JPS63290868A - ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 - Google Patents
ジケトピペラジン誘導体およびその塩類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は新規なジケトピペラジン誘導体およびその塩
類に関するものであり、この化合物はPAF (血小板
活性化因子)拮抗剤等として有用なものである。
類に関するものであり、この化合物はPAF (血小板
活性化因子)拮抗剤等として有用なものである。
[従来の技術および発明が解決しようとする問題点]
従来から、PAF拮抗剤としては種々の化合物が知られ
ているが、それらはPAF拮抗作用や副作用等の点で必
ずしも満足されるものではなく、この発明者等は新しい
PAF拮抗剤の開発を企画した。なお、この発明のジケ
トピペラジン誘導体は新規化合物である。
ているが、それらはPAF拮抗作用や副作用等の点で必
ずしも満足されるものではなく、この発明者等は新しい
PAF拮抗剤の開発を企画した。なお、この発明のジケ
トピペラジン誘導体は新規化合物である。
[発明の構成および効果]
この発明のジケトピペラジン誘導体は次の一般式で示さ
れる。
れる。
(式中、R1およびR3は低級アルキルチオ、R2は水
素またはハロゲンを有していてもよいアル(低級)アル
キル、R4はハロゲンを有していてもよいアル(低級)
アルキル、R5およびR6は水素または低級アルキルを
それぞれ意味する) 上記化合物(I)の塩類としては例えば塩酸塩や臭化水
素酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
素またはハロゲンを有していてもよいアル(低級)アル
キル、R4はハロゲンを有していてもよいアル(低級)
アルキル、R5およびR6は水素または低級アルキルを
それぞれ意味する) 上記化合物(I)の塩類としては例えば塩酸塩や臭化水
素酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
この発明のジケトピペラジン話導体(1)は、例えば下
記の方法により製造することができる。
記の方法により製造することができる。
製法1
(11) 、 (I)または
その塩類 またはその塩類製法2 (IV) (Ia)または
その塩類 またはその塩類(式中、R1
、R2、R3、R4、R5およびR6は前と同じ意味、
RおよびRbはハロゲンを有していてもよいアル(低級
)アルキル、Raは低級アルキル、Xは酸残基をそれぞ
れ意味する) 上記製法1で使用される原料化合物(11)のうち、1
.4−ジベンジル−5,7−シメチルー2.3−ジチア
−5,7−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン−6
,8−ジオンおよびその製法は、例えば「テトラヘドロ
ン」第37巻、第2054頁(1981年)に記載され
ており、その他の化合物もこれと同様にして製造するこ
とができる。
その塩類 またはその塩類製法2 (IV) (Ia)または
その塩類 またはその塩類(式中、R1
、R2、R3、R4、R5およびR6は前と同じ意味、
RおよびRbはハロゲンを有していてもよいアル(低級
)アルキル、Raは低級アルキル、Xは酸残基をそれぞ
れ意味する) 上記製法1で使用される原料化合物(11)のうち、1
.4−ジベンジル−5,7−シメチルー2.3−ジチア
−5,7−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン−6
,8−ジオンおよびその製法は、例えば「テトラヘドロ
ン」第37巻、第2054頁(1981年)に記載され
ており、その他の化合物もこれと同様にして製造するこ
とができる。
また上記製法2で使用される原料化合物(III )の
うち、3.6−ビス(メチルチオ)−1,4−ジメチル
ピペラジン−2,5−ジオンは、例えば「テトラヘドロ
ン」第37巻、第2053頁(1981年)に記載され
ており、その他の化合物もこれと同様にして製造するこ
とができる。
うち、3.6−ビス(メチルチオ)−1,4−ジメチル
ピペラジン−2,5−ジオンは、例えば「テトラヘドロ
ン」第37巻、第2053頁(1981年)に記載され
ており、その他の化合物もこれと同様にして製造するこ
とができる。
次にこの明細書で採用している種々の定義について以下
に説明する。
に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素数1〜6を意
味する。
味する。
「低級アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、塩素、臭素、弗素、沃素が挙げ
られる。
られる。
「アル(低級)アルキルノとしては、例えばベンジル等
のモノ(またはジまたはトリ)フェニル(低級)アルキ
ルが挙げられる。
のモノ(またはジまたはトリ)フェニル(低級)アルキ
ルが挙げられる。
「低級アルキル」としては例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
が挙げられる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
が挙げられる。
「酸残基」としては、例えば塩素、臭素、弗素、沃素等
のハロゲンが挙げられる。
のハロゲンが挙げられる。
化合物(11)、 (IV)および(I a)の塩類
としては、塩酸塩や臭化水素酸塩等の酸付加塩が挙げら
れる。
としては、塩酸塩や臭化水素酸塩等の酸付加塩が挙げら
れる。
次に上記製法1.2について説明する。
製法1
この方法によれば、化合物(!I)またはその塩類を還
元し、次いで化合物(III )を作用させることによ
り、化合物(I)またはその塩類を製造することができ
る。
元し、次いで化合物(III )を作用させることによ
り、化合物(I)またはその塩類を製造することができ
る。
この反応は、通常、例えばメタノールの如くこの反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応塩度も特
に限定されることはなく、室温程度でも反応は十分に進
行する。
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応塩度も特
に限定されることはなく、室温程度でも反応は十分に進
行する。
製法2
この方法によれば、化合物(IV)またはその塩類に塩
基の存下で化合物(V)を作用させることにより、化合
物(Ia)またはその塩類を製造することができる。
基の存下で化合物(V)を作用させることにより、化合
物(Ia)またはその塩類を製造することができる。
ここで使用される塩基としては、ブチルリチウム等のア
ルキルリチウム、リチオシクロヘキシルイソプロピルア
ミン等のりチオシクロアルキル(アルキル)アミン等が
挙げられる。
ルキルリチウム、リチオシクロヘキシルイソプロピルア
ミン等のりチオシクロアルキル(アルキル)アミン等が
挙げられる。
この反応は通常、例えばテトラヒドロフラン等の様なこ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれ、反応は
冷却下に行なわれることが多い。
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれ、反応は
冷却下に行なわれることが多い。
上記製法1.2の目的化合物(1)および(I a)は
、常法により反応液から単離・精製され、所望の塩に導
くことができる。
、常法により反応液から単離・精製され、所望の塩に導
くことができる。
目的化合物(1)および医薬として許容されるその塩は
、PAFの拮抗作用を有しており、従って、例えばアレ
ルギー症状、血栓症等のPAF起因の疾患の予防および
治療薬として有用である。
、PAFの拮抗作用を有しており、従って、例えばアレ
ルギー症状、血栓症等のPAF起因の疾患の予防および
治療薬として有用である。
目的化合物(1)または医薬として許容されるその塩は
通常、人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、シロップ、エアロゾ
ル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐
剤、軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。
通常、人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、シロップ、エアロゾ
ル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐
剤、軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。
この発明の医薬組成物は、例えばしよ糖、でん粉、マン
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤;例
えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、しよ糖、でん粉
等の結合剤;例えばでん粉、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒド
ロキシプロピルでん粉、ナトリウムグリコールでん粉、
炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等の崩壊剤;例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤;例えばクエ
ン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤;
例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メ
チルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤;クエン酸
、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤;例えばメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アル
ミニウム等の懸濁剤;分散剤:例えば水等の水性希釈剤
;例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセ
リン等のベースワックス等の如く医薬用として常用され
る種々の有機もしくは無機添加物を含んでいることがで
きる。
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤;例
えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、しよ糖、でん粉
等の結合剤;例えばでん粉、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒド
ロキシプロピルでん粉、ナトリウムグリコールでん粉、
炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等の崩壊剤;例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤;例えばクエ
ン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤;
例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メ
チルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤;クエン酸
、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤;例えばメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アル
ミニウム等の懸濁剤;分散剤:例えば水等の水性希釈剤
;例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセ
リン等のベースワックス等の如く医薬用として常用され
る種々の有機もしくは無機添加物を含んでいることがで
きる。
この発明の有効成分の投与量は、患者の体重および/ま
たは年齢および/または疾患の種類、またさらには投与
経路の種類のよつ、な種々の要因によって変化する。一
般的には有効投与量は1mg〜Ig/日、好ましくは1
0mg〜500111g/日の範囲から適宜選択するこ
とができる。前記1日韓用量は、1日当り6〜12時間
の間隔で患者に分割投与してもよい。
たは年齢および/または疾患の種類、またさらには投与
経路の種類のよつ、な種々の要因によって変化する。一
般的には有効投与量は1mg〜Ig/日、好ましくは1
0mg〜500111g/日の範囲から適宜選択するこ
とができる。前記1日韓用量は、1日当り6〜12時間
の間隔で患者に分割投与してもよい。
次に、この発明を実施例により説明する。
火直■ユ
l、4−ジベンジル−5,7−シメチルー2.3−ジチ
ア−5,7−ジアザビシクロ[2,2,23オクタン−
6,8−ジオン(0,27g)のメタノール(10履1
)懸濁液を水冷下に攪拌しつつ、15分間を要して水素
化はう素ナトリウム(0,25g)を徐々に加える。同
温度で5分間攪拌した後、反応液に沃化メチル(0,4
8mA)を加え、更に30分間攪拌を継続する。溶媒を
減圧下35℃以下の温度で留去し、残漬を水で処理した
後塩化メチレンで4回抽出する。抽出液を合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧乾固する
と、シス−3,6−ビス(メチルチオ)−3,6−ジペ
ンジルー1.4−ジメチルピペラジン−2,5−ジオン
(0,30g)が得られた。これをイソプロピルエーテ
ル−n−ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、その精
製品を得た。
ア−5,7−ジアザビシクロ[2,2,23オクタン−
6,8−ジオン(0,27g)のメタノール(10履1
)懸濁液を水冷下に攪拌しつつ、15分間を要して水素
化はう素ナトリウム(0,25g)を徐々に加える。同
温度で5分間攪拌した後、反応液に沃化メチル(0,4
8mA)を加え、更に30分間攪拌を継続する。溶媒を
減圧下35℃以下の温度で留去し、残漬を水で処理した
後塩化メチレンで4回抽出する。抽出液を合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧乾固する
と、シス−3,6−ビス(メチルチオ)−3,6−ジペ
ンジルー1.4−ジメチルピペラジン−2,5−ジオン
(0,30g)が得られた。これをイソプロピルエーテ
ル−n−ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、その精
製品を得た。
融点: 97.5〜98.5℃
IR(ヌジョール) : 1f160.1640cm−
’N M R(CDCIs、δ):2.20(6H,s
)、 2.92(2H,八B。
’N M R(CDCIs、δ):2.20(6H,s
)、 2.92(2H,八B。
J−15Hz) 、 3.14(8)1.S)、
3.36(28,AD。
3.36(28,AD。
J−15Hz) 、 6.72〜7.28(10)1.
m)叉妻しIス 1−ベンジル−5,7−シメチルー2.3−ジチア−5
,7−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン−6,8
−ジオン(0,1g)のメタノール(5mjり懸濁液を
水冷下に攪拌しつつ、13分間を要して水素化はう素ナ
トリウム(0,12g)を徐々に加える。次いで同温度
で7分間攪拌した後沃化メチル(0,23mJZ )を
加え、更に30分間攪拌を継続する。減圧下30℃で溶
媒を留去し、残漬を水で処理した後、塩化メチレンで3
回抽出する。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮する。該濃縮液を、シリ
カゲル(3,9g)の充填されたカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:クロロホルム)に展開して精製すると
、3−ベンジル−シス−3,6−ビス(メチルチオ)−
1,4−ジメチルピペラジン−2,5−ジオンの結晶(
50mg;融点117.5〜118.5℃)と、3−ベ
ンジル−トランス−3,6−ビス(メチルチオ)−1,
4−ジメチルピペラジン−2,5−ジオンの結晶(60
mg;融点127.5〜1211.5℃)が得られた。
m)叉妻しIス 1−ベンジル−5,7−シメチルー2.3−ジチア−5
,7−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン−6,8
−ジオン(0,1g)のメタノール(5mjり懸濁液を
水冷下に攪拌しつつ、13分間を要して水素化はう素ナ
トリウム(0,12g)を徐々に加える。次いで同温度
で7分間攪拌した後沃化メチル(0,23mJZ )を
加え、更に30分間攪拌を継続する。減圧下30℃で溶
媒を留去し、残漬を水で処理した後、塩化メチレンで3
回抽出する。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮する。該濃縮液を、シリ
カゲル(3,9g)の充填されたカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:クロロホルム)に展開して精製すると
、3−ベンジル−シス−3,6−ビス(メチルチオ)−
1,4−ジメチルピペラジン−2,5−ジオンの結晶(
50mg;融点117.5〜118.5℃)と、3−ベ
ンジル−トランス−3,6−ビス(メチルチオ)−1,
4−ジメチルピペラジン−2,5−ジオンの結晶(60
mg;融点127.5〜1211.5℃)が得られた。
(シス体の物性):
IR(ヌジョール) : 1655cm−’N M
R(CDCl5.δ):2.20(3H,s)、 2.
32(3H,s)。
R(CDCl5.δ):2.20(3H,s)、 2.
32(3H,s)。
2.98(3H,s)、 3.26(311,s)、
3.18(IH,d。
3.18(IH,d。
J−13Hz) 、 3.68(IH,d、J−1
2!(Z) 。
2!(Z) 。
4.22(IH,s)、 7.00〜7.40(5)1
.m)(トランス体の物性): IR(ヌジョール) : 1655cm−’N M R
(CDCIs、δ):1.60(3H,s)、 2.0
0(3H,s)。
.m)(トランス体の物性): IR(ヌジョール) : 1655cm−’N M R
(CDCIs、δ):1.60(3H,s)、 2.0
0(3H,s)。
3.08(3Ls)、 3.28(3H,s)、 3.
1.6(1M、d。
1.6(1M、d。
J−13Hz) 、 3.78(18,d、J−13H
z) 、 4.64(IH,s)、 7.12〜7.4
8(SH,m)夫A■ニ ジクロヘキシルイソプロピルアミン(0,51ffi1
)とブチルリチウムのヘキサン溶液(0,1g/lan
、 16 mIL)から調製したりチオシクロヘキシ
ルイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン(tomx
)溶液を一70℃に保ち、2分間を要して、3.6−ビ
ス(メチルチオ)−1,4−ジメチルピペラジン−2,
5−ジオン(0,2og )の乾燥テトラヒドロフラン
(to+af)溶液を加える。同温度で2分間攪拌した
後、4−クロロベンジルプロミド(0,53g )を加
え、さらに1時間攪拌を継続する。反応液を室温まで加
温し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。水相を塩化メ
チレンで数回抽出した後抽出液を合わせ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後減圧濃縮する。残漬を、
シリカゲル(6g)の充填されたカラムクロマトグラフ
ィー[展開溶媒:ベンゼンと酢酸エチルの混合液(4:
1)]に展開する。目的物買を含む両分を集めて減圧乾
固し、残漬を7ソブロビルエーテルとヘキサンの混合液
を用いて結晶化すると、3.6−シス−ビス(4−クロ
ロベンジル)−1,4−ジメチル−3,6−ビス(メチ
ルチオ)ピペラジン−2,5−ジオン(65B)が得ら
れた。
z) 、 4.64(IH,s)、 7.12〜7.4
8(SH,m)夫A■ニ ジクロヘキシルイソプロピルアミン(0,51ffi1
)とブチルリチウムのヘキサン溶液(0,1g/lan
、 16 mIL)から調製したりチオシクロヘキシ
ルイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン(tomx
)溶液を一70℃に保ち、2分間を要して、3.6−ビ
ス(メチルチオ)−1,4−ジメチルピペラジン−2,
5−ジオン(0,2og )の乾燥テトラヒドロフラン
(to+af)溶液を加える。同温度で2分間攪拌した
後、4−クロロベンジルプロミド(0,53g )を加
え、さらに1時間攪拌を継続する。反応液を室温まで加
温し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。水相を塩化メ
チレンで数回抽出した後抽出液を合わせ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後減圧濃縮する。残漬を、
シリカゲル(6g)の充填されたカラムクロマトグラフ
ィー[展開溶媒:ベンゼンと酢酸エチルの混合液(4:
1)]に展開する。目的物買を含む両分を集めて減圧乾
固し、残漬を7ソブロビルエーテルとヘキサンの混合液
を用いて結晶化すると、3.6−シス−ビス(4−クロ
ロベンジル)−1,4−ジメチル−3,6−ビス(メチ
ルチオ)ピペラジン−2,5−ジオン(65B)が得ら
れた。
融点:143〜145℃
IR(ヌジョール) : t660.1490.137
0cm−’N M ’R(CDCl3 、δ):2.2
5(6)1.s)、 2.90(2H,d。
0cm−’N M ’R(CDCl3 、δ):2.2
5(6)1.s)、 2.90(2H,d。
J−14Hz) 、 3.10(6Ls)、 3.8
0(2H,d。
0(2H,d。
J=IUIz) 、 6.75 (4H,d、J−8
Hz) 、 7.10(4)1.d、J−81(Z)
Hz) 、 7.10(4)1.d、J−81(Z)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^3は低級アルキルチオ、R^
2は水素またはハロゲンを有していてもよいアル(低級
)アルキル、R^4はハロゲンを有していてもよいアル
(低級)アルキル、 R^5およびR^6は水素または低級アルキルをそれぞ
れ意味する) で示されるジケトピペラジン誘導体およびその塩類。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12647687A JPS63290868A (ja) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12647687A JPS63290868A (ja) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63290868A true JPS63290868A (ja) | 1988-11-28 |
Family
ID=14936163
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12647687A Pending JPS63290868A (ja) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63290868A (ja) |
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- 1987-05-22 JP JP12647687A patent/JPS63290868A/ja active Pending
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