DK142766B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142766B DK142766B DK467177AA DK467177A DK142766B DK 142766 B DK142766 B DK 142766B DK 467177A A DK467177A A DK 467177AA DK 467177 A DK467177 A DK 467177A DK 142766 B DK142766 B DK 142766B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- azapurin
- formula
- groups
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(S) \£ϋ/ (11) FREMLÆGS ELSESSKRIFT 1 427 6 6 DANMARK 15,1 lnt C| S c 07 D 487,04 §(21) Ansøgning nr. 4671 /77 (22) Indleveret den 20. okt · 1977 (24) Løbødøg 20. Okt. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og nPi fremleggelseeekriftet offentliggjort den 19* jan. 19°' DIREKTORATET FOR M _. . . .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30) fortet begært«fra«Jeit 22. okt. 1976, 44008/76, gb (71) MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, RM10 7XS, GB.
(72) Opfinder: Philip Knowles, 65, Grove Road, Rayleigh, Essex, GB: Edward Lunt, 78, HobleytKLck Lane, Westcliff-on-Sea, Essex, GB: Stuart Halcolm Marshall, 1, Graham Close, Stanford-le-Hope, Essex, GB: Roger Edward Eord, 26, Stanley Avenue, Gidea Park, Essex, GB.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co. ___ (54) Analogifremgangsraåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-o-on-derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk virksomme 8-azapurin--6-on-derivater.
I britisk patentskrift nr. 1.338.235 samt i de tilsvarende USA patentskrifter nr. 3.819.631 (udstedt 25. juni 1974) og 3.987.160 (udstedt 19. oktober 1976) beskrives den type 8-azapu-rin-6-on-derivater, der har formlen 2 142766 hvor R1 er en phenyl- eller naphthylgruppe, der eventuelt kan have en eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer, hydroxy-, alkyl-, phenylalkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkynyloxy-, alkoxyalkoxy-, phenoxy-, aralkoxy- (f.eks. pheny]alkoxy-), alkylthio-, hydroxyalkyl-, nitro-, alkansulphonyl-, alkanoyl-, alkoxycarbony1-, amino-, triflu-ormethyl- og methylendioxygrupper og aminogrupper substitueret med en eller to grupper valgt blandt alkyl-, phenyl-, alkanoyl-, alkansulphonyl- og arensulphonyl-(f.eks. benzensulphonyl-)-grupper, eller R·*· er en ligekædet eller forgrenet alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer (f.eks. cyclohexyl), en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-10 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 carbonatomer med én eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer, hydroxygrupper, cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, ligekæ-dede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer og pheny1-grupper eventuelt med én eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer og ligekædede eller forgrenede alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og phenylalkoxy- (f.eks. benzyl-oxy-)-grupper, hvor alkoxydelen indeholder 1-6 carbonatomer, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
I disse patentskrifter anføres det, at når R^ er en substitueret phenyl- eller en substitueret naphthylgruppe, indeholder alkyl-grupper og alkyIdele af phenylalkyl-, alkylthio-, aralkoxy-, alkanoyl-, alkansulphonyl-, hydroxyalkyl- og alkoxycarbonylsubstituenter 1-6 carbonatomer, hver alkyldel af en alkoxyalkoxysubstituent indeholder 1-6 carbonatomer, alkoxysubstituenter indeholder 1-10 carbonatomer, alkenyloxy- og alkynyloxysubstituenter indeholder 2-10 carbonatomer, og alkyl- og alkanoylgrupper på aminosubstituenter og alkandele af alkansulphonylgrupper på aminosubstituenter indeholder 1-6 carbonatomer, phenoxysubstituenter og phenylgrupper på aminosubstituenter kan have en eller flere substituenter valgt blandt halogen- (f.eks. fluor, chlor eller brom)-atomer og alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer, aryl- (f.eks. phenyl-)-dele af aralkoxy-substituenter kan have en eller flere substituenter valgt blandt halogen- (f.eks. fluor-, chlor- eller brom-)-atomer, alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer og nitrogrupper, og aren- (f.eks. benzen-) -dele af arensulphonylgrupper på aminosubstituenter kan have en eller flere alkylgrupper med 1-6 carbonatomer (f.eks. methyl).
Det understreges i ovennævnte patentskrifter, at forbindelserne med formlen I udviser tautomeri, således at begge hydrogenatomerne, der er afbildet på nitrogenatomerne i 1- og 9-stillingen, kan sidde 3 142766 på nitrogenatomerne i 1-, 3-, 7-, 8- og 9-stillingen eller på oxygenatomer, der er forbundet med carbonatomer i 6-stillingen, og at alle de således beskrevne former kan være til stede i større eller mindre grad og er i dynamisk ligevægt med hinanden. Endvidere giver sub-stituenten R1 i visse tilfælde optisk og/eller stereoisomeri. Alle sådanne former omfattes af opfindelsen, der er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter.
I britisk patentskrift nr. 1.421.970 samt idet tilsvarende USA patentskrift nr. 3.933.822 beskrives en type 8-azapurin-6-on-erivater, der er beslægtet med forbindelserne med formlen I, nemlig forbindelser med formlen I iV> R-tJ 1
iL
2 hvor R er en hydroxygruppe, en ligekædet eller forgrenet alkoxy- 3 eller alkylthiogruppe med 1-10 carbonatomer, R er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe, idet hver gruppe indeholder op til 10 carbonatomer og kan have en eller flere substituenter valgt blandt hydroxygrupper, phe- 3 nylgrupper og cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, eller R er en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer eller en phenylgruppe, der kan have en eller flere substituenter valgt blandt alkyl- og alkoxy-grupper med 1-6 carbonatomer, halogen-(f.eks. chlor-)-atomer og ni- 4 tro- og trifluormethylgrupper, og R er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, idet hver gruppe indeholder op til 10 carbonatomer og kan have en eller flere substituenter valgt blandt hydroxygrupper, phenylgrupper og 4 cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, eller R er en cycloalkyl- 3 4 gruppe med 3-8 carbonatomer, eller gruppen -NR R er en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk gruppe, der ud over nitrogenatomet kan indeholde en eller flere heteroatomer (f.eks. nitrogen, oxygen eller svovl) og kan være substitueret »ned en eller flere ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer (f.eks. piperidino, 1- 4 U2766 5 -pyrrolidinyl og morpholino), og R er et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
I beskrivelserne til belgisk patentskrift nr. 841.181 og det tilsvarende USA patentskrift nr. 4.039.544 omtales en anden type 8-azapurin-6-onderivater, der er beslægtet med den type forbindelser, der har formlen I, og den type forbindelser, der har formlen II, nemlig forbindelserne med forralen
<R V
g hvor R er en alkylthio-, alkylsulphiny1-, alkylsulphonyl- eller alk- 7 oxycarbonylgruppe, R er et halogenatom, en hydroxy-, alkyl-, phen-ylalkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkynyloxy-, alkoxyalkoxy-,· phenoxy-, aralkoxy- (f.eks. phenylalkoxy-), hydroxyalkyl-, alkanoyl-, trifluor-methyl- eller methylendioxygruppe eller en aminogruppe substitueret ned to grupper, der er valgt blandt alkyl-, phenyl-, alkanoyl-, alkylsulphonyl- og arylsulphonyl-(f.eks. pnenylsulphonyl-)-grupper eller med en gruppe valgt blandt alkanoyl-, alkylsulphonyl- og arylsulpho- nyl-(f.eks. phenylsulphonyl-)-grupper, m^ er et helt tal fra 1 til 4, 2 12 og m er et helt tal fra 1 til 4, idet summen af m + m ikke er mere end 5, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
Når symbolet nr er et helt tal større end 1, kan substituenterne, g der repræsenteres af symbolet R , være forskellige, men er fortrinsvis 2 identiske. Når symbolet m er et helt tal større end 1, kan substi- 7 tuenterne, der repræsenteres af symbolet R være identiske eller forskellige.
I disse beskrivelser anføres det i forbindelse med formlen III, at alkylgrupper og alkyldelene af alkylthio-, alkylsulphinyl-, alkylsulphonyl- , alkoxycarbonyl-, phenylalkyl-, aralkoxy-, alkanoy1-og hydroxyalkylgrupper indeholder 1-6 carbonatomer, hver alkyldel af en alkoxyalkoxysubstituent indeholder 1-6 carbonatomer, alkoxy-grupper indeholder 1-10 carbonatomer, alkenyloxy- og alkynyloxysubsti-tuenter indeholder 2-10 carbonatomer, phenoxygrupper og phenylgrupper _ 142766 j på aminosubstituenter kan have en eller flere substituenter, der er valgt blandt halogen-(f.eks. fluor-, chlor- eller brom-)-atomer, og alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer, aryl-(f.eks. phenyl-) -dele af aralkoxysubstituenter kan have en eller flere substituenter valgt blandt halogen-(f.eks. fluor-, chlor- eller brom-)-atomer og alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer, og aryl-(f.eks. phenyl-) -dele af arylsulphonylgrupper på aminosubstituenter kan have en eller flere alkylgrupper med 1-6 carbonatomer (f.eks. methyl). Carbon-atomerne i alkyl-, alkoxy-, alkanoyl-, alkenyloxy- og alkynyloxygrup-per eller molekyIdele kan være ligekædede eller forgrenede.
8-Azapurin-6-onderivaterne med formlen I, formlen II og formlen III, der er beskrevet i ovennævnte beskrivelser, er i besiddelse af værdifulde farmakologiske eqenskaber, især egenskaber, der har værdi ved behandlingen af respiratoriske lidelser, der kommer til udtryk ved en indvirken fra vævsfikserede antistoffer på specifikke antigener, såsom allergisk bronchial astma.
Det har nu vist sig som et resultat af yderligere omfattende forskning og forsøgsvirksomhed, at når Rx i formlen I er en phenyl-gruppe substitueret i meta-stilling med en vis nitrogen-holdig gruppe, der vil blive angivet nedenfor, udviser disse hidtil ukendte forbindelser, der udgør en klasse forbindelser, der tydeligt adskiller sig fra forbindelserne med formlerne I, II og III, værdifulde farmakologiske egenskaber, der ligner 8-azapurin-6-onderivaters med formlerne I, II og III, og for nogle egenskabers vedkommende indebærer de en forbedring.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås således forbindelser med formlen 1 tV> 0ΓΎ 1 4 g in
NHC(R )=CR R
8 hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 car- g bonatomer, f.eks. en methoxy- eller propoxygruppe, R er en cyano- 6 142766 gruppe eller en ligekædet eller forgrenet alkanoyl- eller alkoxy-carbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, f.eks. en acetyl-, methoxy-carbonyl- eller ethoxycarbonylgruppe, R^ er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkanoyl- eller alkoxycarbonyl-gruppe med 2-6 carbonatomer, f.eks. en acetyl-, methoxycarbonyl-eller ethoxycarbonylgruppe, R^ er et hydrogenatom, eller, når R^·® er et hydrogenatom, er R^ en ligekædet eller forgrenet alkyl gruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, eller en ligekædet eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, f.eks. methoxycarbonyl, eller de to symboler R"^ og R^ kan tilsammen danne en ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med formlen -(C EL· )-, hvor q er et helt tal fra 3 til 6, f.eks. en trimethy-q zq lengruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
9 10
Forbindelser med fortalen IV, hvor R og R er forskellige, g udviser geometrisk isomeri. Endvidere kan grupperne R og -NKC(R'^')=CR9R·1'0, hvori R9,R'L® oger som ovenfor defineret, udvise optisk isomeri.
Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle tautomere, geometriske isomere og optiske isomere af formlen IV samt blandinger deraf.
Enkelte forbindelser med formlen IV af særlig betydning omfatter følgende: A 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinylamino/-2-propoxyphenyl]-8-aza- purin-6-on, B 2-[-(2,2-diacetylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, C 2-[5-(2-cyano-2-ethoxycarbonylcinylamino)-2-propoxyphenyl]-8- -azapurin-6-on (blanding af 60% Z isomer og 40% E isomer), D 2-[5-(2-acetyl-2-ethoxycarbonylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8- -azapurin-6-on (blanding af Z og E isomere), E 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinylamino/-2-methoxyphenyl]-8-aza- purin-6-on, F 2-[5-(2,2-diacetylvinylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, G 2-[5-/2,2-bis(methoxycarbonyl)vinylamino7~2-propoxyphenyl]-8- -azapurin-6-on, H (Z)-2-[5-/T, 2-bis(methoxycarbonyl)vinylaminoj-2-propoxyphenyl]- -8-azapurin-6-on, I 2-[5-(l-acetylprop-l-en-2-ylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin- -6-on og J 2-[5-(2-ethoxycarbonylcyclopent-l-enylamino)-2-propoxyphenyl]- -8-azapurin-6-on, samt disses farmaceutisk acceptable salte.
7 142766
Bogstaverne A til J er sat ud for hver forbindelse for lettere at kunne henvise hertil i beskrivelsen, f.eks. i de følgende tabeller.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne med formlen IV, der er anvendelige til behandling af respiratoriske lidelser, der giver sig udtryk ved indvirken fra vævsfikserede antistoffer uå specifikke antigener, såsom allergisk bronchial astma, er blevet påvist ved de følgende forsøg.
Bogstavforbindelserne RCA, RCB og RCC, der er anvendt ved anførelse af prøveresultater, henfører til referenceforbindelserne 2-(2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on (RCA), der er en typisk forbindelse med formlen I, og 2-[2-propoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulpha-moyl)-phenyl]-8-azapurin-6-on (RCB), en typisk forbindelse med formlen II, og 2-s (2-propoxy-5-propylsulphonylphenyl)-8-azaptirin-6-on (RCC), en typisk forbindelse med formlen III.
A.l. Passiv cutan anaphylaktisk reaktionsprøve på rotter (intravenøs)
Ved at sammenligne forbindelserne fremstillet iftflge opfindelse med referenceforbindelsen RCA ved en prøve i lighed med den i ovennævnte USA patentskrift nr. 3.819.631 beskrevne prøve, viser det sig at forbindelserne er i besiddelse af de relative virkninger, der er vist nedenfor i tabel I.
Tabel I
Forbindelse AB C D E F G
Relativ aktivitet 5 50 10 10 5 5 50
Forbindelse HI j RCA
Relativ aktivitet 15 5 10 1 Således er de afprøvede forbindelser betydelig mere aktive end referenceforbindelsen RCA ved denne prøve.
A.2. Passiv cutan anaphylaktisk reaktionsprøve på rotter (oral)
Ved at sammenligne prøveforbindelserne A og C med referenceforbindelserne RCB og RCC i en prøve i lighed med den i USA patentskrift nr. 3.819.631 beskrevne viser det sig, at referenceforbindelserne RCB og RCC er næsten lige aktive ved oral indgivelse, og at prøveforbindelsen A er mere end 5 gange så aktiv oralt som referenceforbindelserne RCB og RCC, og at prøveforbindelsen C er mere end 2,5 gange 8 142766 så aktiv oralt som referenceforbindelserne RCB og RCC.
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen IV forøges derved, at de kun er i besiddelse af meget ringe toksicitet over for pattedyr som påvist ved de følgende prøver.
T.l. Akut oral toksicitet hos mus
Mus behandles hver for sig oralt med en af forbindelserne med formlen IV og holdes under observation i de næste 3 dage. LD50-tal-let (dosen, der er dødelig for 50% af de afprøvede mus), der blev opnået for forbindelse E, er over 1.000 mg/kg legemsvægt.
Der indtraf ingen dødsfald selv ved den størst anvendte dosis, 1000 mg/kg.
T.2. Akut intravenøs toksicitet hos mus
Mus behandles hver for sig intravenøst med en vandig opløsning af triethanolaminsaltet af en af forbindelserne med formlen IV, og de holdes under observation i de næste 7 dage. De opnåede LD50-tal (doser, der er dødelige for 50% af de afprøvede mus) er anført nedenfor i tabel II, udtrykt i mg/kg legemsvægt af dyret.
De anvendte vandige opløsninger fremstilles på følgende måde:
En blanding af prøveforbindelsen og vand behandles gradvis med tri-ethanolamin, indtil der fremkommer en fuldstændig opløsning. Denne fortyndes derefter med vand til en koncentration af enten 1% vægt/volumen eller 2% vægt/volumen. Forskellige mængder af disse opløsninger indgives derefter musene.
Tabel II
Forbindelse B C DE G Η I J
Koncentration af prøve -i ? . » _ odI. (% vænt/.volumen) 2 12 ld5° 350 290 270 320 280 4l0 470 220 T.3. Emetisk virkning
Den emetiske virkning på hunde af prøveforbindelsen A sammenlignes med den emetiske virkning af referenceforbindelsen RCA.
Fire beagle-hunde, hver med en legemsvægt på ca. 12 kg, faster natten over og indgives derefter oralt gelatinekapsler indeholdende enten prøveforbindelse A eller RCA. Hundene holdes under observa- 9 142766 tion i mindst 2,5 timer efter dosering.
Referenceforbindelsen RCA fremkaldte opkastning hos alle fire hunde ved en dosis på 100 mg/kg legemsvægt.
Prøveforbindelsen A fremkaldte imidlertid ikke opkastning hos nogen af de fire hunde ved en dosis på 200 mg/kg legemsvægt af dyret.
De samme fire dyr blev anvendt til afprøvning af begge forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved hvilken der fremstilles forbindelser med formlen IV, er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen jjX> y i SH2 o
hvor R har den tidligere anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen VI eller VII
r12ocri:l=cr1r2 Q=CR3-CHR1R2
VI VII
10 11 12 hvor R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og R er 2 en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer,
fortrinsvis en ethylgruppe, ved en temperatur mellem 25 og 150°C
og eventuelt i et tørt organisk opløsningsmiddel, f.eks. tør sul- pholan.
3
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også fremstillingen af farmaceutisk acceptable salte af forbindelser med formlen IV med farmaceutisk acceptable baser. Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" skal forstås salte, hvis kationer er forholdsvis uskadelige for dyreorganismen, når de anvendes i terapeutiske doser, således at de gavnlige farmakologiske egenskaber af de op- 10 142766 rindelige forbindelser med formlen IV ikke ødelægges af bivirkninger, der stammer fra disse kationer. Egnede salte omfatter saltene af aminer, fortrinsvis tertiære aminer, der inden for området er kendt for at være farmaceutisk acceptable, f.eks. cholin, di-ethanolamin., triethanolamin og triethylamin.
De farmaceutisk acceptable aminsalte fremstilles ved at omsætte en således fremstillet forbindelse med formlen IV og en egnet amin, d.v.s. en amin som beskrevet ovenfor, f.eks. ved forhøjet temperatur med eller uden et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en vandfri alkanol med 1-5 carbonatomer, eventuelt efterfulgt af rekrystallisation af saltet ud fra et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et hydroxylisk opløsningsmiddel, såsom en alkanol med 1-5 carbonatomer, af det således dannede salt.
Når der i beskrivelsen henvises til forbindelser med formlen IV, henvises der ligeledes, hvor sammenhængen tillader det, til disse salte af forbindelserne med formlen IV.
De følgende eksempler skal tjene til belysning af fremstillingen af disse hidtil ukendte forbindelser ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen.
Det derefter følgende referenceeksempel belyser fremstillingen af det i eksempel 1 og 2 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 1
Forbindelserne A, B, C, D, E og F.
En suspension af 1,43 g 2-(5-amino-2-propoxyphenyl)-6-azapurin--6-on i 15 ml tør sulpholan behandles med 1,25 g diethylethoxymethyl-enmalonat. Derefter omrøres blandingen ved 140°C i en time under et let vakuum for at fjerne ethanolen. Efter afkøling hældes blandingen under omrøring i 150 ml 2N fortyndet saltsyre, hvorved der fås et brungult gummi, der krystalliserer ved rivning. Rekrystallisation to gange ud fra en blanding af dimethylformamid og vand ved hjælp af trækul giver 1,3 g 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinylamino/--2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, der smelter ved 226-227°C.
Ved at gå frem på lignende måde, men i stedet for diethylethoxy-methylenmalonatet, der anvendes som udgangsmateriale, anvende passende mængder af 3-ethoxymethylenpentan-2,4-dion, af en blanding af Z- og E-isomerene af ethyl-2-cyano-3-ethoxyacrylat og af en blanding af Z- og E-isomerene af ethyl-2-acetyl-3-ethoxyacrylat fås 2-[5-(2,2--diacetylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, smeltepunkt n 142766 278-280°C (under sønderdeling), en 60:40-blanding af Z- og E-isome-rene af 2-[5-(2-cyano-2-ethoxycarbonylvinylamino)-2-propoxyphenyl]--8-azapurin-6-on, smeltepunkt 268-270°C (under sønderdeling) og en blanding af Z- og E-isomerene af 2-[5-(2-acetyl-2-ethoxycarbonylvin-ylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 206-207°C (under sønderdeling).
Ved igen at gå frem på lignende måde, men i stedet for 2-(5-ami-no-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, der anvendes som udgangsmateriale, anvende en passende mængde af 2-(5-amino-2-methoxyphenyl)-8-azapurin--6-on, fremstillet som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.338.235 og USA patentskrift nr. 3.819.631, fremstilles 2-[5-/^2,2-bis(ethoxy-carbonyl)vinylamino7-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 257-258°C (under sønderdeling).
Ved endnu engang at gå frem på lignende måde, men som udgangsmateriale anvende passende mængder af 2-(5-amino-2-methoxyphenyl)-8--azapurin-6-ton og 3-ethoxymethylenpentan-2,4-dion fremstilles 2— [5— -(2,2-diacetylvinylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 291-293°C (sønderdeling).
Eksempel 2
Forbindelse I
En suspension under omrøring af 1,34 g 2-(5-amino-2-methoxyphe-nyl)-8-azapurin-6-on i 15 ml acetylacetone opvarmes ved tilbagesvaling i en time. Derefter afkøles blandingen hældes i 100 ml diethyl-ether. Det udfældede faste stof filtreres fra og rekrystalliseres to gange ud fra ethanol med hjælp af trækul, hvilket giver 1,2 g 2-[5-(l-acetylprop-l-en-2-ylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 239-240°C (under sønderdeling).
Eksempel 3
Forbindelse J
En blanding under omrøring bestående af 2,02 g 2-(5-amino-2-propoxyphenyl) -8-azapurin-6-on, 1,43 g ethyl-2-ethoxy-l-cyclopentencarb-oxylat og 20 ml tør sulpholan opvarmes ved 125-130°C i 2 timer. Derefter afkøles opløsningen og hældes i 200 ml fortyndet saltsyre (2N), og det derved fremkomne gule faste stof filtreres fra og rekrystalliseres ud fra en blanding af petroleumether (kogepunkt 60-80°C) og ethylacetat, hvilket giver 0,85 g 2-[5-(2-ethoxycarbonylcyclopent-l-enylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 164-165°C.
12 142766
Andre forbindelser med formlen IV, der kan fås ved at følge de i eksemplerne 1, 2 eller 3 anførte metoder under anvendelse af passende udgangsmaterialer med formlerne V og VI eller VII, er følgende:
Forbindelse G
2-[5-/2,2-bis(methoxycarbonyl)vinylamino/-2-propoxyphenyl]--8-azapurin-6-on, smp. 247-250°C (under sønderdeling) og
Forbindelse H
(Z)-2-[5-/T, 2-bis(methoxycarbonyl)vinylamino/-2-propoxyphe-nyl]-8-azapurin-6-on, smp. 199-200°C (under sønderdeling).
Eksempel 4
Forbindelse A (triethanolaminsalt)
En suspension af 10,0 g 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)-vinylami-no7-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on i 40 ml tør ethanol opvarmes ved tilbagesvaling under omrøring og behandles gradvis med 7,16 g trie-thanolamin. Opvarmningen fortsættes, indtil der dannes en opløsning. Derefter afkøles opløsningen, og det herved fremkomne krystallinske faste stof filtreres fra, hvilket giver 12,16 g af triethanolaminsaltet af 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)-vinylamino7_2-propoxyphenyl]-8--azapurin-6-on, smeltepunkt 140-142°C.
Eksempel 5
Forbindelse A (triethylaminsalt)
En suspension af 10,0 g 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)-vinylamino/--2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on i 40 ml tør isopropanol opvarmes ved tilbagesvaling under omrøring og behandles gradvis med 4 ml tri-ethylamin. Opvarmningen fortsætter, indtil der dannes en opløsning. Opløsningen afkøles derefter, og det herved fremkomne krystallinske faste stof filtreres fra, hvilket giver 8,15 g af triethylaminsaltet af 2-[5-/2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinylamino/-2-propoxyphenyl]-8-aza-purin-6-on. Saltet har intet smeltepunkt, men sønderdeles ved 160-205°C.
Referenceeksempel 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on 32 g 2-(5-nitro-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on opløses i 400 ml 13 142766 2-ethoxyethanol, og opløsningen hydrogeneres under et hydrogentryk på 5 kg/cm^ ved 30°C ved anvendelse af 3 g platinoxid som katalysator. Efter 3 timer, når reaktionen er løbet til ende, filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet i vakuum. Den herved fremkomne brune olie opvarmes ved tilbagesvaling med 600 ml 2N saltsyre, og blandingen behandles derefter med trækul og filtreres. Filtratet afkøles og behandles med koncentreret vandig ammoniakopløs-ning, indtil det er alkalisk, og behandles så igen med trækul og filtreres . Filtratet gøres surt til pH 4 ved behandling med iseddike og hpngt-at- ved 0°C i 24 timer. Det herved fremkomne gule faste stof filtreres fra og rekrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 12,0 g 2-(5-amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 225-227°C.
2-(5-Nitro-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-onen, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: 51 g 2-(2-pfopoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, fremstillet som beskrevet i ovennævnte britiske patentskrift nr. 1.338.235 og USA patentskrift nr. 3,819.631, sættes langsom til 300 ml omrørt koncentreret svovlsyre. Når alt det faste stof er opløst, afkøles blandingen til 0°C og behandles langsomt med 14 ml koncentreret salpetersyre, masse- 3 o fylde 1,42 g/cm , idet temperaturen holdes på 0-5 C.
Den herved fremkomne mørkorange opløsning holdes på 0-5°C i 24 timer og hældes derefter på 2 kg is. Det faste stof, der udfældes, filtreres fra og rekrystalliseres ud fra acetone, hvilket giver 45 g 2-(5-nitro-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, smeltepunkt 240-242°C (under sønderdeling).
Claims (1)
- ]4 142766 - Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-onderivater med formlen f rV\ IV NHC(R11)=CR^R10 hvor R8 er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 carbon-atomer, R9 er en cyanogruppe eller en ligekædet eller forgjgnet al-kanoyl- eller alkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, R er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkanoyl— eller al— koxycarbon^lgruppe med 2—6 carbonatomer, R^ er et hydrogenatom eller, når R18 er et hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 1-6 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer, eller de to symboler R"*"8 og R11 danner tilsammen en lige eller forgrenet alkylenkæde med formlen -(CgH^q)-, hvor q er et helt tal fra 3 til 6, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 0 f TTN C^Y · HH2 g hvor R har den tidligere anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen R12OCR11=CR9R10 eller 0=CR11-CHR9R1° VI VII 9 10 11 12 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, ved en temperatur mellem 25 og 150°C, eventuelt i et tørt organisk
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4400876 | 1976-10-22 | ||
| GB44008/76A GB1561345A (en) | 1976-10-22 | 1976-10-22 | 8 - azapuring - 6 - ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK467177A DK467177A (da) | 1978-04-23 |
| DK142766B true DK142766B (da) | 1981-01-19 |
| DK142766C DK142766C (da) | 1981-08-17 |
Family
ID=10431345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK467177AA DK142766B (da) | 1976-10-22 | 1977-10-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167568A (da) |
| JP (1) | JPS5395993A (da) |
| AU (1) | AU510478B2 (da) |
| BE (1) | BE859987A (da) |
| CA (1) | CA1111027A (da) |
| CH (1) | CH628898A5 (da) |
| DE (1) | DE2747199A1 (da) |
| DK (1) | DK142766B (da) |
| GB (1) | GB1561345A (da) |
| HU (1) | HU180009B (da) |
| IE (1) | IE45810B1 (da) |
| LU (1) | LU78363A1 (da) |
| NL (1) | NL7711332A (da) |
| SE (1) | SE7711836L (da) |
| ZA (1) | ZA776258B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8817651D0 (en) * | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| ATE213246T1 (de) | 1997-11-12 | 2002-02-15 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren | |
| DK1392314T3 (da) * | 2001-05-09 | 2007-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Hidtil ukendt anvendelse af 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| BRPI0616633A2 (pt) * | 2005-09-29 | 2011-06-28 | Bayer Healthcare Ag | inibidores de pde e combinações dos mesmos para o tratamento de transtornos urológicos |
| MX2021008941A (es) | 2019-01-24 | 2021-10-13 | Prometheus Biosciences Inc | Moduladores gpr35. |
| WO2022020617A1 (en) * | 2020-07-23 | 2022-01-27 | Prometheus Biosciences, Inc. | Therapeutic agents targeting gpr35 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819631A (en) * | 1970-12-15 | 1974-06-25 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| GB1421970A (en) * | 1973-06-12 | 1976-01-21 | May & Baker Ltd | 8-azapurin-6-one derivatives |
| GB1493685A (en) * | 1970-12-15 | 1977-11-30 | May & Baker Ltd | 8-azapurinones |
| US4052390A (en) * | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
-
1976
- 1976-10-22 GB GB44008/76A patent/GB1561345A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-14 NL NL7711332A patent/NL7711332A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-19 HU HU77MA2922A patent/HU180009B/hu unknown
- 1977-10-20 DK DK467177AA patent/DK142766B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-20 ZA ZA00776258A patent/ZA776258B/xx unknown
- 1977-10-20 DE DE19772747199 patent/DE2747199A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-20 US US05/843,786 patent/US4167568A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-20 JP JP12634477A patent/JPS5395993A/ja active Pending
- 1977-10-20 AU AU29911/77A patent/AU510478B2/en not_active Expired
- 1977-10-20 IE IE2139/77A patent/IE45810B1/en unknown
- 1977-10-20 SE SE7711836A patent/SE7711836L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-21 CH CH1286877A patent/CH628898A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 LU LU78363A patent/LU78363A1/xx unknown
- 1977-10-21 BE BE181957A patent/BE859987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 CA CA289,249A patent/CA1111027A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU510478B2 (en) | 1980-06-26 |
| DK467177A (da) | 1978-04-23 |
| IE45810L (en) | 1978-04-22 |
| CH628898A5 (fr) | 1982-03-31 |
| AU2991177A (en) | 1979-04-26 |
| US4167568A (en) | 1979-09-11 |
| NL7711332A (nl) | 1978-04-25 |
| JPS5395993A (en) | 1978-08-22 |
| GB1561345A (en) | 1980-02-20 |
| HU180009B (en) | 1983-01-28 |
| CA1111027A (fr) | 1981-10-20 |
| ZA776258B (en) | 1978-07-26 |
| DK142766C (da) | 1981-08-17 |
| IE45810B1 (en) | 1982-12-01 |
| LU78363A1 (da) | 1978-06-12 |
| DE2747199A1 (de) | 1978-04-27 |
| SE7711836L (sv) | 1978-04-23 |
| BE859987A (fr) | 1978-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3635982A (en) | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines | |
| DK142766B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater. | |
| DK174021B1 (da) | Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US3929823A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US4110460A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| DK157022B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido oe1,2-aaapyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte, hydrater, stereoisomere, optisk aktive isomere, geometriske isomere og tautomere deraf | |
| US4026936A (en) | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| EP0625143A1 (en) | Pyridine derivatives, their preparation and use as medicines | |
| SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
| JPS61112061A (ja) | 新規なフエナジン誘導体 | |
| US3299082A (en) | Chemical compounds and processes for preparing same | |
| US3001992A (en) | S-niteo-z-fubftjewdene | |
| JPH0376318B2 (da) | ||
| JPH02138263A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US4293558A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives | |
| US3350397A (en) | 4-amino-1-alkyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1h-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| US3900476A (en) | 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation | |
| US4289765A (en) | 4-Aminopyridines and medicaments containing the same | |
| US3158621A (en) | Dithiolium compounds and their preparation | |
| US4476125A (en) | Benzobisoxazinetetrones and anti-allergic use thereof | |
| FI68231B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat | |
| US4194004A (en) | Substituted benzenesulphonic acid esters, processes for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |