JPH02131485A - ３−置換テトラヒドロチオピラノ〔２，３−ｂ〕インドール誘導体及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な下記一般式（Ｉ）で示される
３置換テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドー
ル誘導体又はその塩及び下記一般式（ｎ）で示されるテ
トラヒドロチオピラノ［　ｚ．３−ｂ　］インドール誘
導体又はその塩に関する。

Ｒ１ （式中　Ｒｌ，　Ｒｔは同一又は異なって水素原子又は
低級アルキル基を意味する。） で示される３一置換テトラヒドロチオピラノ［２．３−
ｂ］インドール誘導体又はその塩。

（２）一般式 Ｒ２ （式中ｔ　Ｒ’ｌＲ”は同一又は異なって水素原子又は
低級アルキル基を意味する。以下同様）ン ドール誘導体又はその塩。

（解決手段） 本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは特に
断らない限り炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分岐状
のアルキル基を意味する。

従って．「低級アルキル基」としては例えばメチル基，
エチル基，プロビル基，プチル基，ペンチル（アミル）
基，イソブロビル基，イソブチル基＋　　ｔｅｒｔ−プ
チル基，イソベンチル基，ｎｅＱ−ベンチル基，　　ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられる。

また，本発明化合物は塩を形成することもできる。かか
る塩としては，例えば塩酸，臭化水素酸，ホウ酸，リン
酸，，硫酸等の無機酸との塩甚びに酢酸，酒石酸，マレ
イン酸，クエン酸，コハクＭ．　安息香酸．　　ｐ　−
　トルエンスルホン酸等の有機酸との塩である。

更に本発明化合物は分子中に不整炭素原子を有しており
，一般式（Ｉ）に含まれる化合物にはこれらの不整炭素
原子に基づく光学活性体，ラセミ体等の全ての異性体が
含まれる。

（製造法） 本発明の目的化合物（Ｉ）又は（ＩＴ）は，種々の方法
で製造することができる。以下にその代表的な製法を例
示する。

（式中，Ｘはジ低級アルキルアミノ基又はハロゲン原子
を，Ｙは水素原子又は水酸基を意味する。

以下同様） （第１製法） 本発明化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩ）で示されるテトラ
ヒド口チオビラノ［２．３−ｂ］インドール誘導体を，
一般式（［）で示される３−ジ低級アルキルアミノ（若
しくはハロゲン）メチルテトラヒド口チオビラノ［２．
３−ｂコインドール誘導体としたのち（第１工程），一
般式（ｒＶ）で示されるイミダソール化合物を反応させ
る（第２工程）ごとＫより得ることができる。

■第１工程 一般式（ｍ）で示される化合物においてＸがジ低級アル
キルアミノ基である化合物は，一般式（ＩＩ）で示され
るテトラヒド口チオビラノ［２．３−ｂ］インドール誘
導体にホルムアルデヒド及びジ低級アルキルアミンを，
メタノール，エタノール等のアルコール溶媒中，望まし
くは加熱還流下に反応させることにより得ることができ
る。

また，一般式（ｔｌＩ）で示される化合物のＸがハロゲ
ン原子である化合物は，一般式（ＴＩ）で示されるテト
ラヒド口チオピラノ［２．３−ｂ］インドール化合物に
メタノール，エタノールといったアルコール溶媒中，ホ
ルムアルデヒドを反応させ３位をヒドロキシメチル基と
したのち，三塩化リン，三臭化リン等の三・・ロゲン化
リンを反応させて得ることができる。

■第２工程 本発明の目的化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩＩ）で示され
る３−ジ低級アルキルアミノ（若しくは・・ロゲノ）メ
チルテトラヒド口チオピラノ［２．３−ｂ］インドール
誘導体に，メタノール，エタノール等７ルコール類，ジ
メチルホルムアミド，ジクロ口メタン，クロロホルム等
の溶媒中，一般式（ｒＶ）で示されるイミダゾール化合
物を反応させることにより得ることができる。

反応温度は室温下乃至加熱下である。また一般式（Ｉ汀
）で示される化合物の３位にジ低級アルキルアミノ基を
有する場合は，ヨウ化メチル，ヨウ化エチル等のハロゲ
ン化低級アルキルにより４級アンモニウム塩としたのち
，イミダゾール化合物（■）をそのまま反応させるかあ
るいは，該４級アンモニウム塩を他の活性基例えばハロ
ゲン原子に変換したのち，化合物（［Ｖ）を反応させる
こともできる。

（第２製法） また，本発明の目的化合物（Ｉ）は，一般式（Ｖ）で示
される化合物を適当な酸化剤の存在下酸化することによ
り得ることができる。

一般式（Ｖ）で示される化合物のＹが水素原子である場
合は，二酸化セレン，硫酸第二セリウムアンモニウム，
クロム酸のアセトン溶液，三酸化クロムのピリジン溶液
等により，またＹが水酸基である場合は，上記の酸化剤
の他例えばＮ−プロムサクシイミド，Ｎ−クロルサクシ
イミド，ピリジン一三酸化イオウ複合体，亜クロム酸銅
等により酸化することができる。

また反応溶媒としては，アセトン，テトラヒド口フラン
，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，メタノール，エ
タノール，ジクロロメタン等である。反応温度は冷却下
乃至加温下である。

尚，一般式（Ｖ）で示される化合物は，例えば一般式（
［Ｉ）で示される化合物をホルムアルデヒド及びジ低級
アルキルアミンを反応させ，常法により還元したのち，
一般式（ＥＶ）で示されるイミグゾール化合物を反応さ
せて得ることができる。

一般式（ｎ）で示されるテトラヒドロチオピラノ［２．
３−ｂ］インドール誘導体は一般式（ＶＤで示されるイ
ンドール化合物に五塩化リン，五臭化リン等を反応させ
，酸・・ロゲン化物としたのち三塩化アルミニウム，塩
化第二鉄等で処理することにより製造することができる
。

反応溶媒としてはベンゼン，エーテル，テトラヒドロフ
ラン，塩化メチレン，クロロホルム等である。

このようにして製造された本発明化合物は，遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。単離，精製
は，抽出，結晶化，再結晶，各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して行われる。

また，ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より，あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば
，一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き，光学分割する方法等］立体化学的に純粋な
異性体に導《ことができる。

（発明の効果） 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩はセロトニンによる一
過性の徐脈を抑制したことから，５ＨＴ３拮抗作用を持
つものと考えられる。従って，一般式（Ｉ）の化合物は
シスプラチンなどの制癌剤および放射線による嘔吐を抑
制し，偏頭痛，複合頭痛，三叉神経痛，不安症状，胃腸
運動障害，消化性潰瘍，過敏性腸症候群等の予防●治療
に有用であると考えられる。

一般式（Ｉ）の化合物の薬理効果は，次の様にして確認
されたものである。

１）　　５ＨＴ，受容体拮抗作用 生後９週令のウイスタ−（　Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラ
ットをウレタン１　ｇ　／　ｋｇの腹腔内投与により麻
酔し，人工呼吸下血圧および心拍数を測定した。セロト
ニンあるいは５　ＨＴ，の選択的作動薬である　２−メ
チル　セロトニンを静脈内投与することにより起こる一
過性の心拍数の減少および血圧の下降を５　ＨＴ，受容
体を介した反応の指標とした。

一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は，セロトニンおよび
　２−メチルセロトニン投与の１０分前に静脈内投与（
１〜３０μｇ／ｋｇ）あるいハ６０分前に経口投与（　
１０　〜３００　μｇ／ｋｇ　）することにより，セロ
トニンおよび　２−メチルセロトニンによる心拍数の減
少および血圧の下降を用量依存的に抑制した。

表１に一般式ＣＩ）の化合物（　３０　μｇ／ｋｇ　．
　ｉｖ　）の麻酔ラットのセロトニン（１０μｇ／ｋｇ
．　ｉｖ　）による心拍数減少に対する抑制効果を示す
。

表１ ２４７３．０±１５．２ ３　　　　　　　　　３　　　　　　　　７７．２±　
７．４２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用 体重１〜１．５　ｋｇの雄性フエレットに，本発明化合
物０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇを皮下あるいは経口投与
することにより，シスプラチン１０ｒｒｒｇ／ｋｇ腹腔
内投与により発現する嘔吐は抑制された。

また一般式（Ｉ）の化合物は毒性が低い。

一般式（Ｔ）で示される化合物又はその塩の１種または
２種以上を有効成分とＩ７て含有する製剤は，通常用い
られる製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて
錠剤，散剤，細粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤．注射剤
，坐剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的（舌下投与
を含む）または非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては，たと
えば乳糖，スデアリン酸マグネシウム，スターチ，タル
ク，ゼラチン，寒天，ベクチン，アラビアゴム，オリー
ブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は，適用される患者の症状
，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定されるが，通
常成人１日あたり静注で０．５　〜５０　ｆｆｌｇ，ま
た経口で０．１　〜１０　ｆｆｌｇであり，これを１回
であるいは数回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に説明する。

なお，本発明の原料化合物の製造法を参考例に示す。

参考例　１， 乾燥ベンゼン４　０　０　ｍｌに１−メチル−２一オキ
シインドール２０ｇ，海砂２０ｇ及び五硫化リン１１．
３４ｇを加え還流下２時間攪拌する。不溶物をセライｌ
−Ｆ去した後減圧下に溶媒を留去する。残渣をメタノー
ルより再結晶することにより２−メルカプト−１−メチ
ルインドール１３ｇを得た。

ことで得られた２−メルカブト−１−メチルインドール
１０ｇをｔ−ブタノール９０ｍｌに加え，次いでｔ−ブ
タノールカリウム塩６．８７ｇを加え室温にて３０分間
攪拌する。この懸濁液に，３一プロモブロビオン酸エチ
ルエステル１１ｇのｔープタノール１０ｍ７溶液を３０
分間かけて滴下した後，室温にて終夜攪拌する。不溶物
を炉去後，溶媒を減圧下に留去し，エーテルを加え希水
酸化ナトリウム水溶液にて洗浄する。乾燥後，溶媒を留
去し，カラムクロマト処理（シリカゲル，展開溶媒；ク
ロロホルム）することにより，３−［（１一メチル−２
−インドリル）チオコプロビオン酸エチルエステル１１
．７ｇを油状物として得た。

質量分析値（ＥＩ）　ｍ／ｚ，　　２６３（Ｍ”）水素
核磁気共鳴スペクトル（６　０　ＭＨｚ＊　ＴＭＳ／Ｃ
ＤＣＩｇ−δｐＰｍ） １．２０　（　ｔ，　３Ｈ），　２．４５〜３．２０　
（ｍ，　４Ｈ），　３．８０　Ｃ＆，　３Ｈ），４．１
０（ｑ，　２Ｈ），　６．９０−７．７０（ｍ，　５Ｈ
）酢酸エチルにて抽出する。乾燥後溶媒を留去し，カラ
ムクロリト処理（シリカゲル，展開溶媒；クロロホルム
ーメタノール）することによ！）３−［（１−メチル−
２−インドリル）チオコプロビオン酸４．５　１　ｇを
黄色結晶として得た。

質量分析値（Ｆａｂ）ｍ／ｚ，　　２３６（Ｍ”＋１）
，２３５（Ｍ”）水素核磁気共鳴スペクトル（９　０　
ＭＨｚ，　ＴＭＳ／ＣＤＣ　ｌｓ　，δｐｐｍ） ２．６２（ｄｔ，　２Ｈ），　２．９３（ｄｔ，　２Ｈ
）．　３．８０（ｓ，　３Ｈ），６．７４（ｓ，　ＩＨ
），　７．００〜７．３６（ｍ，　３Ｈ），　７．４８
〜７．６８（ｍ，　ＩＨ） 実施例　１． （１）で得られた３−［（１−メチル−２−インドリル
）チオ］プロブオン酸エチルエステル１１．７ｇをエタ
ノール４０ｍｌ及び水６０ｍｌに加え，次いで水酸化ナ
トリウム２．０ｇを加え室温Ｋて終夜攪拌する。溶媒を
減圧下に留去した後，希塩酸を加え参考例１で得られた
３−［（１−メチル−２−インドリル）チオ］プロビオ
ン酸３．９５ｇを塩化メチレン２０ｍ４に加える。室温
にて五塩化リン３．８５ｇを５分間かけて加えると発熱
し，穏やかな還流の後，しだいに内温は低下する。３０
分後，粉末状に砕いた三塩化アルミニウム２．６　９　
ｇを１５分間カけて加える。１時間後，氷水にあけ塩化
メチレンにて抽出する。有機層を希塩酸，水，次いで炭
酸水素ナ｝　ＩＪウム水溶液にて洗浄した後，乾燥する
。減圧下に溶媒を留去した後，カラムクロマト処理（シ
リカゲル，クロロホルムーメタノール）する。得られた
粗結晶をイソブロビルエーテルニて洗浄し，９−メチル
−２．　３，　４．　９−テトラヒドロチオピラノ［２
．３−ｂ］インドール−４−オン２．７０ｇを得た。

質量分析値　（ＥＩ　）ｍ／ｚ，　２１７（Ｍ＋）水素
核磁気共鳴スペクトル（９　０ＭＨｚ，　ＴＭＳ，　Ｃ
ＤＣｌｓ　，δｐｐｍ）２．７　４〜２．９　４　（　
ｒｎ＝　２　Ｈ　）ｐ　３．３　０〜３．５　２　（　
ｍ，　２　Ｈ　）＋　３．６　８（　ｓ，　３Ｈ），　
７．２０〜７．３６　（ｒｒＩ，３Ｈ），　８．２０〜
８．３６　（ｍ，ＩＨ） 実施例２． 実施例１．で得られた９−メチル−２．　３，　４．　
９−テトラヒドロチオビラノ［２．３−ｂ］インドール
ー４−オン０．４２ｇ，ジメチルアミン塩酸塩０．２４
ｇ，及びパラホルムアルデヒド０．１０ｇをメタノール
２ｔｎｌに加え，還流下に２０時間，次いで室温にて１
昼夜反応させる。析出物を炉取し，これを炭酸ナトリウ
ム水溶液に加えクロロホルムにて抽出する。

乾燥後，減圧下に溶媒を留去することにより，３ージメ
チルアミンメチル−９−メチル−２．　３，　４．　９
−テトラヒドロチオピラノ［２．３−ｂ］インドール−
４−オンの粗生成物０．３ｇを得た。これをジメチルホ
ルムアミド５　ｍｌに加え，次いでヨウ化メチル０．０
８ｍｌを加え室温にて３０分間反応させる。

この後，２−メチルイミダゾール０．４　２　ｇを加え
８０℃にて４時間反応させる。冷却後クロロホルムを加
え水洗した後乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後カラ
ムクロマト処理（シリカゲル，展開溶媒；クロロホルム
ーメタノール）を行ない得られた粗結晶をエーテルにて
洗浄することにより，９−メチル−３−［（２−メチル
−１−イミダゾリル）メテルコー２．　３，　４．　９
−，’トラヒドロチオビラノ［２．３−ｂ］インドール
−４−オン０．２５ｇを得　ブこ。

融点　２０７〜２０９℃ 元素分析値（　ＣＩ７Ｈｌ７Ｎ３０Ｓ・０．３　Ｈ．Ｏ
として）Ｃ　（灼　　　Ｈ　（％）　　　　　　Ｎ（％
）　　　　　　Ｓ（％）理論値　６４，４５　　５．６
０　　１３．２６　　１０．１２実験値　６４．５１．
　　５．４３　　１３．２２　　１０．３３質量分析値
　（ＥＩ）　ｍ／ｚ，　　３１１（Ｍ”）実施例３ Ｍｅ 実施例２と同様にして９−メチル−２．　３，　４．　
９　−テトラヒド口チオピラノ［２．３−ｂ］インドー
ル−４−オンよｐ３−［（１−イミダゾリル）メチルコ
ー９−メチル−２．　３，　４．　９−テトラヒド口チ
オビラノ［２．３−ｂ］インドール−４−オンを得ろ。

融点　１８３〜１８６℃（エーテルにて再結晶冫元素分
析値（　ＣＩ６Ｈ１５Ｎ！ＯＳ・０．７Ｈ２０として）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％ｌ　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）
理論値　　６１．９９　　　５．３３　　１３．５５　
　１０．３４実験値　　６１．６４　　　５．０８　　
１３．１９　　１０．７９質量分析値（ｒｎ／ｚ）：Ｅ
ｒ　２９７（Ｍ＋）　２２９（Ｍ＋−６８）特許出願人
　山之内製薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なって水素原子又
   は低級アルキル基を意味する。） で示される３−置換テトラヒドロチオピラノ［２，３−
   ｂ］インドール誘導体又はその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を意味する。）で示さ
   れるテトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
   誘導体又はその塩。