JPS61112061A - 新規なフエナジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌お工び抗がん活性を有する新規なフェナジ
ン誘導体と、その新規な化合物を製造する方法、および
それらの抗菌剤と抗がん剤としてσ）使用に関する。本
発明はまた、本発明のフェナジン誘導体の製造における
中間棒として有用な新規な化合物と、それらを製造する
方法に関する。

フェナジン類は古くから天然産物として知られており（
リュー・エム・イングラムとニー・シー・ブラックウツ
ｒ、ア「バンシズ・イン・アプライ１９７０年：　Ｊ、
　Ｍ、工ｎｇｒｅｍ　ａｎｄ　Ａ−０，ＢｌａＣｋＷＯ
Ｏｄ。

それにはフェナジン−１−カルざキサミド（オキシクロ
ロラフイン）およびフェナジン−１−カルボン酸のメト
キシル化誘導体（例えば、グリセオルチン）が含まれる
。

フェナジン−１−カルボン酸は抗がん剤として評価され
てきた（ベー・ペー・チェルネツキーら、年：　Ｖ、　
Ｐ、　０ｈｅｒｎｅｔｓｐｉｉ　ｅｔ　ａ’：Ｌ、、　
Ｏｋｏｌｏｇｙｉａ（Ｋｉｅｖ）、　５　、１１０　（
１９７４）　＝およびオー・アー・シドリクら、フイジ
オロイイチェスキイ・１９７４年：　Ｏ，Ａ、　５ｉｄ
ｏｒｉｋ　ａｔ　ａｌ、、　Ｆｉｚｉｏｌ。

アブストラクト（Ｏｈｅｍ、　Ａｂｅｔｒ−）　８３　
、５７６１０　！ｌ’、！＝２２３６５　ｐ）。置換フ
ェナジン−１−カルボキサミドも抗がん活性について評
価されてきて、サル：ｒ７１８０　（ｓａｒｃｏｍａ　
１８０　）に対する活性が発見された（ケー、カタギリ
ら、イオｙユｌ−７２２０４６０ｇも参照されたい）。

テトラゾール側鎖をつけたフェナジン−１−カルボキミ
ド類は抗アレルギー剤として評価されてきた（米国特許
第４，３７７．５７９号、「Ｎ−（テ　　１トラゾール
−５−イル）フェナジン−１−カルボキサミド」に関し
、ミネソタ・マイニング・アンド・マニファクチュアリ
ング・カンパニー（Ｍｉｎｅｓｏｔａ　Ｍｉｎｉｎｇａ
ｎｄ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）
に発行された；ケミカル・アブストラクト（Ｑｈｅｍ。

種々の側鎖（ＯＨ２０Ｈ２Ｎ（Ｍθ）２を含めて）をつ
けた３、４−ベンゾフェナジン−１−カルボキサミド類
は抗菌活性について評価されてきた（ケー・コバヤシら
、ヤシガク・プツシ、１０３巻、１６５頁、１９８６年
：　Ｋ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、Ｙａｋｕｇ
ａｋｕ（１９８３））。

（ＣＨ２）　３ＮＲＩＲ２側鎖をつけたフェナジン−１
，９−ジカルボサミド、すなわち１．９−フェナジン−
ビス（ジアルキルアミノカルボキサミド）、は抗マラリ
ア活性について評価されてきた（ニス・エヌ・ンオーニ
ーとディー・ダブリュー・ボイキン、ジャーナル・オブ
・ファルマシューテイカル゛サイエンス、６８巻、５２
４頁、１９７９年：Ｓ、　Ｎ、　Ｓａｗｎｅｙ　ａｎｄ
　Ｄ、　Ｗ、　ＢＯｙｋｉｎｍ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ＋Ｓ
Ｃ１，６８、５２４（１９７９））。

本発明の新規な部類の７工ナジン誘導体は一般式（Ｉ）
によって表わされ、 〔上式中、Ｒ１は水素原子または３つまでの低級アルキ
ル基（任意にヒドロキシ、アミノまたはエーテル各官能
基により置換されたもの）、０Ｈ１ＳＨ、Ｏ［：！）Ｉ
２Ｐｈ　、　ＯＰｈ　％ＮＯ２、／’　Ｉ：ｌチン、ｃ
Ｆ３、ＮＨ２、またはＮＨ３０２Ｒ２、ＮＨＯＯＲ２、
ＮＨ３０２Ｒ２、ＯＨ３または５Ｒ２（上式中、Ｒ２は
低級アルキル基であす、任意にヒドロキシ、アミンまた
はエーテル各官能基により置換されたもの）を表わして
２−４および６−９の位置にあり、お工び／またはＲ１
の１つはＣ０ＮＨ（ＯＨ２）ｎＹ　（上式中、ｎとＹは
下記に定義される通り）を表わして２−４と６−９の位
置の１つにあり、または隣りの位置にあるいずれか２つ
のＲ４は外のベンゼン環の一部として−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−ｏ−ａｌ２−０−　（メチレンジオ
キシ）を表わし、そして第３のＲ１は２の位置のＯＨを
除いて上記に定められた通りである。

ＹはＣ！（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＯ（ＮＨ）ＮＨ２または
ＮＲ３Ｒ，を表わし、上式中の各Ｒ３とＲ４は水素原子
または低級アルキル基（任意にヒドロキシ、アミノまた
はエーテル各官能基によって置換されたもの）、または
Ｒ３とＲ４は窒素原子と共に５−または６−員の複素環
を形成する。そしてｎは２〜６である。〕および上記化
合物の酸付加塩、５−または１０−モノ−Ｎ−オキシド
と５．１０−ジ−Ｎ−オキシドを包言する。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ６（下記に述べる）が
低級アルキル基を表わす場合には、その基は１〜５個の
炭素を表わすことができる。ヒドロキシ、アミンまたに
エーテル各官能基により任意、に置換された低級アルキ
ル基の列に含まれるのはヒドロキシ、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノお工びＯ−メチルにエリ任意に置
換された低級アルキル基である。

上記の式ＣＩ）の化合物の好ましい部類は、上式中でＲ
１が、低級アルキル基（任意にヒドロキシ、アミノまた
はエーテル各官能基により置換されたもの）、ＯＨ％　
８Ｈ、０ＣＨ２Ｐｈ　、　ＯＰｈ％　ＮＯ２、ハロ１’
ｙ、Ｃ１０、ＮＨ２、’ｆ　タｋＬ　ＮＨ３０２Ｒ２、
Ｎ　ＨＣＯＲ２、ＮＨ３０２Ｒ２、ＯＲ２または５Ｒ２
（上式中、Ｒ２は任意にヒドロキシ、アミンまたはエー
テル各官能基により置換された低級アルキル基である）
のうらの１つを表わして９の位置にあり、または８と９
の位置にある２つのＲ１は外のベンゼン環の一部として
−ＣＨ＝ＣｊＨ−ＣＨ＝ＯＨ−を表わし、ＹはＮ（（！
Ｈ３）２を表わし、そしてｎは２〜６であるものである
。

上記の式ＣＩ）の化合物は抗菌お工び抗がん活性を有し
、抗菌剤および抗がん剤として有用である。

上記の式ＣＩ）の化合′１！ｌＪは有機と無機両方の塩
と共に薬学的に許容し得る付加塩な形成する。塩を形成
するために適当な酸の列を挙げれば、塩酸、晩酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ　　　１ン酸、サ
リチル酸、リン！酸、フマール酸、コノ１り酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン緻などである。

一般式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩、５−または
１０−モノ−Ｎ−オキシドまたは５．１０−ジルＮ−オ
キシドを製造することのできる方法は、一般式（ｎ）σ
）置換フェナジン 〔上式中、Ｒ１は前記のように定義されるが、さらにＲ
１の１つは２−４と６−９の位置の１つでＣ０Ｒ５を表
わすことができ、そしてＲ５は（Ｊ、Ｂｒ、００６Ｈ４
−ｐ−Ｎｏ２．　　Ｏ−（１−Ｎ−ペン１戸ドリア１戸
−ル）、１−Ｎ−イミダ・ｌ−ル、または０−（２−Ｎ
−メチルピリジニウム）塩を表わす。〕あるいはその５
−または１０−モノ−Ｎ−オキシドまたは５　、１　［
＋−ジーＮ−オキシドと、一般式（ｌｌｒ）の第１級ア
ルキルアミン ＮＨ２（ＯＨ２）ｎＹ　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
上式中、ｎとＹは前記に定義した通りである。〕とのカ
ップリングから成り、そして望ましければ、式ＣＩ）の
化合物をそσ２〕酸付加塩に変換することから成る。

上記のカップリング反応は無水の溶媒（例えば、クロロ
ホルム、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリ
ドンであるが、好ましくはジクロロメタンまたはジメチ
ルホルムアミド）の中で、第３級アミン、好ましくはト
リエチルアミン、により緩衝して行なわれることが望ま
しい。この反応はＤｏＣから５０°Ｃの範囲の温度で都
合上〈行なわれるが、好ましい温度は２０°Ｇである。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形を当歓
の望みσ〕酸と従来σ〕方法で接触させることに工って
製造される。遊離塩基の形態はその塩の形態を塩基によ
って処理することに工って再生される。例えば、塩基の
希薄水浴液を使用できろ。

水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および重
炭酸す）　ＩＪウムσ〕希薄水浴液はこの目的に適当で
ある。遊離塩形はそσノ夫々の塩形と、ある物理的性質
、ＩＨＪえば極性浴媒中の溶解度において若干具なるが
、その他の点では塩は本発明の目的には夫々の遊離塩基
形と同等である。

−ｆｆ式（ｌ［［）の第１級アルキルアミンは公知の化
合物であり、市販されているかまたは文献に記載の方法
にエリ製造できる。そのような化合物に含まれるのは、
Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（ＩＪ、Ｎ
−ジメチルエチレンジアミン）、Ｎ、Ｎ−ジエチル−１
，２−エタンジアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−１１５−ペンタンジアミン、Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，２−エタンジアミン（２−（２−アミ
ノエチルアミノ）−エタノール）、Ｎ−メチル−Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−１，２−エタンジアミン、２
−アミノエチルグアニジンＮＨ２（ＣＨ２ｈＮＨｏ（Ｎ
Ｈ）ＯＨ２、および６−アミツゾロビオンアミジンＮＨ
２（ＣＨ２）２０（ＮＨ）ＮＨ２である。最後に述べた
２つの化合物は、ビー・エル・バーカー、ビー・エル・
ジエンドラ−およびエイチ・ラボボート、ジャーナル・
オブ・オルがニック・ケミストリー、４６巻、２４５５
頁、１９８１年：　Ｐ、　Ｌ、　Ｂａｒｋｅｒ　、　Ｐ
、　Ｌ、　Ｇｅｎｄｌｅｒ、　ａｎｄ　Ｈ。

Ｈａｐｏｐｏｒｔ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍｏ、４
６　ｍ　２４５５（１９８１）によって製造することが
できよう。

式（ＩＩ）の置換フェナジンは式ＣＩ）の化合物を製造
するに際して中間体として有用な新規な化合物である。

従って、本発明は一般式（ｎ）によって表わされる化合
物も提供する。

ＩＩ 〔上式中、Ｒ１は式ＣＩ）につき定義された通りである
が、さらｖｃＲｌｃｒ＞１つｈｓ２−４と６−９の位置
の１つにある００Ｒ５を表わすことができ、そしてＲ５
は（Ｊ、Ｂｒ　、　ＱＣ！６Ｈ４−１）−ＮＯ２、Ｑ−
（１−Ｎ−ベンゾトリアゾール）、１−Ｎ−イミダゾー
ル、または０−（２−Ｎ−メチルｅリジニウム）塩を表
わす。〕 また上記の化合物の５−または１０−モノ−Ｎ−オキシ
ドおよび５．１０−ジ−Ｎ−オキシドも、提供する。

一般式（旧の化合物であって、式中のＲ５がＯＨであり
、且つＲ１は式（Ｉ）のように定義されるが、ＮＯ２で
はなくて、さらに６−９の位置において０００Ｈを表わ
すことができる化合物の１ｉｌｌ換フェナジン−カルボ
ン酸は図式Ｉに要約される工程によって製造することが
できよう（ニス・アール・チャランド、アール・ビー・
）１−パート、お工びエン、１９７０　（１４２３）　
：　Ｓ、　Ｒ１０ｈａｌｌａｎｄ。

Ｒ，Ｂ、　Ｈｅｒｂｅｒｔ　ａｎｄ　Ｆ、　Ｇ、　Ｈｏ
ｌｌｉｍａｎ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ。

■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　■■ 図式！ 図式Ｉにおいて、Ｒ６は水素原子またはハロゲン、ＳＨ
、０ＯＨ２Ｐｈ　、　　ＯＰｈ％　ａｙ３．０ＯＯＨ、
Ｎｏ２、適当に保護されたヒドロキシまたは適当に保護
されたアミン各官能基により任意に置換された低級アル
キル基または低級アルコキシル基、ＮＨ３０２Ｒ２、Ｎ
ＨＯＯＲ２、ＮＨＯＯＯＲ２または５Ｒ２（上式中、Ｒ
２は前記の定義の通りである）などの５つまでの基を表
わし、または隣りの位置にあるいずれか２つのＲ６は外
のベンゼン環の一部として−ＱＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
または−〇−（１！Ｈ２−０−を表わし、そしてＸはＣ
Ｉ％Ｂｒまたは工である。

置換アニリン（ＩＶ）と３−ニトロ−ハロ安息香酸（Ｖ
）を（好ましくは銅触媒反応により）縮合するとＮ−フ
ェニルアントラニル酸（Ｖｌ）を与え、後者は（好まし
くはアルカリ中ＮａＢＨ，と共Ｋ）還元環化な受ケて、
フェナジン１−カルボンｒＲ（■）を与える。上式中で
Ｒ６は６．７．８および／または９の位置におけるＩ！
！１１！基を表わす。Ｒ６がＮＯ□である化合物（ＩＶ
）は付随する還元のためＫＨ２がＮＨ２であるｔＲ（■
）を与える。式（■）の化合物でＲ６がＲ１を表わす（
Ｒ１は式ＣＩ）に定義された通りである）と、それはま
た式（■）の化合物でもある。別途に、またはその上、
適当な置換反りにより、Ｒ６が前記の定義通りである式
（■）の化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）に定義された通りで
あるが、さらにＲ１の１つは６−９の１つの位置でＣ０
ＯＨを表わすことのできる式（■）の化合物に変換する
ことができる０式（Ｖｌ）の化合物は後述のように活性
化されて式（ＩＩ）の化合物になる。

図式■におけるＲ６が潜在的に置換可能な基（飼えば、
ハロゲン、ＳＨ、ｏｃｕ２ｐｈ　、　ｏｐｈ　。

ＮＨ３０２Ｒ２、ＮＨ００Ｒ２、ＮＨＯＯＯＲ２または
５Ｒ２）であり、特に２′の位置にあると、閉環がＲ６
を失なうことにより種々な程度に起り、所望の生成物と
共に親の酸（■、Ｒ６＝Ｈ）の混合物を与える。そのよ
うな混合＊は大規模の場合に分離が困難であるσ）で、
このような化合物の合成の他の工程が発見された。

そのような一工程が図式ＵＫ要約されている。

Ｒ，０ＯＯＨＲ６（２００Ｈ （ＩＸ）　　　　　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　
　　（Ｘ）図式■ （■Ａ） 図式Ｈにおいて、Ｒ６と又は前記に定義された通りであ
り、Ｒ６に対する条件は特定の位置に限定される。この
工程は対称の２．６−二置換アニリン（ＩＸ）を使用し
、次にＲ６基１つを失なうことにより閉環して、明確に
９−置換フェナジンー１−カルボン酸ＣＶＩＩＡ）を与
える。この工程は非常に有用であるが、しかしくＸ）を
生成する反応が適度の収率で進むためには潜在的置換可
能な基Ｒ６を小さい形のもの（例えば、０ＯＨ３、７）
に限定され、且つ明確に９−置換フェナジン酸の合成の
みにしか応用できない。１つの１１換可能の基を使用し
ながらさらに用途の広い工程が図式■に要約されており
、この工程も本発明の一部を形成している。

Ｉ）　　　　閑　　　　　（ＸＩＩＩ）図式■ （■） 図式■において、Ｒ６と又は前記に定義された通りであ
る。フッ素化置換アニリン（Ｘ［）と６−二トロー２−
ハロ安息香酸（■）の反応は２′−フッ素化誘導体（Ｘ
［［）を与える。上記に要約したような還元閉環の結果
、フッ素の選択的除去が明確な閉環に導くので、この工
程をエローｓ−工ひ８−置拠フエナジンー１−カルボン
酸の明確な合成に特に適している。

図式■の一般式（Ｘ）と図式■の（Ｘ［ＩＩ　）によっ
て表わされる化合物は式（１）の化合物の製造に役立つ
新規な化合物であり、従ってそれらは本発明σ）一部を
形成する。

２−１５−または４−の位置に少なくとも１つの置換基
を有するフェナジン−１−カルボン酸を図式Ｉの一般工
程により製造するためには高度に置換された安息香ｅｌ
ｌ（ＸＶＩＩＩ）の製造が必要であり、後者は図式片に
描かれるようなイサチン（ＸＶＩ　）を経由して製造さ
れるのが最善である。

図式片において、Ｒ６は前記の定義の通りであるが、た
だ化合物（ＸＩＶ）と（ＸＶ）における６−の位置に置
換基が許されない。適当に置換された２−ニトロアニリ
ン（ＸＩＶ）とクロラール水和物およびヒドロキシルア
ミンとの反応はインニトロンアセトアニリド（ＸＶ）を
与え、後者は酸性条件で環化されて置換イサチン（ＸＶ
Ｉ）を与えることができる。

酸化開環するとアントラニル酸誘導体（Ｘ■）を与え、
後者は次にずンドマイヤー条件の下にヨード酸（肩）を
与える。図式■に述べた工程に従って、図式■または図
式■は次に２−１３−または４−位置に少なくとも１つ
σ）置換基を有する置換フェナジン−１−カルボン酸（
■Ｂ）に導き、さらに式（ＩＶ）、（ＩＸ）またはＱｌ
ｌ）の＃換アニリンがヨード酸（復１）と反応させられ
るならば、６−９の位置にあり得る１つ筐たは複数の置
換基を有する置換フェナジン−１−カルボン酸（■Ｂ）
に導くこともある。

望ましければ、または必要ならば、適当な置換反応によ
って、式（■）、（■Ａ）または（■Ｂ）の化合物（上
式中でＲ６は前記の定義の通りである）は式（■）の化
合物（上式中、Ｒ１は式（Ｉ）のために定義された通り
であるが、さらにＲ１の１つは２−４と６−９の位置σ
）１つでＣ０ＯＨを表わすことができる）に変換するこ
とができる。

一般式（ｖｌ）の化合物は適当なへロｒン試薬（列えば
、Ｐ（４５、ｐｃｃｚ３、しかし好ましくは５ＯＣｊ□
）との反応によって活性化されて、式（ＩＩ）の化合物
（上式中でＲ５は（Ｊである）を与えろことができる。

同様に一般式（■）の化合物をＰＯＢｒ３または好まし
くは５ｏＢｒ２によって活性化すると式（ＩＩ）の化合
物（上式中でＲ５はＢｒである）を与える。

フェナジン−１−カルボン酸（Ｖｌ）とトリス（４−ニ
トロフェニル）ホスファイトとをピリジン中で反Ｃさせ
ると、４−ニトロフェニルエステル誘導体（■）（上式
中、Ｒ５は００６Ｈ４−ｐ−Ｎｏ２である）を与える（
ビー・エフ・ケイン、ジー・ジエー・アトウェルお工び
ダブリュー・ニー・デニー、ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリー。

２０巻、９８７頁、１９７７年：　Ｂ、　Ｆ、　Ｃａ１
ｎ。

Ｇ、Ｊ、Ａｔｗｅｌｌ　　ａｎｄ　Ｗ、Ａ、Ｄｅｎｎｙ
、Ｊ、Ｍｅｄ、○ｈｅｍ、。

２０．９８７（１９７７））。

フェナジン−１−カルボン酸（■）と１．１′−カルボ
ニルジイミダゾールをＤＭＦまたはＮ−メチルピロリド
ン中で反応させると、式（ｎ）のイミダゾール誘導体を
与える（上式中％Ｒ５は１−Ｎ−イミダ・戸−ル、すな
わち、 ＼〆 である）。

フェナジン−１−カルボン酸（■）と２−クロロ−Ｎ−
メチルピリジニウム塩とをＤＭＦまたはＮ−メチルピロ
リドン中で反応させると式（ｎ）　ノ２−Ｎ−メチルピ
リジニウム塩エステルを与える（上式中、Ｒ５は０−（
２−Ｎ−メチルピリジニウム）ｅ である）。

７エナジンー１−カルざン酸（■）とビス（１−Ｎ−ペ
ンケトリアゾール）カルボネートとをＤＭＦまたはＮ−
メチルピロリドン中で反応させると式（ｎ）の１−Ｎ−
ペンツトリアゾールエステルを与える（上式中、Ｒ５は
０−（１−Ｎ−ベンゾトリアプール）、すなわち、 である）。

式（■）の化合物において、Ｒ１の１つがさらに２−４
と６−９の位置の１つでＣｏｏｌを表わすことができる
場合には、上記の活性化工程は式（ＩＩ）の化合物を与
えるが、上式中でＲ１の１つがさらに２−４と６−９の
位置の１つで０ＯＲ５を表わすことができ、そしてＲ５
は前記の定義の通りであ　　　　するが、便用される活
性化工程に関係する。

一般式（ｎ）の化合物（上式中、Ｒ５は前記の定義の通
りである）は次に前記のような一般式（Ｉｌｌ）の適当
な第１級アミンとカップリングされて、一般式ＣＩ）の
化合物を与える。

式ＣＩ）の化合物のＮ−オキシド変形を図式ＶＫ要約さ
れる一般的方法によって製造することができる（ケミカ
ル・アープストラクト：　９ｈｅｍ、　ＡＩ）８−書ｒ
−１７４：　ｐ８８０４，９　）。

（■）　　　　　　（ＸＸ）　　　　　　　（ＸＸＩ）
図式Ｖ 図式■において、Ｒ１は２．３．７．８および９の位置
においては前記に定義された通りであるが、４と６の位
置においてはクロロ基エリも小さい基に限定される。

フェナジン−１−カルボン酸（Ｖｌｌ）をＨ２Ｏ２によ
って酢酸中で酸化すると選択的に５−Ｎ−オキシド（Ｉ
Ｘ）を与える。後者は前記の方法によって望みの生成物
（Ｘ）に仕上けることができる。

次の第１表と第■表は一般式（Ｉ）によって表わされる
化合物のうち、その代表的なものであり、且つ本発明の
方法によって製造できる２８の化合物について物理的デ
ータを挙げている。第１表において次の用語と略号が使
用されている。

ＭＰ　＝報告された酸付加塩の融点、℃Ｒｍ　＝逆相分
配クロマトグラフィーからの化合物の親油−親水平衡の
尺度である。Ｒｍは１−オクタツール／水系で俳られた
分配係数と一次的関係にある。

ＣＮＩＮへへへへへへへへへへへヘヘ 寸Ｌｎ＜ｌ”−、Ｃｏ　（ｈローへ哨寸膿づｈ■１’−
ｖ”　ｖ−ｒ　ｖ−？−ヘへへへへへへヘヘー　　へ　
　Ｎ″１　　　寸　　−く　　ト　　ω　　Ｇ　　Ｏ−
へ哨寸膿（への−ローへ哨寸唖くへの Ｗ　　　Ｉ’−ｒ　　　Ｗ　　　９−ｆｆ　　　ｒ　　
　へ　　へ　　ヘ　　ヘ　’Ｎ（’％ｌ　　ヘ　　ヘ　
　Ｎ以下の実施列は一般式ＣＩ）の化合物の製造を説明
するものである。

物１の製造 （Ｖｌ　ｙ　Ｒａ　＝Ｈ） ２０　ｇ（０，０８１モル）の２−ブロモー３−二トロ
安息香酸、１５ｇ（０，１６モル）のアニリン、１１の
ｃｕｃ！、　２５−のＮ−エチルモルホリンおよび４０
．ｄのブタン−２，６−ジオールの混合物を８０℃で４
時間加熱してから、冷却した混合物を０．１Ｎアンモニ
ア水浴液（２００ｍ）で希釈した。活性炭で清澄化して
から、セライトを通して濾過した後、深赤色の溶液を徐
々に希塩酸中に注入して、Ｎ−７エールー６−ニトロ７
ノトラニル酸を得た。（１９，４，９，収率７４　％　
＞　Ｍ、　Ｐ。

（ＭｅＯＨ（ａｑ）　１９２−１９５°Ｇ（文献１９５
−１９６℃−ニー・ニー　・　プールドベルブとダゾリ
ニー・ケリー、ジャーナル・オシ・ケミカル・ンサイエ
テイ、１９４６年、１０２頁：　Ａ、　Ａ。

Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ａｎｄ　ｖｒ、ｘｅｘｌｙ、、７０
Ｂ　、　　１　９４６　．１０２）４玉ナジンー１−カ
ルボン酸（■；　Ｒ６＝Ｈ，■：Ｒ＝Ｈ） ３−３０．９　（０，０１３モル）のＮ−フェニル−５
−ニトロアントラニル酸の７５−の無水アルコール溶液
で３１の溶解したナトリウムを含むものを２ｇのＮａＢ
Ｈ，で処理してから、その混合物を還流下に１２時間加
熱した。溶媒の大部分を蒸留除去してから、残留物を水
に溶解した。溶液を濾過してから次に希塩酸に注入して
、７エナジンー１−カルボン酸を得た。（２，２１、Ｓ
ｉ　、収率７７俤）Ｍ、　Ｐ、　（ＭｅｏＨ）　２４０
−２４１°０（文献２６９−２４０°Ｇ、−ニス・アー
ル・チャラント、アール・ビー・バーバートおよびエフ
・ジー・ホリマン、１４２３頁：　８．　Ｒ，（：！ｈ
ａｌｌａｎｄ、　Ｒ，Ｂ、　Ｈｅｒｂｅｒｔａｎｄ　Ｆ
−Ｇ−Ｈｏｌｌｉｍａｎｓ　Ｊ−０−８−Ｃｈｅｗ、　
Ｃ！’ｊｍｍ。

１９７０．１４２３） カルボキサミドヒドロクロリド（第１表の化合物１．９
　（４，５ミリモル）のフェナジン−１−カルボン酸の
５０　ｄ　８０Ｃｊ２中溶液を３０分間還流加熱してか
ら、真空下に過剰の８０Ｃｊ２を除いた。３ｔＲｔのＮ
、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの乾燥０ＨｚＣｌｚ　
（２００＋ｄ　）中溶液を添加して、その混合物を攪拌
して固形物をすべて溶解させた。

（：！Ｈ２ｃｚ２溶液を水で２回洗ってから、希塩酸で
２回抽出した。水浴液層な＃ＮＨ３溶液で塩基性にして
から、クロロホルムで抽出した。乾燥してから溶媒を除
くと固体が得られ、その固体を最小量のメタノール中に
溶解してから当社の濃塩酸で処理した。酢酸エチルを添
加すると結晶性の沈殿を生じ、その沈殿ｔメタノールー
酢酸エチルから再結晶させて、Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−フェナジン−１−カルボキサミドヒドロク
ロリド（第１表の化合物１）を得た。（０，９７，！９
、収率６６係） 第１表の化合物２．５．４お工び７は同様にして７エナ
ジンー１−カルボン酸から上記の工程において適当なア
ミンの置換によって製造された。

１５ｆＩ（０，０８モル）の２−アミノジフェニルエー
テル、１０．９　（０，０４モル）ぴ）２−ブロモ−３
−ニドＯ安息香酸、１１のＣｕＣＪ、１５−σ）Ｎ−エ
チルモルホリンおよび２５−のブタン−２，６−ジオー
ルの混合物を８０°Ｃで４時間攪拌してから、冷却させ
た。混合物を０．０１　Ｎ　ＮａＯＨ溶液で希釈し、活
性炭で清澄化してから、セライトを通して濾過した。そ
の濁った浴液に次に２−アミノジフェニルエーテルの種
晶をまいて、未反りσ）出発原料を沈殿させた。その結
果生じた透明な赤色浴液を希塩酸で酸性にしてＮ−（２
−フェノキシフエニｋ　）　−５−ニトロアントラニル
酸ヲ得り。

（１５，０＆、収率９１％）　Ｍ、　Ｐ、　（ベンゼン
−石油エーテル）１５３−１５５°Ｃ１分析Ｉｊ４１Ｉ
定値：ａ　、　　６４．９　　；　　Ｈ，３，９；　　
Ｎ　＊　　８．０　　：　　０１９Ｈ１４Ｎ２０５はａ
、　６１．１　；　Ｈ，４，０；　Ｎ　、　８．０％を
要する。

（■；　　Ｒ６＝９　−　ＯＰｈ　、　■　；　　Ｒ１
＝　９−０Ｐｈ）Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−３
−ニトロアントラニル酸（１０，Ｖ、２．８５ミルモル
）ヲ１０．９のＩＪａＢＨ４と共に６００−の２　Ｍ　
ＮａＯＨ中で４８時間還流加熱した。冷却した混合物を
濾過してから、粗生成物を採集した。これを熱水に溶解
してから濃塩酸で酸性にすると沈殿を生じたが、これは
望みの生成物と、出発原料の直接還元に裏って誘導され
たアミンの混合物□から成っていた。

乾燥させた混合物を沸とうするメタノール中にけん濁さ
せ、十分なトリエチルアミンを加えてすべてＱ）固体を
確実に溶解させ、濾過した後溶液を氷酢酸で酸性にして
、９−フェノキシフェナジン−１−カルボン酸の結晶を
得た。（収獣０．３９ｇ、１０％）　Ｍ、　Ｐ、　２ろ
２−２３４°（分析：Ｃ９７２，１；　Ｈ、３，９；　
Ｎ　＋　８．９　、０ＩＧ）Ｈ１２Ｎ２０３はａ　、　
７２．１　；　Ｈ，３，８；　Ｎ、　８．９％を要する
。）原溶液混合物からの濾液を濃塩酸で酸性にして、フ
ェナジン−１−カルざン酸を得た（収ｔ１．５８１２５
％）。これは閉環の間にフェノキシ基の置換の結果とし
て形成された。

リド　第１表の化合物２４ ９−フェノキシフェナジン−１−カルボン酸［１，ｌｉ
ｔ、２．８５ミリモル）の５０　ｄ　５ｏ（Ｊ２中尋液
を３０分間還流加熱してから、真空下に溶媒を除いた後
、残留物をＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３−）
の０Ｈ２Ｃｊ２　（２００ｓｍｇ　）中の溶液により処
理した。そのａＨ，、ａｔ２溶液を水で２回洗ってから
、０．１　Ｍ　ＨＣｊで４回抽出した。水浴ｆＬ１ｇ７
Ｉを濃ＮＨ３溶液で塩基性にしてから、新鮮な０Ｈ２（
Ｊ□で抽出した。乾燥してから溶媒を除くと０．８ＩＣ
７３％）のＮ−（２−ジメチルアミンエチル）−９−フ
ェノキシフェナジン−１−カルざキサミｒを得て、これ
を１当置の濃塩酸によりメタノール浴液を処理すること
によってその塩酸塩に変換させた。その生成物を酢酸エ
チルで沈殿させることにより遊離させてから、メタノー
ル−酢酸エチルから再結晶させた。Ｍ−Ｐ、　２３９−
２４１°Ｃ，６６，８５，９（０，０５モル）の２．６
−ジメチトキシアニリン、１２．４．９　（［１，０５
モル）σＪ２−プロモー６−二トロ安息香酸、１ｇのｃ
ｕｃｚ、２０−のＮ−エチルモルホリンお工び２５−の
ブタン−２゜３−ヅオールの混合物を攪拌して、窒素下
に３時間８０°Ｃ′″ＣニアＪＯ熱した。冷却の後、混
合物を０．０１Ｎ　ＮＨ３水溶液で希釈し、活性炭を加
えてから、そのｍ液をセライトを通して濾過した。希塩
酸で酸性にするとＮ−（２，６−シメトキシフエニル）
−６−ニトａアントラニル酸を得た（６．４１，９゜収
率４０％）。Ｍ、Ｐ、　（ベンゼン）１７６−１７８０
ｃ１分析測定値：ｃ、５６．２；Ｈ，４，４；Ｎ。

８．７、Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０１１は０　、５６．６　；
Ｈ，４−４；Ｎ。

８．９係を要する。

（■Ａ　＊　Ｒ６＝ＯＯＨ３ｍ　Ｖｌ　；　Ｒ１＝９−
　ｏｃＨ３）ニトロアントラニル酸（１５，４ｇ、０．
０４８モル）の２００ｍメタノール溶液で２０．Ｖの溶
解したナトリウムを富むものに１０ｇのＮａＢＨ，を７
１０えてから、その溶液を４８時間還流加熱した。真空
下に溶媒を除いてから、残留物を水に溶解して、濾過し
た。希塩酸にエリ酸性にすると粗生成物を得て、これを
乾燥してからクロロホルムで抽出した。クロロホルムを
除くと、９−メトキシフェナジン−１−カルボン酸を得
た（７．１．＠、収率５８％）。Ｍ、Ｐ、　（Ｍｅｏａ
）　２５８−２５９°Ｃ（文献２６２−２６６°Ｃ−ぎ
−・ケー・ブルーフ、ニス・アール・チャランド、エム
・イー・フラッド、アール・ビー・バーバート、エフ・
ジー・ホリマンお工びピー・ニス・イバーンン、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ンサイエテイ・パーキン　工、
１９７６年、２２４８頁：　Ｐ、に、　Ｂｒｏｏｋｅ　
、　８．Ｒ，（ｌｘａｌｌａｎｄ。

Ｍ＋１！ｉ、Ｆｌｏｏｄ　　、Ｒ，Ｂ、Ｈｅｒｂｅｒｔ
　　＃　　Ｆ、Ｇ、ＨＯｌｉｍａｎａｎｄ　ｉＮ、　　
よりｂｅｒｅｏｎ　　、Ｊ、Ｏ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ　工
　。

１９７６．２２４８）。（上６ピの還元が２ＮＮａＯＨ
中て行なわしたとき、単離された収率は１７チであった
。） ド　第１表の化合″＊２１ ５　ｇ（０，０２モル）σ）９−メトキシフェナジン−
１−カルボン酸の５５　ｄ　ＤＭＦ’中けん濁液を順次
６．５ｇの１，１′−カルボニルジイミダゾールと６−
〇Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンにより処理してか
ら、１当量の濃塩酸で処理した後、Ｎ−（２−ジメチル
アミノエチル）−９−メトキシフェナジン−カルボキサ
ミドを得た（６．９．８３％）。

Ｍ−Ｐ、（Ｍｅｏｎ）　２５５℃（分解）。

１７　、ｌｉｌ　（０，１１７モル）の５−クロロ−２
−フルオロアニリン、１９．ｌｉ’（０，０７７モル）
の２−プロモー６−二トロ安息香酸、２ｇのｃｕｃＪ、
、３０−のＮ−エチルモルホリンお工び４０−のブタン
−２，３−ジオールの混合物を９０°Ｃで２０時間、加
熱攪拌した。標準的に操作してＮ−（５−クロロ−２−
フルオロフェニル）−６−ニトロアントラニル酸（７，
５ｇ、収率６１％）を得た。Ｍ　、Ｐ。

（ベンゼン）１９９−２０１°Ｃ１分析測定値：ａ、　
５０．５　；　Ｈｌ　２゜４；Ｎ、８．８、Ｃ１３Ｈ６
ＣｊＦＮ２０４はｃ、　５０．３　；ｎ、　２．６　；
　Ｎ　、　９．０チを要する。

ｆ３−／ａａフェナジンー１−カルボン酸（■：　Ｒｓ
＝　８−Ｃｊ　＋　Ｖｌ　；　Ｒ１＝６−（Ｊ　）６．
８．９　（０，０２２モル）のニトロアントラニル酸と
、４ｇのＮａＢＨ，の５５０　＊　２　Ｎ　ＮａｏＨ中
溶液中温液物を１時間還流加熱してから、冷却させた。

結晶性の沈殿を採集し、２　Ｉ　ＮａＯＨで洗い、水に
溶解して、その溶液を濾過した。

希塩酸で酸性にすると８−りａ口フエナジンー１−カル
ボン酸を得た（３．６２＃、収率６４％）。

Ｍ、Ｐ、　（ＭθＯＨ）　２８６−２８９℃。分析測定
値二〇＋　　６０．０　　：Ｈ，２，７；Ｎ、　　１　
１．０　　；ａｔ、　　１４．０：（４３Ｈ７ＣＪ、Ｎ
２０マ　は　ｃ　　＋　　　６０．４　　；　　）！、
　　　２．７　　；　　Ｎ、１０．８；（Ｊ、１３．７
チを要する。

（第１表の化合物１９） １．４２１１（０，００５５モル）の８−クロロフェナ
ジン−１−カルざン酸の４０　ｄ　ＤＭＦ中けん濁液を
順次１．１′−カルボニルイミダ・戸−ル（１，８Ｌ０
．０１モル）と５−のＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチレン
ジアミンの１００　＋ｄ　ａＨ２ｃｔ、、、中溶液とで
処理した。有機層を水で２回洗ってから、希塩酸で抽出
した・希アンモニア水浴液で塩基性にしてかう、０ＨＣ
４，３で抽出するとＮ−（２−ジメチルアミンエチル）
−８−クロロフェナジン−１−カルボキサミドが得られ
、これをその塩酸塩に変換してから再結晶した（全収量
１．５＃、７５％）。Ｍ、　Ｐ。

（Ｍｅｏａ−ｚｔｏＡｃ）　２５３−２５５６Ｃ０ｉＩ
表の化合物５も同様に７エナジンー１−カルボン酸（実
施列Ａによって製造された）とＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）エチレンジアミンから、１．１′〜カルボニルジ
イミダ・ｔ−ルをカップリング剤として使用し、実施Ｐ
Ｊ　Ｄに述べられた工程によって製造された。

（■Ｂ　；　Ｒ６＝５−　ＣＨ３ｍ　［；　Ｒ１＝　３
−ＣＨ３＞４−メチル−２−ニトロアニリントクロラー
ルおよびヒドロキシルアミンとσ）標準的条件の下にお
ける反応（シー・ニス・マーベルとジー・ニス・ハイエ
ルス、「オルガニック・シンセシス」、コレクティブ・
ボリューム　１．１９４１年、６２７頁：　（！、Ｓ、
　Ｍａｒｖｅｌ　ａｎｄ　Ｃ）、Ｅｌ、　Ｈｌｅｒｓ、
　’Ｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｔｓｗ、　　００１
１．　　ＶＯｌ、　　１　　、　１　９　４　１　　ｐ
、　　３２７）に工って４−メチル−２−ニトロイソニ
トロンアセトアニリド（ＸＶ、　Ｆｔ６＝　４−０Ｈ３
）を収率３３％で得た。Ｍ−Ｐ、　（石油エーテル）１
５３−１５６０Ｃ１分析測定値：　０．４８．７　；Ｈ
ｌ　４．１　；Ｎｌ１　　Ｂ、８　　；　　Ｃ，Ｈ９Ｎ
３ｏ、は０．４Ｂ、４　　；）！、４．１　　：Ｎ。

１８．８％を要する。

そのインニトロンアセトアニリ−の閉環を濃硫酸に工り
８０−９５°Ｃで１５分間行なって５−メチ／ｌ／　−
７−二）　ｏサイサｆ　ｙ　（ＸＶＩ　；　Ｒ６＝５−
Ｃ！Ｈ３）を収率８７％で得た一Ｍ、Ｐ、　（含水メタ
ノール）２１６−２１８℃（文献Ｍ、Ｐ、　２０２−２
０３°Ｃ−ブウーホイ、Ｎｇ、Ｐｈ、、ビュルタン・ン
シエテ・シミー・フランス、１９４６年、５８６頁：　
Ｂｕｕ−Ｈｏｉ　Ｎｇ、　Ｐｈ、、　Ｂｕｌｌ、ＳＯＣ
，Ｃｈｉｎ、　Ｆｒａｎｃｅ、　１９４６．１５’ｇ（
０，０７３モル）のニトロサチンの４００ｄ　２　Ｎ　
ＮａＯＨ中けん濁液を１５ｍの２７％過酸化水素により
室温で処理してから、その混合物を１０分間攪拌した。

その結果生じた溶液を濾過してから、氷酢酸で酸性にし
て、５−メチル−６−二トロアントラニル酸（ＸＶＩ　
；　Ｒ６＝５−　ｑＨ３）を得た（１３．５７１．９５
％）　。Ｍ、Ｆ、　（ＭｅＯＨ）　２５３−２５５℃、
（文献Ｍ、Ｐ、　２５６−２５７°Ｃ−アール・アダム
スとエイチ・アール・スナイダー、ジャーナル・オデ・
アメリカン・ケミカル・ンサイエテイ、１９３８年、６
０巻、１４１１頁；１３．５７．９　（０，０６９モル
）のアントラニル酸の６０−浸硫酸中浴液を、７Ｉｉ（
０，１モル）り）ＮａＮＯ２０６０ｄｌｌ硫酸溶液と０
°Ｃで混合し、その攪拌された混合物に１２５−の８５
チＨ３Ｐ０．を、温度を１０°Ｃ以下に保つように計ら
れた速度で添加した。さらに８時間後＆（８ｇの尿素を
加え、１５分後にその混合物を５００ｙの氷の上（注い
だ。濾過した溶液を、２５ＩＩのに工の水４〇−中溶液
で処理してから、混合物を沸とうする水浴中で１５分間
加熱した後、冷却させた。濾過と乾燥ト行って２−ヨー
ド−５−メチル−６−二トロ安息香酸（ＸＯＩ　ｔ　Ｒ
ａ＝５−ＣＨ３）　（１９−２６ｊｉ、　９１　　　：
多収率）を得た。Ｍ−Ｐ、　（含水ＭｅＯＨ）　２１　
［）　−２１２°Ｃ，（文献Ｍ、Ｐ、２０７−２０９°
Ｇ−アール・アダムスとエイチ・アール・スナイダー、
イエティ、１９３８年、６０巻、１４１１頁：Ｒ４Ａａ
ａｍｓ　　ａｎｃｉ　　Ｈ，Ｒ，５ｎｙａｅｒ、ＪＡＣ
８，１９３８６０，１４１１）。

１９．２６＃　（０，０６３モル）のヨード酸、１１．
２、！ｉｌ　（０，１２モル）ｃｏアニリン、２９のｃ
ｕｃｔ、２５ｄのＮ−エチルモルホリンおよび４０−の
ブタン−２，３−ジオールの混合物を９０℃で３時間加
熱してから、生成物を希アンモニア水溶液中に抽出した
。セライトを通して濾過してから、酸性にするとＮ−フ
ェニル−５−メチル−３−ニドロア：ｙ　）　ラニル５
／ｌ　（ＸＩＸ　；　Ｒ６＝５−　Ｃ！Ｈ３）を得ｆ、
−（１５，３ｇ１８９％収率）、、Ｍ、Ｐ、　（ベンゼ
ン）１７７°−１７９°Ｃ（文献Ｍ、Ｐ、　１７４℃−
ニス・エム・セイン、ニス・エヌ・チャクラパルティ、
および１１Ｎ、パーマニク、ジャーナル・オプ・インデ
アン・ケミカル・ンサイエティ、１９３２年、９巻、３
５頁、ケミカル・アブストラクト　１９３２年、２６巻
、４０６７頁；　Ｓ、Ｍ、　５ａｎｅ、　Ｓ、Ｎ。

２６．４０５７＞。

１２１１のニドロア７トラニル酸の５００−ＥｔＯＨ中
溶液で２３ｇのナトリウムを含むものを６９のＨａＢＨ
４で処理してから、その混合物を還流下に１時間加熱し
た。溶媒の大部分を真空下に除き、残留物を水に溶解し
てから濾過した。希塩酸で酸性にして、６−メチル７エ
ナジンー１−カルボン酸（■、Ｒ，＝３−ＯＨ５）を得
た（５．７，９．４８ｔ４　）ｅ　Ｍ、Ｐ、　（Ｍｅｏ
ａ）　２１２−２１　！ｊ℃。分析側定値：０．７Ｃ１
，５：Ｈ，４，４；　Ｎ、　１１．６；Ｃ１４Ｈ１ＯＮ
２０２はＯｔ　７０．５　；　Ｈ，４，２；　Ｎ、　１
１．Ｂ係。

（第１表の化合物１０） ２　ｇ（８，４ミリモル）の３−メチルフェナジン−１
−カルボン酸の４０　ｄ　ＤＭＦに攪拌したけん濁液を
、２．７．９　（０，０１７モル）の１，１′−カルポ
ニルノイミダゾールと共に室温で処理して、５分後に透
明な浴液を得たが、間もなく後にイミダゾ−ルの結晶カ
起った。Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン５−のａＨ
２ｃｊ２１００−中溶液を添加してから、反応混合物を
通常の方法で操作して、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−３−メチルフェナジン−１−カルポサミドヒドロ
クロリｒを得たｃ２．２５ｇ、７Ｂ％）。Ｍ、Ｐ、　（
ＭｅＯＨ４ｔＯＡｃ）２３６−２３８°Ｃ０ 実施Ｆ！ＡＩＦ：　　図式Ｖの方法による第１表の化合
物６の製造 （ＸＸ　；　Ｒ１＝Ｈ） フェナジン−１−カルボン酸（２，５ｇ、　１１．２ミ
１１モル）の氷酢酸２５〇−中溶液を５０−の３０％Ｈ
２０゜で希釈して、その結果生じた溶液を５５−６０°
Ｃで２４時間攪拌した後、５００ｄの水で希釈してから
、冷却させた。オレンジ−黄色結晶を採集して、乾燥し
た（収３４１．Ｑ１，９．３８％）。Ｍ、Ｐ、　（ＡＣ
ＯＨ）　２２２−２２５℃（文献Ｍ、　Ｐ。

２２６°Ｃ−ニス・ワタナベその他、ドイツ特許第１，
９３５．７０５号、１９７０年６月１９日：８、ｗａｔ
ａｎａｂｅ、　　ｏ、　　８ｈｉｇｅｒｕ、Ｍ、Ｓｕｇ
ｉｙａｍａ、　　Ｈ。

Ｋｏｎａｏ、　　Ｇｅｒｍａｎ　　ｐａｔｅｎｔ　　１
，９　５５ｍ７　０　５　　＊　　１　９Ｍａｒ１９７
０：ケミカル・アブストラクト、　Ｃｈｅｍ。

クロリド （第１表の化合物６） フェナジン−１−カルボン酸−５−Ｎ−オキシド（１、
！ｉ＋　、　４．１６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ　１５−
中浴液を１．４　ｇ（２当量）の１．１′−カルボニル
ジイミダ・ｔ−ルと共に処理して、５分間以内に透明な
溶液を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２−
）をその冷却した溶液に加えて、さらに５分後にその混
廿物を１５０ｍ！のジクロロメタンで希釈した。有機層
を水で２回洗ってから、次に０．１Ｍ塩酸で抽出した。

水層な濃アンモニア水で■ 塩基性にしてから、ゾクＧｏメタンで抽出した。

乾燥ＣＮａ２５Ｏ４）　シた汝、溶媒を除き、生じた残
渣を最小量のメタノール中に溶解した。濃塩酸（０，５
ｍ）を加えてから、その浴液を酢酸エチルで希釈して、
得られた生成物を採集し、アセトンで洗ってから、メタ
ノール−酢酸エチルから再結晶させた。（収量０．９８
．９　、６８％　）　Ｍ、Ｐ、　２１５−２１７°Ｃ０ 実施列Ｇ 第１表の化合物８．９．１１−１８．２０゜２２．２３
および２５−２８の製造σ）ための置換フェナジンカル
ボン酸は本質的に前記実施列Ａ−Ｅに述べた方法によっ
て製造された。夫々の製造の詳細を短かく下記に述べる
。各置換フェナジンカルボン竣を次にＮ、Ｎ−ジメチル
エチレンジアミンと、実施列Ａに述べた工程を使用して
酸塩化物の製造によるか、または実施列りに述べた工程
を使用して１．１′−カルボニルイミダゾールを用いる
その酸のカップリングによるかして、反応させる。

Ｒ工＝６−Ｃ’０２Ｈ） ２−（３−カルボキシフェニル）−３−二トロアントニ
ル酸（ＶＩ　＊　Ｒ６＝３−　（！０２Ｈ）を！　夕／
　−ル中で還元して製造した（フラッドその他、ジエー
・１９７２．６２２）。少量の１．８−ジアジｒをＤＭ
Ｆからの再結晶によって除いた。

ｕ１＝２−ｃｇ Ｎ−フェニル−６−クロロ−６−ニトロアントＲ，＝６
−Ｃ１）を水の中で還元することにエリ製造した。

（ＶＭ　　；　　Ｒ１＝　３−　ｏｃＨ３）３−１０ロ
フエナジン−１−カルｄ：ン酸（■；Ｒ６＝３−Ｃ１）
から、メタノール中で八日ｒンをメトキシドに置換する
ことにエリ製造した。

Ｆ１＝３−（：Ｊ） Ｎ−フェニル−５−１０ロー３−ニトロアントラニル酸
（Ｖｌ；Ｒ６＝５−０２）から水中で還元することにエ
リ製造した。後者σ〕化合物は２．５−ジクロロ−６〜
ニトロ安息香酸とアニリンの反応によって生成された。

１（１＝６−Ｃ４Ｈ６） Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ニトロアントラニル
ν（Ｖｌ　：　Ｈ５＝　３’−０Ｈ３）をエタノール中
で還元することにより製造した。これはその異性体の８
−メチル酸から、　５ｉ０２上メチルエステルのクロマ
トグラフィにより分離された。（ビュドシＲ１＝６−Ｃ
２） Ｎ−（３−１’ロロフエニル）−３−ニトロアントラニ
ル酸（Ｖｌ　；　Ｒ６＝　３’−Ｃｊ　）を水中で還元
することにより製造した。これはＤＭＦから再結晶でる
ことにエリ異性体の８−クロロ酸から分離された。

７−メチルフェナジン−１−カルボン酸（Ｖ鳳　；　　
　Ｒ１＝＝　　７　−　　ＣＨ３）　　、９−メチルフ
ェナジン−１−カルボン酸（■；　Ｒ１＝９−０Ｈ３）
、 ベンゾ〔ａ〕フェナジン−８−カルボン酸（■；　Ｒ１
＝　６．７−ベンズ）、およびべｙｒ［ａ〕フェナジン
−１１−カルざン酸（ｊ’ｌ　；　Ｒ１”　８−９−ベ
ンズ）これらはＮ−（４−メチルフェニル）−６−ニト
ロアントラニル酸（Ｖｌ　；　Ｒ５＝　４−０Ｈ３）、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ニトロアントラニル
酸（ＶＴ　；　Ｒ６＝２−　（］Ｈ３）、Ｎ−（２−ナ
フチル）−３−ニトロアントラニル酸（Ｖｌ；Ｒ６＝３
．４−ベンツ）およびＮ−（１−ナフチル）−６−ニト
ロアントラニル酸（■；Ｒ６＝２．３−ベンツ）を夫々
エタノール中で還元することにより製造したＯ ７−メドキシフエナジンー１−カルボン酸（νＩｌｌ　
”、　Ｒ１＝　７−００Ｈ３）および６．９−ジメトキ
シフェナジン−１−カルボン酸〔■：Ｒ工＝６．９−ジ
（ＯＣＨ３）］これらはＮ−（４−メトキシフェニル）
−６−二トロアントラニル酸（Ｖｌ　；　Ｒ５＝４−０
０Ｈ３）お工びＮ−（２，５−ジメトキシフェニル）−
３−二トロアントラニル酸（Ｖｌ：Ｒ６＝２．５−ジ（
ＯＣＨ３）〕を夫々メタノール中で還元することにより
製造した。

（■；Ｒ１＝７−ＣＭ）および （ｖｌ　：　Ｒ１＝９−Ｃ２） ＣレラｋＬＮ　−（４−クロロフェニル）−３−ニトロ
アントラニル酸（Ｖｌ　；　Ｒ６＝４−ｃｌ）お工びＮ
−（２−クロロフェニル）−３−ニトロアントラニル酸
（Ｖｌ　；　Ｒ６＝２（Ｊ）を夫々水中で還元すること
により製造した。９−クロロ酸はＤＭＦからの再結晶に
一エリフェナジンー１−カルボン酸副生物から分離され
た。

８−メトキシフェナジン−１−カルボン酸（糧；　Ｒ１
：　３−００Ｈ３） ８−クロロフェナジン−１−カルボン酸（■；ｕ、＝８
−Ｃ２）からメタノール中でハロｌ’　ンヲｊトキシド
で［１喚することにエリ製造した。

９−エトキシフェナジン−１−カルボン酸（［：Ｒ１＝
＝　９−００Ｈ２０Ｈ３） Ｎ−（２−工）キシフェニル）−３−ニトロアントラニ
ル酸をエタノール中で還元することにより製造した。副
生物フェナジン−１−カルボン酸をＤＭＦからの再結晶
により分離した。

ベンゾ〔ａ〕フェナジン〜６−カルボン酸（ｖＩ；　Ｒ
１”　３　＊　４−ベンズ）ペン１戸〔ａ〕フェナジン
−６−カルざ７酸−７のナトリウムジチオナイト還元に
より製造した。その１，２−ジー１１−オキシドはペン
デフ０キサンと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の反応
から得られた（レイその他、シンセシス：　Ｋ、Ｌ８７
　ａｎａＦ、　Ｓｅｎｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９
７５　、４１５　）。

一般式ＣＩ）の化合物、および特に第１表と第■表に列
挙された化合物は、第■表のデータに裏って示されるよ
うに、インビトロおよびインビボ両試験系において共に
抗がん活性を有する。

次の第■表は、その物理的性質が第１表と第■表に示さ
れている化合物の生物学的データを示す。

第■表に使用される略号の通りである。

Ｎｏ、　　　第１表の灯りする化合物に与えられた番号 ＩＣ５（、Ｌ　１２１　Ｑ白血病培養細胞に７０時間加
えられたとき、数えられた細胞の数を対照り、）５０％
に減少させる薬剤のナノモル濃度。

２５０　Ｑ　ｎＭ以下の工ａＳＯ値は有意と見なされる
。

ＯＤ　　　腫瘍接種の後、各１．５．および９日に３０
４　ｖ／ｖエチルアルコール水浴液０．１−中の溶液と
して投与された、最適投薬量（キログラム当りのミリグ
ラム）。

薬剤は可溶性酸付加塩として投与される。

轡 ■ＬＳｍａ！腫瘍細胞のみを注射された対照動物に対す
る処理された動物の寿命の増υ口百分率。

対照マウスσ）平均生存日数は１１日 （Ｐ３８８白血病に対し）および１７日（ルイス肺がん
に対し）であった。２０％以上の工Ｌ８ｊ直（Ｐ２Ｓ５
　）および４０％以上のＩＬＳ値（ルイス肺がん）が統
計的に有意と見なされる。ＩＬＳ値の後σ）括弧の中の
数字は長期生存の数（６群からの）を示す Ｙ　　　記載の投与址における薬剤活性の有意値を意味
する◎ Ｎ　　　記載の投与量において活性がないか、統計的に
有意の活性σ）ないことを意味する。

Ｐ２Ｓ５　　Ｐ　５８８白血病細胞である。

ＬＬ　　　ルイス（Ｌｓｗｉｓ　）肺がん細胞である。

これらのかん細胞系統は２つ共メイソン・リサーチ社（
Ｍａｓｏｎ　Ｈｅ５ｅａｒｃｈ工ｎｃ、、σ、Ｓ、Ａ、
）からの冷凍細胞株として得られ、標準の方法（カンサ
ー・キモテラピック・レボーツ：　Ｃａｎｃｅｒ　Ｏｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ。

Ｒｅｐｏｒｔｓ、　３　ｍ　ｐａｒｔ　３　ａ　ｐ、９
　＊　１９７２　）　Ｋ従って、両性のＤＢＡ　−２マ
ウスの腹腔に（Ｐ２Ｓ５）または両性のｃ５７−Ｂ１マ
ウスの皮下に（ルイス肺がん）に注射された。

本電２０±１１の６匹のマウスの群（ＤＢＡ−２雄と０
５７−Ｂ１雌のＦ１雑種）が腹腔内（Ｐ２Ｓ５　）また
は静脈内（尻尾静脈、ルイス肺がん）に１０６がん細胞
を０日に注射された。この様にして与えられたとき、Ｐ
６８８細胞は腹膜腔内に拡散して生長し、一方ルイス肺
がん細胞は肺の中に明瞭な固い腫瘍小節を形成する。

２　　２　　２　　２　　２　　　’ｓ　　　Ｈ＋　　
　’％　　　２　　　Ｚ　　　Ｚ　　　Ｚ　　　＋Ｍｖ
−−−−ｃ′４　　　　−　　　　　へ２　　ｚ　　ζ
　　）−１＋＋−１ｊ）４Ｈ＋　　　　−ス　　−　　
ζ　　ト　　−−Ｆ−Ｗ　　　ｖ＋　　　−ヘ　へ　へ
　　へ　　へ　　へ　　へ　　き　　囚第■表のデータ
から明らかなように、一般式ＣＩ）のフェナジンカルボ
キサミドは活性な抗がん剤を含んでおり、腹腔内または
静脈内注射により投与された場合、Ｐ６８８白血病細胞
またはルイス肺がん細胞系に対して試験すると有意水準
の寿命延長を示し、お工び／またはインビトロで培養Ｌ
１２１０白血病細胞の有意な阻害を示す。上記の化合物
はまた経口または静脈内などの経路により投与されると
き抗がん活性を示す。培養１，１２１０白血病細胞に対
する高い細胞毒性に加えて、それらの化合物は、人間の
乳房および結腸の腫瘍から生じたもσ−）を含めて、多
数の他の培養がん細胞系統に活性である。

一般式（Ｉ）のこれらの化合物は従って抗がん剤として
の用途を示されている。

上記の化合物はまた抗菌活性も有する。特に化合物２１
と２５は、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　ｃｏｌｉ）　０４８６５、サルモネラ　ティフィム
リウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍ）ＴＡ１５３５、アルカリｒネス・ビスコラクチイス
（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　ｖｉｓｃｏｌａｃｔｉｇ）
　２１６９８、プラナメラ・カタラリＸ　（Ｂｒａｎｈ
ａｍｅｌｌａ　ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）０３５９６、
ミクロコカス・ルテウス （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）　０５０６
４、スタフイロコカス・アウレウｘ　（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）０２４８２、ストレゾ
トコカス・ビオｒネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ｃ２０３、ストレゾトコカス−ニ
ュー　モニｘ　（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ）　ＳＶ　１、ストレゾトコカス・フエカ
ーリス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）０５０４５、バシラス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ　ｃｅｒｅｕｓ）　０４８１　［１、バシラｘ−メが
チリウム（Ｂａｃｉｌｕｓ　ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）０
６６お工びシゾサツカロミセス・ボムベ（Ｓｃｈｉｚｏ
ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓ　ｐｏｍｂｅ）　Ｍ　１
５３８に対してインビトロ活性（Ｍ工Ｃ！１０００μｇ
／ｍＬ）を示す。化合物１と２０とは上記の菌株のすべ
てに対して活性を示し、そしてさらに、サツカロミセ　
　　　１ス・セレビシェ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）８２８８、ロドトルラ・アウ
ラントラカ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ａｕｒａｎｔｌ
ａｃａ）　Ｍ　１５　Ｑ　８、トルロプシス・アイビダ
（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ａｉｂｉｄａ）　Ｍ　１５９
０およびムコール・パラシティカス（Ｍｕｃｏｒ　ｐａ
ｒａｓｉ−ｔｉｃｕｓ）Ｍ２６５２ＫｉＬ、テＩ’８ｅ
（ＭＩｃ　　１０００μｇ／ｍＬ）。従って、本発明は
抗菌剤としてのこれらの化合物の用途を提供する。

本発明はそれ故また抗がん活性を有し、そして一般式（
Ｉ）の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され
るその酸付加塩、５−または１０−モノ−Ｎ−オキシド
または５，１０−ジ−Ｎ−オキシド、および１つまたは
それ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤から成
る、医薬品組成物な提供でる。

本発明はさらに腫瘍、特に患者のがんを治療する方法を
提供する。その方法は患者に抗がん有効険σ）式（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容されろその酸付加塩、５−
または１０−モノ−Ｎ−オキシドまたは５．１０−ジ−
Ｎ−オキシドを投与することから成る。

上記の活性化合物は経口投与してもよい。例えば不活性
希釈剤と共に、同化される食用の担体と共に投与できる
。あるいは活性化合物を硬い呼たは柔らかい皮殻ゼラチ
ンカプセルの内に封入してもよい。あるいはそれらを圧
縮して錠剤にしてもよいし、またはそれらを食物に直接
添加してもよい。経口治療投薬のためには、活性化合物
を賦形用添加物と組合はせて経口摂取可能な錠剤、口腔
錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、けん開削、
シロップ、ウェハースなどの形で使ってもよい。このよ
うな組成物および製剤は少なくともＱ、１％に活性化合
物を含有すべきである。組成物お工び製剤の含有百分率
はもち論変っても工いか、そり）単位の約２〜約６０重
量％の間であると好都合であろう。そのような治療に有
用な組成物中の活性化合物σ）敵は適当な投薬量が得ら
れる程のものである。本発明に従う好ましい組成物また
は製剤は、経口投薬単位形が約５〜約２００　ミＩＪグ
ラムの間の活性化合物を含有するように調製される。

錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどはまた次σ〕もの
を富んでもよい。すなわち、トラガント、アラビアゴム
、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合
剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショヂンゾン、アルギン酸などの崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および
白糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤などを添加
することができる。あるいはハツカ、ヒメコウジまたは
チェリーの油のような着香剤を添加してもよめ。投薬単
位形がカプセルである場合には、上記の種類の材料に加
えて、液状担体な含むことがある。その他種々の材料が
被覆材として、あるいは投薬単位の物理的形態を他の方
法で変えるために存在することもある。同えば、錠剤、
丸薬またはカプセルをエセラツク、糖またはその両者（
工ってコーティングすることができる。シロップ剤また
はエリキシル剤は活性化合物、甘味剤として白糖、保存
剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチ
ェリーまたはオレンジ香σ）工うな着香材を含むことか
できる。もち論、すべての投薬単位を調製するに際して
使用される材料はすべて薬学的に純粋であり且つ使用量
において実質上無毒でなくてはならない。その上、上記
の活性物質は持効性薬剤および処方剤中に配合でること
ができる。

上記の活性化合物は非経口また腹腔内投与することもで
きる。活性化合物を遊離塩基または薬学的に許容される
塩として含む浴液は、ヒドロキシゾロビルセルロースの
ような界面活性剤と水中で適宜混合することにより製造
″することができろ。

分散液もグリセリン、液体エチレングリコールおよびそ
れらの混合物中に、また油類σ、）中において製造する
ことができる。通常の貯蔵および便用の条件下では、と
れらの製剤は微生物の生長を防ぐために保存剤を富有す
る。

注射用に適する薬剤形は無菌水浴ｇまたは分散液を含み
、また無菌液オたは分散液を即座に調製するための無菌
粉末を含む。すべての場合に網形は無菌でなければなら
ないし、そして容易に注射できる程度ＩＣ流動注でなけ
ればならない。製剤は製造および貯蔵ψ）条件の下に安
定でなければならない、そしてバクテリアとかびの工う
な微生物の汚染作用に対して保存されなくてはならない
。担体は、飼えば水、エタノール、ポリオール（例えば
、グリセリン、プロピレングリコール、おヨヒ液体ポリ
エチレングリコールなど）、それらの適当な混合物お工
び植物油を富む溶媒または分散媒であり得る。適当な流
動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用
により、分散液の場合に必要な粒子の大きさの維持によ
り、および界面活性剤の使用により、維持することがで
きる。

微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および抗かび剤、列
えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ンル
ビン酸、チメロず−ルなど、によってもたらされる。多
くの場合に、等張剤、例えば、糖または塩化ナトＩＪウ
ム、を含むことが好ましい。

注射用組成物の長期Ｖこ亘る吸収は、その組成物中に吸
収を遅くする薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニ
ウムとゼラチン、を使用することによってもたらすこと
ができる。

無菌注射液は上記活性化合物を必要敞に適当な溶媒中で
、上記に列挙した種々の他の成分と混合し、次いで濾過
滅菌することにより製造される。

一般に、分散液は基本的分散媒と上６ピに挙げた他の成
分の中から必要のものとを含む滅菌基剤の中へ種々の滅
菌した活性成分を混入することに工り製造される。無菌
注射液製造用の無菌粉末の場合には、好ましい製造方法
は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらの方法は
活性成分に加えてすべて所望の添加成分をそれらの滅菌
濾過した溶液から粉末に生産でる。

ここで便用されるように、「薬学的に許容される担体」
にはありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤と抗
かび剤、等張剤お工び吸収遅緩剤などが含まれる。この
ような媒体と薬剤な薬学的活性拗質σ）ために使用する
ことは当業界において公知である。いずれかの従来慣用
の媒体または薬剤が活性化合物と配合禁忌である場合を
除いて、その治療用組成物中における使用が意図される
。

補足の活性成分もまたそれらの組成物に配合することが
できる。

投与な容易にし且つ投薬量を均一にするために非経口組
成物を投薬単位形に配合することが特に有益である。こ
こに使用される用語「投薬単位形」は、治療されるべき
哺乳動物のための単位投薬量として適当な物理的に不連
続な単位のことを言う。

各単位は所望の治療効果を生ずる工うに計算された活性
物質の予め定められた量を必要な薬剤担体と共に含有し
ている。本発明の新規な投薬単位形σ）内容は、（勾活
性物質の独自の特徴と達成されるべき特定σ）治療効果
、および（１））身内の健康が害されろ病的な条件を有
する生物の病気の治療のために、ここに詳細に開示され
たような活性な物質を調合する技術に内在する限界とＫ
よって定められ且つそれらに依存する。

主たる活性成分は便利且つ有効な投与のために、適当な
薬学的に許容される担体と共に有効ｋにおいて、前記に
開示されたような投薬単位形で調合される。単位投薬形
は、例えば主たる活性化合物を約０．１〜約４００■の
範囲、好ましくは約１〜約３０■の範囲、の置に含有す
ることかできる。

配合割合で表現すると、活性化合物は担体の−当り約０
．１〜約４００ｑの範囲に一般に存在している。補足活
性成分を含有する組成物の場合には、投薬量はその成分
の常用量と投与方法に関連して決定される。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）によつて表わされる化合物▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、Ｒ＿１は水素原子または３つまでの低級アル
   キル基（任意にヒドロキシ、アミノまたはエーテル各官
   能基によつて置換されたもの）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ＿
   ２Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＯ＿２、ハロゲン、ＣＦ＿３、ＮＨ
   ＿２、またはＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２、ＮＨＣＯＲ＿２、Ｎ
   ＨＣＯＯＲ＿２、ＯＲ＿２またはＳＲ＿２（上式中、Ｒ
   ＿２は低級アルキル基であり、任意にヒドロキシ、アミ
   ノまたはエーテル各官能基により置換されたもの）を表
   わして２−４および６−９の位置にあり、および／また
   はＲ＿１の１つはＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＹ（上式中
   、ｎとＹは下記に定義される通り）を表わして２−４と
   ６−９の位置の１つにあり、または相隣るいずれか２つ
   のＲ＿１は外のベンゼン環の一部として−ＣＨ＝ＣＨ−
   ＣＨ＝−または−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−（メチレンジオキ
   シ）を表わし、そして第３のＲ＿１は２の位置のＯＨを
   除いて上記に定められた通りである。ＹはＣ（ＮＲ）Ｎ
   Ｈ＿２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ＿２またはＮＲ＿３Ｒ＿４
   を表わし、上式中各Ｒ＿３とＲ＿４は水素原子または低
   級アルキル基（任意にヒドロキシ、アミノまたはエーテ
   ル各官能基によつて置換されたもの）、またはＲ＿３と
   Ｒ＿４は窒素原子と共に５−または６−員の複素環を形
   成する。 そしてｎは２〜６である。〕 あるいはその酸付加塩、５−または１０−モノ−Ｎ−オ
   キシド、または５，１０−ジ−Ｎ−オキシド。
2. （２）Ｒ＿１は低級アルキル基（任意にヒドロキシ、ア
   ミノまたはエーテル各官能基によつて置換されたもの）
   、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ＿２Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＯ＿２、ハ
   ロゲン、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、またはＮＨＳＯ＿２Ｒ＿
   ２、ＮＨＣＯＲ＿２、ＮＨＣＯＯＲ＿２、ＯＲ＿２また
   はＳＲ＿２（上式中Ｒ＿２は任意にヒドロキシ、アミノ
   またはエーテル各官能基によつて置換された低級アルキ
   ル基である）の１つを表わして９の位置にあり、または
   ８と９の位置にある２つのＲ＿１が外のベンゼン環の一
   部として−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、ＹはＮ
   （ＣＨ＿３）＿２を表わし、そしてｎは２〜６である、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１は水素原子を表わし、ＹはＮ（ＣＨ＿３）
   ＿２を表わし、そしてｎは２である、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１は３−Ｃｌを表わし、ＹはＮ（ＣＨ＿３）
   ＿２を表わし、そしてｎは２である、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１は６−Ｃｌを表わし、ＹはＮ（ＣＨ＿３）
   ＿２を表わし、そしてｎは２である、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿１は６−ＣＨ＿３を表わし、ＹはＮ（ＣＨ＿
   ３）＿２を表わし、そしてｎは２である、特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿１は９−ＯＣＨ＿３を表わし、ＹはＮ（ＣＨ
   ＿３）＿２を表わし、そしてｎは２である、特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿１は９−ＯＣＨ＿３を表わし、ＹはＮ（ＣＨ
   ＿３）＿２を表わし、そしてｎは２である、特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の化合物。
9. （９）Ｒ＿１は９−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３を表わし、Ｙは
   Ｎ（ＣＨ＿３）＿２を表わし、そしてｎは２である、特
   許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
10. （１０）８と９の位置にある２つのＲ＿１が外のベンゼ
    ン環の一部として−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし
    、ＹはＮ（ＣＨ＿３）＿２を表わし、そしてｎは２であ
    る、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物
    。
11. （１１）特許請求の範囲第１項において定義されたよう
    に一般式（ I ）によつて表わされる化合物またはその
    酸付加塩、５−または１０−モノ−Ｎ−オキシドまたは
    ５，１０−ジ−Ｎ−オキシドを製造する方法であつて、
    一般式（II）の置換フエナジン▲数式、化学式、表等が
    あります▼（II） 〔上式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項において定義
    された通りであるが、さらにＲ＿１の１つは２−４およ
    び６−９の位置の１つでＣＯＲ＿５を表わすことができ
    、そしてＲ＿５はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣ＿６Ｈ＿４−Ｐ−Ｎ
    Ｏ＿２、０−（１−Ｎ−ベンゾトリアゾール）、１−Ｎ
    −イミダゾール、または０−（２−Ｎ−メチルピリジニ
    ウム）塩を表わす。〕 あるいはその５−または１０−モノ−Ｎ−オキシドまた
    は５，１０−ジ−Ｎ−オキシドと、一般式（III）の第
    １級アルキルアミン ＮＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＹ　（III） 〔上式中、ｎとＹは特許請求の範囲第１項に定められた
    通りである。〕 とのカツプリングから成り、そして望ましければ、式（
    I ）の化合物をその酸付加塩に変換することから成る
    、上記の方法。
12. （１２）化合物（II）と化合物（III）のカツプリング
    反応が、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
    メチルピロリドン、ジクロロメタンおよびジメチルホル
    ムアミドから選択される無水の溶媒中で、第３級アミン
    により緩衝して行なわれる、特許請求の範囲第１１項に
    記載の方法。
13. （１３）一般式（II）によつて表わされる化合物▲数式
    、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項において定義
    された通りであるが、さらにＲ＿１の１つは２−４と６
    −９の位置の１つでＣＯＲ＿５を表わすことができ、そ
    してＲ＿５はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣ＿６Ｈ＿４−Ｐ−ＮＯ＿
    ２、０−（１−Ｎ−ベンゾトリアゾール）、１−Ｎ−イ
    ミダゾール、または０−（２−Ｎ−メチルピリジニウム
    ）塩を表わす。〕 あるいはその５−または１０−モノ−Ｎ−オキシド、ま
    たは５，１０−ジ−Ｎ−オキシド。
14. （１４）一般式（Ｘ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔上式中、各Ｒ＿６はハロゲン、ＳＨ、ＯＣＨ＿２Ｐｈ
    、ＯＰｈ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＯＣＨ、適当に保護
    されたヒドロキシ、または適当に保護されたアミノ各官
    能基により任意に置換された低級アルキル基または低級
    アルコキシル基、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２、ＮＨＣＯＲ＿２
    、ＮＨＣＯＯＲ＿２またはＳＲ＿２（上式中、Ｒ＿２は
    任意にヒドロキシ、アミノまたはエーテル各官能基によ
    り置換された低級アルキル基である）からなる基のうち
    の１つを表わすが、特にＲ＿６はＦまたはＯＣＨ＿３を
    表わす〕。
15. （１５）一般式（VII）によつて表わされる化合物▲数
    式、化学式、表等があります▼（VII） 〔上式中、Ｒ＿６は水素原子、またはハロゲン、ＳＨ、
    ＯＣＨ＿２Ｐｈ、ＯＰｈ、ＣＦ＿３、ＣＯＯＨ、ＮＯ＿
    ２、適当に保護されたヒドロキシまたは適当に保護され
    たアミノ各官能基により任意に置換された低級アルキル
    基または低級アルコキシル基、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２　Ｎ
    ＨＣＯＲ＿２、ＮＨＣＯＯＲ＿２またはＳＲ＿２（上式
    中、Ｒ＿２は任意にヒドロキシ、アミノまたはエーテル
    各官能基により置換された低級アルキル基である）の３
    つまでの基を表わして６−９の位置にあり、または隣り
    の位置にあるいずれか２つのＲ＿６は外のベンゼン環の
    一部として−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−Ｃ
    Ｈ＿２−Ｏ−（メチレンジオキシ）を表わす。〕 を製造する方法であつて、式（ＸII）の化合物▲数式、
    化学式、表等があります▼（ＸII） 〔上式中、Ｒ＿６は前記に定めた通りである。〕と式（
    Ｖ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。〕とを反応
    させて、得られる式（ＸIII）の化合物▲数式、化学式
    、表等があります▼（ＸIII） 〔上式中、Ｒ＿６は前記に定義された通りである。〕に
    還元環化を受けさせることから成る、上記の方法。
16. （１６）一般式（ＸIII）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔上式中、Ｒ＿６は特許請求の範囲第１５項に定義され
    た通りである〕。
17. （１７）特許請求の範囲第１項において定義された一般
    式（ I ）の少なくとも１つの化合物、または薬学的に
    許容されるその酸付加塩、５−または１０−モノ−Ｎ−
    オキシドまたは５，１０−ジ−Ｎ−オキシド、および１
    つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈
    剤から成る、抗がん活性を有する医薬品組成物。
18. （１８）特許請求の範囲第２項より第９項までのいずれ
    かによる化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩
    、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体
    または希釈剤から成る、抗がん活性を有する医薬品組成
    物。