DE69024058T2

DE69024058T2 - Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69024058T2
Application number: DE69024058T
Authority: DE
Inventors: Holger Hansen; Marit Kristiansen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1990-09-06
Publication date: 1996-08-29
Anticipated expiration: 2010-09-07
Also published as: KR927003598A; PT95249B; EP0417027A1; US5100895A; ATE131168T1; IE76298B1; FI97137C; HU9200774D0; PT95249A; NO920910D0; HUT63423A; GR3018774T3; DE69024058D1; NZ235116A; AU638758B2; CA2066695A1; DK443589D0; WO1991003478A1; NO180635B; JPH05504945A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive zyklische Imidazochinazolinverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen und Verfahren der Behandlung damit. Die neuen Verbindungen sind nützlich bei psychopharmazeutischen Anwendungen, z.B. bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise als Antikonvulsantien, Anxiolytika, Hypnotika, Antipsychotika, Antiemetika oder bei der Verbesserung von kognitiven Funktionen des Gehirns von Säugetieren.
Es ist bekannt (Squires, R.F. und Braestrup, C., in Nature (London), 266 (1977), 732-734), daß spezifische Stellen im zentralen Nervensystem von Wirbeltieren eine hohe spezifische Affinität für die Bindung von 1,4- und 1,5-Benzodiazepinen zeigen. Diese Stellen werden Benzodiazepinrezeptoren genannt. EP-A-226 282 offenbart trizyklische Imidazochinazolinverbindungen mit der Formel I
wobei X
oder CO&sub2;R' ist, wobei R' eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyloder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl ist, R&sup6; und R&sup7; unabhangig Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Trifluormethyl sind, und R" Wasserstoff, C&sub4;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkyl ist. Die Verbindungen zeigen eine Affinität für die Benzodiazepinrezeptoren.
Es wurde jetzt gefunden, daß Elemente einer neuen Gruppe von tetrazyklischen Imidazochinazolinverbindungen eine starke Affinität für die Benzodiazepinrezeptoren haben, die sie nützlich für psychopharmazeutische Präparate macht.
Dementsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, solche neuen tetrazyklische Imidazochinazolinverbindungen bereitzustellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel I
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, wobei A zusammen mit dem mit α bezeichneten Kohlenstoffatom und dem mit β bezeichneten Stickstoffatom eine der folgenden Gruppen ist
wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind;
R¹ ist
Cyano oder CO&sub2;R&sup8;, wobei R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl ist,
R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, das mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann, eine zyklische Aminogruppe, oder NR&sup9;R¹&sup0;, wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen. Diese Verfahren umfassen:
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
wobei A, R² und R³ wie oben definiert sind und wobei Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung mit der Formel III
CN - CH&sub2; - R¹ (III)
wobei R¹ wie oben definiert ist, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bilden, oder
b) Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV
wobei A, R² und R³ wie oben definiert sind mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel V
R&sup8;-C(=NOH)NH&sub2; (V)
wobei R&sup8; wie oben definiert ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R¹
ist, wobei R&sup8; wie oben definiert ist, oder
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
wobei -A-, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit einem Entwässerungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, wobei -A-, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie oben haben und wobei R¹ Cyano ist, oder
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
wobei -A-, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit NH&sub2;OH, um eine Verbindung der Formel VIII zu bilden
wobei -A-, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie oben haben, und Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit R&sup8;-COCl oder mit (R&sup8;CO)&sub2;O, wobei R&sub8; wie oben definiert ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R¹
ist, wobei R&sup8; wie oben definiert ist, oder
e) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und -A- zusammen mit dem mit α bezeichneten Kohlenstoffatom und dem mit β bezeichneten Stickstoffatom
ist, wobei R&sup5; und R&sup6; vicinale Wasserstoffatome sind, mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei
ist
ist, wobei R&sup4; und R&sup7; wie definiert sind, oder
f) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei -A-, R¹ und R³ wie oben definiert sind, und R² Halogen ist, mit einem Alkohol, einem Phenol oder einem Amin, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, wobei R² eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- oder Aminogruppe ist, die alle substituiert sein können, oder
g) Umsetzung einer Verbindung der Formel IX
wobei Y, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, und X eine Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen, mit einer Verbindung der Formel III, um eine Verbindung der Formel I zu bilden.
Die Abgangsgruppe Y kann jede geeignete Abgangsgruppe sein und beispielsweise jene, die in den US-Patenten 4 031 079 oder 4 359 420 offenbart ist, beispielsweise Halogen, Alkylthio, z.B. Hethylthio, Aralkylthio, N-Nitrosoalkylamino, Alkoxy, Mercapto, -OP(O)(OR)&sub2;, wobei R Niederalkyl ist oder -OP(O)(NR'R")&sub2;,wobei R' und R" jeweils für Niederalkyl oder Phenyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstofatom an das sie gebunden sind, für ein heterozyklisches Radikal, wie Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder Methylpiperazino, stehen. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter alkalischen Bedingungen, d.h. in Gegenwart einer Base und unter den Basen sind Alkalimetall(z.B. Kalium oder Natrium) Alkoxide oder Hydride bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das nicht-reaktiv mit den Reaktanten und Produkten der Reaktion unter den Reaktionsbedingungen ist, insbesondere in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels und bevorzugt eines wasserfreien aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) oder dergleichen. Der verwendete Temperaturbereich kann jeder Bereich sein, der geeignet ist, die Reaktion mit einer vernünftigen Geschwindigkeit und ohne unnötige Verzögerung oder Zersetzung ablaufen zu lassen und ein Bereich von minus vierzig (-40) Grad Celsius bis ungefhr Raumtemperatur ist dementsprechend gewöhnlich besonders geeignet.
Die Ausgangsmaterialien, die in der Synthese der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind entweder bekannt oder können in herkömmlicher Weise aus erhältlichen Materialien hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Annellierung von 4-Chlorchinazolinen, beispielsweise durch ein Verfahren, das ähnlich ist zu denjenigen von F. Claudi et al., J. Org. Chem. 39, 3508 (1974); R.S. Sinyak, I.A. Mazur, Farm. Zh. (Kiev) 30, 29 (1987), (Chem. Abstr. 83, 97198); G.E. Hardtmann et al., J. Med. Chem. 18, 447 (1975). Imidazo[1,2-c]chinazoline können ebenso hergestellt werden durch Annellierung von 4-Aminochinazolinen, z.B. wie beschrieben von A. Guiffer et al., J. Heterocycl. Chem. 27, 421 (1990), oder durch Doppelannellierung von Anthranilonitrilen gemäß E.P. Papadopoulos, J. Heterocycl. Chem. 18, 515 (1981); idem, 17, 1553 (1980). 2,3-Dihydro-imidazo[1,2-c]chinazoline können oxidiert werden, um die 2,3-ungestättigten Analoga, vorzugsweise durch Oxidation mit Nickelperoxid in einem inerten Lösungsmittel zu ergeben.
Die Isocyanomethyloxadiazole der Formel III können wie im Stand der Technik beschrieben hergestellt werden, z.B. in der US- 4 774 245. 3(5)-Alkyl-5(3)-halomethylisoxazole, die entweder bekannt sind oder hergestellt werden aus geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß bekannter Verfahren (z.B. US-3 290 301 und der deutschen Offenlegungsschrift DE-25 49 962), können durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden zu 3(5)-Alkyl-5(3)- aminomethylisoxazolen, die wiederum N-formyliert werden können und daraufhin dehydratisiert werden können, um Isocyanomethylisoxazole zu ergeben.
Die pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verdrängung von radioaktiv markiertem Flunitrazepam von Benzodiazepinrezeptoren gezeigt werden.
Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch Bestimmung des ED&sub5;&sub0;-Wertes gefunden werden. Der ED&sub5;&sub0;-Wert stellt die Dosis (mg/kg) einer Testsubstanz dar, die zu einer Reduktion der spezifischen Bindung von ³H- Flunitrazepam an Benzodiazepinrezeptoren in einem lebenden Gehirn auf 50% des Kontrollwertes führt.
Solch ein in vivo-Test wird ausgeführt wie beschrieben in US- 4 774 245.
Testergebnisse, die erhalten wurden durch Testen einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung, sind aus der folgenden Tabelle I ersichtlich. Tabelle 1 Verbindung
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünner, und falls gewünscht, in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalzes davon, kann in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in solch einer Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln(oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder damit gefüllte Kapseln, jeweils zur oralen Anwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Hauptbestandteile umfassen, und solche Einheitsdosisformen können jede geeignete wirksame, das zentrale Nervensystem erleichternde Menge des aktiven Bestandteils enthalten in dem beabsichtigten täglichen zu verwendenden Dosisbereich. Tabletten, die ein Zehntel (0,1) Milligramm aktiven Bestandteil oder allgemeiner, ein Zehntel (0,1) bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosisformen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb im Einklang mit herkömmlichen Methoden der galenischen Pharmazie zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur oralen oder parenteralen Verabreichung an Säugetiere, einschließlich dem Menschen, verwendet werden.
Herkömmliche Arzneistoffträger sind solche pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Trägersubstanzen, die zur parenteralen oder oralen Anwendung geeignet sind, die nicht gesundheitsschädlich mit der aktiven Verbindung reagieren.
Beispiele solcher Trager sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kiesel säure, Fettsäuremonoglyceride und Diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und wenn gewiinscht gemischt, mit Hilfsmitteln, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dergleichen, die nicht gesundheitsschädlich mit der aktiven Verbindung reagieren.
Zur parenteralen Anwendung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen mit der aktiven Verbindung, gelöst in polyhydroxyliertem Rizinusöl besonders geeignet.
Ampullen sind praktische Einheitsdosisformen,
Zur oralen Anwendung sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder einem Kohlenhydratträger oder Bindestoff oder dergleichen besonders geeignet, wobei der Trägerstoff vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Syrup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßter Träger verwendet werden kann. Im allgemeinen im Hinblick auf breitere Bereiche werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgegeben in Einheitsdosisform, umfassend 0,05 bis 100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosis.
Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:
Aktive Verbindung 1,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
Aufgrund ihres hohen Grades der Affinität für Benzodiazepinrezeptoren sind die Verbindungen der Erfindung extrem nützlich bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten des zentralen Nervensystems, wenn sie verabreicht werden in einer Menge, die wirksam zu deren Erleichterung, Verbesserung oder Eliminierung ist. Die wichtige ZNS-Aktivität der Verbindungen der Erfindung beinhaltet sowohl antikonvulsante, hypnotische, nootropische und anxiolytische Wirkungen, zusammen mit einer niedrigen Toxizität, was zusammen einen höchst vorteilhaften therapeutischen Index darstellt. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend einem Subjekt verabreicht werden, z.B. einem lebenden Säugetierkörper, einschließlich einem Menschen, der dieselben zur Behandlung, Erleichterung, Verbesserung oder Eliminierung einer Indikation, die mit dem zentralen Nervensystem und den sogenannten Benzodiazepinrezeptoren zusammenhängt, benötigt, und die solch eine psychopharmazeutische Behandlung erfordert, z.B. insbesondere Konvulsion, Schlaflosigkeit, Angstzustände und/oder Dementia-Zustände, falls gewünscht in Form eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon (wie das Hydrobromid, Hydrochlond oder Sulfat, in jedem Fall hergestellt auf die gewöhnliche oder herkömmliche Weise, z.B. Eindampfen zur Trockne der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure), gewöhnlich gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung daraus, entweder auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Wege in einer wirksamen psychopharmazeutischen zentrales-Nervensystemkrankheitserleichternden Menge, z.B. einer antikonvulsante und/oder anxiolytische Menge, und in jedem Fall einer Menge, die wirksam zur Erleichterung solch einer zentralen Nervensystemskrankheit ist wegen ihrer Benzodiazepinrezeptor-Affinität. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1-200 Milligramm täglich, 1- 100 Milligramm täglich und besonders 1-30 Milligramm täglich in Abhängigkeit wie gewöhnlich von dem exakten Modus der Verabreichung, der Form der Verabreichung, der Indikation gegen die die Verabreichung gerichtet ist, des betroffenen Subjekts und des Körpergewichts des betroffenen Subjekts, und die Präferenz und die Erfahrung des zuständigen Arztes oder Tierarztes.
Die Erfindung wird jetzt in weiterem Detail unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die nicht als einschränkend ausgelegt werden dürfen:

BEISPIEL 1

5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo][5,5-a:1'2-c]chinazolin (Verbindung 1)

VERFAHREN A

Zu einer gerührten Mischung aus 5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (4,3 g, 21 mMol) und 5-Cyclopropyl-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (4,1 g, 27 mMol) in trockenem DMF (100 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde festes Kalium-t-butoxid (3,1 g, 27 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (25 ml) behandelt. Die ausgefallene Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um blasse Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 200-202ºC.

VERFAHREN B

Zu einer gerührten Suspension aus 2,3-Dihydroimidazo[1,2- c]chinazolin-5-ol (0,94 g, 5 mMol) in trockenem DMF (50 ml) unter Stickstoff wurde eine 60%-ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl (0,26 g, 6,5 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Diethylchlorphosphat (0,9 ml, 6,5 mMol) zugefügt, und das Rühren wurde für 1 Stunde weitergeführt. Die resultierende Lösung wurde gefüllt mit einer -30ºC kalten frisch hergestellten Lösung aus 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (0,97 g, 5,5 mMol) und Kalium-t-butoxid (0,73 g, 6,5 mMol) in trockenem DMF (10 ml). Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser (10 ml) und Ethylacetat (5 ml) trituriert. Der resultierende Niederschlag wurde zwischen Dichlormethan (75 ml) und 2 M Natriumhydroxid (30 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde unter Behandlung mit Wasser/Ethylacetat zum Kristallisieren gebracht. Die Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 204-205ºC.
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 237-40ºC, aus 5- Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 2).
Ethyl-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a: 1',2'-c]chinazolin-5-carboxylat, Schmelzpunkt 258-60ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2- c]chinazolin und Ethylisocyanoacetat. (Verbindung 3).
tert-Butyl-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a: 1',2'-c]chinazolin-5-carboxylat, Schmelzpunkt 202-5ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und tert-Butylisocyanoacetat. (Verbindung 4).
12-Chlor-2,3-dihydro-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- diimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 235-37ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 3- Isocyanomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 5).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 242-243ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 6).
12-Brom-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 228-30ºC, aus 10-Brom-5-chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 7).
12-Brom-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 278-81ºC, aus 10-Brom-5-chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 3- Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 8).
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)diimidazo[1,5-a:1',2'- c]chinazolin, Schmelzpunkt 238-40ºC, aus 5-Chlorimidazo[1,2- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 9).
6-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-imidazo[1,5-a]pyrimido[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 174-176ºC, aus 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-pyrimido-[1,2-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 10).
2,3-Dihydro-5-(3-methyl-5-isoxazolyl)diimidazo[1,5-a:1',2'- c]chinazolin, Schmelzpunkt 290-292ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Isocyanomethyl-3-methylisoxazol. (Verbindung 11).
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-12-trifluormethyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 229- 230ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydro-10-trifluormethylimidazo[1,2- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 12).
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 220-223ºC, aus 5-Chlor-10-fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 13).
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)diimidazo[1,5-a:1',2'- c]chinazolin, Schmelzpunkt 259-260ºC, aus 5-Chlorimidazo[1,2- c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 14).
12-Chlor-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 278-280ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 3- Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 15).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-3- phenyldiimidazo[1,5-a:1',2,-c]chinazolin, Schmelzpunkt 141- 45ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-phenylimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 16).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-2- methyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 227- 230ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydro-2-methylimidazo[1,2- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 17).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)diimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 246-247ºC, aus 5,10- Dichlorimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 18).
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-12-trifluormethyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 259- 260ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydro-10-trifluormethylimidazo[1,2- c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 19).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-3- methyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 241- 243ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydro-3-Methylimidazo[1,2- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 20).
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 215-216ºC, aus 5-Chlor-9-fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 21).
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 305-310ºC, aus 5-Chlor-9-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,2-c]chinazolin und 3- Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 22).
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-methoxy-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 207-208ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydro-10-methoxyimidazo[1,2-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 23).
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-12-methoxy-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 230-232ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydro-10-methoxyimidazo[1,2-c]chinazolin und 3- Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 24).
11-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 203-205ºC, aus 5,9-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 25).
12-Chlor-2,3-dihydro-5-(3-methylisoxazol-5-yl)diimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 297-299ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydroimidazo(1,2-c]chinazolinund5-Cyclopropyl-3- ethylisoxazol. (Verbindung 26).
12-Brom-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)diimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 250-251ºC, aus 10-Brom-5- chlorimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 27).
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-trifluormethyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 252-253ºC, aus 10- Trifluormethylimidazo[ 1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 28).
S(-)12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3- dihydro-2-methyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 242-243ºC, aus S(-)-5,10-Dichlor-2,3-dihydro-2-methylimidazo[ 1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 29).
5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 229-231ºC, aus 5-Chlor-10-fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin und 3- Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 30).
11-Chlor-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 277-278ºC, aus 5,9-Dichlor-2,3-dihydroimidazo]1,2-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 31).
12-Brom-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)diimidazo[1,5- a:1',2'-clchinazolin, Schmelzpunkt 277-279ºC, aus 10-Brom-5- chlor-imidazo[1,2-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 32).
12-Chlor-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)diimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 281-281ºC, aus 5,10- Dichlorimidazo[1,2-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 33).
R(+ )-12-Chlor-5-(cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-2-methyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 243- 244ºC, aus R(+)-5,10-Dichlor-2,3-dihydro-2-methylimidazo[1,2- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 34).
2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluordiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 270-273ºC, aus 2,5- Dichlor-10-fluorimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 35).
5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11-fluordiimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 312-314ºC (Zersetzung), aus 5-Chlor-9-fluorimidazo[1,2-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 36).
5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-fluordiimidazo[1,5- a:1',2'-c3chinazolin, Schmelzpunkt 261-263ºC, aus 5-Chlor-9- fluorimidazo[1,2-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 37).

BEISPIEL 2

5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-12-fluordiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Eine Gemisch aus 5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-12- fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin (2,0 g, 5,9 mMol), Nickelperoxid (10 g) und Benzol (125 ml) wurden unter Rückfluß für 3,5 Stunden erhitzt, leicht abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 266- 268ºC. (Verbindung 38).
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2,3-Dihydroverbindungen hergestellt:
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluordiimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 239-240ºC. (Verbindung 39).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-methyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 212-213ºC. (Verbindung 40).
5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-trifluormethyldiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 252-253ºC. (Verbindung 28).
12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)diimidazo[1,5- a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 246-247ºC. (Verbindung 18).

BEISPIEL 3

5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin Hydrogen L-Tartrat

Äquimolare Mengen von 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin (0,64 g) und L- Weinsäure (0,30 g) wurden in Dichlormethan (25 ml) gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol trituriert. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blasse Kristalle anfiel, Schmelzpunkt 160- 163ºC. (Verbindung 41).

BEISPIEL 4

12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3- dihydro-2,2-dimethyldiimidazo[ 1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Ein Gemisch aus 2,5-Dichlor-4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)chinazolin (6,6 g, 23 mMol), Dichlormethan (125 ml) und Thionylchlorid (3 ml, 41 mMol) wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt und 25%-iger wäßriger Ammoniak wurde bis zu pH = 8-9 zugefügt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus kristallinem 2,5-Dichlor-4-(2- chlor-1,1-dimethylaminomethyl)chinazolin, Schmelzpunkt 125- 126ºC, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu einer gerührten Mischung aus 2,5-Dichlor-4-(2-chlor-1,1-dimethylaminomethyl)chinazolin (1,5 g, 4,9 mMol) und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-12,4-oxadiazol (1,1 g, 7,4 mMol) in trockenem DMF (20 ml) wurde unter Stickstoff und bei 5-10ºC festes Kalium-t-butoxid (0,9, 8 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die ausgefallene Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (10 ml) und Aceton (6 ml) gewaschen und getrocknet, um beige Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 239-240ºC. (Verbindung 42).

BEISPIEL 5

10-Brom-5-chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin

Eine Suspension aus 5-Brom-2-chlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin (2,3 g, 7,6 mMol) in Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;) (60 ml) wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Überschüssiges POCl&sub3; wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 1 M wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (25 ml) trituriert, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als farblose Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 220-23ºC.
In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5,10-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 231-34ºC, aus 2,5-Dichlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin
5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 205- 209ºC, aus 2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin
6-Chlor-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 307-308ºC, aus 2-Chlor-4-(3-hydroxypropylamino)chinazolin
5-Chlor-2,3-dihydro-10-difluormethylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 212-216ºC, aus 2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)-5- trifluormethylchinazolin

BEISPIEL 6

S(-)-5,10-Dichlor-2,3-dihydro-2-methylimidazo[1,2-c]chinazolin

Ein Gemisch aus S-2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-methylethylamino)chinazolin (8,0 g, 29,4 mMol), Dichlormethan (180 ml) und Thionylchlorid (3,6 ml, 49,6 mMol) wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aceton (350 ml) wieder aufgelöst. Kaliumcarbonat (35 g) und Kaliumiodid (0,5 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Ether (10 ml) behandelt, um die Titelverbindung als kristallinen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, zu ergeben, Schmelzpunkt 161-164ºC.
[α]²&sup0;D = -60,6 (c = 2; 50%-ige Essigsäure in Methanol)
In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
R(+)-5,10-Dichlor-2,3-dihydro-2-methylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 151-162ºC, aus R-2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-1- methylethylamino)chinazolin
5,10-Dichlor-2,3-dihydro-3-Phenylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 135-143ºC, aus 2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-2- phenylethylamino)chinazolin
5,10-Dichlor-2,3-dihydro-3-methylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 155-157ºC, aus 2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-2- methylethylamino)chinazolin
5-Chlor-2,3-dihydro-10-trifluormethylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 208-212ºC, aus 2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)-5- trifluormethylchinazolin
5-Chlor-2,3-dihydro-10-methoxyimidazo[1,2-c]chinazolin Schmelzpunkt 212-220ºC, aus 2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)-5- methoxychinazolin
5,9-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 210-214ºC, aus 2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin

BEISPIEL 7

5-Chlor-2,3-dihydro-9-fluorimidazo[1,2-c]chinazolin

Eine Suspension aus 2-Chlor-6-fluor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin (7,0 g, 29 mMol) in Dichlormethan (140 ml) wurde unter Rückfluß für 4 Stunden mit Thionylchlorid (4,2 ml, 58 mMol) und Triethylamin (8 ml, 58 mMol) erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und mit Wasser (80 ml) extrahiert. Die saure Wasserlösung wurde mit 25%-igem wäßrigen Ammoniak (ungefähr 7 ml) neutralisiert und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung als schwach-gelbe Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 209-211ºC.

BEISPIEL 8

5-Chlorimidazo(1,2-c]chinazolin

VERFAHREN A

Ein Gemisch aus 5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (1,0 g, 4,9 mMol), Chloranil (2,4 g, 9,7 mMol) und o-Xylol (100 ml) wurde bei 150ºC für 2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Das Entfernen des Dichlormethan ließ die rohe Titelverbindung als eine ölige Substanz zurück, die auf einer Silikasäule gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan-Aceton (4:1) eluiert wurde. Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 152-56ºC.

VERFAHREN B

4-Amino-2-chlorchinazolin (3,75 g, 21 mMol) wurden nach und nach bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Bromacetaldehyddiethylacetal (3,6 ml, 23 mMol) in trockenem Dimethylformamid zugegeben. Die erhaltene Lsung wurde auf 100ºC für 5 Stunden gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (100 ml) trituriert und dann futriert. Das Filtrat wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (10 ml) extrahiert und über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit Ether (10 ml) behandelt, was die Titelverbindung als einen kristallinen Niederschlag ergab, der abfiltriert wurde, Schmelzpunkt 152-55ºC.

VERFAHREN C

Ein Gemisch aus 5-Chlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (1,0 g, 4,9 mMol), Nickelperoxid (8 g) und Benzol (75 ml) wurden unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, leicht gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 151-154ºC.
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-10-trifluormethylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 164-167ºC, aus 5-Chlor-2,3-dihydro-10-trifluormethylimidazo[1,2-c]chinazolin.
10-Brom-5-chlorimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 163- 165ºC, aus 10-Brom-5-chlor-2,3-dihydroimidazo(1,2-c]chinazolin.
5,10-Dichlorimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 184-186ºC, aus 5,10-Dichlor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin.
5-Chlor-9-fluormethylimidazo[1,2-c]chinazolin, Schmelzpunkt 211-214ºC (sintert bei ungefähr 207-208ºC), aus 5-Chlor-9- fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin.

BEISPIEL 9

5-Brom-2-chlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin

Zu einem gerührten Gemisch von 5-Brom-2,4-dichlorchinazolin (2,3 g, 8,2 mMol) und Triethylamin (1,5 ml, 11 mMol) in Dichlormethan (100 ml) wurde Ethanolamin (0,64 ml, 11 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Ether (20 ml) behandelt, was die Titelverbindung als einen kristallinen Niederschlag ergab, der durch Filtration gesammelt wurde und getrocknet wurde, Schmelzpunkt 165-67ºC.
In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2,5-Dichlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 169-73ºC, aus 2,4,5-trichlorchinazolin
2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 164- 165ºC, aus 2,4-Dichlorchinazolin
2-Chlor-4-(3-hydroxypropylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 106- 109ºC, aus 2,4-Dichlorchinazolin und 3-Aminopropanol
2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethyl-chinazolin, Schmelzpunkt 153-155ºC, aus 2,4-Dichlor-5-trifluormethylchinazolin
2-Chlor-4-(2-hydroxyethylamino)-5-methoxychinazolin, Schmelzpunkt 176-178ºC, aus 2,4-Dichlor-5-methoxychinazolin
2-Chlor-6-fluor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 147-150ºC, aus 2,4-Dichlor-6-fluorchinazolin
2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 152-154ºC, aus 2,4,6-Trichlorchinazolin
2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 89-93ºC, aus 2,4,5-Trichlorchinazolin und 2-Amino- 1-phenyl-ethanol
S-2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-methylethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 175-178ºC, aus 2,4,5-Trichlorchinazolin und S(+)- 2-Amino-1-propanol
R-2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-methylethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 180-182ºC, aus 2,4,5-Trichlorchinazolin und R(-)- 2-Amino-1-propanol
2,5-Dichlor-4-(2-hydroxy-2-methylethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 101-104ºC, aus 2,4,5-Trichlorchinazolin und 1- Amino-2-propanol
2,5-Dichlor-4-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)chinazolin, Schmelzpunkt 147-150ºC, aus 2,4,5-Trichlorchinazolin und 2- Amino-2-methyl-1-propanol

BEISPIEL 10

5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Ein Gemisch aus Ethyl-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'- c]chinazolin-5-carboxylat (1,0 g, 3,5 mMol), Cyclopropancarboxamidoxim (1,0 g, 10 mMol), zerstoßenes 4 Å Molekularsieb (1 g) und Natriumhydrid (ungefähr 10 mg einer 55%-igen Öldispersion) in trockenem DMF wurde bei Raumtemperatur für 1 Woche gerührt. Zusätzliche katalytische Mengen von NaH wurden regelmäßig während der Reaktion (4x10 mg) zugegeben. Dann wurde Dichlormethan (50 ml) zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser (50 ml) trituriert und der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde unter Rückfluß für 10 Minuten in einem Gemisch aus Wasser (10 ml), Ethanol (5 ml) und 4 M Natriumhydroxid (2 ml) erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag wurde abgefiltert und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 235-238ºC. (Verbindung 2).

BEISPIEL 11

5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-12- isopropoxydiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Natrium (30 mg, 1,3 mMol) wurde in 20 ml trockenem Isopropylalkohol aufgelöst. 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12- fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin (0,2 g) 0,6 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 10 Minuten erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser trituriert. Das unlösliche Material wurde abgefiltert und getrocknet, um die Titelverbindung als blasse Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 211-214ºC. Ausbeute 0,17 g (75%). (Verbindung 43).
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-12-(2- dimethylaminoethoxy)diimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, durch Reaktion von 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin mit 2-Dimethylaminoethanol. (Verbindung 44).
5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-(2-fluorphenoxy)-2,3- dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin, Schmelzpunkt 212- 215ºC, aus 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3- dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin mit 2-Fluorphenol in DMF. (Verbindung 45).

BEISPIEL 12

5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-12- morpholinodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Eine Lösung aus 5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-12- fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin (0,25 g, 0,7 mMol) in einem Gemisch aus Morpholin (10 ml) und DMF (15 ml) wurde auf 120ºC für 6 Stunden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel eingedampft und der feste Rückstand wurde mit 10 ml Wasser trituriert, abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung als blasse Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 217-220ºC. Ausbeute 0,16 g (57%). (Verbindung 46).

BEISPIEL 13

5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-12- dimethylaminodiimidazo(1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Dimethylamin wurde durch eine gerührte Suspension aus 5-(5- Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin (1,0 g, 3 mMol) in trockenem DMF (25 ml) für 5 Minuten bei Raumtemperatur geleitet. Nach 2 Stunden wurde wieder Dimethylamin für 5 Minuten durch das Reaktionsgemisch geleitet und es wurde für eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 4 ml 1 M NaOH und 20 ml Wasser behandelt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, auf dem Filter solange gespült, bis das Waschwasser nicht länger basisch war, und getrocknet. Umkristallisierung aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung als blasse gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 148-150ºC. Ausbeute 0,50 g (47%). (Verbindung 47).

BEISPIEL 14

5-Chlor-10-fluor-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin

Eine gerührte Mischung aus 10-Fluor-2,3,5,6-tetrahydro-5- oxomidazo[1,2-c]chinazolin (1,45 g, 7 mMol), Tripropylamin (5,4 ml, 7 mMol) und Phosphoroxychlorid (2,7 ml) wurde bei 140ºC für 45 Minuten erhitzt. Die heiße Lösung wurde dann unter heftigem Rühren in 200 ml zerstoßenes Eis und Wasser gegossen und gerührt, bis ein homogener Schlamm erhalten wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das saure Filtrat wurde mit 25%-igem wäßrigen Ammoniak neutralisiert und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung als bräunliche Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 281-285ºC. Ausbeute 1,2 g (76%).
In derselben Weise wurde 2,5-Dichlor-10-fluor-imidazo[1,2- c]chinazolin aus 10-Fluor-2,3,5,6-tetrahydro-2,5-dioxoimidazo[1,2-c]chinazolinhergestellt.

BEISPIEL 15

2,3-Dihydro-5-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)diimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA, 2 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus 2,3-Dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin-5- carboxamidoxim (2,5 g, 9 mmol) zugegeben. In 3 Stunden- Intervallen wurden zwei zusätzliche 1 g Portionen TFAA zugegeben und das Rühren wurde über Nacht weitergeführt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silikasäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluens gereinigt. Die Titelverbindung wurde als blasse Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 220-224ºC. (Verbindung 48).

BEISPIEL 16

2,3-Dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin-5-carboxamidoxim

Ein Gemisch aus 5-Cyano-2,3-dihydrodiimidazo[1,5- a:1',2']chinazolin (3 g, 13 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (1,4 g, 20 mMol), Kaliumcarbonat (3,4 g, 25 mMol) Wasser (2 ml) und Ethanol (40 ml) wurden bei 80ºC für 3 Stunden gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt und futriert. Der Filterkuchen wurde mit 30 ml Wasser gespült und getrocknet, was 2,7 g (78%) der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 209-212ºC.

BEISPIEL 17

5-Cyano-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin

Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrodiimidazo[1,5-a:1,2'-c]chinazolin- 5-carboxamid (1 g, 4 mMol) (hergestellt nach Standardverfahren aus dem entsprechenden Carbonsäureethylester, Verbindung 3) und Phosphorpentachlorid (0,9 g, 4,1 mMol) in Phosphoroxychlorid (10 ml) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 25 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 4 x 25 ml 10%-iger Essigsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf einen pH um 11 eingestellt und auf 0ºC abgekühlt. Der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und getrocknet, was die Titelverbindung als gelbe Kristalle ergab, Schmelzpunkt 227-240ºC (Zersetzung). Ausbeute 0,53 g (57%). (Verbindung 49).

Claims

1. Tetrazyklische Imidazochinazolinverbindungen mit der allgemeinen Formel I:

wobei A zusammen mit dem mit α bezeichneten Kohlenstoffatom und dem mit β bezeichneten Stickstoffatom eine der Gruppen

ist, wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ist, R¹

Cyano oder CO&sub2;R&sup8; ist, wobei R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl ist,

R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Aryloxy, das substituiert sein kann mit Halogen, einer zyklische Aminogruppe, oder NR&sup9;R¹&sup0;, wobei R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, sind, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

2. Eine Verbindung 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3- dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin.

3. Eine Verbindung 12-Chloro-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin.

4. Eine Verbindung 12-Brom-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin.

5. Eine Verbindung 12-Brom-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin.

6. Ein Verbindung 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11- fluor-2,3-dihydrodiimidazo[1,5-a:1',2'-c]chinazolin.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Menge einer Verbindung gemäß irgendeines Anspruchs 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei diese in Form einer oralen Dosierungseinheit vorliegt, enthaltend 0,1 bis 100 mg der aktiven Verbindung.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch

a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

wobei A, R² und R³ wie oben definiert sind und worin Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel III

CN - CH&sub2; - R¹ (III)

wobei R¹ wie oben definiert ist, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bilden, oder

b) Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV

wobei A, R² und R³ wie oben definiert sind mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel V

R&sup8;-C(=NOH)NH&sub2; (V)

wobei R&sup8; wie oben definiert ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R¹

ist, wobei R&sup8; wie oben definiert ist, oder

c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

wobei -A-, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Entwässerungsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei -A-, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei R¹ Cyano ist, oder

d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

wobei -A-, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit NH&sub2;OH, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

zu bilden, wobei -A-, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit R&sup8;-COCl oder mit (R&sup8;CO)&sub2;O, wobei R&sup8; wie oben definiert ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R¹

ist, wobei R&sup8; wie oben definiert ist, oder

e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und -A- zusammen mit dem mit α bezeichneten Kohlenstoffatom und dem mit β bezeichneten Stickstoffatom

ist, wobei R&sup5; und R&sup6; vicinale Wasserstoffatome sind, mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei

ist

wobei R&sup4; und R&sup7; wie oben definiert sind, oder

f) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei -A-, R¹ und R³ wie oben definiert sind, und R² Halogen ist, mit einem Alkohol, einem Phenol oder einem Amin, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Aryloxy-, Cycloalkoxy- oder Aminogruppe ist, die alle substituiert sein können, oder

g) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

wobei Y, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, und X eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden.

10. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Beschwerden eines zentralen Nervensystems bei Menschen und Tieren.