JPH02200685A

JPH02200685A - 新規なインドール誘導体

Info

Publication number: JPH02200685A
Application number: JP1315531A
Authority: JP
Inventors: Charles Malen; シャルル　マレン; Jean-Michel Lacoste; ジャン―ミシェル　ラコステ; Michel Laubie; ミシェル　ロウビー
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1988-12-06
Filing date: 1989-12-06
Publication date: 1990-08-08
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: ATE101610T1; EP0373061A1; IE64209B1; PT92494B; DE68913167T2; FR2639944A1; FR2639944B1; PT92494A; ZA899321B; CA2004643A1; AU618648B2; EP0373061B1; NZ231634A; DK614989D0; DE68913167D1; OA09147A; JPH064637B2; DK614989A; AU4583489A; US5030646A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なインドール誘導体、これらの化合物の製
造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関
する。

さらに特に、本発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５
−ＨＴ）レセプター、さらに特に５ＨＴ　ａレセプター
に対する拮抗作用性を有する誘導体に関する。このレセ
プターは中枢系および末梢系の両方の多くの障害に関連
性を有することが知られている。

特に、ヨーロッパ特許出願箱０．　１９１．　５６２号
、同第０．２１０，８４０号、同第ｏ、２１９．９２９
号、同第０．２７５，６６８号および同第０．２７５，
６６９号、およびまた、フランス国特許出願２，６０１
，９５１に記載されている、多くのテトラヒドロ−４−
カルバゾロン化合物の５　　ＨＴ　ａレセプターに対す
る拮抗作用性はすでに知られている。これらの特許出願
に記載されている全部の化合物の中で、ＧＲ３８ｏ３２
の名称がつけられている化合物は５　　ＨＴ　ａレセプ
ターに対して強力な拮抗活性を有する。この化合物は次
式で示される誘導体である：Ｈ３本出願人はここに、対照化合物Ｇ　Ｒ３８０’３２の拮
抗活性に比較して、５−ＨＴ３レセプターに対する有意
に大きい拮抗活性を有する、新規なインドール誘導体を
見い出した。さらにまた、これらの化合物の作用の持続
は有意に長く、従って、これらの化合物は治療用途にさ
らに良好に適合する。

さらに詳細には、本発明は下記の式（Ｉ）で示される誘
導体および相当する場合に、それらの異性体、およびま
た、医薬的に許容される酸との、それらの付加塩に関す
るものである：［式中、ＡＳＢ、ＧおよびＤは、同一または異なること
ができ、それぞれ、水素原子またはハロゲン原子、ある
いは１個または２個以上のハロゲン原子で置換されてい
てもよい、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、あ
るいはまた、低級アルコキシ基を表わし、Ｘは水素原子、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基
または基５Ｏ２Ｅ（式中、Ｅは直鎖状または分枝鎖状の
低級アルキル基であるか、あるいは直鎖状または分枝鎖
状の低級アルキル基で置換されていてもよいアリール基
を表わす）を表わし、Ｔは水素原子または低級アルキル
基を表わし、Ｒ３は水素原子または直鎖状または分枝鎖
状の低級アルキル基、あるいは１個または２個以上の直
鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基で置換されていて
もよいアリール基を表わし、ｎおよびｍは、同一または異なることができ、それぞれ
０または１であり、ＲおよびＲ２は、同一または異なることかで■ き、それぞれ水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状の
低級アルキル基を表わし、あるいはまた、Ｒ１とＲ２と
は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽
和または不飽和の一環状または二環状の窒素含有へテロ
環状系を形成することもでき、この環はそれぞれ、５員
または６員であり、窒素、酸素またはイオウから選ばれ
る他のへテロ原子の１個または２個を含有していてもよ
く、そして１個または２個以上の、直鎖状または分枝鎖
状の低級アルキルまたはアルコキシ基により、あるいは
アリール基（このアリール基は、それ自体が１個または
２個以上の、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリ
フルオロメチル基で、あるいはまた、１個または２個以
上のハロゲン原子で置換されていてもよい）により置換
されていてもよく、あるいはまた、（式中、ＲＲおよびＲ６は、同一または異４　ゝ　　５なることができ、それぞれ、水素原子または直鎖状また
は分枝鎖状の低級アルキル基を表わす）を表わすことが
でき、あるいはまた、Ｒ４はＲ５と一緒になって、架橋
（ＣＨ，、）ｐ　（式中ｐは２〜４である）を形成して
いてもよく、あるいはまた、Ｒ１は１０．１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ　シクロへブテン−５−
イル基を表わすことができ、そしてＲ２は水素原子を表
わすことができる。

ただし、上記の低級アルキル基または低級アルコキシ基
は炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする］
。

式（１）で示される化合物に付加して、付加塩を形成す
ることができる酸の中には、塩酸、硫酸、ホスホン酸、
酒石酸、リンゴ酸、マレイーン酸、フマール酸、シュウ
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
樟脳酸およびクエン酸などを例としてあげることができ
る。

本発明はまた、式（１）で示される化合物を得る方法を
包含する。この方法は、式■ （式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＤは、式（１）の場合と同一
の意味を有し、モしてｘｌは水素原子または低級アルキ
ル基を表わす）で示される誘導体を、三硫化リンのような硫化剤の存在
の下に、縮合および処理し、得られた式（式中、Ａ、Ｂ
、Ｇ、ＤおよびＸｌは上記と同一の意味を有する）で示される誘導体を、式（ＩＶ）ＪＣＨＲ−（ＣＨ２）　ＩＱ−ＣＴＫ−ＣＯＯＲ（ＩＶ
）（式中、ｍは０を表わし、この場合には、ＪおよびＫは
一緒になって、π結合を表わし、あるいはｍは１を表わ
し、この場合には、Ｊはハロゲン原子を表わし、そして
Ｋは水素原子を表わし、そしてＲは水素原子または直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
ル基を表わし、そしてＴおよびＲ３は式（１）の場合と同一の意味を有する）で示される誘導体で処理し、式（Ｖ）するＲがＨ以外の基である場合には、アルカリ性剤を作
用させ、式（Ｖ）で示される誘導体において、ＲがＨを
表わす特定の場合に相当する式で示される誘導体を生成
し、コノ生成物に、Ｖ、ＰＯＬＬＭＡＮおよびＧ、ＳＣＨＲ
ＡＭＭ　ノ方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｊｏｐｈｙｓｊｃ
ａ　Ａｅｔａ、　Ｌｉ２．８０．１頁）に従い製造され
るポリホスフェートエステルを、好ましくは窒素雰囲気
の下に、作用させ、式（Ｖｌ）（式中、Ａ、ＢＳＧ、Ｄ
、Ｔ、Ｒ，Ｒ３、Ｘ、およびｍは上記と同一の意味を有
する）で示される誘導体を生成し、この生成物中に存在（式中
、Ａ−，８％　Ｇ−、Ｄｓ　ＴＳｍ−、ＸｔおよびＲ３
は上記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、この生成物を次いで、好ま
しくは窒素雰囲気の下に、ジアルキルアミンまたはその
強酸との塩（式中、Ｒ１′およびＲ２’は低級アルキル
を表わす）の存在の下で、バラホルムアルデヒドで処理
し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当する
、式（Ｉ／Ａ）（式中、ＡＳＢｓ　Ｇｓ　Ｄｓ　Ｒａ　
、ＴＳｍおよびＸｌは上記と同一の意味を有し、モして
Ｒ１′およびＲ２′は、低級アルキル基を表わす）で示
される誘導体を生成し、この生成物を、必要に応じて、
クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精製し
、そしてまた、式（１）において、Ｒ１とＲ２とが、これらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、式（Ｉ）の場合に係り定
義したとおりのへテロ環状を形成している誘導体を得る
ことが望まれる場合には、この生成物を次いで、その窒
素原子が水素原子に結合している窒素含有へテロ環状化
合物［この環状化合物は一環状または二環状で、飽和ま
たは不飽和であり、合理は５員または６員であり、そし
て窒素、酸素またはイオウから選ばれる１個または２個
の他のへテロ原子を含有していてもよく、そしてまた、
１個または２個以上の、直鎖状または分枝鎖状の低級ア
ルキルまたはアルコキシ基により、あるいはアリール基
（このアリール基は、それ自体が、１個または２個以上
の低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメ
チル基で、あるいはまた、１個または２個以上のハロ・
ゲン原子で置換されていてもよい）により置換されてい
てもよい］で処理し、式（１）で示される誘導体の特定
の場合に相当する式（Ｉ　／Ｂ）（式中、Ａ、Ｂ５Ｇ５
　Ｄｓ　Ｒ３、ＴＳｍおよびＸ　は上記と同一の意味を
有し、そしてＲ１およびＲ２は、これらが結合している
窒素原子と一緒になって、上記定義のとおりのへテロ環
状系を形成している）で示される誘導体を生成し、そしてまだ、式（１）にお
いて、ＲおよびＲ２が、それぞれ水素原子を表わす誘導
体を得ることが望まれる場合に、この生成物を１０．１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ　シクロへブ
テン−５−イルアミンで処理し、クロマトグラフィおよ
び結晶化により精製した後に、式（Ｉ）で示される誘導
体の特定の場合に相当する、式（１／Ｃ１）（１／Ｃ１
）（式中、Ａ％　Ｂ、ＧＳＤ、Ｒ３、ＴＳｍおよびＸは上
記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、この生成物を、必要に応じ
て稀釈して、酢酸中で加熱処理し、場合により結晶化し
た後に、式（Ｉ）で示される特定の場合に相当する、式
（Ｉ／Ｃ）（式中、Ａｓ　Ｂ５Ｇ５　ＤＳＲ３、Ｔ％　ｍおよびＸ
ｌは上記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生
成し、必要に応じて、クロマトグラフィおよび（または
）結晶化により精製し、そしてまた、式（１）において、Ｒｔが基Ｒ，が基を表わし、そしてＲ２が水素原子を表わす誘導体に相当
する式（１／Ｄ）（式中、ＲＲおよびＲ６は式（１）の場合４　ゝ　　５と同一の意味を有する）を表わす誘導体を得ることが望
まれる場合には、この生成物を式（■）／　４（式中、ＲＲおよびＲ６は式（Ｉ）の場合４　ゝ　　５と同一の意味を有する）で示される誘導体の強酸との塩
で処理し、場合により、クロマトグラフィにより精製し
、重金属塩で処理し、次いで必要に応じて、結晶化した
後に、式（Ｉ）において、（Ｉ　／Ｄ）（式中、ＡＳＢ％　０％　ＤＳＲｓ　、Ｔ−、ｍおよび
Ｘｌは上記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、そしてまた、ｘｌが水素原
子を表わす場合には、得ることを望まれる式（１）で示
される化合物に応じて、式（■）Ｈａ　ｎ　　Ｓ　Ｏ２Ｅ　　　　　　　　　　（■）（
式中、Ｅは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そして
ＨａＪ７はハロゲン原子を表わす）で示される化合物を
、水素化ナトリウムの存在の下に作用させ、抽出および
場合により、カラムクロマトグラフィによる精製の後に
、式（Ｉ）において、Ｘが５０２Ｅを表わす誘導体に相
当する式、（Ｉ／Ｅ）により、クロマトグラフィおよび（または）結晶化によ
り精製した後に、式（１）で示される誘導体の特定の場
合に相当する、式（Ｉ　／Ｆ）（式中、Ａ、ＢＳＧＳＤ
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ。

ｍおよびＥは式（１）の場合と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、そしてまた、式（１）にお
いて、ｎが１を表わす化合物を得ることが望まれる場合
には、式（Ｉ　／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／ＣＩ）、（
Ｉ／Ｃ）、（Ｉ　／Ｄ）または（１／Ｅ）で示される誘
導体を酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸で処
理し、場合（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｘ、Ｔ、、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３およびｍは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有
し、この場合に、ｎは１を表わしている）で示される誘
導体を生成し、そして所望により、式（Ｉ　／Ａ）、（
１／Ｂ）、（１／ＣＩ）、（１／Ｃ）、（Ｉ／Ｄ）、（
１／Ｅ）または（Ｉ／Ｆ）で示される誘導体を、相当す
る場合に、その異性体に分割し、そして（または）行な
われる可能性がある後続の工程に対してその精製を容易
にするために、塩形成するか、または治療目的に使用す
るために医薬的に許容される酸により塩形成し、そして
必要に応じて、結晶化することを包含する方法である。

式（１）で示される化合物およびまた、それらの医薬的
に許容される酸との付加塩は有用な薬理学的性質を有す
る。

特に、本発明の化合物は、５−ＨＴ３セロトニンレセプ
ターに対して、特に強力で、かつまた驚くほど長期間持
続性の拮抗活性を示す。

特に、本発明の化合物は、１０μｇ／ｋｇ〜ｌｌｌ１ｇ
／ｋｇの投薬量で、ラットに静脈投与した場合に、Ｂｃ
ｚｏｌｄ−Ｊａｖｊｓｈ作用（セロトニン注射後の徐脈
および血圧降下）に対して、強力に、かつまた延長され
た期間にわたり、拮抗する。この性質は、５−ＨＴ３レ
セプターに対する拮抗作用を示している。

従って、本発明の化合物には、セロトニン作用性系の機
能不全に関連する症状の処置にそれらの治療用途が見い
出され、この中枢系または末梢系における５−ＨＴ３レ
セプターの遮断は有益な効果を有するものと言うことが
できる。

これらの症状の中では、片頭痛およびさらに一般的に、
痛みを伴なうエピソード、不安、精神分裂、嘔吐、およ
びまた、特に抗癌処置剤の投与後、心拍障害、或る種の
胃腸障害およびまた認識障害、および特に痴呆状態およ
び記憶障害をあげることができる。

本発明の主題はまた、式（１）で示される化合物または
その医薬的に許容される酸との付加塩の一種を、それら
だけで、あるいは一種または二種以上の医薬的に許容さ
れる、非毒性で、不活性の媒質または賦形剤と組合せて
、含有する医薬組成物にある。

本発明による医薬組成物の中では、さらに特別のものと
して、非経口投与、経皮投与、鼻投与、直腸投与、経口
膣投与、眼投与または呼吸器投与に適するもの、特に注
射製剤、エアゾル、点眼剤、点鼻剤、カプセル剤、硬質
ゼラチンカプセル剤、錠剤、舌下錠剤、舌下製剤、バー
、生薬、クリム、軟膏、皮膚ゲルなどをあげることがで
きる。

適当な投薬量は、患者の年令および体重、投与経路およ
び治療指示の種類および組合せ処置の種類によって変わ
り、１回の投与当りまたは１投与量当りで、１マイクロ
グラム〜１グラムの範囲である。

下記の例は本発明を説明するものであり、本発明を制限
するものではない。

記載されている融点はミクローコフラー（ｋｏｆｌｅｒ
）技法に従い測定した。ＩＨ核磁気共鳴スペクトルは内
部対照としてＴＭＳを使用して記録した。

例１３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，６−チトラヒドロ
チオピラノ　［２，３−ｂｌインドール（塩酸塩）工程Ａ：１−メチルー２−インドリンチオン無水テトラ
ヒドロフラン１．　３０１）中の１−メチル−２−イン
ドリノン１３０ｇ　（０，８モル）［コノ化合物はＲ，
Ａ、ＡＢＲＡＭＯＶＩＴｅｌ（およびり、Ｈ，ＨＥＹ（
Ｊ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｓｏｃ、　、１９５４．１６９９頁
）に従い製造される］および五硫化リン１３３ｇ　（０
，３モル）の懸濁液に、強く撹拌しながら、室温で、重
炭酸ナトリウム１４８ｇ（１，７６モル）を２０．づつ
加える。室温で１０時間、撹拌した後に、混合物を濾過
し、濾液は水浴上で減圧の下に濃縮させる。

残留物を水／水混合物中に取り、生成する混合物をクロ
ロホルムで３回抽出する。有機相を水で、次いで飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発乾
燥させる。残留物はメタノール中で再結晶させる。

収率：９３％融点＝１７７〜１１８℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６Ｂ、２２　Ｎ：８．５８　Ｓ：１９
．６４実測値：Ｃ：６１３．６２　Ｎ：８．ｅ３　Ｓ：
１９．７Ｂ工程Ｂ　：　３−　（１−メチル−２−イン
ドリルチオ）プロピオン酸アクリル酸４６．８ｇ　（０，６５モル）中の、工程Ａ
で得られた１−メチル−２−インドリンチオン１００ｇ
　（０，６１３モル）の激しく撹拌した懸濁液にトリエ
チルアミン６００ｍ１をゆっくり加える。混合物を１２
時間、加熱還流させ、冷却し、次いで減圧の下で濃縮す
る。残留物を１０％強度の重炭酸ナトリウム水溶液中に
取り、次いで濾過する。濾液は２倍に稀釈した塩酸で３
の領域のｐＨが得られるまで、処理する。沈殿の水切り
を行ない、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物はト
ルエン中で再結晶させる。

収率ニア０％融点：１１７〜１１９℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：８１．２５　Ｈ：５．５７　Ｎ：５．
９５　Ｓ：１３．６３実測値二Ｃ：６１．６ｆｉ　Ｈ：
５．８４　Ｎ：５．７２　Ｓ：１３．７１工程Ｃ：４−
オキソ−９−メチル−２，３，４９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３ｂコインドール工程Ｂで得られた３−（１−メチル−２−インドリルチ
オ）プロピオン酸８８．２ｇ（０，３７５モル）およびＷ、　ＰＯＬＬＭＡＮＮおよ
びＧ、ＳＣ−ＨＲＡＭＭの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ、　８０．１（１９６３）
　］に従い製造されるポリホスフェートエステル３００
ｇをクロロホルム３．　５ｉｌ中に入れる。この混合物
を室温で、窒素雰囲気の下に、１６時間、撹拌する。氷
冷水３ｇで加水分解した後に、有機相を沈降が生じた後
に分離し、水性相はクロロホルムで２回、抽出する。有
機相を集め、１０％強度の重炭酸ナトリウム溶液で、次
いで水で洗浄し、次いで乾燥させ、有機媒質を次いで、
水浴上で、減圧の下に蒸発させる。残留物アセトニトリ
ル中で再結晶させる。

収率：８７％融点＝１６４〜１６５℃ 元素分析：　計算値：　　Ｃ：［ｉ［ｉ、３３　Ｈ：５
．ｌＯＮ：８．４５Ｓ：１４．７［ｉ実測値：　　Ｃ：８Ｂ、１８　Ｎ：５．０２　Ｎ：８．
５５　Ｓ：１４．７２工程Ｄ：３−［（ジメチルアミノ
）メチル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］インドール４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ　［２，３−ｂ］インドール２１、　７ｇ
　（０，１モル）、ジメチルアミン塩酸塩１６．　３ｇ
　（０，２モル）およびバラホルムアルデヒド６ｇを酢
酸２８０　ｍｌ中に懸濁する。この混合物を強く撹拌し
ながら、窒素雰囲気の下に２時間、１００℃に加熱する
。混合物を冷却させた後に、溶剤を蒸発させ、残留物を
酢酸／水混合物（２０：８０）中に取る。生成する混合
物を酢酸エチルで洗浄し、次いで濃アンモニア溶液でア
ルカリ性にする。得られた沈殿の水切りを行ない、水で
洗浄し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させる
。

収率：６５％融点：１１０〜１１２℃ 工程Ｅ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−９−メチル−２，３，４，９テトラヒドロチオピラ
ノ　［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）工程りで得られた３−［（ジメチルアミノ）メチルコー
４−オキソ−９−メチル−２，３，４゜９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールをテトラヒドロ
フラン２００ｍ１に溶解する。

この溶液を塩酸のエーテル溶液で、−夜にわたり処理す
る。生成された生成物の水切りを行ない、エチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール中で再結晶さ
せる。

収率：８０％融点＝２８０〜２８３℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５７．９５　Ｈ：６．ＩＢ　Ｎ：９．
０１　Ｓ：ｌＯ，３１実測値：　　Ｃ：５７．５３　Ｈ
：Ｉ３．４８　Ｎ：８．９４　Ｓ：ｌＯ，３１工程Ｆ：
３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２゜３．４．９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］コインドール塩酸塩）２−メチルイミダゾール１．３ｇ（０，０１５８モル）および前工程で得られた３［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−オキソ−９−メチル−２
，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ
］コインドール塩酸塩１８０ｇ　（０，００５７モル）
の水２５ｍ１中の溶液を２０時間、加熱還流させる。こ
の混合物を冷却させた後に、生成物の水切りを行ない、
得られた残留物を水で洗浄し、次いで乾燥させる。固形
物を熱いエタノール中に溶解し、次いで塩酸のエタノー
ル溶液で処理する。この混合物を蒸発させ、生成物はエ
タノール中で結晶化させる。

収率ニア５％融点＝２３２〜２３４℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５８．７０　Ｈ：５．２２　Ｎ：１２
．０８　Ｓ：９．２２ＣＩ：１０．１９実測値：　　Ｃ：５８．５１　Ｈ：５．２９　Ｎ：１２
．０７　Ｓ：９．３０Ｃ１：１０．３３スペクトル特性 ’ＨＮＭＲ溶剤Ｄ２０　δ（ｐｐｍ　）δ＝　２．４０
．　　シングレット、３Ｈ，＝Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ δ＝　２．ＢＯ−３，４０ｐｐＩｎ、複合、３Ｈ，５−
ＣＨ２およびＣ０−ＣＨ δ−７，１０ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ＝Ｎ−９旦３ δ＝４．１Ｏ−４，４０ｐｐｍ、マルチプレット、２Ｈ
−９旦、−Ｎ δ−７，１０−７，８０ｐＩ）ＩＩＩ、複合、６Ｈ，芳
香族およびエチレン性例２２．９−ジメチル−３−［（２−メチル−１−イミダゾ
リル）メチル］−４−オキソ−２，３゜４．９−テトラ
ヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］コインドール塩酸塩
）工程Ａ：３−（１−メチル−２−インドリルチオ）＝３
−メチルプロピオン酸例１の工程Ａで得られる。１−メチルインドリン−２−
チオン１６．３０ｇ　（０，０１モル）、クロトン酸８
．６１ｇ　（０，０１モル）およびピペリジン５滴の混
合物を、撹拌しながら、６時間、約１４０℃にする。こ
の混合物を冷却させ、次いで５％強度の水酸化ナトリウ
ム５００ｍ１中に取り、次いで水性相を酢酸エチルで洗
浄し、塩酸で酸性にし、次いで塩化メチレンで３回、抽
出する。有機相を乾燥させ、次いで水浴上で、減圧の下
に濃縮する。残留物は、さらに処理することなく、次の
工程で使用する。

収率ニア０％工程Ｂ：２．９−ジメチルー４−オキソ−２，３゜４．
９−テトラヒドロチオピラノ　［２゜３−ｂ］コインド
ールロロホルム５００ｍ１中のポリホスフェートエステル
７０ｇおよび前工程で得られた、３−（１−メチル−２
−インドリルチオ）−３−メチルプロパン酸１６．２０
ｇ　（０，０６５モル）の混合物を室温で、窒素雰囲気
の下に、３時間撹拌する。

この混合物を氷冷水８００ｍ１で稀釈し、有機相を沈降
が生じた後に分離し、水性相はクロロホルムで３回、抽
出する。有機相を集め、次いで１０９６強度の重炭酸塩
水溶液で、次に水で洗浄し、次いで乾燥させ、溶剤を次
いで、蒸発させる。残留物はアセトニトリルから再結晶
させる。

収率：６０％融点＝１５９〜１６０℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６７．５０　Ｈ：５．６８　Ｎ：６．
０６　Ｓ：１３．８Ｂ実測値：　　Ｃ：８７．４４　Ｈ
：５．７４　Ｎ：［ｉ、１４　Ｓ：１３．８５王程Ｃ：
２，９−ジメチル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−オキソ−２，３゜４．９−テトラヒドロチオピラ
ノ　［２゜３−ｂコインドール（塩酸塩）前工程で得られた、２，９−ジメチル−４−オキソ−２
，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂコ
インドール６ｇ　（０，０２６モル）、ジメチルアミン
塩酸塩４．２９ｇ　（０，０５２モル）およびパラホル
ムアルデヒド０．４０ｇの酢酸１００ｍ１中の懸濁液を
１００℃で、窒素雰囲気の下に、２時間３０分、撹拌す
る。混合物を冷却させ、溶媒を蒸発させ、残留物を水２
５０ｍ１に取る。水性相は酢酸エチルで洗浄し、濃アン
モニア溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで３
回、抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで乾燥させ、溶剤を次に、蒸発させる。

残留物をテトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解し、この溶
液を塩酸のエーテル溶液で処理する。生成された沈殿の
水を切り、エーテルで洗浄し、次いでエタノールから再
結晶させる。

収率：６０％融点：２４２〜２４４°Ｃ元素分析：計算値：　　Ｃ：５９．１５　Ｉ：Ｂ、５２　Ｎ：８．
６２　Ｓ：９．８７Ｃ１：１０．９１実−１り値：　　Ｃ：５８．８２　Ｈ・６．８３　Ｎ：
８．４Ｂ’Ｓ：９．８３ＣＩ＋ｌＯ，７８工程Ｄ：２，９−ジメチル−３−’［（２−メチル１−
イミダゾリル）メチル］−４−第キソー２．　３．４．　９−テトラヒドロチオピラノ　
［２，３−ｂコインドール（塩酸塩）水３０ｍ１中の、２，９−ジメチル−３［（ジメチルア
ミノ）メチル］−４−オキソ−２゜３．４．９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３ｂ］インド一ル塩酸塩２ｇ　
（０，０６２モル）および２−メチルイミダゾール１．
６４ｇの溶液を窒素雰囲気の下に、１６時間、加熱還流
させる。

混、合物を冷却させた後に、生成された沈殿を水切り処
理し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。得られた粉末を
テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、この溶液を塩酸
のエーテル溶液で処理する。生成された沈殿を水切り処
理し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、次いで、エタノー
ル中で再結晶させる。

２種のシス−トランス異性体が５０　：　５０比で得ら
れる。

収率ニア５％融点＝２０５〜２０７℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５９．７４１１：５．５７　Ｎ：１１
．［ｉｌ　Ｓ：８．８ＢＣ１：９．８０実測値：　　Ｃ：５９．８６　Ｈ：５．５４　Ｎ：１１
．２３’Ｓ：８．８３ＣＩ：９．９４例３３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−６−メドキシー９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２゜３−ｂ］コインドール
塩酸塩）工程Ａ：１−メチルー５−メトキシ−２−インドリンチ
オンＡ、Ｉｌ、ＢＥＣＫＥＴＴ　、　Ｒ，Ｗ、ＤＡ、ｌ５Ｌ
ＥＹおよびＪ、ＷＡＬＫＥＲ（７）方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　、　１９［ｉ８．２４．６０９３頁）に従
い製造される、５−メトキシ−１−メチル−２−インド
リノン１９．５ｇ　（０，１１モル）および三硫化リン
１６．５ｇ　（０，０３７モル）のテトラヒドロフラン
２００ｍ１中の溶液に、重炭酸ナトリウム１８．５ｇ　
（０，２２モル）を加える。反応混合物を５０℃の温度
に、１時間３０分間、加熱し、次いで濾過し、濾液を水
浴上で、減圧の下に、濃縮する。残留物を氷冷水中に取
り、混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ
る。

残留物は、さらに処理することなく、次の工程で使用す
る。

収率：９４％融点：１４２〜１４４℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：［ｉ２．１５　Ｈ：５．７４　Ｎニア
、２５　Ｓ＋１［ｆ、５９実測値：　　Ｃ：６２．１８
　Ｈ：５；７４　Ｎニア、０６　Ｓ：１Ｂ、８４工程Ｂ
　：　３−　（１−メチル−５−メトキシ−２インドリ
ルチオ）プロパン酸前工程で得られた５−メトキシ−１−メチル−２−イン
ドリンチオン１９．５ｇ　（０，１モル）のアクリル酸
７．　５５ｍ１　（０，１１モル）中の激しく撹拌した
懸濁液に、トリエチルアミン９０ｍ１を滴下して加える
。反応混合物を６時間、加熱還流し、次いで冷却させ、
減圧の下に濃縮させる。

残留物を１０％強度の重炭酸塩水溶液に取り、この混合
物を濾過し、得られた溶液を塩酸で酸性にする。生成さ
れた沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、乾燥させた後に
、トルエンから再結晶させる。

収率：９１％融点：１３６〜１３８℃ 元素分析：計算値：実測値：工程Ｃ：４Ｃ：５８．８５　Ｈ：５．７０　Ｎ：５．２８　Ｓ：１
２．０８Ｃ：５８．５７　Ｈ：５．８０　Ｎ：５．２９
　Ｓ：１１．８９オキソ−６−メドキシー９−メチル２、　３．４．　９−テトラヒドロチオピラノ［２，３
−ｂｌインドール前工程で得られた、３−　（１−メチル−５−メトキシ
−２−インドリルチオ）プロパン酸２４ｇ（０，０９モ
ル）およびポリホスフェートエステル１２０ｇのクロロ
ホルム８０ｍ１中の混合物を窒素雰囲気の下に、室温で
１６時間撹拌する。反応混合物を氷冷水１ρ中に注ぎ入
れ、有機相を、沈降が生じた後に分離し、水性相はクロ
ロホルムで３回、抽出する。有機相を集め、１０％強度
の重炭酸塩水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次
いで蒸発させる。残留物は酢酸エチル中で再結晶させる
。

収率：６０％融点：１６５〜１６６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６３．１４１１５．３０　Ｎ：５．［
ｉ［：１２．９Ｇ実測値：　　Ｃ：［ｉ２．７５１１：
５．４８　Ｎ：５．８２　Ｓ：１２．８７エ程Ｄ：３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４＝オキソ−６−メド
キシー９−メチル２．３，４．９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ
］インドール（塩酸塩）前工程で得られた、４−オキソ
−６−メドキシー９−メチル−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ　［２，３−ｂコインドール５．８０
ｇ（０，０２３５モル）、ジメチルアミン塩酸塩３．８
３ｇ　（０，０４７モル）およびパラホルムアルデヒド
１．３０ｇの酢酸７０ｍ１中の懸澗液を、窒素雰囲気の
下に、滋しく撹拌しながら、１０００Ｃに１時間加熱す
る。混合物を冷却させた後に、溶媒を蒸発させ、残留物
を水２５０ｍ１中に溶解する。水性相を酢酸エチル５０
ｍ１で２回、洗浄し、次いで濃アンモニア溶液でアルカ
リ性にする。沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、乾燥さ
せ、次いでテトラヒドロフラン６０ｍ１中に溶解する。

この溶液を塩酸のエーテル溶液で処理する。生成された
沈殿を水切り処理し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥さ
せ、次いでエタノールから再結晶させる。

収率：３５％融点：１９０〜１９２°Ｃ元素分析：計算値：　　Ｃ：５８．３８　Ｈ：Ｅｉ、２１　Ｎ：８
．２２　Ｓ：９．４１ＣＩ＋ＩＯ，４０実ａ＋値：　　Ｃ：５６．６２　）１：５．９８　Ｎ：
Ｉｌｌ、１２　Ｓ：９．Ｂ５Ｃ１：ｌＧ、４１１工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ルコー４−オキソ−６−メトキシ９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
　［２，３−ｂ］　インドール（塩酸塩）３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−６−
メドキシー９−メチル−２，３，４，９テトラヒドロチ
オピラノ　［２，３−ｂ］インドール塩酸塩２．　１ｏ
ｇ　（０，００６２モル）および２−メチルイミダゾー
ル１．　５３ｇ（０，０１８６モル）の水３０ｍ１中の
溶液を窒素雰囲気の下で、１６時間、加熱還流させる。

混合物を冷却させ、沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、
次いで乾燥させる。得られた粉末を酢酸エチル２０ｍ１
に溶解し、この溶液を塩酸のエタノール溶液で処理する
。蒸発後に、生成物をエタノール中で再結晶させる。

収率：４０％融点：１９６〜１９７℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５７．２１　Ｈ：５．３３　Ｎ＋１１
．１２　Ｓ：８．４８Ｃ１：９．３ｇ実δ１り値：　　Ｃ：５Ｇ、４２１１：５．ｌｌ　Ｎ：
ｌ［１，７２Ｓ：８．４７ＣＩ：９．２．８例４３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−５−メトキシ−９−メチル２．３，４．９−
テトラヒドロチオピラノ［２゜３−ｂ］インドール（マ
レイン酸塩）工程Ａ：１−メチルー４−メトキシ−２−インドリンチ
オン例３に記載の方法を使用するが、５−メトキシ−１−メ
チル−２−インドリノンの代りに、４メトキシ−１−メ
チル−２−インドリノンを使用して、所望の生成物を得
る。

収率：８０％融点：１４４〜１４５℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６２．１５　ｔｌ：５．７４　Ｎニア
、２５　Ｓ：ＩＢ、５９実測値：　　Ｃ：６１．７９　
Ｈ：５．５９　Ｎニア、１０　Ｓ：ｌＢ、７５工程Ｂ：
３−（１−メチル−４−メトキシ−２−インドリルチオ
）プロパン酸例３に記載の方法を使用するが、１−メチル５−メトキ
シ−２−インドリンチオンの代りに、前工程で得られた
、１−メチル−４−メトキシ−２−インドリンチオンを
使用し、所望の生成物を得る。

収率：８４％融点＝１２６〜１２８℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５８．８５　Ｈ：５．７０　Ｎ：５．
２８　Ｓ：１２．０８実測値：　　Ｃ：５８．７０　Ｈ
：５．４７　Ｎ：５．２８　Ｓ：１２．０３工程Ｃ：４
−オキソ−５−メトキシ−９−メチル２、　３．４．　
９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール例３の工程Ｃに記載の方法を使用するが、３−（１−メ
チル−５−メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸
の代りに、前工程で得られた、３（１−メチル−４−メ
トキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸を使用し、所
望の生成物を得る。

収率：８４％融点：１６２〜１６３℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：［ｉ３．１４　Ｈ：５．３０　Ｎ：５
．Ｂ６　Ｓ：１２．９Ｂ実測値：　　Ｃ：８３．０２　
Ｈ：５．４０　Ｎ：５．６１　Ｓ：１２．６１工程Ｄ：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−
メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）例３の
工程りに記載の方法を使用するが、４−オキソ−６−メ
ドキシー９−メチル−２，３，４゜９−テトラヒドロチ
オピラノ［２，３−ｂ］インドールの代りに、４−オキ
ソ−５−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールを使用し
、所望の生成物を得る。

収率：４４％融点：２００〜２０２℃ 工程Ｅ：３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−４−オキソ−５−メトキシ−９−メ
チル−２，３，４゜９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂ］インドール（マレイン酸塩）例３の工程Ｅに記載の方法を使用するが、３−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−４−オキソ−６−メドキシー９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［
２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）の代りに、３−［（
ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−メトキシ
−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラ
ノ［２，３−ｂｌインドール（塩酸塩）を使用し、所望
の生成物を得る。この例では、塩形成は、塩酸のエーテ
ル溶液の代りに、マレイン酸のアルコール溶液を使用し
て行なう。

収率：４１％融点：１６８〜１７０℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５７．７Ｂ　Ｈ：５．０７　Ｎ：９．
１８　Ｓニア、０１実測値：　　Ｃ：５８．１８　Ｈ：
５．０２　Ｎ：８．９４　Ｓニア、０８例５３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−７−メドキシー９−メチル−２゜３．４．９
−テトラヒドロチオピラノ　［２，３ｂ］インドール（
塩酸塩）工程Ａ：１−メチル−６−メドキシー２−インドリンチ
オン例３の工程Ａに記載の方法を使用するが、５−メトキシ
−１−メチル−インドリノンの代りに、６−メドキシー
１−メチル−２−インドリノンを使用し、所望の生成物
を得る。

収率ニア６％融点：１３５〜１３６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６２．１５　Ｈ：５．７４　Ｎニア、
２５　Ｓ：ｌＢ、５９実測値：　　Ｃ：８１．９９　Ｈ
：５．９１　Ｎニア、５５　Ｓ：１Ｂ、３１工程Ｂ　：
　３−　（１−メチル−６−メドキシー２−インドリル
チオ）プロパン酸例３の工程Ｂに記載の方法を使用するが、１−メチル−
５−メトキシ−２−インドリンチオンの代りに、前工程
で得られた、１−メチル−６−メドキシー２−インドリ
ンチオンを使用し、所望の生成物を得る。

収率ニア２％融点＝１２０〜１２２℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５ｇ、８５　Ｈ：５．７０　Ｎ：５．
２８　Ｓ：１２．０８実測値：　　Ｃ：５９．０１　Ｈ
：５．７８　Ｎ：５．４１　Ｓ：１２．０６工程Ｃ；４
−オキソ−７−メドキシー９−メチル２、　３．４．９
−テトラヒドロチオピラノＣ２，３−ｂｌインドール例３の工程Ｃに記載の方法を使用するが、３−（１−メ
チル−５−メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸
の代りに、前工程で得られた、３−（１−メチル−６−
メドキシー２−インドリルチオ）プロパン酸を使用し、
所望の生成物を得る。

収率：６２％融点＝２０４〜２０６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：Ｂ３．１４　Ｈ：５．３（ｌ　Ｎ：５
．６６　Ｓ：１２．９Ｂ実測値：　　Ｃ：Ｂ３．１７　
Ｈ：５．５６　Ｎ：５．５３　Ｓ：１２．８７エ程Ｄ：
３−［（ジメチルアミノ）メチルコー４＝オキソ−７−
メドキシー９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）例３の
工程りに記載の方法を使用するが、４−オキソ−６−メ
トキシ−９−メチル−２，３，４゜９−テトラヒドロチ
オピラノ［２，３−ｂ］インドールの代りに、前工程で
得られた、４−オキソ−７−メドキシー９−メチル−２
，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ
ｌインドールを使用し、所望の生成物を得る。

収率：４８％融点：２１１〜２１２℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５Ｂ、３８　Ｈ：６．２１　Ｎ：８．
２２　Ｓ：９．４１Ｃ１：ｌＯ，４０実測値：　　Ｃ：５Ｂ。７１　Ｈ：５．８５　Ｎニア、
８０　Ｓ：９．７５Ｃ１：１０．３９工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−７−メドキシー９−メチル−２，３
，４，９−テトラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］　
インドール（塩酸塩）例３の工程Ｅに記載の方法を使用するが、３−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−４−オキソ−６−メドキシー９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［
２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）の代りに、３−［（
ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−７−メドキシ
ー９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラ
ノ［２，’３−ｂｌインドール（塩酸塩）を使用し、所
望の生成物を得る。

収率：３２％融点：１５４〜１５６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５７．２１　）１：５．３３　Ｎ：１
１．１２　Ｓ：８．４８ＣＩ：９．３ｇ実測値：　　Ｃ：５６．［１７Ｈ：５．３２　Ｎ：１１
．０３　Ｓ：８．５３ＣＩ：９．４２例６３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−８−メトキシ−９−メチル−２゜３．４．９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（
マレイン酸塩）例３の工程Ａに記載の方法を使用するが、５−メトキシ
−１−メチル−２−インドリノンの代りに、７−メドキ
シー１−メチル−２−インドリノンを使用し、所望の生
成物を得る。

収率ニア８％融点＝１１４〜１１６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６２．１５１１：５．７４　Ｎニア、
２５　Ｓ：ＩＢ、５９実測値：　　Ｃ：６２．００　Ｈ
：５．７８　Ｎニア、１３　Ｓ：１６．３２工程Ｂ　：
　３−　（１−メチル−７−ノドキシ−２インドリルチ
オ）プロパン酸例３の工程Ｂに記載の方法を使用するが、１メチル−５
−メトキシ−２−インドリンチオンの代りに、前工程で
得られた、１−メチル−７−メドキシー２−インドリン
チオンを使用し、所望の生成物を得る。

収率ニア５％融点：１２０〜１２２℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５ｇ、８５　Ｈ：５．７０　Ｎ＋５．
２８　Ｓ：１２．０ｇ実測値：　　Ｃ：５９．０２　Ｈ
：５．５４　Ｎ：５．２８　Ｓ：１１．９Ｂ工程Ｃ：４
−オキソ−８−メトキシ−９−メチル２、　３．４．　
９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］ゼインール例３の工程Ｃに記載の方法を使用するが、３（１−メチ
ル−５−メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸の
代りに、前工程で得られた、３−（１−メチル−７−メ
ドキシー２−インドリルチオ）プロパン酸を使用し、所
望の生成物を得る。

収率ニア１％融点：１０６〜１０８℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６３．１４　Ｈ：５．３０　Ｎ：５．
６６　Ｓ：１２．９６実測値：　　Ｃ：６２．９３　Ｈ
：５Ｊ７　Ｎ＋５．６０　Ｓ：１２．９７エ程Ｄ：３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−８−メト
キシ−９−メチル−２，３，，４，９−テトラヒドロチ
オピラノ［２，３−ｂ］ゼインール（塩酸塩）例３の工
程りに記載の方法を使用するが、４−オキソ−６−メト
キシ−９−メチル−２，３，４゜９−テトラヒドロチオ
ピラノ　［２，３−ｂ］ゼインールの代りに、４−オキ
ソ−８−メトキシ−９メチル−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ　［２，３−ｂｌインドールを使用し
、所望の生成物を得る。

収率：５３％融点＝１９０〜１９２℃ 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ルコー４−オキソ−８−メトキシ−９−メチル−２，３
，４，９−テトラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］ゼ
インール（マレイン酸塩）例４の工程Ｅに記載の方法を使用するが、３［（ジメチ
ルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−メトキシ−９−
メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　［
２，３−ｂ］ゼインール（塩酸塩）の代りに、３−［（
ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−８−メトキシ
−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラ
ノ［２，３−ｂ］ゼインール（塩酸塩）を使用し、所望
の生成物を得る。

収率：３６％融点：１７８〜１８０℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５７．７６　Ｈ：５．０７　Ｎ：９．
１８　Ｓニア、ＯＬ実測値：　　Ｃ：５７．Ｅｉ５　Ｈ
：５．０１Ｎ：８．７２　Ｓ：８．９９例７３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］４−
オキソ−６−クロロ−９−メチル−２，３゜４．９−テ
トラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］ゼインール（塩
酸塩）例１に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、１−
メチル−２−インドリノンの代りに、１メチル−５−ク
ロロ−２−インドリノンを使用し、標題の生成物を得る
。

収率：４・２％融点＝２５２〜２５４℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５３．４１　Ｈ：４．ｆｉｌ　Ｎ：ｌ
Ｏ，９９Ｓ：８．３９Ｃ］：１８．５５実測値：　　Ｃ：５２．７６　Ｈ：４．８６　Ｎ：１１
．’３１　Ｓ：８．４４Ｃ１：１８．５９例８３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］４−
オキソ−７−フルオロ−９−メチル−２゜３．４．９−
テトラヒドロチオピラノ　［２３ｂ］インドール（塩酸
塩）例１に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、１−
メチル−２−インドリノンの代りに、１メチル−６−フ
ルオロ−２−インドリノンを使用し、標題の生成物を得
る。

例９３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］４−
オキソ−８−トリフルオロメチル−９−メチル−２，３
，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イン
ドール（塩酸塩）例１に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、１−
メチル−２−インドリノンの代りに、１メチル−７−ト
リフルオロメチル−２−インドリノンを使用し、標題の
生成物を得る。

例１０３−（１−ピロリジニルメチル）−４−オキソ−９−メ
チル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂｌインドール（塩酸塩）例１の工程Ｅで得られた
、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　
［２，３−ｂ］インドール塩酸塩２．　５０ｇ　（０，
０’０８モル）およびピロリジン１．７８ｇ　（０，０
２５モル）の水４０ｍ１中の混合物を１０時間加熱還流
させる。混合物を冷却させた後に、生成された沈殿の水
切りを行ない、水で洗浄し、乾燥させ、次いでテトラヒ
ドロフラン４０ｍ１に溶解し、この溶液を塩酸のエーテ
ル溶液で処理する。生成された沈殿を水切り処理し、エ
ーテルで洗浄し、次いでエタノール中で再結晶させる。

収率：６１％融点＝２２２〜２２４℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６０．８Ｌ　Ｈ＋８．２８　Ｎ：８．
３２　Ｓ：９．５２Ｃ１：１０．５２実測値：　　Ｃ：１ｌｉＯ，７４Ｈ：８．４７　Ｎ・８
．２７　Ｓ：９．５７ＣＩ：１．０．５３例１１３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−３
，９−ジメチルー４−オキソ−２，３，４゜９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）工程Ａ−Ｅ：３，９−ジメチル−３−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］−４−オキソ− ２、３’、　４．　９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂｌインドール（塩酸塩）例１に記載の方法を使用するが、工程Ｂにおいて、アク
リル酸の代りに、メタアクリル酸を使用し、所望の生成
物を得る。

収率ニア８％融点：２２０〜２２２℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５９．１５　Ｈ：８．５２　Ｎ：８．
８２　Ｓ：９．８７Ｃ１：１０．９１実測値：　　Ｃ：５９．５Ｌ　Ｈ：６．５９　Ｎ：８．
８６　Ｓ：９．７１ＣＩ：ｌＯ，９２工程Ｆ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−３．’９−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，
９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）例１の工程Ｆに記載の方法を使用するが、３［（ジメチ
ルアミノ）メチル］−４−オキソ−９−メチル−２，３
，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］ゼイ
ンール塩酸塩の代りに、前工程で得られた、３．９−ジ
メチル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−２゜３．４．．９−テトラヒドロチオピラノ　［２
，３ｂ］インドール塩酸塩を使用し、所望の生成物を得
る。

例１２３−　（３，５−ジメチル−１−ピペラジニルメチル）
−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９テトラヒド
ロチオピラノ　［２，３−ｂ］イントル（二塩酸塩）例１０におけるピロリジンの代りに、２，６ジメチルピ
ペラジンを使用することにより、標題の生成物が得られ
る。

収率ニア１％融点：２０２〜２０４℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５４．８０　Ｈ：８．５４　Ｎ：１０
．０９　Ｓニア、７０Ｃ１，１７，０３実測値：　　Ｃ：５４．７４Ｈ：６．３４Ｎ：９．９２
　　Ｓ：１１．０５ＣＩ：１７．ｌｌ１例１３３−ピペリジノメチル−４−オキソ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２゜３−ｂ］コ
インドール塩酸塩）例１０におけるピロリジンの代りに、ピペリジンを使用
することによって、標題の生成物が得られる。

収率：５８％融点＝２１１〜２１３℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：Ｇ１．Ｇｌ　ｌＩ＋６．６１　Ｎニア
、９８　Ｓ：９．１４ＣＩ：ｌＯ，１０実測値：　　Ｃ：６１．５１　Ｎニア、０２　Ｎニア、
９７　Ｓ：９．２０ＣＩ：１０．２１例１４３−モルホリノメチル−４−オキソ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２゜３−ｂ］コ
インドール塩酸塩）例１０において、ピロリジンの代りに、モルホリンを使
用することによって、所望の生成物が得られる。

例１５３−　［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニルメチル］−４−オキソ−９−メチル−２゜３．４．
９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂコインドール
（塩酸塩）例１０において、ピロリジンの代りに、１−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンを使用することによって、所
望の生成物が得られる。

例１６〜１８例１０．１２および１３において、３−［（シロメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−９−メチル−２
，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］
コインドール塩酸塩代りに、例４の工程りで得られた、
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−
メトキシ−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，９−
テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂｌインドール塩酸
塩を使用することによって、下記の生成物が得られる：
例１６：３−（１−ピロリジニルメチル）−４−オキソ
−５−メトキシ−９−メチル−２゜３．４．９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］コインドール塩酸塩）例１７　：　３−　（３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニルメチル）−４−オキソ−５−メトキシ−９−メチル
−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−
ｂ］コインドール塩酸塩）例１８：３−ピペリジノメチル−４−オキソ−５−メト
キシ−９−メチル−２，３，４゜９−テトラヒドロチオ
ピラノ　［２，３−ｂ］コインドール塩酸塩）例１９３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ　［２，３−ｂ］コインドール８−オキサイ
ド（塩酸塩）３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂｌインドール１．５６ｇ　（０
，００５モル）（この化合物は例１で得られる）のクロ
ロホルム５０ｍ１中の、０℃に冷却した溶液に、クロロ
ホルム２０ｍ１中のメタ−クロロ過安息香酸１．　３８
ｇ　（０，００８モル）の溶液をゆっくり加える。この
混合物を５℃で１時間、次いで室温で１時間、撹拌する
。濾過した後に、有機相を５％強度水酸化ナトリウムで
、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。生
成物はシリカ上でクロマトグラフィ処理し、塩化メチレ
ン／メタノール混合物（９５：５）で溶出する。得られ
た生成物をテトラヒドロフラン８０ｍ１に溶解し、この
溶液を塩酸のエーテル溶液２ｍｌで処理する。沈殿を水
切り処理し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、次いでエタ
ノール中で再結晶させる。

収率：３０％融点＝１７５〜１７８℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５１１．１２　Ｈ：４．９９　Ｎ、１
１．５５　Ｓ：８．８１Ｃｌ：９．７４実測値：　　Ｃ：５Ｂ、２３　Ｈ：５．２１　Ｎ：１１
．４６　Ｓ：８．７７ＣＩ：９．８ｆｌｉ例２０４−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］５−
オキソ−１０−メチル−２，３，４，５゜１０−ペンタ
ヒドロチエピノ［２，３−ｂ］　ンドール工程Ａ：エチル４−（１−メチル−２−インドリルチオ
）ブタノエートアセトン３０ｍ１中に、例１の工程Ａで得られる、１−
メチル−２−インドリンチオン１１．４３ｇ（０，０７
モル）およびエチル４−ブロモブタノエート１３．７０
ｇ　（０，０７モル）を含有する懸濁液を微粉砕した炭
酸カリウムの存在の下に、２０℃で５時間、撹拌する。

混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物は次
の工程で直接に使用する。

工程Ｂ：４−（１−メチル−２−インドリルチオ）ブロ
ン酸前工程で得られた、エチル４−（１−メチル−２−イン
ドリルチオ）ブタノエート１８．３０ｇのエタノール２
５０ｍ１中の溶液に、規定の水酸化ナトリウム７０ｍ１
を加える。１時間、加熱還流させた後に、反応溶媒を蒸
発させ、残留物を水中に取る。この水性相を酢酸エチル
で洗浄し、次いで塩酸水溶液で酸性にする。沈殿を水切
り処理し、水で洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール中
で再結晶させる。

収率：８０％融点二１３３〜１３５℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６２．６２　Ｈ：６．０６　Ｎ：５．
６２　Ｓ：１２．８６実測値：　　Ｃ：６１．９５　Ｈ
：６．ｌＯＮ：５．３１　Ｓ：１２．５７エ程Ｃ：５−
オキソ−１０−メチル−２，３，４゜５．１０−ペンタ
ヒドロチエピノ　［２゜３−ｂ］インドール前記工程で得られた、４−（１−メチル−２−インドリ
ルチオ・）ブタン酸１５ｇ　（０，０６０モル）および
ポリホスフェートエステル８０ｇのクロロホルム６００
ｍ１中の混合物を室温で、窒素雰囲気の下に、１６時間
撹拌する。氷冷水１．　３ｇで稀釈してから、沈降が生
じた後に有機相を分離し、水性相はクロロホルムで抽出
する。有機相を集め、１０％強度重炭酸ナトリウム水溶
液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に
濃縮する。残留物をアセトニトリル中で再結晶させる。

収率：９２％融点＝１６５〜１６６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６７．５０　Ｈ：５．６ｆｔ　Ｎ：８
．ＯＢ　Ｓ：１３．８６実測値：　　Ｃ：６８．２３　
Ｈ：５．８９　Ｎ：Ｉ３．５２　Ｓ：１３．８２工程Ｄ
：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５＝オキソー１
０−メチル−２，３，４゜５．１０−ペンタヒドロチエ
ピノ［２゜３−ｂ］インドール（塩酸塩）５−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５゜１０−ペ
ンタヒドロチエピノ　［２，３−ｂｌインドール１２．
６ｇ　（０，０５５モル）、ジメチルアミノ酸塩酸９．
１０ｇ　（０，１１モル）およびパラホルムアルデヒド
３．５０ｇの酢酸２００ｍ１中の懸濁液を１００℃で窒
素雰囲気の下に、２時間３０分間、撹拌する。この混合
物を冷却させ、溶媒を蒸発させ、残留物を水／酢酸混合
物（８０：２０）に溶解する。水性相は酢酸エチルで洗
浄し、次いで濃アンモニア溶液でアルカル性にする。油
状沈殿を塩化メチレンで洗浄し、有機相は飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、次いで蒸発させる。

残留物をテトラヒドロフラン８０ｍ１に溶解し、溶液を
０℃で、塩酸のエーテル溶液１５ｍ１で３時間、処理す
る。沈殿を水切り処理し、エチルエーテルで洗浄し、乾
燥させ、次いでエタノール／エーテル混合物中で再結晶
させる。

収率：５４％融点：２３２〜２３３℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５９．１５　Ｈ：６．５２　Ｎ：８．
６２　Ｓ：９．８７ＣＩ：ｌＯ，９１実測値：　　Ｃ：５８．８３　Ｈ：Ｂ、４４　Ｎ：８．
３２　Ｓ：９．６９Ｃ１：１０．７０工程Ｅ：４−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ルコーラ−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５，１
０−ペンタヒドロチエピノ　［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）２−メチルイミダゾール２．４６ｇ　（０，０３モル）
および４−［（ジメチルアミノ）メチル〕５−オキソ−
１０−メチル−２，３’、　４．　５゜１０−ペンタヒ
ドロチエピノ　［２，３−ｂ］　インドール塩酸塩３．
２５ｇ　（０，０１モル）の水４０ｍ１中の溶液を１０
０℃に２０時間、加熱する。

混合物を冷却させた後に、固形残留物を水切り処理し、
水で洗浄し、次いで減圧の下に乾燥させる。

得られた残留物を熱いエタノール８０ｍ１に溶解し、次
いで４０℃において、塩酸のエーテル溶液４ｍｌで３０
分間処理する。溶剤を蒸発させ、残留物をエタノール中
で結晶化させる。

収率ニア５％融点＝２２２〜２２４℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５９．７４　Ｈ：５．５７　Ｎ、１１
．８１　Ｓ：ｉ、８ＢＣＩ：９．８０実測値：　　Ｃ：５９．Ｂ７　Ｈ：５．ｌ１ｉ５　Ｎ：
１１．３７　Ｓ：８．９９Ｃｌ：９．Ｂ４例２１３−［（２−メチル−１−、イミダゾリル）メチル］４
−オキソ−９−メチルスルホニル−２，３゜４．９−テ
トラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］インドール（塩
酸塩）工程Ａ：３−（２−インドリルチオ）プロピオン酸２−インドリンチオン１９４ｇ　（１，３モル）［この
化合物はＹ、ＮａｋｉｓｕｍｉおよびＣｏ１１．　Ｃｈ
ｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１９８４．３２．　（３）
、　８７７頁に記載の方法に従い製造される］のアクリ
ル酸１０８ｇ（１，５モル）中の、激しく撹拌した懸濁
液に、トリエチルアミン１ｐを２時間３０分間にわたり
、ゆっくり加える。この混合物を撹拌しながら、１２時
間還流させ、次いで冷却させ、次いで減圧の下に濃縮さ
せる。残留物を１０％強度の重炭酸ナトリウム水溶液に
取り、混合物を濾過する。濾液を塩酸水溶液で酸性にす
る。生成された沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、次い
で乾燥させる。生成物はトルエンから再結晶させる。

収率ニア５％融点：１１６〜１１８℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５９．７１　Ｈ：５．０１　Ｎ：８．
３３　Ｓ：１４．４９実測値：　　Ｃ：５９．７２　Ｈ
：４．８９　Ｎ：６．１９　Ｓ：１４．ｌＢ工程Ｂ：４
−オキソ−２，３，１，９−テトラヒドロチオピラノ　
［２，３−ｂ］　インド−３−（２−インドリルチオ）
プロピオン酸８８、　　！５ｇ　（０，’４モル）およ
びポリホスフェートエステル３００ｇのクロロホルム３
．　５ｊＪ中の混合物を室温で、窒素雰囲気の下に、１
６時間撹拌する。この混合物を氷冷水３ｇで稀釈し、沈
降が生じた後に、有機相を分離し、水性相はクロロホル
ムで抽出する。有機相を集め、１０％強度の重炭酸ナト
リウム水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次いで
水浴上で減圧の下に濃縮する。

残留物はエタノール中で再結晶させ、得られた結晶を分
離し、濾液は濃縮させる。

収率：３５％融点：２２６〜２２８℃ 元素分析：計算値：実測値：工程Ｃ：３Ｃ：６５．００　１１：４．４６　　Ｎ：Ｅｉ、８９　
Ｓ：１５．７７Ｃ：６４．７１　　Ｈ：４．［ｉｏ　　
Ｎ：［ｉ、８４　Ｓ：１５．７４［（ジメチルアミノ）
メチル］−４オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
　［２，３−ｂ］インドール４．１０ｇ（０，２モル）
、ジメチルアミン塩酸塩３．２６ｇ　（０，０４モル）
およびバラホルムアルデヒド１ｇの酢酸５０ｍ１中の混
合物を、１００℃で窒素雰囲気の下に、４５分間激しく
撹拌する。混合物を冷却させた後に、溶媒を蒸発させ、
残留物を水８０ｍ１に溶解し、水性相を酢酸エチルで洗
浄し、次いて濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。沈
殿を塩化メチレンで抽出し、この溶液を塩化ナトリウム
で飽和された水で洗浄し、次いで濃縮する。

残留物を熱エタノール５０ｍ１に溶解し、この溶液を４
０℃で、塩酸のエタノール溶液７ｍｌにより処理する。

エチルエーテルで稀釈した後に、沈殿を水切り処理し、
エチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール
中で再結晶させる。

収率ニア６％融点＝２３５〜２３７℃ 元素分析ニア計算値：　　Ｃ：５［ｉ、ｆｉ５　Ｈ：５．７７　Ｎ：
９．４４　Ｓ：ｌＯ，８０Ｃ１，１１，９４実測値：　　Ｃ：５Ｂ、７６　Ｈ：ｆｉ、０２　Ｎ：９
．４３　Ｓ：１０．５５ＣＩ：１１．６４工程Ｄ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−２，３，４，，９−テトラヒドロチ
オピラノ［２，３−ｂ］インドール３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩）２３．４３ｇ　（０，０９モル）の
ジメチルホルムアミド２５０ｍ１中の溶液に、ヨードメ
タン５．６０ｍ１（０，０９モル）を加える。この混合
物を室温で１時間、撹拌した後に、ジメチルホルムアミ
ド５０ｍ１中の２−メチルイミダゾール２２．１７ｇ（
０，２７モル）の溶液を加え、反応混合物を、その後、
１００℃に３６時間加熱する。混合物を冷却させた後に
、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液５００ｍ１を加え、生成す
る混合物を酢酸エチルで３回、抽出する。有機相を集め
、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の
下に濃縮する。生成物はシリカ上でクロマトグラフィ処
理し、塩化メチレン／エタノール／アンモニア溶液混合
物（９２７８：、ｏ、　　５）で、溶出する。残留物は
アセトニトリル中で再結晶させる。

収率：４５％融点＝２３１〜２３３℃ 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ルコー４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂｌインドール（塩酸塩）前工程で得られた生成物１ｇを５０℃でエタノール２０
ｍ１に溶解し、この溶液を塩酸のエタノール溶液（５，
２Ｎ）２ｍｌで処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をエ
タノール中で再結晶させる。

融点二２２８〜２３０℃ Ｃ１：１０．６２実測値：　　Ｃ＋５７．４．９　Ｈ：５．２５．　Ｎ：
１２．１０　Ｓ：９．４７Ｃ１：１０．４４工程Ｆ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−９−メチルスルホニル−２，３，４
，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドー
ル（塩酸塩）油中の５０％濃度の水素化ナトリウム０．２０ｇ　（０
，００４２モル）を、窒素雰囲気の下で、ジメチルホル
ムアミド２０ｍ１中の３−［（２−メチル−１−イミダ
ゾリル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ　［２゜３−ｂ］ゼインール１．１
９ｇ　（０，００４モル）の溶液に３０分にわたって、
、加え、次いで、メタンスルホニルクロライド０．３２
５ｍ１（０，００４２モル）を加える。混合物を室温で
４時間、撹拌し、次いで、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１５
０ｍ１を加え、生成する混合物を酢酸エチルで３回、抽
出する。有機相を集め、乾燥させ、次いで蒸発させる。

残留物（１，３５ｒ）をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィ処理し、塩化メチレン／エタノール混合物（９２：８
）で溶出する。得られた残留物をエタノール２０ｍ１に
溶解し、この溶液を１０℃で、１時間、塩酸のエーテル
溶液３ｍｌで処理する。沈殿を水切り処理し、エチルエ
ーテルで洗浄し、次いでアセトニトリルから再結晶させ
る。

収率：３０％融点＝２２８〜２３０℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：４９．５７　）１：４．４０　Ｎ：１
０．２０　Ｓ：Ｉ５．５７Ｃｌ：８．６１実測値：　　Ｃ：５０．４８　Ｈ：４．７８　Ｎ：ｌＯ
，５０Ｓ：１５．２ＢＣＩ：８．５５例２２３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］４−
オキソ−９−（パラ−トルエンスルホニル）−２，３，
４，９−テトラヒドロチオピラノ　［２゜３−ｂコイン
ドール（塩酸塩）例２１に記載の方法を使用するが、工程Ｆにおいて、メ
タンスルホニルクロライドの代りに、パラ−トルエンス
ルホニルクロライドを使用し、所望の生成物を得る。

例２３３−　（１，１，２−）リメチルグアニジノメチル）−
４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩工程Ａ：　３−　［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ、ｄ］　−シクロへブテン−５−イル）アミ
ノメチル］−４−オキソー９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂｌインドール塩
酸塩例１の工程Ｅで得られる、３−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−４−オキソ−９−メチル−２゜３．４．９−テ
トラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩
２２ｇおよび１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ａ、ｄ］　シクロへブテン−５−イルアミン２９゜６’
２ｇ　（０，１４モル）の水３００ｍ１中の混合物を９
０℃の範囲の温度において、窒素雰囲気の下に、２０時
間、激しく撹拌する。混合物を冷却させた後に、得られ
た残留物を水切り処理し、乾燥させ、次いでシリカの下
でクロマトグラフィ処理し、塩化メチレン／メタノール
混合物（９７：　３）で溶出する。得られた固形物をエ
タノール１５０ｍ１中に溶解し、次いで塩酸エタノール
溶液で処理する。生成された沈殿を水切り処理し、エチ
ルエーテルで洗浄し、次いでエタノール中で再結晶させ
る。

収率：８２％融点＝２１７〜２１８℃ 元素分析：計算値：　　Ｃニア０．７９　Ｈ：５．７８　Ｎ：５．
９０　Ｓ：６．７５ＣＩニア、４Ｂ実測値：　　Ｃニア０゜７３　Ｈ：５．５１　Ｎ：［ｉ
、００　Ｓ：６．８１ＣＩニア、４５工程Ｂ：３−アミノメチルー４−オキソ−９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ
ｌインドール塩酸塩前工程で得られた、３−　［（１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５−イル
）アミノメチル］−４−オキソ−２゜３．４．９−テト
ラヒドロチオピラノ　［２，３−ｂ］インドール塩酸塩
２７．１０ｇ　（０，０５７モル）の６０％強度酢酸水
溶液６００ｍ１中の溶液を６時間、加熱還流させる。混
合物を冷却させ、濾過した後に、濾液を減圧の下に蒸発
させ、残留物をエタノール２００ｍ１中に取り、この溶
液を塩酸のエーテル溶液３０ｍ１で処理する。エーテル
で稀釈した後に、生成物を水切り処理し、エーテルで洗
浄し、次いでメタノール中で再結晶させる。

収率：９１％融点：２５５〜２５７℃ 元素分析：計算値：Ｃ：５５．２２　Ｈ：５．３５　Ｎ：９．９１　Ｓ：１
１．３４ＣＩ：１２．５４Ｃ：５５．４５　）１：５．４１　Ｎ：９．９４　Ｓ：
１１．４ＢＣ１：１２．４７実測値：工程Ｃ：３−　（１，１，２−）リメチルグアニジノメ
チル）−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テ
トラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩前工程で得られた、３−アミノメチル−４−オキソ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［
２，３−ｂ］インドール塩酸塩を水に溶解し、この溶液
を重炭酸カリウムで中性にし、次いで塩化メチレンで抽
出し、有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。このよう
にして得られた生成物４．９０ｇ　（０，０２モル）を
ピリジン８０ｍ１に溶解する。Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｓ−テ
トラメチルイソチオウロニウムヨー化水素酸塩５．２０
ｇ　（０，０２モル）を加え、次いでこの溶液を９０℃
に２時間３０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、油状残留
物をシリカ上でクロマトグラフィ処理し、クロロホルム
／メタノール混合物Ｃ９２７８）で溶出する。得られた
生成物をエタノール７０ｍ１と水２０ｍ１との混合物中
に溶解し、次いで強く撹拌しながら、１時間、炭酸銀３
ｇで処理する。混合物をセライトに通して濾過し、濾液
は蒸発させ、残留物をエタノール３０ｍ１中に取り、次
いで塩酸のエーテル溶液で処理する。エーテルで稀釈し
た後に、沈殿を水切り処理し、エーテルで洗浄し、次い
でアセトニトリル中で再結晶させる。

収率：４２％融点：２０４〜２０６℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５５．６５１１：６．３２　Ｎ：１５
．２７　Ｓ：８．７４ＣＬ：９．８Ｂ実測値：　　Ｃ：５５．８０　Ｈ：６．４４　Ｎ：１５
．２０　Ｓ：８．８２ＣＩ：９．５Ｂ例２４３−［（４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）アミノ
メチル］−４−オキソ−９−メチル−２゜３．４．９−
テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸
塩例２２に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、Ｎ
、　Ｎ、　Ｎ’　、　　Ｓ−テトラメチルイソチオウロ
ニウムヨー化水素酸塩の代りに、２−メチルメルカブト
ー４．５−ジヒドロイミダゾールヨー化水素酸塩を使用
し、所望の生成物を得る。

収率：６６％融点＝２４５〜２４７℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：５４．７７　Ｈ：５．４６　Ｎ：１５
．９７　Ｓ：９．１４Ｃ］：１０．ｌＯ実測値：　　Ｃ：５４．４６　Ｈ：５．５５　Ｎ：１５
．９３　Ｓ：９．１７Ｃｌ：９．９９例２５３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−２
−ペンチルー４−オキソ−９−メチル−２゜３．４．９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（
塩酸塩）例１に記載の方法を使用するが、工程Ｂにおいて、アク
リル酸の代りに、ケイ皮酸を使用し、標題の生成物を得
る。

収率：６５％融点＝１９５〜１９７℃ 元素分析：計算値：　　Ｃ：６５．ＬＢ　Ｈ：５．２１　Ｎ：９．
９１　Ｓニア、５８Ｃ１：８．３Ｂ実測値：　　Ｃ：Ｂ４．８０　）１：５．４５　Ｎ：９
．６５　Ｓニア、４５ＣＩ：８．３９例２６３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−２
−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ
］インドール（塩酸塩）例１に記載の方法を使用するが
、工程Ｂにおいて、アクリル酸の代りに、４−メチルケ
イ皮酸を使用′し、標題の生成物を得る。

例２７３−［（２−フェニル−１−イミダゾリル）メチル］−
４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂｌインドール（塩酸塩）例１に記載の方法を使用するが、工程Ｆにおいて、２−
フェニルイミダゾールを使用し、標題の生成物を得る。

例２８３−（１−ベンズイミダゾリルメチル）−４−オキソ−
９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
　［２，３−ｂ］コインドール塩酸塩）例１に記載の方
法を使用するが、工程Ｆにおいて、２−メチルイミダゾ
ールの代りに、ベンズイミダゾールを使用し、標題の生
成物を得る。

例２９３−（チオモルホリノメチル）−４−オキソ−９メチル
−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−
ｂコインドール（塩酸塩）例１４に記載の方法を使用す
るが、モルホリンの代りに、チオモルホリンを使用し、
標題の生成物を得る。

例３０本発明の化合物の薬理学的試験：Ｂｅｎｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ作用に対する抑制作用
：この試験は体重３５０〜４００ｇを有し、ウレタン１
．２５ｇ／ｋｇの腹腟内投与により麻酔させた、Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒラットで行なった０動脈血圧はＳ
ｔａｔｈａｍ　Ｐ２３　ｄｂ圧圧電セルよって、頚動脈
の部位で記録する。心拍数は心拍タコメーターを使用し
、動脈血液から記録する。これらの記録には、ＧＯＵＬ
Ｄ　２４００レコーダーを使用する。カテーテルを頚静
脈に入れ、動物の右心房に達するようにする。

Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ作用は、セロトニンを４
０ｇｇ／ｋｇの投与量で右心房の静脈経路で急速注入す
ることによって誘発させる。心臓の鈍化は右心房に主と
して位置している求心性迷走神経の刺激から生じる動脈
血液の降下を組合される。

被験化合物は１０ｇｇ／ｋｇまたは５０ｇｇ／ｋｇの投
与量で、静脈投与する。Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ
作用は、被験化合物の注入後の、下記の時間の一つまた
は二つ以上の時点で誘発させる。

心拍数を追跡することにより、反射的除脈の抑制％を評
価する。

本発明の化合物はＢｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ作用に
対して、強力な抑制効果を示した。

すなわち、例１および例２０の化合物を５０ｇｇ／ｋｇ
の投与量で投与した場合に、それらの投与後の５分の時
点で９５％の拮抗作用を示した。

この拮抗作用は一定期間にわたり持続する。実際に、こ
の拮抗作用は、これら２種の化合物のどちらかを５０ｇ
ｇ／ｋｇ投与した後の５分の時点で９５％領域のままで
ある。例２０の化合物は５０ｇｇ／ｋｇの投与後の１時
間の時点で、６０％程度の拮抗作用を有することが見い
出された。

比較のために、対照化合物であるＧＲ３８０３２を同一
投与量で投与した場合に、その投与後の５分の時点で９
０％の拮抗作用が生じる。このレベルは投与後の１５分
の時点で５５％になり、そして投与後の１時間の時点で
２５％に低下する。

これらの結果は、本発′明の化合物の格別の優秀性を示
している。

例３１医薬組成物：３−［（，２−メチル−１−イミダゾリル）メチルコー
４−オキソ−９−メチル−２，３，，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ［２，３−、ｂ］コインドール塩酸塩）
２．５ｍｇを含有する錠剤：錠剤１０００個当りの組成
二３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル− ２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ
ｌインドール（塩酸塩）ヒドロキシプロピルセルロース小麦デンプン乳糖ステアリン酸マグネシウムタルク

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、同一または異なること
ができ、それぞれ、水素原子またはハロゲン原子である
か、あるいは１個または２個以上のハロゲン原子で置換
されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
ル基あるいはまた低級アルコキシ基を表わし、Ｘは水素原子、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基
または基ＳＯ＿２Ｅ（式中、Ｅは直鎖状または分枝鎖状
の低級アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状の低級
アルキル基で置換されていてもよいアリール基である）
を表わし、Ｔは水素原子あるいは低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３
は水素原子、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、
あるいは１個または２個以上の、直鎖状または分枝鎖状
の低級アルキル基で置換されていてもよいアリール基を
表わし、ｎおよびｍは、同一または異なることができ、それぞれ
、０または１を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なることができ、
それぞれ、水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状の低
級アルキル基を表わし、あるいはまた、Ｒ＿１およびＲ
＿２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって
、飽和または不飽和の一環状または二環状の窒素含有ヘ
テロ環状系を形成することもでき、これらの環は、それ
ぞれ、５員または６員であり、そして窒素、酸素または
イオウから選ばれる他のヘテロ原子の１個または２個を
含有していてもよく、そしてまた、１個または２個以上
の、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルまたはアルコ
キシ基により、あるいはアリール基（このアリール基は
それ自体が１個または２個以上の低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基で、あるいはまた
、１個または２個以上のハロゲン原子で、置換されてい
てもよい）により置換されていてもよく、あるいはまた
、Ｒ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は、同一または異
なることができ、それぞれ、水素原子あるいは直鎖状ま
たは分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、あるいはまた
、Ｒ＿４はＲ＿５と一緒になって、架橋（ＣＨ＿２）＿
ｐ（式中ｐは２〜４である）を形成していてもよく、あ
るいはまた、Ｒ＿１は１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基を表わす
ことができ、そしてＲ＿２は水素原子を表わすことがで
きる。ただし、上記低級アルキル基または低級アルコキシ基は
炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする］で示される誘導体、および相当する場合に、それらの異
性体およびまた、医薬的に許容される酸とのそれらの付
加塩。
（２）式 I において、ｎが０を表わし、Ｘが直鎖状ま
たは分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、そしてＲ＿１
とＲ＿２とが、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、イミダゾール環を形成しており、このイミダゾ
ール環は１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状の
低級アルキルまたは低級アルコキシ基により、あるいは
アリール基（このアリール基はそれ自体が低級アルキル
、低級アルコキシまたはトリフルオロメチル基により、
あるいはまた、ハロゲン原子により置換されていてもよ
い）により置換されていてもよい、相当する誘導体、そ
れらの異性体およびまた、医薬的に許容される酸とのそ
れらの付加塩である、請求項１に記載の化合物。
（３）式 I において、Ｒ＿１およびＲ＿２が、これら
が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチルイ
ミダゾール基を形成している、請求項１および２のうち
の一項に記載の化合物。
（４）３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル
］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールおよびまた
、医薬的に許容される酸とのその付加塩である、請求項
１および３のうちの一項に記載の化合物。
（５）４−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル
］−５−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５，１０
−ペンタヒドロチエピノ［２，３−ｂ］インドール、お
よびまた、医薬的に許容される酸とのその付加塩である
、請求項１および３のうちの一項に記載の化合物。
（６）式（ I ）で示される誘導体の合成方法であって
、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ I ）の場合と同
一の意味を有し、そしてＸ＿１は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす）で示される誘導体を、五硫化リンのような硫化剤の存在
の下に、縮合および処理し、得られる式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸは前記と同一の意味を
有する）で示される誘導体を式（IV）ＪＣＨＲ＿３（ＣＨ＿２）＿ｍＣＴＫ−ＣＯＯＲ（IV）
（式中、ｍは０であり、そしてこの場合に、ＪとＫとは
一緒になって、π結合を表わし、あるいはｍは１であり
、そしてこの場合に、Ｊはハロゲン原子を表わし、そし
てには水素原子を表わし、そしてＲは水素原子または直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
ル基を表わし、そしてＴおよびＲ＿３は式（ I ）の場合と同一の意味を有す
る）で示される誘導体で処理し、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｒ＿３、Ｘ＿１およ
びｍは上記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、この生成物中に存在するＲがＨ以上の基である場合には
、この生成物をアルキル化剤で処理し、式（Ｖ）におい
て、ＲがＨである特定の誘導体に相当する式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）で示される誘導体を生成し、この生成物に、好ましくは
窒素雰囲気の下で製造された、ポリホスフェートエステ
ルを作用させ、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｔ、ｍ、ＸおよびＲ＿３は上
記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、次いで、好ましくは窒素雰
囲気の下に、ジアルキルアミン ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその強酸との塩（式中、Ｒ＿１′およびＲ＿２′
は低級アルキルを表わす）の存在の下で、パラホルムア
ルデヒドで処理し、式（ I ）で示される誘導体の特定
の場合に相当する、式（ I ／Ａ）▲数式、化学式、表
等があります▼（ I ／Ａ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿３、Ｔ、ｍおよびＸ＿１
は上記と同一の意味を有し、そしてＲ＿１′およびＲ＿
２′は低級アルキル基を表わす）で示される誘導体を生成し、この生成物は、必要に応じ
て、クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精
製し、そしてまた、式（ I ）において、Ｒ＿１とＲ＿２とが、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、式（ I ）に係り
前記で定義したとおりのヘテロ環系を形成している誘導
体を得ることが望まれる場合には、次いで、飽和または
不飽和の一環状または二環状の窒素含有ヘテロ環状化合
物（このヘテロ環状化合物中に存在する窒素原子は水素
原子に結合しており、各環は５員または６員であり、そ
して各環は窒素、酸素またはイオウから選ばれる、１個
または２個の他のヘテロ原子を含有していてもよく、そ
してまた、各環は１個または２個以上の直鎖状または分
枝鎖状の低級アルキルまたはアルコキシ基により、ある
いはアリール基［このアリール基は、それ自体が１個ま
たは２個以上の低級アルキルまたは低級アルコキシ基で
、あるいは１個または２個以上のハロゲン原子またはト
リフルオロメチル基で置換されていてもよい］により置
換されていてもよい）で処理し、式（ I ）で示される
誘導体の特定の場合に相当する、式（ I ／Ｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ／Ｂ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿３、Ｔ、ｍおよびＸ＿１
は上記と同一の意味を有し、そしてＲ＿１とＲ＿２とは
、これらが結合している窒素原子と一緒になって、上記
定義のとおりのヘテロ環系を形成している）で示される化合物を生成し、そしてまた、式（ I ）において、Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ
水素原子を表わす誘導体を得ることが望まれる場合には
、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イルアミンで処理し、式（ I ）で
示される誘導体の特定の場合に相当する、式（ I ／Ｃ
１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｃ１）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿３、Ｔ、ｍおよびＸ＿１
は前記と同一の意味を有する）で示される誘導体を、クロマトグラフィおよび結晶化に
よる精製の後に、生成し、この生成物を、必要に応じて
稀釈し、酢酸中で加熱処理し、必要に応じて結晶化した
後に、式（ I ）で示される誘導体の特定の場合に相当
する、式（ I ／Ｃ）▲数式、化学式、表等があります
▼（ I ／Ｃ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿３、Ｔ、ｍおよびＸ＿１
は前記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成
し、この生成物は、必要に応じて、クロマトグラフィお
よび（または）結晶化により精製し、そしてまた、式
I において、Ｒ＿１が基▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は式（ I ）の場
合と同一の定義を有する）を表わす誘導体を得ることが
望まれる場合には、この生成物を式（VII）▲数式、化
学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は式（ I ）の場
合と同一の定義を有する）で示される誘導体の強酸との
塩で処理し、場合により、クロマトグラフィにより精製
し、重金属塩で処理し、次いで場合により、結晶化した
後に、式（ I ）において、Ｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、そしてＲ＿２が水素原子を表わす誘導体に相
当する、式（ I ／Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｄ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿３、Ｔ、ｍおよびＸ＿１
は前記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、そしてまた、Ｘ＿１が水素原子を表わす場合には、得ることが望まれ
る式（ I ）で示される化合物に応じて、式（VIII）Ｈａｌ−ＳＯ＿２Ｅ（VIII）（式中、Ｅは式（ I ）の場合と同一の意味を有し、そ
してＨａｌはハロゲン原子を表わす）で示される化合物を、水素化ナトリウムの存在の下に、
作用させ、抽出および場合により、カラムクロマトグラ
フィによる精製の後に、式（ I ）において、ＸがＳＯ
＿２Ｅを表わす、特定の場合に相当する、式（ I ／Ｅ
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｅ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｔ
、ｍおよびＥは式（ I ）の場合と同一の意味を有する
）で示される誘導体を生成し、そしてまた、式 I において、ｎが１を表わす化合物を得ることが望
まれる場合には、式（ I ／Ａ）、（ I ／Ｂ）、（ I
／Ｃ１）、（ I ／Ｃ）、（ I ／Ｄ）または（ I ／Ｅ
）で示される誘導体を酸化剤、好ましくはメタ−クロロ
過安息香酸で処理し、場合により、クロマトグラフィお
よび（または）結晶化により精製した後に、式（ I ）
で示される誘導体の特定の場合に相当する、式（ I ／
Ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｆ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｔ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
＿３およびｍは式（ I ）の場合と同一の意味を有し、
そしてこの場合に、ｎは１を表わしている）で示される
誘導体を生成し、所望により、式（ I ／Ａ）、（ I ／Ｂ）、（ I ／Ｃ１）、（ I ／
Ｃ）、（ I ／Ｄ）、（ I ／Ｅ）または（ I ／Ｆ）で
示される化合物は、相当する場合に、その異性体に分割
することができ、そして（あるいは）行なわれる可能性
のある後続の工程に対し、その精製を容易にするために
、塩形成し、または治療目的に使用するために、医薬的
に許容される酸により塩形成し、そして場合により、結
晶化する、ことも包含する合成方法。
（７）請求項２および３のうちの一項に記載の化合物を
製造するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ I ）の場合と同
一の意味を有し、そしてＸ＿１は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす）で示される誘導体を、五硫化リンのような硫化剤の存在
の下に、縮合および処理し、得られた式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸ＿１は前記と同一の意
味を有する）で示される誘導体を、式（IV）ＪＣＨＲ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＴＫ−ＣＯＯＲ（
IV）（式中、ｍは０を表わし、この場合には、Ｊおよび
には一緒になって、π結合を表わし、あるいはｍは１を
表わし、この場合には、Ｊはハロゲン原子を表わし、そ
してには水素原子を表わし、そしてＲは水素原子、ある
いは直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、
そしてＴおよびＲは式（ I ）の場合と同一の意味を有
する）で示される誘導体で処理し、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｒ＿３、Ｘ＿１およ
びｍは前記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、ＲがＨ以外の基である場合には、この生成物にアルカリ
性剤を作用させ、式（Ｖ）において、ＲがＨを表わす特
定の誘導体に相当する式（Ｖａ）▲数式、化学式、表等
があります▼（Ｖａ）で示される誘導体を生成し、この生成物に、好ましくは
窒素雰囲気の下で製造された、ポリホスフェートエステ
ルを作用させ、得られた式（VI）▲数式、化学式、表等
があります▼（VI）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｔ、ｍ、Ｘ＿１およびＲ＿３
は前記と同一の意味を有する）で示される誘導体を、次いで、好ましくは窒素雰囲気の
下に、ジアルキルアミン ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその強酸による塩（式中、Ｒ＿１′およびＲ＿２
′は低級アルキルを表わす）の存在の下に、パラホルム
アルデヒドで処理し、式（ I ）で示される誘導体の特
定の場合に相当する、式（ I ／Ａ）▲数式、化学式、
表等があります▼（ I ／Ａ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ＿３、Ｔ、ｍおよびＸ＿１
は前記と同一の意味を有し、そしてＲ＿１′およびＲ＿
２′は低級アルキル基を表わす）で示される誘導体を生成し、この生成物を、必要に応じ
て、クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精
製し、次いで、式（Ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｍ）［式中、Ｖ、ＷおよびＺは、同一または異なることがで
き、それぞれ相互に独立して、直鎖状または分枝鎖状の
低級アルキルまたはアルコキシ基あるいはアリール基（
このアリール基は、それ自体が低級アルキルまたは低級
アルコキシ基により、あるいはハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基により置換されていてもよい）を表わ
す］で示される誘導体で処理し、式（ I ／Ｂ１）▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｂ１）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｔ、Ｒ＿３およびｍは式（
I ）の場合と同一の意味を有し、そしてＸ＿１、Ｖ、Ｗ
およびＺは上記と同一の意味を有する）で示される化合
物を生成し、所望により、この生成物をその異性体に分
割し、そして（または）医薬的に許容される酸により塩
形成し、次いで場合により、結晶化する、ことよりなる
、請求項６に記載の方法。
（８）活性成分として、請求項１〜５のいずれか一項に
記載の化合物の少なくとも一種を、医薬的に許容される
、非毒性の不活性の担体または賦形剤の一種または二種
以上と組合せて含有する医薬組成物。
（９）セロトニン作動性系の機能不全、特に痛みのある
エピソード、不安、精神分裂、嘔吐に関連した症状の処
置に、特に抗癌処置剤の投与後、心拍障害、或る種の胃
腸障害およびまた認識障害、特に痴呆状態および記憶障
害、の処置に有用である、請求項８に記載の医薬組成物
。