabning og knivhakning af det adskilte mavesække mucosa og behandling med col- 0 lagenase ved 37 C i 60-90 minutter. Kirtlerne høstes og filtreres gennem et nylonklæde for at fjerne grove frag-5 menter. Kirtlerne inkuberes herefter ved 37 °C i et medium indeholdende 132,4 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 5,0 mM NaH2P04, 1,2 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2, 10 mM glucose og 1 mg/ml gelatine, H 7,4.
Syreudskillelsen af de isolerede kirtler blev 10 målt ved optaget af ^4C-mærket aminopyrin i kritlerne som beskrevet af Berglindh et al., Acta Physiol. Scand., 1976, £7, 401-414, Akkumulering af aminopyrin i kirtlerne angiver mavesyreudskillelsen inde i kirtlerne. Standardmediet indeholder 10“6M 14C-aminopyrin. Efter inku-15 bationsperioden blev kirtlerne centrifugeret, og super-natenten blev fjernet og kirtlerne tørret, vejet og opløst i 10% natriumdodecylsulfat. Prøverne fra super-natanten og kirtlerne blev talt separat I én scintlTla’-tionstæller. Akkumuleringen af 14C-mærket aminopyrin i 2okritler blev beregnet som angivet af Berglindh et al.,
Acta Physiol. Scand., 1976, 97, 403.
Kirtlerne blev inkuberet i 45 minutter i tilstedeværelse af 1 mM dibutyrylcyclisk AMP, og testforbindelserne blev undersøgt. Den frie base i testforbindel-25sen opløses i methanol. Slutkoncentrationen af methanol var 1% i inkubationsmediet og havde ingen indflydelse på akkumulationen af aminopyrin. For hver testforbindelse blev koncentrationen ( i yM) bestemt for hvilke testforbindelsen gav 50% inhibering af akkumuleringen af 3Qaminopyrin i kirtlerne {ED5Q).
Jo mere aktiv testforbindelsen er, jo lavere er koncentratoinen som er nødvendigt for at opnå 50% inhibering .
DK 174021 B1 29
Resultater
Testforbindelser ED50
Timoprazol 80,0 5 N-methyl-Timoprazol 100,0
Forbindelser ifølge eksempel l 2,5 eksempel 2a 4,0 eksempel 2c 11,0 10 eksempel 2p 8,0 eksempel 4b 7,0 eksempel 5 19,0 eksempel 6c 3,3 15 Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er tydeligt mere potente inhibitorer mod udskillelsen af mavesyre end de testede forbindelser tilhørende den kendte teknik.

Claims (3)

  1. 3. N,N-Dimethyl-2-(5,6-dimethyl-lH-2-benzimid-azolylsulfinylmethyl)benzenamin, 10 2-(ΙΗ-2-benz imidazolylsulfinylmethyl)-N,N-4- trimethyl-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benz imidazolylsulfinylmethyl)-4-chlor-N,N.dimethyl-benzenamin , 2-(5-chlor-lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-15 Ν,Ν-dimethyl-benzenamin, 2-(5,6-dichlor-lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl )-N,N-dimethyl-benzenamin, methyl-2-(2-dimethylaminophenylmethylsulfi-nyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat,
    20 N,N-dimethyl-2-(5-methyl-lH-2-benzimidazolyl- sulfinylmethyl)benzenamin, 2-[2-(1-piperidyl)-phenylmethylsulfinylj-1H-benzimidazol, 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N- 25 diethyl-benzenamin, ..................
  2. 2-[2-(5-methoxy-lH-benzimidazolyl)sulfinylmethyl ]-N,N-dimethyl-benzenamin, 2-(5-trifluormethyl-lH-2-ben2imidazolsulfinylmethyl )-N, N-dimethyl-benzenamin,
    30 N,N-dimethyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolyl- sulfinylmethyl)-benzenamin, [2-(2-N,N-dimethylaminophenylmethylsulfinyl)-lH-5-benzimidazolyl]phenyl-methanon, DK 174021 B1 32 2-(5,6-dimethoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinyl-methyl)-N,N-d imethyl-benzenamin, N,N-dimethyl-2-(trifluormethyl-lH-2-benzimid-azolylsulfinylmethyl)-benzenamin,
    5 N,N-dimethyl-2-(ΙΗ-2-naphtho]2,3-d]imidazolyl- sulfinylmethyl)-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N-di-methyl-6-propyl-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-4-meth-10 oxy-N,N-dimethyl-benzenamin, 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-N-ethyl-N-propyl-benzenamin, 2-[2-(4-morpholinyl)phenylmethylsulfinyl)-1H-benzimidazol, 15 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimethylquinolin-8- y1-methylsulfinyl-lH-benzimidazol, 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl-N,N,3,4,5-pentamethyl-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-4-meth-20 oxy-N,N,3,5-tetramethyl-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-N,N-di-methyl-4-(l,1-dimethylethyl)-benzenamin, N,N-dimethyl-2-[5-(4-methylphenylsulfinyl)-1H- 2-benzimidazolylsulfinylmethyl]-benzenamin, 25 2-(4,7-dimethoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinyl- methyl)-N,N-d imethyl-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)benzen- amin, 2-(5-amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-30 N,N-dimethyl-benzenamin, 2-(ΙΗ-2-benzimidazolylsulfinylmethyl)-N-cyclo-hexyl-N-methyl-benzenamin, eller et farmaceutisk salt af en hvilket som helst af disse. DK 174021 B1 33
    4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af de forudgående krav blandet med et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof, fortyndingsmiddel eller 5 bærer.
    5. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til anvendelse til standsning eller hæmning af ma-vesyresekretion.
    6. Fremgangsmåde til fremstilling af en for bindelse med formlen I ifølge krav l eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man 15 a) selektivt oxiderer en tilsvarende forbindelse med formlen vi i6
    20 R · fl N R5^A^R7 Yr \ I I ί >'S'CH2a-X-'R8
  3. 3. NR9R10 R4 25 hvori R]_, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R3, Rg og R10 har de i krav 1 angivne betydninger, eller b) fremstiller en forbindelse med formlen I, som bærer 30 en -NH2~gruppe ved selektiv reduktion af en tilsvarende forbindelse med formlen I, som bærer en -N02-gruppe, og om ønsket eller nødvendigt omdanner den resulterende forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller vice versa.
DK198503018A 1984-07-06 1985-07-02 Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling DK174021B1 (da)

Applications Claiming Priority (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8417272 1984-07-06
GB848417271A GB8417271D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Biologically active nitrogen heterocycles
GB8417271 1984-07-06
GB848417272A GB8417272D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Biologically active nitrogen heterocycles
GB848419738A GB8419738D0 (en) 1984-08-02 1984-08-02 Nitrogen heterocycles
GB8419738 1984-08-02
GB8424346 1984-09-26
GB8424347 1984-09-26
GB8424350 1984-09-26
GB848424347A GB8424347D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424346A GB8424346D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424350A GB8424350D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424351A GB8424351D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB8424351 1984-09-26
GB848430163A GB8430163D0 (en) 1984-11-29 1984-11-29 Biologically active nitrogen heterocycles
GB8430163 1984-11-29
GB858509406A GB8509406D0 (en) 1985-04-12 1985-04-12 Nitrogen heterocycles
GB8509406 1985-04-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK301885D0 DK301885D0 (da) 1985-07-02
DK301885A DK301885A (da) 1986-01-07
DK174021B1 true DK174021B1 (da) 2002-04-22

Family

ID=27576300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198503018A DK174021B1 (da) 1984-07-06 1985-07-02 Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0174717B1 (da)
AU (1) AU580607B2 (da)
CA (1) CA1341314C (da)
CH (1) CH666265A5 (da)
DE (1) DE3585252D1 (da)
DK (1) DK174021B1 (da)
FI (1) FI89046C (da)
FR (1) FR2567123B1 (da)
GR (1) GR851618B (da)
HK (1) HK60194A (da)
IL (1) IL75687A (da)
LU (1) LU85989A1 (da)
NO (1) NO168355C (da)
NZ (1) NZ212664A (da)
PT (1) PT80783B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DK8600939A (da) * 1985-03-05 1986-09-06
EP0232399A1 (de) * 1985-08-21 1987-08-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
AR243167A1 (es) 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
JPS62246587A (ja) * 1986-03-17 1987-10-27 ピ−ピ−ジ−　インダストリイズ，インコ−ポレイテツド 除草活性を有する置換ベンゾオキサゾロン（またはベンゾチアゾロン）化合物
EP0239129B1 (en) 1986-03-28 1991-09-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroquinoline compounds, compositions containing same and processes for preparing same
AU619444B2 (en) * 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
EP0262845A1 (en) * 1986-09-27 1988-04-06 FISONS plc Heterocyclic substituted azole derivatives
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
AU597628B2 (en) * 1987-03-30 1990-06-07 Higuchi, Yoshinari Hydroquinoline compounds, compositions containing same and process for preparing same
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
IT1216522B (it) * 1988-03-25 1990-03-08 Dompe Farmaceutici Spa Derivati alchiltiobenzimidazolici attivi farmacologicamente eprocedimento per la loro preparazione.
EP0370436A3 (en) * 1988-11-22 1990-10-31 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
JP2933739B2 (ja) * 1990-04-09 1999-08-16 明治製菓株式会社 チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤
EP2022789A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-11 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor
CL2017001982A1 (es) * 2017-08-03 2018-04-20 Neuroinnovation Ltda Nuevos compuestos derivados de piridinmetilsulfinilbenzoxazoles y piridinmetilsulfinibenzotiazoles, marcados radiactivamente o con fluorescencia y sus composiciones, como biomarcadores especificos para el diagnostico de enfermedades neurodegenerativas y patologías involucradas con la proteína tau.

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1003821A (fr) 1947-02-28 1952-03-26 Francolor Sa Procédé d'obtention d'un produit organique contenant du soufre et de l'oxygène, et son application comme accélérateur de vulcanisation
US2585155A (en) 1949-10-29 1952-02-12 Francolor Sa Benzothiazole-2-dimethylsulfinamide and process for preparing the same
US3541060A (en) 1967-06-01 1970-11-17 Monsanto Chemicals Accelerating vulcanization with benzothiazole-2-sulfinamides
BE738304A (da) 1968-10-02 1970-03-02
FR2037001A1 (fr) 1969-04-30 1970-12-31 Ugine Kuhlmann Nouveaux dérivés du mercaptobenzothiazole
BE788805A (fr) * 1971-09-22 1973-01-02 Lafon Victor Nouveaux derives antalgiques de la serie des arylamines soufrees
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (da) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GR81595B (da) 1983-06-18 1984-12-11 Wyeth John & Brother Ltd
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
EP0178438A1 (en) * 1984-09-19 1986-04-23 Beecham Group Plc Novel compounds
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
US4738709A (en) * 1985-01-10 1988-04-19 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active substituted benzisoxazoles
DK8600939A (da) * 1985-03-05 1986-09-06

Also Published As

Publication number Publication date
NO852729L (no) 1986-01-07
HK60194A (en) 1994-07-08
DK301885A (da) 1986-01-07
FI89046C (fi) 1993-08-10
FI89046B (fi) 1993-04-30
IL75687A0 (en) 1985-11-29
NO168355C (no) 1992-02-12
DE3585252D1 (de) 1992-03-05
CH666265A5 (fr) 1988-07-15
EP0174717A1 (en) 1986-03-19
FR2567123B1 (fr) 1991-05-31
NZ212664A (en) 1989-04-26
NO168355B (no) 1991-11-04
FI852622L (fi) 1986-01-07
FI852622A0 (fi) 1985-07-03
AU580607B2 (en) 1989-01-19
CA1341314C (en) 2001-11-06
IL75687A (en) 1990-03-19
FR2567123A1 (fr) 1986-01-10
DK301885D0 (da) 1985-07-02
EP0174717B1 (en) 1992-01-22
PT80783B (pt) 1989-10-04
AU4444185A (en) 1986-01-09
GR851618B (da) 1985-11-26
PT80783A (en) 1985-08-01
LU85989A1 (fr) 1986-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174021B1 (da) Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling
EP0261539A2 (de) Substituierte Phenylsulfonamide
DK150510B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner eller terapeutisk acceptable salte deraf
US4851419A (en) Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
NO159446B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater.
HUT71124A (en) 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones
JP2564509B2 (ja) 新規化合物およびそれらの製造方法
EP0283504A1 (en) Compounds
US5545653A (en) Anti-viral compounds
KR20050074605A (ko) Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체
JPS6122079A (ja) ジアルコキシピリジン及びそれを含有する薬剤
HU211307A9 (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
DE3850308T2 (de) Tetrahydroisochinolin-2-yl-Derivate als Thromboxan A2-Antagonisten.
GB2161160A (en) Heterocyclic sulphinyl compounds
DK142766B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater.
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
US5504089A (en) 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists
KR940007314B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체
NO872625L (no) Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.
Morisawa et al. Studies on anticoccidial agents. 10. Synthesis and anticoccidial activity of 5-nitronicotinamide and its analogs
Morisawa et al. Studies on anticoccidial agents. 13. Synthesis and anticoccidial activity of nitropyridine-2-and-3-sulfonamides and derivatives
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
SK8652003A3 (en) Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same
US5091403A (en) Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same
US4784997A (en) 1-H-pyrido-[3,2-b][1,4]-thiazine

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired