SE446181B - Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning - Google Patents

Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning

Info

Publication number
SE446181B
SE446181B SE7910105A SE7910105A SE446181B SE 446181 B SE446181 B SE 446181B SE 7910105 A SE7910105 A SE 7910105A SE 7910105 A SE7910105 A SE 7910105A SE 446181 B SE446181 B SE 446181B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
methoxy
water
hours
mixture
Prior art date
Application number
SE7910105A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7910105L (sv
Inventor
V Bandurco
S Levine
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of SE7910105L publication Critical patent/SE7910105L/sv
Publication of SE446181B publication Critical patent/SE446181B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

10 20 25 30 191n1us-1 ., till 6 kolatomer, såsom metyl, etyl, isopropyl, pentyl och lik- nande lågalkyler, och respektive metoxi, etoxi, iscpropoxi, ' pentoxi och liknande lågalkoxigrupper. Uttrycket "halogen" om- fattar fluor, klor, brom och jod. Uttrycket "aryl" omfattar aromatiska kolväten, såsom naftyl, fenyl och liknande och substi- tuerade aromatiska kolväten, såsom fenyl substituerad med från en till tre grupper, som vardera utgöres av lâgalkyl, lâgalkoxi, halogen eller metylendioxi, varvid endast en sådan grupp beteck- nar metylendioxi (häri kallad "substituerad fenyl“); och liknan- de. Uttrycket “acyl“ omfattar lågalkanoyl- och aroyl-radikaler, som härstammar från karboxylsyror med formeln HCOOH, lågalkyl- COOH och aryl-COOH. Exempel på acylgrupperna som innefattas häri är acetyl, propionyl, n-butyryl och liknande lâgalkanoyler och bensoyl, naftoyl, 3,5-diklorobensoyl och liknande aroyler.
Kinazolinerna enligt föreliggande uppfinning med for- meln I äger kardiovaskulär verkan och är även användbar vid be- handling av hypertension och bradykardi och såsom kardiotoniska medel.
Några av föreliggande föreningar är nya och omfattas_såsmusåf De nya substituerade kinazolinerna omfattar de föreningar med följande formel: dana såsom del av föreliggande uppfinning.
II vari Rl betecknar alkyl med U-20 kolatomer eller cykloalkyl; och X och Y vardera betecknar väte; halogen; nitro; lågalkyl; lågalkoxi; aryl; arylalkyloxi; hydroxi; acyloxi; aryloxi; amino; lågalkylamino; dílâgalkylamino; amido; lågalkylamido; dilâgalkyl- amido; cyano; COOH; C00-lâgalkyl; CHO; CHZOH; CHZO-acylg eller CH20-aryl; och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter där- av.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning äger kardio- vaskulära verkningar och är användbara vid behandling av hyper- tension och bradykardi och såsom kardiotoniska medel, såsom vi- sas av deras verkan i testet med spontan hypertensiv rätta vid doseringar från cirka SO mg/kg till cirka 100 mg/kg kroppsvikt.
De har även visat sig att hämma cyklisk AMF-fosfodiesteras vid UI 7910105-1 doseringar från cirka 10 till cirka 900 mg/kg/dag, för att där- vid tillhandahålla en ökning i den intracellulära koncentrationen av adenosin-3',5'-cyklisk monofosfat och är därför användbara såsom antiastmatiska medel. Ett lämpligt doseringsområde är från cirka 200 till cirka 250 mg/kg/dag. Föreningarna enligt före- liggande uppfinning är även användbara för behandling av hjärt- arytmi såsom visas genom en deras verkan i att eliminera kloro- formframkallad arytmi hos mus vid doseringar från cirka 30 till cirka 150 Ing/kg. ' Med hänsyn till verkningarna av föreliggande föreningar med formeln I är de lämpliga för användning i_en metod för att behandla en patient eller ett föremål med en sjukdom, som utgöres av hypertension, bradykardi och hjärtarytmi, vilken metod omfat- tar systemisk administrering till patienten eller föremâlet av en verksam mängd av föreningarna för behandling av sjukdomen i bas- eller syraadditionssaltform, lämpligen i blandning med en Föreliggande föreningar är speciellt lämpliga för användning vid behandling av varmblodiga djur.
För att framställa de farmaceutiska kompositionerna en- farmaceutiskt godtagbar bärare. ligt föreliggande uppfinning kombineras en förening med formeln I eller salt därav såsom aktiv beståndsdel i intim blandning med farmaceutisk bärare enligt konventionella farmaceutiska bland- ningstekniker, vilken bärare kan antaga en stor mängd av former beroende på formen av preparatet som önskas för administreringen, t ex oral eller parenteral. Vid framställning av kompositionerna i oral doseringsform kan vilket som helst av de vanliga farma- ceutiska medierna användas, såsom vatten, glykoler, oljor, alko- holer, smaksättningsmedel, konserveringsmedel, färgmedel och liknande i fallet av orala vätskeformiga preparat, såsom suspen- sioner, elixirer och lösningar; eller bärare såsom stärkelse, socker, spädningsmedel, granuleringsmedel, smörjmedel, bindeme- del, sönderdelningsmedel och liknande vid fallet av orala fasta preparat, såsom pulver, kapslar och tabletter. Pâ grund av de- ras lätthet att administreras representerar tabletter och kaps- lar den mest fördelaktiga orala doseringsenhetsformen, i vilket fall fasta farmaceutiska bärare uppenbarligen användes. Om så önskas kan tabletterna vara sockerbelagda eller belagda för tarmen ge- nom standardmetoder. För parenteralt fall kommer bäraren vanli- gen omfatta sterilt vatten, fastän andra beståndsdelar, t ex för 20 7910105-1 1* att hjälpa upplösbarheten eller för konserveringsändamål, kan innefattas. Injicerbara suspensioner kan även framställas, i vilket fall lämpliga vätskeformiga bärare,suspensionsmedel och liknande kan användas. De farmaceutiska kompositionerna häri kommer vanligen innehålla per doseringsenhet, t ex tablett, kap- sel, pulver, injektioner, tesked och liknande, från cirka 5 till cirka 500 mg/och lämpligen från cirka 10 till cirka 250 mg.
Föreliggande föreningar kan isoleras såsom den fria basen eller i form av ett syraadditionssalt genom det syntetiska förfa- randet som normalt användes. Dessa föreningar, i basform, är 7 omvandlingsbara till terapeutiskt aktiva syraadditionssalter ge- nom behandling med en lämplig syra, såsom en oorganisk syra, så- som en halogenvätesyra, t ex saltsyra, bromvätesyra, jodvätesy- ra; svavel- eller salpetersyra; en fosforsyra; en organisk syra, såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, mjölksyra, pyrodruv- syra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, bensoesyra, kanelsyra, mandelsyra, metansul- fonsyra, p~toluensulfonsyra, cyklohexansulfaminsyra, salicylsyra, p-aminosalicylsyra, 2-fenoxibensoesyra eller 2-acetoxibensoesyra.
Omvänt kan saltformen omvandlas på vanligt sätt till den fria ba- sen.
'De flesta.av de substituerade kinazolinerna enligt före- liggande uppfinning med undantag av de, vari Rl betecknar Cu-20 alkyl eller cykloalkyl, är vanligen kända i och för sig eller kan framställas genom kända förfaranden såsom utläres i följande ar- tiklar och bok: Schoefield, J. Chem. Soc., 1927 (l952); Albert, J. Chem. Soc., 505 (l95ü); Armarego, J. Chem. Soc., (C) 234 (1966), och "Part I-Quinazolines" av W. L. F. Armarego i “Fused Pyrimídines", D. J. Brown, ed., Interscience, 1967.
De nya föreningarna med formeln I' kan framställas genom cyklisering av en förening med formeln X \ \ _ - *NH-zñ-NH-c-cnz-Rl o o II i närvaro av en polyfosförsyra. Lämpligen utföres reaktionen genom att upphetta föreningen II i polyfosforsyra under kväve till cirka l35°C, varvid suspensionen hållas vid denna tempera- 5 7910105-1 tur i cirka 3 timmar. Efter kylning neutraliseras produkten med en lämplig bas, lämpligen ammoniumhydroxid. Förbättrade ut- byten har även erhållits genom att förupphetta polyfosforsyran_ till cirka 100-l20°C innan man tillsätter föreningen II. 5 En alternativ metod att framställa nya föreningar med formeln I' består i att bringa en förening med formeln x "_ _ C. cH2 nl NHCO2Et år Y III att reagera med ammoniak i närvaro av ammoniumacetat.
Lämpligen passerar torr ammoniakgas under cirka 3 timmar genom en lösning av föreningen III med ammoniumacetat i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom dimetylformamid. Temperaturen hålles lämpligen vid cirka 155-16o°c.
Använd mellanprodukt vid framställningen av föreningen II kan framställas såsom angives i följande schema: O X X - U , . R -CH -c-NH É::B\\ _E2§ssa> f?\¶ __l___š____gš 11 NH Y 2 Y NCO IV V gg Lämpligen upphettas föreningen V tillsammans med före- W O _ 15 _ ningen Rlå-NH2 i ett lämpligt lösningsmedel såsom xylen eller bensen under kväve till cirka l40°C.
Använd mellanprodukt vid framställningen av föreningen III kan framställas såsom anges i följande schema: m.. ¶ n' c- en - R ' 2 _ 1~ cLco2ac --->- II NH2 VI Lämpligen utföres ovanstående reaktion vid rumstemperatur 20 i ett lämpligt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran.
Föreliggande uppfinning belyses med följande exempel. 10 15 20 25 30 35 191o1os-1 .6 Exemgel'l. 7-etoxi-6-metoxi-4-metyl-2(lH)kinazolinon-hemihydrat Torr ammoníakgas får passera under 3 timmar genom en lös- ning av 2-(N-karbetoxiamino)-4-etoxi-5-metoxí-acetofenon (l2,0 g, u2,6 mm) och ammoniumaceza: (ll8,9 g), som hållas vid 155-l6o°c.
Reaktionsblandningen kyles och hälles i en is-vattenblandning (500 ml). Den råa produkten uppsamlas och tvättas väl med ace- ton för att ge 7-etoxi-6-metoxi-Ä-metyl-2(lH)kinazolinon-hemihyd- rat såsom ett brungult fast ämne; 8,5 g (85,2 %); smp. 262-26Ä°C; sååå 7,u6 (S, ln, 5-H), 7,15 (s, ln, 8-H), 4,56 (q, zu, J=7,o Hz, 7-o-gga-CH3), H,l6 (S, 3H, 6-ocH ), 3,13 (s, 33, H-cH3), 1,65 (t, }H, J=1,0Hz, T-0-CH2-§§3); M 23Ä.
Exemgel 2. 7-bensyloxi-6-metoxi-U-metyl-2(lH)kinazolinon En ström av torr ammoniakgas får passera under 3 timmar genom en lösning av ü-bensy1oxi-2-(N-karbetoxiamino)-5-metoxí- acetofenon (l6,7 g, 0,0H86 m) och ammoniumacetat (lN0 g) i di- mezylførmamia (75 ml), som hållas vid 155-l6o°c. neaxulons- blandningen kyles och hälles i en is-vattenblandning (1000 ml).
Den grâaktiga utfällningen filtreras och kristalliseras från metanol (efter behandling med träkol) för att ge 7-bensyloxi-6- metoxi-4-metyl-2(lH)kinazolinon såsom ett missfärgat fast ämne; ll,u g (8o,o %); smp. 250-252°c; CF5g3gH 7,U6 (S, SH, 2', 3', U', 5f, 6'-H), 7,Ä3 (S, IH, 5-H). 7,23 (s. ln, B-H), 5,46 (s, an, 7-0-gg2-), 14,11 (s, 5H, 6-ocH3), 3,13 (S, SH, 4-CH3).
Exemgel 3. 7-n-butoxi-6-metoxi-U-metyl-2(lH)kinazolinon-hydrat En ström av torr ammoniakgas får passera under 3 timmar genom en lösning av ü-n-hutoxi-2-(N-karbetoxiamino)-5-metoxi- acetofenon (2l,97 g, 71 mM) och a moniumacetat (196 g), som hål- les vid 155-160°C. Reaktionsblandningen kyles och hälles i en is-vattenblandning (500 ml). Ettsbrungult fast ämne bildas.
Filtrering, tvättning med vatten (50 ml) och torkning ger 7-n- butoxi-6-metoxi-H-metyl-2(lH)kinazolinon-hydrat såsom ett brun- gult fast ämne, 15,17 5 <19,2 z>; smp. 138-1H0°c; @g§š°°°“ v,no <5, ln, 5-H), 7,lo (S, ln, s-H), u,uo tu, zfl, J= 6,oHz, 1'-H),-u,13 (S, sn, 6-ocnš), 3,10 (S, zu, u-cuš), 0,80-2,38 (m, 752'-H, 3'-H, M'-H); M* 262. 10 15 20 25 30 35 7 7910105-1 Exemgel U. ' 7-(2',6'-diklorobensyloxi)-6-metoxi-U-metyl-2(lH)kinazolinon' En ström av torr ammoniakgas får passera under 3 timmar genom en lösning av 2-(N-karbetoxiamino)-H-(2',6'-diklorobensyl- oxi)-5-metoxi-acetofenon och ammoniumacetat (200 g) i dimetyl- formamid (125 ml), som nålles vid 160-165°c. Reakcionsblananing- en kyles och hälles i metanol-vatten.(500 ml). Den brungula fällningen, som bildas, filtreras, tvättas med kallt vatten (50 ml) och tritureras med aceton (250 ml) för att ge 7-(2',6'- diklorobensyloxi)-6-metoxi-4-metyl-2(lH)kinazolinon såsom ett brungult fast ämne; 15,33 g (76,3 %); amp. 286-288°C. crjcoofl “TMS 7,55 (S, 1H, 5-H), 7,30-7,65 (M, AH, 8-H, 3'n, 4'H, s'H), 5,80 (S, 2H, Qgz-O), Ü,l5 (5, EH, 6-OCH3), 3,13 (S, BH, 4-CH3) M*365. ' Exemgel 5.
H-n-decyl-6,7-dimetoxí-2(lH)kinazolinon En suspension av N-(3,4-dimetoxifenyl)-N'-undekanoyl- karbamid (l0,0 g, 0,024 m) i överskott av polyfosforsyra (80 g) uppneutas under kväve till 135°c. suspensionen nälles vid 135°c i 3 timmar under omröring. Reaktionsblandningen kyles och avkyles på is-vatten (200 g) och ernållen gummiaktiga blandning värmes och neutraliseras med konc. ammoniumhydroxid till n.pH 8,0. Er- hållen fällning isoleras, tvättas med vatten och torkas i luft för att ge U-n-decyl-6,7-dimetoxi-2(lH)kinazolinon (6,1 g; 63,2 %). Vid omkrístallisation från etanol (200 ml) erhålles gula flingor (smältpunkt 166-l67°C).
Exemgel 6. ' §,1-dimetoxi-4-n-hexyl-2(lH)kinazolinon En blandning av N-(3,N-dimetoxifenyl)-N'-heptanoyl- karbamid (21,1 g, 68,8 mM) öch polyfosforsyra (25h,U 5» 753 mM) uppneccas till 13o°c 1 3 timmar under kväve. efter kylning sill- sättes is-vatten (Jfl200 ml) följt av tillsats av konc. ammonium- hydroxid tills pH är fx/7,0. 'Fällníngen isoleras, tvättas med vatten och torkas för att ge ett ljust grönt fast ämne (4,4 g).
Omkristallisation från etylacetat/isopropanol (lzl) ger 6,7-dí- metoxi-H-n-hexyl-2(lH)kinazolinon (1,6 g, 8,0 2); smp. 120-l23°C; TMS NMR DMS0-6 0,60-2,00 (m, llH, -(CH2)u-CH3), 2,80-3,20 (m, ZH, -ca,-ç=ma, 3,87 (S, 6H, -ocašsï, 6,80 och 7,30 (2-S, au, cs-ca-H's); M* 290. ' 10 15 20 25 30 35 30 7910105-1 8 Exempel 7. 4-cyklopentylmetyl-6,7-dimetoxi-2(lH)kinazolinon En suspension av N-(3,fl~dimetoxifenyl)-N'-cyklopentylacetyl- karbamid (6,95 g, 0,02H m) i polyfosforsyra (200 g) upphettas i 5 timmar under kväve till 130-1uo°c. tionsblandningen på 1000 g is och bringas till ofpH 10 med konc.
Efter kylning avkyles reak- ammoniumhydroxid. vatten och torkas för att ge 4-cyklopentylmetyl-6,7-dimetoxí-2(lH)- kinazolinon (0,97 g, l5,ü %) såsom ett mörkt fast ämne; smältpunkt >2Ä0°C sönderdelning.
Exempel 8.
U-n-butoxi-3-metoxiacetofenon Fällningen, som bildas, isoleras, tvättas med En lösning av acetovanillon (40,0 g, 2Ul mM), natriumhyd- roxid (lO,l2 g, 253 mM) och jodbutan (56,60 g, 308 mM) i etanol (800 ml) upphettas vid âterflöde i 16 timmar. en kyles och lösningsmedlet borttages i vakuum för att ge en brun Reaktionsblandning- sirap. Kristallisation från metanol/vatten ger ü-n-butoxi-3- metoxi-acetofenon såsom ett missfärgat fast ämne; (H7,6l g, 88,9 z), smp. 46-47°c; agflglö 7,58 (da, la, J6¿5 = 9 Hz, J6 2 = 2 Hz, 6-H), 7,50 (d, in, J2 6 2 2 uz, 2-H), 6,85 (d, ln, J I J5 6 = 9 Hz, 5-H), u,1oO(t, 2H, J= 6 Hz, 1'-H), 3,95 (s, 3H, _ 3-öcu3), 2,55 (S, zu, -3-gg¿), 0,75-2,10 (m, 7H, 2'-H, 3'-H, 4'-H), M* 222.
Exempel 9. 6-amino-3-metoxí-4-bensyloxiacetofenon En lösning av 4-bensyloxi-3-metoxi-6-nitroacetofenon (2N,5 g, 0,08l3 m) isättika (lH0 ml) och vatten (lü0 ml) behand- las vid 90-9500 med järnpulver (l9,5 g) som tillsättes i portio- ner under l timme; vatten tillsättes vid början av reaktionen och vid på varandra följande kvarttimmesintervaller (totalt 5 gånger/5 ml vardera). lßfter en ytterligare 30 minuter spädes blandningen med vatten och utfällt fast ämne filtreras. Kristal- lisation från etanol (150 ml) och följande omkristallisation från metanol (200 ml) ger 6-amino-É-metoxi-4-bensyloxi-acetofenon så- som ett ljust brunt fast ämne; (l5,5 5, 70,8 %); smp. l2U-l26°C; DMSÜ 6,6-7,6 (m, 9a, 2, 5, 2', 3', hf, 5', 6'-H och N52), “TMS 5,06 (s, zu, ø-C32-0-), 3,73 (s, 3H, -QQQ3), 2,H6 (s, BH, -§-C§¿)- “Exempel 10.
U-bensyloxi-2-(N-karbetoxíamind)-5-metoxiacetofenon Etylkloroformiat (l8,5 g, 0,125 m) sättes försiktigt under 10 15 20 30 35 H0 -9 7910105-1 omröring till 6-amino-3-metoxi-H-bensyloxi-acetofenon (20,5 g, 0,0755 m) i tetrahydrofuran (200 ml). En lösning av natríumhyd- roxid i vatten (5,0 g i 25 ml) tillsättes sakta. Borttagande av lösningsmedlet i vakuum ger i utbyte ett ljusbrunt balvfast ämne.
Den råa produkten extraheras med kloroform (3X200 ml), torkas (natriumsulfat), filtreras och lösningsmedlet borttages i vakuum för att ge en blekt brun återstod (l9,2 g). Omkristallisation från isopropanol ger U-bensyloxi-2-(N-karbetoxiamíno)-5-metoxí- acetofenon såsom ett missfärgat fast ämne; (l8,l g, 70,0 2); smp. 88-90°c; sgfišlz 11,33 (bred s, in, NH), 8,23 (s, ia, 6-H), 7,20-7,H0 (m, 6H, 2', 5', U', 5', 6', 3-H), 5,16 (S, 2H, U-O-Qflz), "als (q: QH: J=7ao Hz: 'o"Cë2'CH3): 3:83 (3, än: S"0CH3)a 2:53 (s, BH, -g-cg3), 1,32 (u, 3H, J=7,o Hz, -o-ca,-cg3).
Exempel ll.
Undekanoylamid W En blandning av undekansyra (150 g), tionylklorid (100 g) och bensen (150 ml) âterloppskokas under omröring i 6 timmar.
Reaktionsblandningen koncentreras i vakuum till en mörk olja.
Oljan löses i tetrahydrofuran (150 ml), kyles till 0°C och kon- centrerad ammoniumhydroxid (150 ml) tillsättes droppvis under om- röring. Efter åldring i l timme vid 0°C isoleras fällningen, som bildas, tvättas med vatten och torkas i luft för att ge undeka- noylamid (6l,0 g, 61 1), smp. 88-89°C.
Exempel l2.
N-3,H-dimetoxifenyl-N'-undekanoyl-karbamid En blandning av 3,Ä-dimetoxifenylísocyanat (l9,69 g, 0,11 m) och undekanoylamid (l8,5 g, 0,1 m) i xylen (15 ml) upp- hettas till lN0°C under kväve. Efter 2,5 timmar kyles reaktions- biananingen till 7o°c och aceton tillsättes (so mi). Efter kyl- ning till cirka l0°C isoleras den kristallina produkten, som bil- das, och torkas i vakuum för att ge N-3,4-dimetoxifenyl-N'-un- aekanoyikarbamia (22,s g, 55,2 %), smp. 112-113°c.
Exempel 13. - w H-n-decyl-6,7-dimetoxi-2(lH)kinazolinon En suspension av N-3,H-dimetoxifenyl-N'-undekanoylkarbamid (l0,0 g, 0,02N m) i polyfosforsyra (80 g, x's) upphettas under kväve i 3 timmar till 135°C. Reaktionen avkyles på isvatten (200 g) och regleras till pfpñ 8 med konc. ammoniumhydroxid.
Den gula fällningen isoleras, tvättas med vatten och lufttorkas för att ge Ä-n-decyl-6,7-dimetoxi-2(lH)kinazolinon (6,1 g, 6% %)- l0_ 15 20 25 30 35 uo_ 7910105-1 . 10 Produkten omkristalliseras från etanol (smp. 166-67°C). ' När i ovanstående förfaranden heptadekanamid användes i stället för undekanoylamid erhålles H-hexadecyl-6,7-dimetoxi-2(lH)- kinazolinon.
När i ovanstående förfaranden 3-piperidylpropionamid använ- des i stället för undekanoylamid erhålles 4-(3-piperidyletyl)- 6,7-dimetoxi-2(lH)kinazolinon.
' När i ovanstående förfaranden 2-kloroacetamid användes i stället för undekanoylamid erhålles H-klorometyl-6,7-dimetoxi- 2(lH)kínazolinon.
Exemnel lä.
Heptanamid En blandning av heptanoylklorid (52 g, 0,35lÄ m) och tetra- hydrofuran (100 ml) kyles till 0°C och omröres under kväve. Efter kylning göres reaktionsblandningen basisk genom droppvis tillsats av konc. ammoniumhydroxid. Ett brunfärgat fast ämne utfälles och uppsamlas genom'filtrering och torkas i vakuum över fosforpent- oxid för att ge heptanamid (l3,68 8: 30,1 1), smp. 87-ll0°C, M* 129. " - Eggmgel 15. - N-(3,U-dimetoxifenyl)-N'-heptanoylkarbamíd _ En blandning av 3,U-dimetoxifenylisocyanat (l8,98 g, 0,l06 m) och heptanamid (l3,68 g, 0,106 m) smältes under kväve vid l25°C i 3 timmar. Efter kylning till rumstemperatur tillsät- tes aceton och det fasta ämnet, som bildas, filtreras, tvättas med aceton och torkas i vakuum över.fosforpentoxid för att ge N-(3,N-dimetoxifenyl)-N'-heptanoylkarbamid (3l,2 g, 95,5 2); smp. 168-172°c, M* 308.
Exempel 16. _ Cyklogentylacetamid _ En lösning av cyklopentylättiksyra (50 g, 0,38 m) i bensen (100 ml) behandlas med tionylklorid (100 ml) och erhâllen bland- ning återloppskokas under omröring i 16 timmar. Reaktionsbland- ningen koncentreras sedan i vakuum till en brunfärgad olja. Ol- jan löses i tetrahydrofuran (200 ml) och kyles till 0°C. Koncen- trerad ammoniumhydroxid (200 ml) tillsättes under l timme under omröring. Efter åldring vid rumstemperatur över natten koncentre- ras reaktionsblandníngen i vakuum till 100 ml och kyles till 0°C i 12 timmar. Erhållen fällning isoleras, tvättas med vatten och torkas i vakuum för att ge cyklopentylacetamid (2l,7 g, 28 %) så- 10 15 20 50 55 '791o1os-1 '11 som ett färglöst fast ämne (smp. 137-39°C). ' Exemgel 17. ' N-(3.Ä-dimetoxifenyl)~N'-cyklopentylacetylkarbamid En blandning av 3,4-dimetoxifenylisocyanat (5,0 g, 0,028 m) och cyklopentylacetamid (},8l g, 0,028 m) smältes ren vid 130-lH0°C i 3 timmar. Den fasta massan kyles och tritureras med aceton (30 ml) för att ge N-(3,U-dimetoxifenyl)-N'-cyklopentyl- acetylkarbámid (6,95 g, 78,9 X), smp. 180-2l0°C sönderdelníng.
Exemgel 18. 3'metoxi-N-n-butoxinitrobensen Natñiumhydrid (mineralolja) (50 %, l,üü g, 0,03 m) sättes till en lösning av 3-metoxi-4-hydroxinitrobensen (3,78 gg 0,02 m) i vattenfri dimetylformamid (25 ml) vid «v5°C. Efter åldring i 15 minuter vid rumstemperatur tillsättes n-butylbromid (ß,1l g) allt på en gång och blandningen åldras i 2 timmar vid rumstempe- ratur och sedan i 2,5 timmar vid 80°C. Efter kylning avkyles reaktionen på is (100 g) och extraheras med eter (3Xl00 ml).
Etern tvättas med vatten (2X75 ml) och torkas över magnesiumsulfat.
Indunstning av etern ger i utbyte en brungul olja, som kristalli- seras från varm hexan för att ge 3-metoxi-U-n-butoxinitrobensen <1,72 g, 38,5 z), amp. 53-5u°c.
Exemgel 19. 3-metoxí-U-n-butoxianilinhydroklorid En lösning av 3-metoxi-U-n-butoxinitrobensen (1,1 g, 0,000 m) i etanol (50 ml) och konc. vattenhaltig saltsyra (2 ml) behandlas med 10 Z Pd/C (0,2 g). i 2 timmar vid cirka 310 kPa, filtreras genom celit och koncentre- ras i vakuum för att ge 3-metoxi-4-n-butoxianilinhydroklorid (1,0 g, 88 Z) såsom ett grått fast ämne (smp. sönderdelning 250°C).
Exemgel 20. 4-etoxi-3-metoxi-2-nitroacetofenon Salpetersyra (180 ml) kyles i isvatten. acetofenon (30 g, 0,150 m) tillsättes portionsvis och en ljust Efter att fått stå i 10 minuter hälles Den fasta gula produkten, Blandningen skakas med väte ü-etoxi-3~metoxi- brun lösning bildas. reaktionsblandningen över isvatten. som bildas, filtreras och kristalliseras från isopropylalkohol för att ge M-etoxi-3-metoxi-2-nitroacetofenon (30,l g, 81,9 5), smp. 105-1o9°c). 10 15 20 25 30 35 40 1910105-1 12 Exempel 21. 2-amino-Å-etoxi-5-metoxiacetofenon En blandning av 4-etoxi-5-metoxi-2-nitroacetofenon (20,l g, 84 mM) i isättika (lHü,2 ml) och vatten (läH,2 ml) behandlas vid 90-95°C med järnpulver (20,1 g) (tillsatt i portioner under 1 tim- me). Vatten tillsättes vid början av reaktionen och vid på varandra följande kvarttimmesintervaller (fem gånger/5 ml vardera).
Efter 2 timmar spädes blandningen med vatten och den ljust gröna fällningen, som bildas, filtreras. propanol ger 2-amino-U-etoxi-5-metoxiacetofenon såsom ett gult fast ämne (l3,5 g, 76,8 Z), smp. 15ü-15600.
Exempel 22. 2-(N-karbetoxiamino)-Ä-etoxi-5-metoxiacetofenon Etylkloroformiat (12 g, 117 mM) sättes under omröring till 2-amino-U-etoxi-5-metoxiacetofenon'(ll,N 5» 59,5 mM) löst i tet- rahydrofuran (200 ml). En lösning av natriumbydroxid i vatten (3,7 g i 10 ml vatten) tillsättes och lösningen återloppskokas i 2 timmar och koncentreras sedan i vakuum. Den ljust bruna återstoden, som bildas, extraheras med kloroform (2Xl25 ml), tor- kas över natriumsulfat, filtreras och.lösningsmedlet borttages i Den råa produkten omkristalliseras från n-hexan (200 ml) för att ge 2-(N-karbetoxiamino)-U-etoxi-5-metoxiacetofenon (1H,5 g, 94,7 2), smp. 91-93°c.
Exempel 23. 4-n-butoxi-5-metoxi-2-nitroaoetofenon 4-n-butoxi-5-metoxiacetofenon (ü5,33 g, 20U mM) sättes under 5 minuter till salpetersyra (280 ml, specifik vikt 1,42) vid o°c. les den mörkt bruna lösningen i isvatten (1 liter).
Omkristallisation från metanol (200 ml) ger 4-n-butoxi-5-metoxi-2-nitroacetofenon såsom ett gult rast ämne (32j76 g, 60,1 z); amp. 76-77°c.
Exempel ZH. _ 2-amino-Ä-n-butoxi-5-metoxiacetofenon En blandning av H-n-butoxi-5-metoxi-2-nitroacetofenon (3o,66 g, 115 mm) 1 ieäccika (205 ml) een vatten (205 ml) be- handlas vid 90-95°C med järnpulver (6N,H g, 0,370 mm), tillsatt i portioner under 1 timme; vatten tillsättes vid början av reak- tionen vid på varandra följande kvarttimmesintervaller (totalt Efter 2 timmar vid 90-95°C spädes Omkristallisation från iso- vakuum.
Efter ytterligare 10 minuter vid samma temperatur häl- Den råa produkten uppsamlas genom filtrering. fem gånger/5 ml vardera). 10 15 20 25 30 35 40. 13 7910105-1 blandningen med vatten (1000 ml) och fällningen filtreras.' Det mörkt bruna fasta ämnet, som bildas, tvättas med kloroform (2 liter). Kloroformen torkas (Na2SOu), filtreras och lösningsmed- let borttages i vakuum för att ge produkten såsom en ljust brun sirap, som kristalliserar vid stående. Omkristallisation av en portion (3,M)g) från isopropanol (30 ml) ger 2-amino-4-n-butoxi- 5-metoxi-acetofenon såsom ett gult fast ämne (l,90 g); smp. se-a9°c.
Exempel 25. 4-n-butoxi-2-(N-karbetoxiamino)-5-metoxiacetofenon Etylkloroformiat (23,6 ml, 0,2Ä7 m) sättes försiktigt un- der omröring till 2-amino-4-n-butoxi-5-metoxiacetofenon (23,l0 g, 0,097 m) löst i tetrahydrofuran (500 ml). En lösning av natrium- hydroxid (7,8N g, 0,196 m) i vatten (2Ä ml) tillsättes sakta och erhållen lösning upphettas vid återflöde i 2 timmar. Tetrahydro- furanen borttages i vakuum från reaktionsblandningen och den er- hållna bruna vattenhaltiga blandningen extraheras med kloroform (4 x 150 ml), torkas (Na2S0u) och kloroformen borttages i vakuum för att ge en brun sirap som krístalliserar vid stående. Omkris- tallisation från hexan ger i utbyte ü-n-butoxi-2-(N-karbetoxi- amíno)-5-metoxiacetofenon såsom ett blekt gult fast ämne (smp. 6ü-66°C).
Exempel 26. Ä-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxi-2-nitroacetofenon -Till HNO3 (specifik vikt 1,42, 285 ml), som kylts i isvat- ten sättes portionsvis H-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxiaceto- fenon (56,27 g, 0,173 m). Ett rött fast ämne bildas. Reaktions- blandningen borttages från isbadet och upphettas till 30°G i ett oljebad. Temperaturen hâlles vid 3000 i 10 minuter. Under denna tid blir det röda fasta ämnet gult. Reaktionsblandningen häl- les sedan över isvatten (1-liter) och erhållet gult fast ämne filtreras, tvättas med'vatten (100 ml), och torkas för att ge H-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxi-2-nitroacetofenon såsom ett gult fast ämne (smp. 148-lÉl°C)f Exempel 27. 2-amino-4-(2',6'-díklorobensyloxi)-5-metoxiacetofenon En blandning av H-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxi-2- nitroacetofenon (60,98 g, 0,165 m) i isättika (428,5 ml) och vatten (428,5 ml) vid 90-95°C behandlas med järnpulver (l34," g), tillsatt i 10-12 portioner under 0,5 timmar under kraftig omrö- 10 15 20 25 30 35 7910105-1 14 ring. 'När tillsatsen är fullbordad, upphettas suspensionen'till 90-95°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen upphettas sedan till 90-95°C i ytterligare Ä timmar och kyles sedan. Vatten (l liter) tillsättes och det mörkt bruna fasta materialet filtreras och tvättas med kloroform (2 liter). Kloroformen torkas (Na2S0q), filtreras och lösningsmedlet borttages i vakuum för att ge ett brunt fast ämne. Omkristallisation från metanol (500 ml) behand- lad med träkol ger 2-amino-4-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxi- acetofenon såsom ett gult fast ämne (22,7l g); smp. 86-88°C.
Exemgel 28. ß 2-(N-karbetoxiamino)-H-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxiacetofenon Etylkloroformiat (l6,28 g, 0,150 m) sättas försiktigt under omröring till 2-amino-H-(2',6'-diklorobensyloxi)-5-metoxiacetofe- non (20,Hl g, 0,058 m) löst i tetrahydrofuran (500 ml). En lös- ning av natriumhydroxid (4,8H g, 0,121 m) i vatten (20 ml) till- sättes sakta och erhâllen lösning upphettas vid âterflöde i 2,5 timmar. Tetrahydrofuranen borttages i vakuum från reaktions- blandningen för att ge ett ljust brunt fast ämne. Vatten (50 ml) tillsättes och erhållen blandning extraheras med kloroform B x 150 ml) och torkas-(Na2S04). Kloroformen borttages sedan i vakuum för att ge ett gult fast ämne. Omkriàtallisation från isopropanol ger 2-(N-karbetdxiamino)U-(23,6'-diklorobensyloxi)- 5-metoxiacetofenon såsom ett missfärgat fast ämne (smp. 160-l62°C), 7,80 g.
Exempel 29. 4-bensyloxi-3-metoxirö-nitroacetofenon 4-bensyloxi-3-metoxi-acetofenon (6l,0 g, 0,23U m) tättes till salpetersyra (110 ml, specifik vikt l,ü2) vid 0-20°C. Efter 2-5 minuter uppträder en kraftig.reaktion, som löser alla fasta Den mörkt bruna lösningen, som bildas, hälles i isvatten (1 liter) och den råa produkten uppsamlas genom filtrering. Två omkristallisationer från metanol ger Ä-bensyloxi-3-metoxi-6-nitro- acetofenon såsom ett blekt gult fast ämne (N0,0 g, 57,3 %); smp. 141-1u3°c. - ' Exemnel 30. 6,7-dihydroxi-U-metyl-2-(lH)kinazolinonhydrat En lösning av 6,7-dimetoxi-4-metyl-2(lH)kinazolinon (l2,4 g, 0,057 M) i ättiksyra (300 ml) och bromvätesyra (2H0 ml, H8-procentig vattenhaltig) återloppskokas i 19 timmar. Lösning- en kyles i ett is-vattenbad och detutfällda hydrobromidsaltet ämnen. 10 15 20 25 30 7910105-1 15 (8,0 g) uppsamlas genom filtrering och tvättas sedan med över- skott av aceton. Saltet löses i vatten (75 ml) och mättat vat- tenhaltigt natriumbikarbonat tillsättes tills pH är neutralt.
Den utfällda fria basen uppsamlas genom filtrering och tvättas med aceton för att i utbyte ge 6,7-dihydroxi-U-metyl-2(lH)kinazo- linon-hydrat (H,5 g, Hl,0°%) såsom ett blekt gult fast ämne, smp. 320°C sönderdelning.
Exemgel 31. 7-hydroxi-6-metoxi-4-metyl-2(1H)kinazolinon~hydrobromid En lösning av 7-bensyloxi-6-metoxi-M-metyl-2(lH)kinazoli- non (20,0 g, 0,0675 nQ i ättiksyra (350 ml) och bromvätesyra (325 ml, 48-procentig vattenhaltig) återloppskokas i U timmar.
Lösningen kyles i ett is-vattenbad och det fasta ämnet (l0,l g), som.utfäl1es, uppsamlas genom filtrering, tvättas med varm metanol och omkrístalliseras sedan från vatten (150 ml) för att ge ren 7-hydroxi-6-metoxi-4-metyl-2(lH)kínazolinon-hydrobromid såsom ett gulaktígt-grönt fast ämne (9,0 g, ü6,fl %); smp. 303- 3o5°c.
Exemgel 32., , 6-hydroxi-7-metoxi-4-metyl-2(lH)kinazolinon-hydrobromid-hemihydrat 6,7-dimetoxi-H-metyl-2(lH)kinazolinon (6,2 g, 0,0285 m) i ättiksyra (150 ml) och bromvätesyra (120 ml, 48-procentig vat- tenhaltig) återloppskokas- i 19 timmar. Lösningen i ett is-vat- tenbad odudet fasta ämnet (5,1 g), som utfälles, uppsamlas genom filtrering. Borttagande av lösningsmedlet från filtratet ger en oljig återstod (l,95 g) som kristalliseras från vatten och se- dan två gånger från metanol för att ge ren 6-hydroxi-7-metoxi-4- 2(lä)kínazo1inon-hydrobromid-hemihydrat såsom ett gulaktigt-grönt rast ämne (0,6 g, 7,1 1); amp. 230-232°c.
Exemplen, som innehålles häri, har tillhandahållits för att belysa och inte för att begränsa ramen av föreliggande upp- finning, som definieras genom bifogade krav.
Exoerimentella data: 791Û105*1 16 R R"0 1 _,.}! çëw *;,JwN,i _ 0 n'0 | H I R I R' § R" onr B1oa0rycxs-(saa) * _ Q sänkning (mmñg) Dos (mg/kg) i 010021 , cH5 | ca; 15757 12 100 ; c6H13 cm; i ca; 156ß3 18 100 g ïcnz I czns É ca3 15710 27,5 40 I .caš gn-cung ¿ cH3 1572u 17 10 cuš : H à ca; 15417 6 100 1 ca; ¿ H ¿ H 15615 12 100 I gon; å cH5 É H 15403 _ 12 100 5 11 ORF Ökning i REF (%) Dos (mg/kg) 15751 NA 13,9 I l56Ä3 +UÄ 13,9 ; 15710 NA 4 13,9 g 15721: +26 5 15,9 ¿ 15H11 i +16 É 13,9 § ¿ 15615 I +09 § 13,9 ? * 15001 +29 13,9 å Data i tabellerna är följande: I: II: Blodtryckssänkníhgsdata hos spontant hypertensiv råtta Siffrorna hänför gig till mm Hg sänkning av blod- NA betyder "inte aktiv".
(SHR). trycket relativt kontrollerna.
Dosen är i mg läkemedel/kroppsvikt. ökning i renalt blodflöde (%) gentemot kontrollerna. ta är vid försök på hundar. orsakar en ökning í renalt blodflöde (RBF).
Data i tabellerna erhölls på följande sätt: Det- Aktiva renala vasodilatorer 15 rr 7910105-1 Följande förfarande med SHR (spontant hypertensiva råttor) år sdniöljer: lrupper av fyra SHR-nanråttor med systoliska tryck större än l7O mm dg användes för att utvïrdera föreningar avseen- de antihypertensiv verkan. Systolískt blodtryck registreras via svans-manschett-metoden (som är indirekt). Föreningar administre- ras på olika sätt i graderade doser. Blodtrycket registreras vid olika tidsintervaller följande varje dos. ferenser avseende detta förfarande -- Okamoto och hans medför- fattare Aoki:Japanese Circulation Journal, volym 27, sid 282 Det finns två re- (l9ö5).- Roper: Laboratory of Animal Science. volym 26, 305 (1976). 'e i Renalt vasodilatorförfarande.
Vuxna blandrashundar anestiseras och behandlades kirur- giskt för elektromagnetisk mätning av renalt artärblodflöde.
En karotid artär förses med kanyl för mätning av arte- riellt blodtryck och läkemedel administreras intravenöst. Hjärt- nastighet registreras med en kardiotakometer. Renalt vaskulärt motstånd beräknas såsom förhållandet av det medelarteriella blod- trycket över renalt artärblodflöde. Kumulativa dos-responsdata erhålles genom att infundera försöksläkemedlet vid progressiv: ökande infusíonshastigheter, varvid varje dos infunderas under fem minuter. Den maximala procentökningen från pre-lükemedels- kontroll i renalt artärblodflöde (eller minskning i renalt vas- kulärt motstånd) mätes för varje infusionsdos. Referens Goldberg och medarbetare, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol 163 (1965).

Claims (2)

7910105-1 W Patentkrav
1- Färening, k ä n n e t e c k n a d av formeln ç"2R1 II I' yapí R1 h°L“"k""V "ykl0Pfinfiyl ovh X fiflh Y vnrfiera hfifevknar vä*e, låfiatkyl, läfiulkuxí, aryl, arylalkyloxí, hydroxí, (lâgalxnnUyl- vllfr uroylfilml vller aryluxi, varvid i det ovansfàflme aryl ut» göres av substítuerad eller osubstítuerad naftyl eller fenyl eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Förfarande för framställning av en förening med formeln ?H2Rl N I O I, vari R1 betecknar cyklopentyl och X och Y vardera beteckna: väte, lågalkyl, lâgalkoxi, aryl, arylalkyloxi, hydroxi, ílågalkanßyl- gller afoyl-)01í eller aryloxi, varvid i det ovanstående aryl utgöres av substituerad eller osubstituerad naftyl eller fenyl; och farmaceutískt godtagbara syraadditonssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) upphettar en förening med formeln Ö O II i närvaro av polyfosforsyra; eller b) upphettar en förening med formeln X o e_. c - an, - H1 'Z' I Nnco En Y 2 111 -19 7910105-1 mcu amm~níah í närvaro av ummoníumnueLuL och eventuellt framstäl- ler farmaceutiskt godtagbara syraadditícnssalter av produkterna därav.
SE7910105A 1978-12-07 1979-12-07 Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning SE446181B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96717378A 1978-12-07 1978-12-07
US6836779A 1979-08-21 1979-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7910105L SE7910105L (sv) 1980-06-08
SE446181B true SE446181B (sv) 1986-08-18

Family

ID=26748897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910105A SE446181B (sv) 1978-12-07 1979-12-07 Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning

Country Status (15)

Country Link
AT (1) AT374468B (sv)
AU (1) AU533427B2 (sv)
CA (1) CA1138871A (sv)
CH (1) CH645106A5 (sv)
DE (1) DE2949395A1 (sv)
ES (1) ES486696A0 (sv)
FR (1) FR2443462A1 (sv)
GB (1) GB2088874B (sv)
IE (1) IE49469B1 (sv)
IL (1) IL58898A (sv)
IT (1) IT1164812B (sv)
NL (1) NL7908849A (sv)
PH (1) PH16910A (sv)
PT (1) PT70559A (sv)
SE (1) SE446181B (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
US4631283A (en) * 1982-09-30 1986-12-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
US4751304A (en) * 1984-09-26 1988-06-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1H)-quinazolinones
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
USD966133S1 (en) * 2020-09-21 2022-10-11 Aileen Martin Sanitizer dispenser

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118315C3 (de) * 1970-04-20 1975-04-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4129653A (en) * 1977-01-05 1978-12-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrrolo [1,2-c] quinazolines and pharmaceutical compositions and methods employing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU5347079A (en) 1980-06-12
GB2088874A (en) 1982-06-16
AU533427B2 (en) 1983-11-24
NL7908849A (nl) 1980-06-10
IT1164812B (it) 1987-04-15
SE7910105L (sv) 1980-06-08
IL58898A (en) 1984-03-30
DE2949395A1 (de) 1980-06-19
FR2443462A1 (fr) 1980-07-04
IL58898A0 (en) 1980-03-31
IE49469B1 (en) 1985-10-16
ES8104253A1 (es) 1981-04-16
ATA776379A (de) 1983-09-15
CH645106A5 (de) 1984-09-14
PH16910A (en) 1984-04-10
AT374468B (de) 1984-04-25
ES486696A0 (es) 1981-04-16
IT7951025A0 (it) 1979-12-07
PT70559A (en) 1980-01-01
IE792364L (en) 1980-06-07
GB2088874B (en) 1983-09-28
FR2443462B1 (sv) 1983-09-23
CA1138871A (en) 1983-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4582837A (en) Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPS623153B2 (sv)
EP0446141B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1184910A (en) Tricyclic cytosine derivatives for combatting circulatory illnesses
CH621552A5 (sv)
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
SE446181B (sv) Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning
CH649553A5 (de) Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.
DE68913367T2 (de) Benzazepinderivate.
EP0515668A1 (en) OXO-TETRAHYDROPYRIDAZINYL-PYRAZOLO 4,3-b]-1,4-BENZOXAZINES
AU604726B2 (en) Antiarrhythmic agent
DE4210942A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
DE69024058T2 (de) Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0039919B1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
US4105764A (en) 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
HU208970B (en) Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
CA1125170A (en) Quinazol in -2-ones
EP0035881B1 (en) 2,3,4,5,6,7-hexahydro-10-hydroxy-2-methyl-8-phenyl-8h-furo(3,2-g)-3-benzazepines, process for their preparation and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7910105-1

Effective date: 19901106

Format of ref document f/p: F