JPS604170A

JPS604170A - キノロン誘導体

Info

Publication number: JPS604170A
Application number: JP11245083A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Enomoto; 宏榎本; Chukei Nomura; 忠敬野村; Yoshiaki Aoyanagi; 青柳　良明; Shoichi Jokai; 畳開　庄一; Masao Fujita; 征夫藤田; Tatsuhiko Kono; 河野　辰彦; Masao Murase; 村瀬　正雄; Yoshiro Inoue; 井上　吉郎; Masahiro Adachi; 足立　政弘
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1983-06-21
Publication date: 1985-01-10
Also published as: JPH0446952B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（Ｉ）であられされる４−キノロン誘導体、及びその塩並びに
医薬に関する。式中Ｒ１，Ｒ２は同−若しくは異なって
、水素、鎖長１〜８の低級アルキル、又は鎖長１〜４の
低級アルケニルを示り、Ｒ３は水素、鎖長１〜８の低級
アルキル。

水酸基を１〜２個有する鎖長１〜８の低級アルキル、エ
ーテル結合を１〜２個有する鎖長３〜１０の低級アルキ
ル、又は−（ＣＨ２）　ｎ　Ａ　（ｎ＝１〜３．　Ａは
アセチル基、アセチルオキシ基。

シアノ基、又はフェノキシ基を示す。）を表す。

Ｚは、単数若しくは複数の置換基を有するか若しくは有
しないフェニル基（ここに置換基は水素、ハロゲン、＆
Ｉｉｔ長１〜８の低級アルキル、鎖長ｌ〜３の低級ハロ
ゲン化アルキル、鎖長ｌ〜４の低級アルコキシ、又はＣ
ＯＯＲ４（Ｒ４は水素、又は鎖長１〜４の低級アルキル
を示す。

）である。）、又は、ヘテロ原子として窒素。

酸素若しくは硫黄を有する５員若しくは６員の不飽和へ
テロ環基を示す。

本発明の化合物は、抗にレルギー作用、去痰作用、血小
板凝集抑制作用等を有し、ヒトを含む動物用の抗アレル
ギー剤、鎮咳去痰剤、抗血栓剤、喘息治療剤等の医薬品
として有用である。

この化合物はこれまでの類似の化合物に比べて経口投与
が可能でありしかも長い薬効持続時間を有する等、優れ
た特徴を有している。

近年開発されたクロモグリク酸ナトリウムは。

コックスらによりアレルギー性喘息に有効であると報告
されている（八ｄｖ、ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、＋１．
１１５″（１９７０）　）。

この化合物は肥礒細胞がらのケミカルメディエータ−の
放出を抑制するものと考えられている。しかし、この化
合物は経口投与では薬効を示さず、薬効作用持続時間が
短いという欠点を有していた。

ところが、近年３ケミカルメディエータ−の一つである
５１ｏｎ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏ
ｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　（ＳＲＳ−八）が喘息発作
時に主たる役割を演じることが明らかにされるに伴って
５Ｒ３−Ａの作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有する
特異的な薬物の開発が望まれてきた。

上記に鑑み９本発明者らは５Ｒ５−Ａ拮抗作用及び合成
阻害作用を有する薬物を探し出すべく鋭意研究の結果、
ついに本発明に想到したものである。

本明細書において低級アルキルとしては１例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、フチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル。

オクチルなどが挙げられ、低級アルコキシとしては１例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。

アルケニルとしては３例えば、ビニル、アリルなどが挙
げられ、：７−チルキルとしては９例えば、ベンジル、
フェネチルなどを含む。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素、沃素を表わす。

２で表わされる置換基としては、フェニルの他に２例え
ば、２−フルオロフェニル、２−クロルフェニル、３−
クロルフェニル、４−クロルフェニル、　２−７”ロモ
フェニ”ル、２−ヨードフェニル。

２．４−ジクロルフェニル、３．４−ジクロルフェニル
。

２．５−ジクロルフェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル。

２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル。

４−ｎ−ペンチルフェニル、２．４−ジメチルフェニル
。

３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２
−イソプロポキシフェニル、２．４−ジメトキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、４−カルボキシフェ
ニル、４−メトキシカルボニルフェニルなどが挙げられ
、更に１例えば、ピロリル１ピロリニル、ピリジル、フ
リル、チェチルなどが挙げられる。

化合物（Ｉ）は５便宜的に４−キノロン体として表現し
たが、下記の互変異性体を含むものである。

（１）　（１’）本発明の４−キノロン誘導体は、一般式（ＩＩ）〔式中
Ｒ２，Ｒ３，Ｚは前記と同じ。Ｒ５は低級アルキル（例
えばメチル、エチル、プロピルなど）を示す。〕で表わ
される化合物又はその互変異性体を閉環反応に付すこと
により得られる。

反応は適当な溶媒（ジクロルベンゼン、テトラリン、ジ
フェニルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエー
テルなどの高沸点溶媒）中で３０分から１０時間加熱す
ることにより行われる。

一般式ＣＩ）の化合物中Ｒ１が低級アルキＪし。

アルケニルの場合は、上記の方法で得られた４−キノロ
ン誘導体に適当な塩基ないし脱酸剤の存在下、低級ハロ
ゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、又はハロゲン化アル
ケニルを作用させることにより得られる。このアルキル
化に用しするハロゲン化アルキルとしては、沃化メチル
、沃化エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル
、臭化ブチルなどが挙げられる。又、用むするジアルキ
ル硫酸としては、ジメチＪし硫酸、ジエチル硫酸などが
挙げられる。又、アルケニル化に用いるハロゲン化アル
ケニルとしては，臭化ビニル、臭化アリルなどが挙げら
れる。又。

用いる塩基ないし脱酸剤としては，例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、水素化ナト
リウム、などが挙げられる。

反応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなど）中で５０〜１２０℃で３０分ないし
１０時間加熱することにより行われる。

一般式（Ｉ［）で表わされる化合物は，一般式（ＩＩＩ
）ＺＣＯＣＨＣＯＯＲ５Ｒ２　（Ｉ［Ｉ）（式中Ｚ，Ｒ２，Ｒ５は一前記と同じ。）と、一般式（
ＩＶ）〔式中Ｒ３は前記と同じ。〕で表わされるアミノ安息香
酸エステルを縮合することにより得られる。反応は適当
な溶媒（ベンゼン、トルエン。

クロロホルムなど）中で触媒量の酸（ｐ−トルエンスル
ホン酸，ベンゼンスルホン酸，硫酸，塩酸など）の存在
下，１日〜３日間加熱し，デイーンスタークの装置を用
いて脱水するか．エタノール中，活性無水硫酸カルシウ
ム存在下．１日〜３日間加熱還流することにより得られ
る。

一般式（Ｉ［［）においてＲ２が低級アルキル。

アルケニルの場合は一般式（Ｖ）ＺＣＯＣＨ２　ＣＯＯＲ５　（Ｖ）〔式中Ｚ，Ｒ５は前記と同じ。〕と塩基存在下ハロゲン
化アルキル又はハロゲン化アルケニルを反応させること
により得られる。反応は適当な溶媒（ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中で．塩基
としては，例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキシドなどを用いてハロゲン化アルキル（例えば、沃
化メチル、沃化エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化
プロピル、臭化ブチルなと）、又はハロゲン化アルケニ
ル（例えば臭化ビニル、臭化子りルなと）を作用させ，
−５〜８０℃で３０分から５時間攪拌することにより行
われる。前記反応において出発原料として用いるベンゾ
イル（複素環カルボニル）酢酸エステル誘導体（Ｖ）は
一部公知化合物であり，一部新規化合物である。一般式
（Ｖ）で表される化合物は，一般式（Ｖｌ）ＺＣＯＣＨ３　（Ｖｌ）〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示されるアセチル化合物に
炭酸ジアルキルエステル例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジ
エチルなどを塩基例えば。

水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの存在下、適
当な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフランなど中で
反応させることにより合成するか、又は、酢酸エステル
にシクロヘキシルイソプロピルアミン存在下れ一ブチル
リチウムを反応させ１次いで一般式〔■〕ＺＣＯＣＩ　（■〕〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示される酸クロリドを適当
な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフラン中で反応さ
せることによっても合成される。

その他アセト酢酸エステルに塩基存在下一般式〔■〕で
示される酸クロリドを適当な溶媒例えば水、テトラヒド
ロフラン中で反応させ、塩化アンモンで脱アセチル化す
る方法、あるいはアセト酢酸エステルのアルカリ金属塩
に安息香酸エステルを反応させた後脱アセチル化する方
法などによっても合成される。

上記のようにして得られる４−キノロン誘導体は常法に
より例えば再結晶、クロマトグラフィーなどを行なうこ
とにより容易に単離精製することができる。

か（して製造される本発明化合物のうち、Ｒ３が水素の
化合物は１通常の医薬的に許容され得る塩基化合物と容
易に塩を形成させることができる。

該塩基性化合物としては１例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カリウムアルミニウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、などの無機塩基性化合
物２モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、トリエ
チルアミンなどの有機塩基化合物を含む。

一方、可能な場合には、鉱酸、有機酸との塩が含まれる
（例えば２−（２−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ
キノリン−８−カル所ン酸エチル塩酸塩）。− （以下余白）合成ルートの一例１その他、一般式ＣＩ）で示される化合物は次の方法によ
っても合成できる。

本発明に係る化合物は、抗アレルギー作用を有するので
、気管支喘息、枯草熱（鼻アレルギー）葎麻疹、アトピ
ー性皮膚炎に対して投与できる可能性がある。また抗炎
症作用を有するので、慢性関節リウマチ、術後疼痛、変
形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、急
性上気道炎、歯痛２月経痛の患者に投与できる。

さらに血小板凝集阻害作用があるので、血小板凝集亢進
に基づく諸疾患に有効と考えられる。

本発明化合物の抗アレルギー剤としての効力はラットに
おける受動的皮膚過敏症試験（ＰＣＡ）及びモルモット
の回腸を用いて抗５Ｒ５−Ａ作用を測定することにより
評価した。

試験法１　（ＰＣＡ）（ｉ）同種細胞固着性抗体（ｈｏｍｏｃｙ　ｔｏ　ｔｒ
ｏｐ　１ｃａｎｔｉｂｏｄｙ）を豊富に含む抗血清を多
田および奥付が行なったと同様の方法で調製した。　（
Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１０６巻（１９７１年）。

１００２頁参照〕すなわち体重１８０〜２００ｇのウィ
スター系ラットに　Ｓ　ｔｒｅｊ　ａｎおよびＣａｍｐ
ｂｅｌｌ　（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、９８巻（１９６７年
）、８９３頁〕ならびにＥｉｓｅｎ　（Ｊ、八ｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、７５巻（１９５３年）　、　４５９
３頁〕らの方法により調製したＤＮＰ−＾ｓ　（２＋４
−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｕｐｌｅｄａｓｃ
ａｒｉｓ　ｅｘｔｒａｃｔ　）の１ｍｇ　（蛋白量とし
て）と百日咳ワクチン１×１０　個を足随に４分して投
与した。５日後再びＤＮＰ−Ａｓ　０．５ｍｇを単独で
背部筋肉内に投与した。初回免疫より８日目にエーテル
麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清を一８０
℃に貯蔵し、使用時にとかして用いた。

（ｉｉ　）被検化合物の効果は次のようにして調べた。

（ｉ）の方法でえられた抗血清を生理食塩水にて２倍々
希釈し、それぞれの希釈液０．０５ｍ１を体重１４０−
１６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与した。

７２時間後蛋白量として２ｍｇのＤＮＰ−Ａｓとエバン
スブルー（Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ）　２．５ｍｇを生理
食塩水１ｍｌに熔解したものを静脈内に５ｍｌ／Ｋｇの
割合で投与した。抗原液投与後３０分にて動物を層殺し
、抗血清を投与した個所に生じた青色スポットの直径を
測定した。スポットが常に１０ｍｍ以上を示す抗血清の
希釈液を用いて前記に準じた方法でＰＣＡ試験を行ない
、被検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液
を背部２ケ所に投与した。被検化合物は抗原液投与の１
時間前にｌｏｍｇ／　Ｋｇ経口投与した。層殺した動物
の反応部の皮膚より、　８ｅａｃｋおよび５ｔｅｉｎｅ
ｔｚの方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　ｅｘｐ　Ｔｈｅ
ｒ　１３１巻（１９６１年）４００頁〕に準じて漏出色
素を抽出して色素量を測定した。抑制率は次式に従い算
出した。

抑制率＝　（１−Ａ’／Ａ）　Ｘ　１００ただしＡ′は
被検化合物処理群の色素量、Ａは対照群の色素量を表わ
す。

試験法２抗５Ｒ５−Ａ　（Ｓｌｏｗ　ＲｅａｃｔｉｎｇＳｕｂｓ
ｔａｎｃｅ　ｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　）作用体重３００ｇ〜３５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモ
ットを屠殺後直ちに回盲部より　１．０ｃｍ〜１．５ｃ
ｍの回腸を摘出し、　ａｔｒｏｐｉｎｅ　１０−７ｇ／
　ｍｌおよびｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ　１０−”　ｇ　／
　ｍｌを含む１０ｍ１　Ｔｙｒｏｄｅ液（９５％０２，
５％　ｃｏ２飽和）中に懸垂した。

感作したモルモット肺を用いて作製したＳＲＳ−Ａ（ｈ
ｉｓｔａｍｆｎｅ　５ｎｇと等収縮を示す５Ｒ５−Ａ量
を１ｕｎｉｔとした）　２０ｕｎｉｔを作用させて惹起
する収縮に対して５分前に処理した被検化合物の拮抗作
用を１ｓｏｔｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒを介して
記録測定した。

被検化合物の抑制率（％）＝（１−Ａ　’／Ａ）　Ｘ１００ただしＡ量は被検化合物＋５Ｒ５−Ａの収縮高。

Ａは５Ｒ５−Ａの収縮高で算出した。

（以下余白）第１表ＰＣＡ　１０’ｍＭ　５Ｒ３−ＡＲＩ　Ｒ２Ｒ３抑制率％　抑制率％ＨＨＨ２２，５２３，９ＨＨＮａ塩　２７．９　８５．０ＨＨメチル　２５．４　７７．０ＨＨエチル　２５．７　２７．５ＨＨイソプロピル　２６．２　３６．７ＨＨフェネチル
　２４．３　２２．８ＨＪチルＨ２２，４２１，ＯＨメチル　メチル　２６．８　５４．８Ｈアリル　Ｈ１
７，５２２，３Ｈ７リルＪ　チル２０．１　３７．５ＪｆルＨＨ１６，２２２，０メチルＨ）チル２１．３　１００ｐｃへ　１０−３ｍＭ　５Ｒ９−ＡＲＩ　Ｒ２Ｒ３抑制率％　抑制率％エチル　ＨＨ１６，４２８，９エチル　■（メチル　１８．９　２５．４ｎ−プロピル
　ＨＨ２３，４１９，７ｎ−プロピル　Ｈメチル　１９．７　６５．３アリル　
ＨＨ２６，５２４，３アリル　Ｈメチル　２０．４　２２．７ｎ−ヘキシル　
ＨＨ２６，４８３，９０−ヘキシル　Ｈメチル　２７　２７．５（以下余白）２が置換フェニルの場合−１ＰＣＡ　１０”３ｍＭ　５Ｒ３−へフェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％２−クロル
　メチル　７．８　４８．３２−クロル　Ｈ３５，８，
２６，４２−クロル　Ｎａ塩　１８．７　２４．９２−ブロム　
メチル　２３．４　５５．８２−ブロム　Ｈ１７，２２
５，７２−フルオロ　メチル　２０．６　３８．５２−フルオ
ロ　Ｈ２５，６２３，４２−ヨード　メチル　１９．６　５５．６３−クロル　
メチル　２１．２　３３．３３−クロル　Ｈ４３，０２
４，５３−クロル　Ｎａ塩　２４．４　２５．５４−クロル　
メチル　２４．４　２０．６ｐｃ八　１０’ｍＭ　５Ｒ
５−へフェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％４−クロル
　Ｈ２２，３２２，５２，４−ジクロル　メチル　１７．４　１９．８２．４
−ジクロル　Ｈ３９，４２５，６２，４−ジクロル　Ｎ
ａ塩　２０．４　１４．５３．４−ジクロル　メチル　
１７．１　２４．３３．４−ジクロル　Ｈ２０，４２０
，５２，５−ジクロル　メチル　２４．８　６６．０２
．５−ジクロル　Ｈ２５，４２７，５２−メチル　メチ
ル　２９．５　２９．１２−メチル　Ｈ４３，２１７，
４２−メチル　Ｎａ塩　２４．８　１７．３２−エチル　
メチル　１８．０　４１．８２−エチル　Ｈ２４，２２
５，４４−メチル　メチル　２７．３　１９．８４−メチル　
Ｈ１７，３１８，９４−イソプロピル　メチル　２６．４　２４．２４−イ
ソプロピル　Ｈ２５，２１８，８４−ｎ−ペンチル　メ
チル　１９．４　３６．０ＰＣＡ　１０−３ｍＭ　５Ｒ
３−Ａフェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％４−ｎ−ペ
ンチル　Ｈ２２，７６１，４３−トリフルオロメチル　
メチル　２５．０　２１．３３−トリフルオロメチル　
Ｈ２２，４３０，０２，４−ジメチル　メチル　１８．
９　２２．４２．４−ジメチル　Ｈ１６，８１７，５２
−メトキシ　メチル　２２．３　３６．２２−メトキシ
　Ｈ２０，４２７，７２−エトキシ　メチル　２３．１　６３．０２−エトキ
シ　Ｈ１５，８２４，６２−イソプロポキシ　メチル　２１．２　５８．８２−
イソプロポキシ　Ｈ２０，１３１，８４−メトキシ　メ
チル　１９．０　２７．４４−メ　トキシ　Ｈ１Ｂ、４
　２３．０２．４−ジメトキシ　メチル　１７．７　４
Ｂ、２２．４−ジメトキシ　Ｈ２６，９２７，３３，４
−ジメトキシ　メチル　２５．４　２５．７３．４−ジ
メトキシ　Ｈ１７，４２５，０４−メトキシカルボニル
　メチル　１９．８　３６．８二い逆±ム辷−Ｈ−一一
垣、１３　２７．９−２が複素環の場合４−ピリジル　メチル　２２．３　２１．４４−ピリジ
ル　Ｈ２５，６２５，０３−ピリジル　メチル　１７．８　２２．０３−ピリジ
ル　Ｈ２０，４２３，８２−ピリジル　メチル　２３．１　２５．０２−ピリジ
ル　Ｈ２０，４２８，９２−フリル　メチル　２１．３　２５．６２−フリル　
Ｈ１７，４２１，０２−チェニル　メチル　２６．７　２３．３２−チェニ
ル　Ｈ１９，８１９，５Ｚが置換フェニルの場合−２ＰＣＡ　１０”３ｍＭ　５Ｒ５−＾フェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％ＨＨ３５，
３２６，４ＨＮａ塩　１０．０　２７．３Ｈエチル　２０．９　５２．４２−クロル　エチル　２Ｂ、５　７５．９２−りＣ１ル
Ｈ１７，０２７，９２−クロル　メチル　１７．４　１４．７２−クロル　
ｎ−プロピル　２．４　７．８２−クロル　イソブチル
　２４．３　２５．０２−クロル　ｎ−ヘキシル　１０
．５　２０．５２−クロル　２−ヒドロキシエチル　２
９．２　１００２−クロル　３−ヒドロキシ　１２．４
　２７．４プロピルＰＣＡ　１０−３ｍＭ　５Ｒ５−＾フェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％２デロル　
５−ヒドロキシ　１５．０　２３．７ペンチル２−クロル　６−ヒドロキシ　５０．０　８．７ヘキシ
ル２−クロル　アリル　１７．７　１８．９２−クロル　
２−アセチルオキシ　４１．５　６４．２エチル２−クロル　２−フェノキシエチル　４７．０　７３．
４２−クロル　エトキシエチル　１０．７　２０．３２
−クロル　シアノメチル　５４．４　３．４２−クロル
　２−オキソプロピル　１４．７　２０．４２−クロル
　エトキシカルボニル　１６．０　１７．４メ　チル２−クロル　２−ヒドロキシプロピル　１０．４　１５
．６２−クロル　２，３−ジヒドロキシ　１５．３　１
ｇ、２プロピル２−クロル　２−イソブトキシエチル　１３．３　２５
．４ＰＣＡ　１０’　ｍＭ　５Ｒ５−＾フェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％２−クロル
　２−（２−ヒドロキシ　１０．７　２５．０エトキシ
）エチル２−クロル　２−（２−エトキシ　５．４　１０．２−
　エトキシ）エチル２−クロル　２−オキソ−３−（エトキシ　２０．３　
１２．７カルポニル）プロピル２−フルオロ　エチル　２Ｂ、５　３３．３２−フルオ
ロ　２−ヒドロキシエチル　２Ｂ、５　１４．０３−ク
ロル　エチル　２０．１　６２．５３−クロル　Ｈ１９
，３２０，７３−クロル　２−ヒドロキシエチル　１Ｂ、６　５５．
５４−クロル　エチル　１４．７　１２．４４−クロル
　２−ヒドロキシエチル　１７．０　２１．３２．４−
ジクロル　エチル　２６．２　５５．６２．４−ジクロ
ル　Ｈ２３，４５３，６２，４−ジクロル　メチル　１
７．５　４５．５３．４−ジクロル　Ｈ２２，７２４，
２２−メチル　エチル　１０．４　１９．８ＰＣＡ　１
０’ａ＋Ｍ　５Ｒ３−Ａフェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％２−メチル
　２−ヒドロキシエチル　１０．８　５．２４−メチル
　エチル　２２．４　３０．３４−メチル　Ｈ２３，５
２６，７４−メチル　２−ヒドロキシエチル　３５．０　２７．
３２．４−ジメチル　エチル　２５．７　７８．６２．
４−ジメチル　Ｈ２４，２２２，８２，４−ジメチル　
２−ヒドロキシエチル　１９．４　１５．４３．４−ジ
メチル　エチル　１７．３　１０．４３．４−ジメチル
　２−ヒドロキシエチル　２０．０　１０．８４−イソ
プロピル　エチル　３３．４　４４．０４−ｎ−オクチ
ル　エチル　２１．５　２３．８４−ｎ−オクチル　Ｈ
２２，０３３，７４−メトキシ　エチル　３．２　２０
．３４−メトキシ　２−ヒドロキシエチル　１２．７　
２５．４２．４−ジメトキシ　エチル　１４．０　９５
．０２．４−ジメトキシ　２−ヒドロキシエチル　１８
．４　６３．３３．４−ジメトキシ　エチル　１６．４
　２０．４３．４−ジメトキシ　Ｈ１３，２２１，７Ｐ
ＣＡ　１０’ｍＭ　５Ｒ５−Ａフェニルの置換基　Ｒ３抑制率％　抑制率％３．４−ジ
メトキシ　２−ヒドロキシエチル　１９．４　１８．３
（以下余白）抗炎症作用は次のようにカラゲニン浮腫に対する抑制作
用で評価した。

ラット後肢足カラゲニン浮腫実験方法体重１５０ｇ前後のＳＤ系ラットを１群５匹として用い
。

生理食塩水に溶解した０、５％入ｃａｒｒａｇｅｅｎｉ
ｎ０．１ｍｌを右後肢足瞭に皮下注射し、被検薬はｃａ
ｒｒａｇｅｅｎ　ｉｎ処置１時間前に２００ｍｇ／　ｋ
ｇ経口投与した。ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ処置前及び処
置３時間後の定容積を測定してその差をｃｏｎｔｒｏ１
群と比較し薬物効果の指標とした。

成績代表例を以下に示す。

２０　１４．９４　１４．２４１　１８．９４２　１１．８２２　１４．８３８　１２．８２８　１５．９７０　１７．１６４　１０、１３９　３０．０Ｂ３　２２．５８６　’　２９．５７６　１４．５７９　１５．０９９　３６．８Ｂ４　１４．７１０９　３０．７１２４　１４．５１２０　２９．４１１２　１０．０１３０　１Ｂ、３１２５　１７．２１０６　５０．９１０２　５６．５１０８　５１．０１１８　２７．９１３６　２６．９１１０　１９．２１３３　１０．０１３１　２９．９１０４　５３．８９８　１６．１１　３４．０血小板凝集に対する作用体重３ｋｇ前後の雄性つ、サギを用い頚動脈より採血し
た。直ちに血液の１／１０溶量の３．８％クエン酸ソー
ダ水溶液を加え、室温にて遠心分離（４００ｇ１０分間
）　Ｌ／、　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍ
ａ　（ＰＰＰ＋血小板数５Ｘ１０６コ／ｍｍ）のＰＲＰ
に調整した。ＰＲＰ　２２０μβを血小板凝集メーター
（二元バイオサイエンス）専用セルに加え攪拌後ｄｉｍ
ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅに溶解した被検薬物５μ
ｌをさらに１分後＾叶（５μＭ　）　＋　ｃｏｌｌａｇ
ｅｎ　（１０μｇ　／　ｍｌ）またはａｒａｃｈｉｄｏ
ｎｉｃ　ａｃｉｄ　（ＡＡ＋　１５０μＭ）２５μβを
加え。

吸光度の経時的変化を記録測定した。溶媒添加時の最大
凝集値に対する被検薬添加時の値から抑制率をめ、血小
板凝集に対する被検薬の影響を検討した。

Ｔａｂｌｅ　２Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＡＬＵ−２９９ａｎｄ　ｌｎｄｏ
ｍｅｔｈａｃｉｎ　ｏｎｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅ
ｇａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ＡＤＰＩｃｏｌ
ｌａｇｅｎ　ａｎｄ　ａｒａｃｈｌｄｏｎｉｃ　ａｃｉ
ｄ　（ＡＡ）　ＩｎＦｉｎａｌ、　ＡＤＰ　ｃｏｌｌａ
ｇｅｎ　ＡＡＤｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　
（Ｍ）　（５＃Ｍ）　（１０／ｊｇ／ｍｌ）　（１５０
μＭ）１０−５　−　１４　、０　３　、３１０−８　−　１９　、６　’１　、６ｉｎｄｏｍｅｔ
ｈａｃｉｎ　１０−５１００．０　１００．０急性毒性
は雄性マウスに４０００ｍｇ／にｇ経口投与して２週間
観察した。一群４匹を用い（分母）この間の死亡数を分
子として表わした。急性毒性はいずれも弱い。代表例を
第２表に掲げた。

第２表２Ｏｎ−Ｃｓ　ＩＩ　’＋３Ｈ（６位）ＨＨ１／４２Ｂ
’ＨＨ（６位）ＣＨ３２’−１０／４４２　Ｈ’Ｈ（６
位）　Ｈ２’−Ｃｌ１３０／　４５６　ＨＨ（６位）　
ＣＨ３２′−〇Ｃｌ１３１／　４８３　ＨＨ（８位）　
Ｃ２Ｈ５２’−ＣＩ　Ｏ／４８４　ＨＨ（８位）　Ｎａ
　２−Ｃ１Ｏ／４８５　ＨＨ（８位）Ｈ２′−ＣＩ　Ｏ
／４８９　ＨＨ（８位）　ｃ２　）（１５２，４−（Ｃ
Ｌ１２　０／４９４　ＨＨ（８位）　Ｃ２Ｈ５２−４’
（ＣＩ＋３）２　１／４１００　８　Ｈ（８位＞　Ｃ２
Ｈ５ｚ：ｃ＋　Ｏ／４（以下余白）他の化合物は２０００ｍｇ／　Ｋｇで何れも０／４であ
った。このように何れも安全な化合物である。

本発明化合物の投与方法としては１通常、経ロ投与の場
合には、１回１〜１０００ｍｇを１日１〜３回投与、直
腸内投与の場合は、１回１〜５００ｍｇを１日１〜３回
投与、吸入の場合には１回０．１〜１１００Ｉｌ１を１
日２〜３回気管支に投与、静脈内注射の場合には０．１
〜５０ｍｇを１日３〜４回投与、鼻腔内投与の場合には
１回０．１〜１００Ｂを１日２〜３回投与１点眼剤とし
ては１回０．１〜５０ｍｇを１日３〜４回投与、軟膏剤
としては１回１〜１００ｍｇを１日２〜３回投与すると
よい。

本発明化合物は以下に述べる方法で製剤組成物に適用す
ることができる。このような製剤組成物は任意所要の製
薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に供す
ることができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適
な形態で提供されるのが望ましいが、これに限定されず
非経口的に投与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、九剤
、顆粒剤及びカプセル剤が単位量投与形態の例であり、
　゛結合剤１例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
１ソルビツト、トラガント、またはポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等、
賦形剤９例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム。

ソルビットまたは結晶セルロース等、滑沢剤９例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コールまたはシリカ等、崩壊剤９例えば、馬鈴薯澱粉、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロ
ース等、あるいハ許容し得る湿潤剤１例えば、ラウリル
硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有してもよい
。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよい。

液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他、であってもよく。

あるいは、使用する前に水または他の適当なビヒクルで
再溶解させる乾燥生成物であってもよい。

このような液体製剤は普通に用いられる添加剤。

例えば、懸濁化剤９例えば、メチルセルロース。

カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピル毎ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ア
カシア、トラガント、ゼラチン、アルギン酸ソーダ等、
乳化剤１例えば、レシチン、ソルビタン、脂肪酸エステ
ル類、またはアラビアゴム、トラガント等、湿潤剤１例
えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油
のポリオキシエチレン誘導体、非水性ビヒクル、例えば
、ゴマ油、ダイズ油等の植物油、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコールまたはエチルアルコール、防
腐剤１例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、甘味剤と
して単シロップ。

蔗糖−ソルビット、マンニットを含有してもよい。

直腸投与用の基剤としてはカカオ、脂、トリグリセライ
ド（ウイデプゾル〔登録商標〕）等の油脂性基剤又はポ
リエチレングリコール等の水溶性基剤が用いられる。ま
た植物油に懸濁してゼラチンカプセルとしたいわゆるレ
フタルカプセルも用いられる。

これらの製剤は通常用いられる方法、形態で持効性の製
剤とすることもでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。本発明の有効成分の−又は二辺上は一般に製剤中
に全組成物の約ｏ、１〜９９％。

通常０．５〜９０％含有させるのがよい。次に本発明化
合物を主成分とする製剤例を挙げて説明する。

製剤例を主成分とするカプセル剤以下に示す組成で実施例８３の化合物と賦形剤とを均一
に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填することにより調
製する。

実施令１８３の化合物　５０ｍｇ乳糖　１０４ｎ＋ｇ馬鈴薯澱粉　４０＋＋＋ｇタルク　５ｍｇ総重量　２００ｍｇ　／カプセル粉末化した実施例５０の化合物１００ｍｇ　（組成比。

以下同様）、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース７５ｍｇ
および馬鈴薯澱粉４０ｍｇを混合し、ポリビニルアルコ
ール１０ｍｇより調製した結合剤液を加えて練合し、１
６メツシユの篩を通し１粒状化した後、乾燥し、さらに
１６メソシエの篩で整粒する。次いでこの顆粒をステア
リン酸マグネシウム３ＩＩ１ｇ及びタルク７ｍｇと共に
混合し、打錠して錠剤とする。得られた錠剤は必要に応
じて２例えば通常用いられる被膜基剤あるいは白糖等で
コーティングしてもよい。

次に本発明化合物の製造法を参考例、実施例をあげて説
明する。

参考例１ｏ−／Ｉロルベンゾイル酢酸エチルエステル８．７ｇの
水素化ナトリウムと２１．４ｇの炭酸ジエチルを１００
ｍ１のテトラヒドロフランに懸濁し、内部温度を４０〜
５０℃に保ちなから０−クロルアセトフェノン１４ｇを
徐々に滴下す。その後少量の呈りノールを加え４時間加
熱還流す。冷却後２ｏ＠１のエタノールを加えた後氷水
中に投入してエーテルにて抽出す。エーテル抽出液を合
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを
留去す。得られた油状物を減圧蒸留にて精製す。ｂ、ｐ
、１２０〜ｂ参考例２ｐ−イソプロピルベンゾイル酢酸エチルエスム火水素化ナトリウム２．４ｇと炭酸ジメチル４．５ｇを１
５０ｍ’ｌのエーテルに懸濁し、加熱還流下ｐ−イソプ
ロピルアセトフェノン８．１ｇを徐々に滴下す。その後
少量のエタノールを加え１時間加熱還流し、冷後２０ｍ
　ｌのエタノールを加えて反応を中止す。氷水中に投入
し′エーテルで抽出す。エーテル抽出液を合し、水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後エーテルを留去す。

得られた油状物を減圧蒸留にて精製す。ｂ、ｐ、ｓｏ℃
１５ｍｍＨｇの無色油状物６．５ｇを得た。

参考例３２−フロイル酢酸エチルエステル水素化ナトリウム４．４ｇと炭酸ジエチル１０．７ｇを
６０ｍ１のテトラヒドロフランに懸濁し、内部温度を４
０〜５０℃に保ちながら、２−アセチルフラン１０ｇを
徐々に加える。少量のエタノールを加えた後３時間加熱
還流す。２０ｍ　ｌのエタノールを加えて反応を中止す
。氷水中に投入してエーテルで抽出し、エーテル抽出液
を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを留去
す。得られた油状物を減圧蒸留にて精製す。ｂ、　ｐ、
　９０”Ｃ／　３ｍｍＨｇの淡黄色油状物１０ｇを得た
。

参考例４ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸エチルエステルシクロヘキシルイソプロビルアミン１６．４ｇをテトラ
ヒドロフラン１００ｍ１にとかし一７８℃に冷却す。

窒素気流下ｎ−ブチルリチウムの約１５％ｎ−ヘキサン
溶液４０ｍ１を加える。その後３０分かけて−４０”Ｃ
まで昇温す。次Ｚ再び一７８℃まで冷却し酢酸エチル４
．５ｇを５分間かかって加える。加え終って１０分後に
ｍ−１−リフルオロメチル安息香酸クロリド１２．　ｉ
ｇのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下す。

−７８℃で１時間攪拌し、その後θ℃まで２時間がけて
昇温す。２０％塩酸水溶液２０ｍ１を加えた後氷水中へ
投入しエーテルで抽出す。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す。エ
ーテルを留去し、得られた油状物を減圧蒸留により精製
す。ｂ、ｐ、　１２５〜１３０℃１５ｍｍＨｇの淡黄色
油状物１０．７ｇを得た。

参考例５０−ヨードベンゾイル酢酸エチルエステルシクロヘキシ
ルイソプロビルアミン１０．６ｇをテトラヒドロフラン
８０＋ｎｌにとかし、−７８℃に冷却す。

窒素気流下ｎ−ブチルリチウムの約１５％ｎ−ヘキサン
溶液２６ｍ１を加え３０分かかって一４０℃まで昇温す
る。

次に再び一７８℃まで冷却し酢酸エチル３．３ｇをゆっ
くり加え、加え終って１０分後に０−ヨード安息香酸ク
ロリド１０ｇのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下
す。−７８℃で１時間攪拌し、その後２〜３時間かけて
０℃までゆっくり昇温す。２０％塩酸水溶液２０ｍ１を
加えた後氷水中に投入してエーテルで抽出す。飽和炭酸
水素ナトリウムの水溶液で洗浄後水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥す。エーテルを留去し得られた油状物を
減圧蒸留により精製す。ｂ、ｐ、　１４２℃／３ＩＩＩ
ＩＩＩＩ１ｇの淡黄色油状物８．５ｇを得た。

参考例６ α−アリルベンゾイル酢酸エチルエステルヘンソイル酢
酸エチルエステル６ｇを４０ｍ１のジメチルホルムアミ
ドにとかし、水冷攪拌下水素化ナトリウム１．５ｇを加
える。１０分後に臭化アリル４ｇを加え、その後室温で
１時間攪拌す。水に投入し酢酸で中和した後エーテル抽
出す。エーテル抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥す。エーテルを留去し、無色油状物を６，１ｇ得た
。

実施例１２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸メチルｐ
−アミノ安息香酸メチル３．０ｇとベンゾイル酢酸エチ
ル４，１ｇをクロロホルム１００ｍ１にとかし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸０．５ｇを加えて２日間共沸脱水す。

クロロホルムを留去後残渣にｎ−ヘキサンを加えて抽出
す。ｎ−へキサンを留去後ジフェニルエーテル３０ｍ　
ｌを加え２５５℃で２０分間加熱す。冷却後析出した結
晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥す。融点３００
℃以上の無色針状晶として２−フェニル−４−キノロン
−６−カルボン酸メチル４．４ｇを得た。

元素分析値：Ｃｌ７ＨＩ３ＮＯ３として計算値（％）　
Ｃ７３，１１Ｈ４，６９Ｎ　５．０２分析値（％）Ｃ７
３，３３Ｈ４，４５Ｎ　５．０５実施例２２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸実施例１
で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン
酸メチルエステル３．８ｇをメタノール１００ｍ１．水
酸化ナトリウム３ｇ、水１５ｍＩ中で３時間加熱還流す
る。減圧乾固復水１００ｍ１を加え濾過後１０％塩酸水
溶液で酸性とし析出した結晶を濾取す。

ジメチルホルムアミドより再結晶し、融点３００℃以上
の無色粉末として２−フェニル−４−キノロン−６−カ
ルボン酸２．８ｇを得た。

元素分析値：ＣｌｅＨｏＮＯ３として計算値（％）Ｃ７２，４４Ｈ４，１８Ｎ　５．２８分析
値（％）　Ｃ７２，４４Ｈ３，８９Ｎ　５．２２実施例
３２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸ナトリウ
ム塩実施例２で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−
カルボン酸２．５ｇを水酸化ナトリウム０．８ｇと水５
０ｍ１に熱時溶解させ、濃縮後エタノールで希釈して析
出した結晶を濾取す。加熱乾燥して融点３００℃以上の
無色粉末として２−フェニル−４−キノロン−６−カル
ボン酸ナトリウム塩２．２ｇを得た。

元素分析値’　Ｃｌ６ＨＩＯＮＯ３Ｎａとして計算値（
％）０６６．８９　Ｈ３，５２Ｎ　４．８８分析値（％
）　Ｃ６６，６７Ｈ３，７４Ｎ　４．７７実施例４２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸エチル実
施例２で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−カ
ルボンｗＩ１．３ｇ、エタノール８０ｍ１濃硫酸０．５
ｍｌの溶液を８０℃で３日間攪拌し、水を加え析出した
結晶を濾取し、水洗後乾燥した。融点３００℃以上の無
水粉末として２−フェニル−４−キノロン−６−カルボ
ン酸エチルエステル１．４ｇを得た。

元素分析値：　Ｃｌ８ＨＩ５ＮＯ３として計算値（％）
　Ｃ７３，７０Ｈ５，１５Ｎ　４．７８分析値（％）　
Ｃ７３，５２Ｈ５，３０Ｎ　４．７６実施例５２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸イソプロ
　ピル無水イソプロピルアルコール４０ｍ１に金属ナトリウム
０．３’３ｇをとかし、実施例２で得られた２−フェニ
ル−４−キノロン−６−カルボン酸２ｇを加えて１時間
加熱還流する。放冷後氷水を加え希釈し酢酸で酸性にし
て析出した結晶を濾取し、水洗後メタノールで洗浄す。

乾燥した後融点３００℃以上の無色粉末として２−フェ
ニル−４−キノロン−６−カルボン酸イソプロピルエス
テル０．６ｇを得た。

元素分析値：　ＣＩ９Ｈ１７Ｎ　Ｏａとして計算値（％
）　Ｃ７４，２５Ｈ５，５８Ｎ　４．５６分析値（％）
　Ｃ７３，９９Ｈ５，４６Ｎ　４．３１実施例６２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸フェネＬ
火実施例２で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−
カルボン酸１．５ｇとフェネチルアルコール５０ｍ１に
濃硫酸１ｍｌを加え、１００℃で１５時間攪拌する。

放冷後エーテル１．５１を加え氷冷し、析出した油状物
を分取後５ｍｌのメタノールにとかす。次に水３ｍｌを
加え析出した結晶を濾取し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後水洗し、メタノールで洗浄す。乾燥後融点
２８２−２８４℃の無色粉末として２−フェニル−４−
キノロン−６−カルボン酸フェネチルエステル０．９ｇ
を得た。

元素分析値：Ｃ２４Ｈ１９ＮＯ３として計算値（％）　
Ｃ７８，０３Ｈ５，１８Ｎ　３．７９分析値（％）　Ｃ
７７，８０Ｈ５，２７Ｎ　３．６４実施例７ ■−メチルー２−フェニルー４−キノロン−６−カルボ
ン酸メチル実施例１で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−
カルボン酸メチルエステル２ｇ、ヨウ化メチル１６ｍ１
．炭酸カリウム２ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ１中
で６０℃４時間攪拌する。放冷抜水に注入し酢酸エチル
にて抽出す。酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにて精製し、融点１７４−１７６°Ｃの無
色粉末として１−メチル−２−フェニル−４−キノロン
−６−カルボン酸メチルエステルを１．８ｇ得た。

元素分析値：　Ｃｌ８ＨＩ５ＮＯ３として計算値（％）
　Ｃ７３，７０Ｈ５，１５Ｎ　４．７８分析値（％）　
Ｃ７３，８４Ｈ４，９６Ｎ　４．７１実施例８１−メチル−２−フェニル−４−キノロン−６−カルボ
ン酸実施例７で得られた１−メチル−２−フェニル−４−キ
ノロン−６〜カルボン酸メチルエステル０．９ｇ　ニ水
酸化ナトリウム０．５ｇと水４０ｍ１を加え６０℃で２
時間攪拌した。酢酸で酸性とし析出した結晶を濾取した
。乾燥して融点３００℃以上の無色粉末としてｌ−メチ
ル−２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸０．
５ｇを得た。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ１３Ｎ　０３として計算値（％
）　Ｃ７３，１１Ｈ４，６９Ｎ　５．０２分析値（％）
　Ｃ７３，１８Ｈ４，４４Ｎ　４．８５実施例９３−メチル−２−フェニル−４−キノロン−６−カルボ
ン酸メチル α−メチルベンゾイル酢酸エチル５ｇとｐ−アミノ安息
香酸メチル３．’６７ｇをＰ−）ルエンスルホン酸０．
７ｇの存在下クロロホルム１００ｍ１中で３日間加熱脱
水す。ｐ−トルエンスルホン酸を除去し、濾液を濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物
を得た。得られた油状物をジフェニルエーテル７０ｍＩ
中加熱還流し冷後析出した結晶を濾取す。ジメチルホル
ムアミドル水よす再結晶し融点３００　’Ｃ以上の無色
結晶として３−メチル−２−フェニル−４−キノロン−
６−カルボン酸メチルエステル２ｇを得た。

元素分析値：　Ｃｌ８ＨＩ５ＮＯ３として計算値（％）
　Ｃ７３，７０Ｈ５，１５Ｎ　４．７８分析値（％）　
Ｃ７３，８４Ｈ５，０４Ｎ　４．８６実施例１〜実施例
９の方法を用いて実施例１０〜実施例７９までの化合物
を合成した。それらを以下の一覧表に示した。（以下余
白）Ｚがフェニルの場合蓄 ■ − Ｚが置換フェニルの場合Ｚが複素環の場合Ｏ実施例８０２−フェニル−４−キノロン−８−カルボン酸エチルヘ
ンソイル酢酸エチル１ｇ＋アントラニル酸エチル６ｇＩ
ｐ−トルエンスルホンｒＩＩＯ１５ｇヲヘンセン３００
ｍ１中で３日間加熱脱水反応に付す。ベンゼンを留去し
、得られた油状物をジフェニルエーテル２０ｍ　Ｉ中で
２５０℃〜２８０℃で０．５時間加熱す。冷後ｎ−ヘキ
サン２５０ｍ１を加え析出した結晶を濾取し、メタノー
ルから再結晶し融点２１８℃−２１９℃の淡褐色針状結
晶として２−フェニル−４−キノロン−８−カルボン酸
エチル４．２ｇを得た。

元素分析値：　Ｃｌ７ＨＩ３ＮＯ３として計算値（％）
　Ｃ７３，１１Ｈ４，６９Ｎ　５．０２分析値（％）　
Ｃ７３，０４Ｈ４，８５Ｎ　４．８１実施例８１〜実施
例９８までの化合物を以下の一覧表に示した。

Ｚが置換フェニル基の場合０実施例　１００２−（２−クロルフェニル）−４−キノロン−８−カル
ボン酸エチル１．９８ｇをメタノール５０ｍ　ｌにとか
し４０％エタノール塩＃１０ｍ１を加え０．５時間室温
で攪拌後溶媒を留去す。残渣をエタノールより再結晶し
融点１９６−１９８℃の無色プリズム晶として２−（２
−クロルフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−８−カ
ルボン酸エチル塩酸塩１．９ｇを得た。

元素分析値：　Ｃ，８ＨＩ５ＣＩ２　ＮＯ３として計算
値（％＞　Ｃ，５９，３６Ｈ４，ｔ５Ｎ　３．８５分析
値（％）　Ｃ５９，３４Ｈ４，０８Ｎ　３．８７−二− ■０３１＋・・ ■ 日日実施例１０９２−（２−クロロフェル）−４−キノロン−８−カルボ
ンＭＩＯｇを濃硫酸１０ｍ１とエチレングリコール１０
０ｍ１中で９５〜９８℃で一夜攪拌する。反応液を水に
注入し、析出した結晶を濾取し水洗す。乾燥後アセトン
より再結晶し融点１７０〜１７１℃の微黄色プリズム晶
として２−（２−クロロフェル）−４−キノロンノー８
−カルボン酸β−ヒドロキシエチル８．２ｇを得た。

元素分析値：　Ｃｌ８ＨＩ４ＣＩ　ＮＯ４として計算値
（％）　Ｃ６２，８９Ｈ４，１０Ｎ　４．０７分析値（
％）　Ｃ６３，０２Ｈ３，９３Ｎ　３．９４実施例１１
０２−（２−クロロフェル）−４−キノロン−８−カルボ
ン酸アリル２−（２−クロロフェル）−４−キノロン−８−カルボ
ッ酸カリウム塩７ｇに臭化アリル２ｍｌ、　ＤＭＦ　２
００ｍ１を加え７０〜８０℃で６時間攪拌する。反応液
を水に注入し、　ＣＨＣｌ３で抽出し、　ＣＨＣｌ３を
留去後残渣をアセトンより再結晶する。融点１２１　”
Ｃの微黄色針状晶として２−（２−クロロフェニル）−
４−キノロン−８−カルボン酸アリル５．６ｇを得た。

元素分析値：Ｃ，９Ｈ菫４ＣＩＮＯＢとして計算値（％
）　Ｃ６７，１６Ｈ４，１５Ｎ　４．１２分析値（％）
　Ｃ６７，２９Ｈ３，８９Ｎ　３．９６実施例１１１〜
実施例１４０までの化合物を以　１下の一覧表に示した
。

「 □ 第１頁の続き２１３１００３０７１００　）（Ｃ０７Ｄ　４０９１０４１３１００３３３１００　）０発　明　者　野村忠敬京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内＠発　明　者　青柳良問京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内［相］発　明　者　畳開庄− 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内０発　明　者　藤田征夫京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内０発　明　者　河野辰彦京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内０発　明　者　村瀬正雄京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内０発　明　者　井上吉部京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内０発　明　者　足立政弘京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内手続補正書（方式）％式％２、発明の名称キノロン誘導体及び医薬３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
名称（４１５）日本新薬株式会社取締役社長　森　下　弘４、代理人居所　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地
昭和５８年９月２７日（手続補正指令書発送日）６、補
正の対象７、補正の内容（１）明細書箱１、発明の名称」の欄に、「４−キノロ
ン誘導体及び医薬」とあるのを、「キノロン誘導体及び
医薬」に訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式（Ｉ）〔式中Ｒ１，Ｒ２は同−若しくは異なって、水素、鎖長
１〜８の低級アルキル、又は鎖長１〜４の低級アルケニ
ルを示し、Ｒ３は水素、鎖長１〜８の低級アルキル、水
酸基を１〜２個有する鎖長１〜Ｂの低級アルキル、エー
テル結合を１〜２個有する鎖長３〜ｌＯの低級アルキル
。又は−（ＣＨ２）　ｎＡ　（ｎ＝１〜３．　Ａはアセチ
ル基、アセチルオキシ基、シアノ基、フェノキシ基を示
す。）を表す。２は、単数若しくは複数の置換基を有す
るか若しくは有しないフェニル基（ここに置換基は水素
、ハロゲン、鎖長１〜Ｂの低級アルキル、鎖長１〜３の
低級ハロゲン化アルキル、鎖長１〜４の低級アルコキシ
。又はＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素、又は鎖長１〜４の低級ア
ルキルを示す。）である。）、又は。ヘテロ原子として窒素、酸素若しくは硫黄を有する５員
若しくは６員の不飽和へテロ環基を示す。）で表わされ
る４−キノロン誘導体、及びその塩。
（２）次の一般式（１）〔式中Ｒ１，Ｒ２は同−若しくは異なって、水素、鎖長
１〜８の低級アルキル、又は鎖長１〜４の低級アルケニ
ルを示し　Ｒ３は水素、鎖長１〜８の低級アルキル、水
酸基を１〜２個有する鎖長１〜Ｂの低級アルキル、エー
テル結合を１〜２個有する鎖長３〜１０の低級アルキル
。又は−（Ｃ１１２）　ｎＡ　（ｎ＝１〜３．　Ａはアセ
チル基、アセチルオキシ基、シアノ基、フェノキシ基を
示す。）を表す。Ｚは、単数若しくは複数の置換基を有
するか若しくは有しないフェニル基（ここに置換基は水
素、ハロゲン、鎖長１〜８の低級アルキル、鎖長１〜３
の低級ハロゲン化アルキル、鎖長１〜４の低級アルコキ
シ。又はＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素、又は鎖長１〜４の低級ア
ルキルを示す。）である。）、又は。ヘテロ原子として窒素、酸素若しくは硫黄を有する５員
若しくは６員の不飽和へテロ環基を示す。〕で表わされ
る４−キノロン誘導体、及びその塩の−又は二辺上を主
成分とする抗炎症剤。
（３）次の一般式（１）〔式中Ｒ＋、Ｒ２は同−若しくは異なって、水素、鎖長
１〜８の低級アルキル、又は鎖長１〜４の低級アルケニ
ルを示し　Ｒ３は水素、鎖長１〜８の低級アルキル、水
酸基を１〜２個有する鎖長１〜８の低級アルキル、エー
テル結合を１〜２個有する鎖長３〜１０の低級アルキル
。又は−（ＣＩ＋２　）　ｎＡ　（ｎ＝１〜３．　Ａはア
セチル基、アセチルオキシ基、シアノ基、フェノキシ基
を示す。）を表す。Ｚは、単数若しくは複数の置換基を
有するか若しくは有しないフェニル基（ここに置換基は
水素、ハロゲン、鎖長１〜８の低級アルキル、鎖長１〜
３の低級ハロゲン化アルキル、鎖長１〜４の低級アルコ
キシ。又はＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素、又は鎖長１〜４の低級ア
ルキルを示す。）である。）、又は。ヘテロ原子として窒素、Ｗ＆素若しくは硫黄を有する５
員若しくは６員の不飽和へテロ環基を示す。〕で表わさ
れる４−キノロン誘導体、及びその塩の−又は二辺上を
主成分とする抗アレルギー剤。
（４）次の一般式（１）〔式中Ｒ１，Ｒ２は同−若しくは異なって、水素、鎖長
１〜８の低級アルキル、又は鎖長１〜１〜８の低級アル
キル、水酸基を１〜２個有する鎖長１〜８の低級アルキ
ル、エーテル結合を１〜２個有する鎖長３〜１０の低級
アルキル。又は−（ＣＨ２）　ｎＡ　（ｎ＝１〜３．　Ａはアセチ
ル基、アセチルオキシ基、シアノ基、フェノキシ基を示
す。）を表す。Ｚは、単数若しくは複数の置換基を有す
るか若しくは有しないフェニル基（ここに置換基は水素
、ハロゲン、鎖長１〜８の低級アルキル、鎖長１〜３の
低級ハロゲン化アルキル、鎖長１〜４の低級アルコキシ
。又はＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素、又は鎖長１〜４の低級ア
ルキルを示す。）である。）、又は。ヘテロ原子として窒素、酸素若しくは硫黄を有する５員
若しくは６員の不飽和へテロ環基を示す。〕で表わされ
る４−キノロン誘導体、及びその塩の−又は二辺上を主
成分とする抗血栓剤。