MX2012005189A - Inhibidores de ire-1-alfa. - Google Patents

Inhibidores de ire-1-alfa.

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alkoxylalkyl
halogen
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Qingping Zeng
John Bruce Patterson
Warren S Wade
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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Abstract

La invención proporciona los compuestos que inhiben directamente la actividad de IRE-1a. in vitro, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales compuestos y los profármacos son útiles para tratar trastornos asociados con la respuesta de proteína desplegada y pueden ser utilizados como agentes simples o en terapias en combinación.

Description

INHIBIDORES DE IRE- 1-ALFA Campo de la Invención La invención se refiere a los inhibidores de IRE- la y a sus usos terapéuticos .
Antecedentes de la Invención La agresión del plegamiento de las proteínas en el retículo endoplásmico de una célula inicia una cascada de transducción de señales denominada la respuesta de proteína desplegada o UPR. Una enzima clave, la enzima 1 que requiere inositol (IRE-?a) , alivia la agresión de plegamiento de la proteína al aumentar la actividad del chaperón molecular, y por lo tanto protege a las células de la apoptosis inducida por la agresión. Los inhibidores de IRE- la son útiles para tratar al menos trastornos inmunitarios de células B, ciertos cánceres y algunas infecciones virales.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1A es un diagrama esquemático del experimento descrito en el Ejemplo 29.
La Figura IB y la Figura 1C son imágenes inversas de productos de RT-PCR separados sobre geles de agarosa al 4%, los cuales demuestran inhibición dependiente de la dosis del empalme de XBP-1 por el compuesto 12-4 (CN-4) en el hígado (Figura IB) y en el riñon (Figura 1C) . Ver Ejemplo 29.
REF. 230421 Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona compuestos inhibidores de IRE-la y los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también proporciona las composiciones farmacéuticas y los métodos de uso de los compuestos inhibidores de IRE-?a, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para tratar terapéuticamente los trastornos asociados con las respuestas de proteínas desplegadas . Los pacientes quienes pueden ser tratados incluyen aquellos con trastornos autoinmunitarios de células B, ciertos cánceres y algunas infecciones virales. Compuestos Inhibidores de IRE- la Los compuestos inhibidores de IRE-Ia de la invención inhiben directamente a IRE-la. Se entiende que los compuestos actúan a través de la inhibición de la actividad de la enzima ARNasa. En modalidades particulares de la invención, esta actividad es detectada como la escisión de un sustrato de tallo-bucle de mARN de mini-XBP-1 humano, 5'-CAGUCCGCAGGACUG-3 ' (SEQ ID No.: 1) por IRE- la in vi tro 'por 10 100%. Otros sustratos también pueden ser utilizados para detectar escisión. Ver el documento US 2007/0105123.
Los compuestos inhibidores de IRE-la de la invención pueden cumplir uno o ambos de los siguientes criterios: a. Algunos compuestos de la invención inhiben a IRE- la en el ensayo in vitro con una IC50 de aproximadamente 0.0005-20 µ?. Algunos de estos compuestos tienen una IC50 en este ensayo de aproximadamente 1-20 µ . Otros tienen una IC50 en este ensayo de aproximadamente 0.1-1 µ?. Otros más tienen una IC50 de aproximadamente 0.0005-0.1 µ?. b. Algunos compuestos de la invención inhiben IRE-la en un ensayo de empalme con XBP-1 in vivo (por ejemplo, en células de mieloma) con una EC50 en el intervalo de aproximadamente 0.05-80 µ . Algunos de estos compuestos tienen una EC050 en este ensayo de aproximadamente 10-80 µ?. Otros tienen una EC050 en este ensayo de aproximadamente 1-10 µ?. Otros más tienen una EC050 en este ensayo de aproximadamente 0.05-1 µ?.
DEFINICIONES Los siguientes términos son utilizados en esta especificación.
"Halógeno" incluye, flúor, cloro, bromo, y yodo.
A no ser que se especifique de otro modo, el término "alquilo" como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo monovalente saturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono ("alquilo de 1 a 6 átomos de carbono") y puede ser lineal, ramificado o una combinación de los mismos. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilos de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, ter-butilo, n-butilo, 2-butilo, pentilo, y hexilo.
"Alcoxi" como se utiliza en la presente significa los grupos -O-alquilo, donde "alquilo" es como se definió anteriormente, y pueden ser lineales, ramificados o una combinación de los mismos. Los ejemplos de alcoxis de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi.
El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente en el cual todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. El término "perfluoroalcoxi" significa un grupo alcoxi en el cual la porción alquilo es un grupo perfluoroalquilo como se definió anteriormente.
El término "hidroxilalquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo como se define anteriormente, el cual está sustituido con un grupo hidroxilo .
El término "alcoxilalquilo" significa los radicales de la fórmula CaH2a+i-0- (CH2) b~ , en los cuales a y b independientemente son 1, 2, 3, 4, 5, ó 6.
Un "cicloalquilo" es un anillo monócíclico policíclico saturado o parcialmente saturado, de 3 a 14 miembros {por ejemplo, uno de 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ó 14- miembros) tal como un anillo monócíclico de 5 , 6, ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 10- miembros, en el cual todos los miembros del anillo son átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
"Arilo, " cuando se utiliza solo o como parte de otro término más, significa un anillo aromático carbocíclico que contiene 5 a 14 miembros (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros) y puede ser monocíclico o policíclico. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftilo, antrilo, y fenantrilo.
Un "Heterociclo" , "grupo Heterocíclico" , y "anillo Heterocíclico" es un anillo monocíclico o policíclico (fusionado) saturado o parcialmente saturado de 4- a 14-miembros (por ejemplo, de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros) tal como un anillo monocíclico de 5, 6, ó 7miembros o un anillo bicíclico de 10 miembros, el cual tiene 1, 2, 3, ó 4 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno (N) , oxígeno (O) , y azufre (S) . Cualquiera de los Heteroátomos de nitrógeno y azufre puede estar opcionalmente oxidado, y cualquier Heteraoátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado . Un anillo Heterocíclico puede ser enlazado en cualquier Heteroátomo adecuado o átomo de carbono adecuado. Los ejemplos de Heterociclos incluyen azepinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, isobenzofuranilo, furazanilo, indolilo, quinolinilo, oxazolilo, iraidazolinilo, isoxazolilo, quinolilo, naftiridinilo, fenoxazinilo, fenantridinilo, cromenilo, triacinilo, purinilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzop ranilo, benzotiazolilo, benzoazolilo, benzo [b] tienilo, nafto [2 , 3 -b] -tienilo, isotiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoquinolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrahidroquinolinilo, indolicinilo, isoindolilo, indazolilo, isoquinolilo, ftalacinilo, tetrahidroquinolinilo, y cinolinilo .
Un "Heteroarilo" es un anillo monocíclico policíclico (fusionado) saturado de 4 a 14 miembros (por ejemplo, de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros), tal como un anillo monocíclico de 5, 6, ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 10 -miembros, el cual tiene 1, 2, 3, ó 4 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno (N) , oxígeno (O) , y azufre (S) . Cualquiera de los Heteroátomos de nitrógeno y azufre puede estar opcionalmente oxidado, y cualquier Heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado . Un Heteroarilo puede estar enlazado en cualquier Heteroátomo adecuado o átomo de carbono . Los ejemplos de Heteroarilos incluyen piridilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, naf iridinilo , ' e isoxazolilo .
COMPUESTOS Los compuestos de la invención caen en una o más de las fórmulas estructurales descritas en seguida. Los ejemplos no limitantes de los compuestos que caen dentro del alcance de estas fórmulas son proporcionados en la Tabla 1 y en los Ejemplos.
Algunas modalidades de la invención incluyen únicamente los compuestos que tienen la fórmula estructural (1) ) la cual abarca las fórmulas (la) , (Ib) , (le) , Id) , en las cuales : en la fórmula (la) : R3 , R4 , y R8 independientemente son hidrógeno halógeno, perfluoroalquilo, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo perfluoroalcoxi , alcoxi, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo ; R5 es hidrógeno o R7 ; R6 es hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , —CN, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo ; R7 es halógeno; —CN; -CONH2; -CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo ; R10 ?. fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, ; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo , alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo , R9 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi, —CN, —CQNH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , -CN, -CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o . en donde n es 0, 1, 2, ó 3 ; y RIO es hidrógeno o R9 ; o R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forma un Heterociclo que contiene 1, 2, 3, ó 4 Heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; Rll es hidrogeno; alquilo; arilo; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en el cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de R12 es amino; alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; R13 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo , perfluoroalcoxilo, -CN, —CONH2, —CON(CH3)2/ alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxilo, —CN, -CONH2,- CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxialquilo; o en donde n es 0, 1 2 ó 3 ; y R14 es hidrógeno o R13; o R13 y R14 , junto con el átomo de nitrógeno al cual estánt enlazados, forman un Heterociclo que contiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R15; R15 es amino; alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , -CN , -CONH2 , — CON ( CH3 ) 2 , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , — CN , — CONH2 , · — CON ( CH3 ) 2 , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; R15 es hidrógeno; alquilo; arilo; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en el cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R17 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, -CONH2, -CO (CH3 ) 2 , perfluoroalquilo , perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquioxilo, —CN, —CONH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o * en donde n es 0, 1, 2 ó 3 ; y R18 es hidrógeno o R17 ; ó R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo que contiene 1, 2, 3, o 4 Heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 susti uyentes independientemente seleccionados de R20; R19 es alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, perf luoroalquilo , perf luoroalcoxilo , —CN, —CONH2, — CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo , y alcoxilalquilo ; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, —CONH2 , -CON(CH3)2, perfluoroalquilo , perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste.. de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquioxilo , —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; 20 es halógeno; perfluoroalquilo ; perfluoroalcoxi ; —CN ; -CONH2 ; -CON(CH3)2; alquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; y un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, — C0NH2, —CON(CH3)2, perfluoroalquilo , perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, — CONH2, —CON(CH3)2, perfluoroalquilo , perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo, con la excepción de los compuestos en los cuales R5, R6, R7 , y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, —CH3, —OCH3 o hidroximetilo; en la fórmula (Ib) : R3, R4, R5, y R8 son hidrógeno; R6 y R7 son independientemente nde n es 0 , 1 ó 2; R9 y RIO son como se definieron anteriormente en conexión con la fórmula (la) , excepto que R7 y R6 no pueden ser ambos metoxi; en la fórmula (le) : R3 , R4, y R8 independientemente son hidrógeno, halógeno, —CN, —CONH2, -CO (CH3 ) 2 , alquilo, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo; R5, R6, y R7 independientemente son hidrógeno; halógeno; —CN; —CONH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, /cr ; un Heteroarilo de 5 ó miembros que está opcionalmente mono-, o di-, o tr sustituido con halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquil alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, R10 R10 en donde n es 0, 1 ó 2; R9, RIO, Rll, y R12 son como se definieron anteriormente en conexión con la fórmula (la) , con la condición de que: (1) al menos uno de R3, R4, R5, y R8 no sea hidrógeno; ó (2) si cada uno de R4, R5, R6, R7 , y R8 es hidrógeno, R3 no es hidrógeno, metoxi, ó en la fórmula (Id) : R3, R4, y R8 independientemente son hidrógeno; halógeno ; perfluoroalquilo ; -C ; -CONH2 ; —CO (CH3 ) 2 ; perfluoroalcoxi ; alquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; R5, R6 y R7, con la condición de que ninguno de [R5, R6, y R7] ni [R3, R4 , R5, R7, y R8] sean simultáneamente hidrógeno, independientemente son hidrógeno; halógeno; —CN; —CONH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo ; alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; N I-R9 perfluoroalcoxilo; . R° ; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CN, perfluoroalquilo, alcoxi, i alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, y R1° ¡ un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CN, alquilo, perfluoroalquilo, hidroxilalquilo, ^o'R1°-alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, 1 R9, RIO, Rll, y R12 son como se definieron anteriormente en conexión con la fórmula (la) , con la condición de que si R3, R4, R5, R8 y uno de R6 y R7 son hidrogeno, y el otro de R6 y R7 es o'R9' entonces R12 no es fenilo . i R9 Los ejemplos de incluyen los siguientes, en los cuales "X" es halógeno, -CN, -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono: Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual 6 es perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, —CN, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo; y R7 es —CN; —CQNH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, ??? » y O ;. ; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado vía un átomo de carbono y que está sustituido con l, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en las cuales R5 es R7 , y R7 es Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en las cuales R5 es R7, y R7 es Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en las cuales R5 es R7 , Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo fusionado que contiene 1, 2, 3, ó 4 Heteroátomos seleccionados de N, O y S, con menos de 12 átomos en total, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual Rll es arilo.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual Rll es Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual Rll es arilalquilo.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual Rll es arilalquilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual uno o más de los grupos alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, y perfluoroalcoxilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o perfluoroalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra .modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual R4 y R8 son hidrógeno. Entre estos compuestos están aquellos en los cuales R5 es R7, y R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en la cual R4 y R8 son hidrógeno; R5 es R7 , y R7 es en donde n es 0, 1, ó Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en las cuales R4 y R8 son hidrógeno; R5 es R7 , y R7 es o0'R9,.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Ib) en la cual R6 y R7 independientemente s en donde n es 0,1 ó 2; ft O O Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Ib) en la cual R6 y R7 independientemente son Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Ib) en la cual R6 y R7 independientemente son >VR9 Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Ib) en la cual R6 y R7 independientemente son Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Ib) en la cual R5 , R6 y R7 independientemente son RIO Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (le) en la cual R5 , R6 , y R7 independientemente son —CN; —CONH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado vía un carbono y opcionalmente mono-, o di-, o tri-sustituido con halógeno, -CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, fluoroalcoxilo, en donde n es 0 , 1 ó 2 ; ó Otra modalidad más incluye aquellos compuestos de la fórmula (le) en la cual R5, R6, y R7 independientemente son R10 Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (le) en la cual R5, R6, y R7 independientemente Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (le) en la cual uno o más de alquilos, alcoxilos, hidroxilalquilos , o alcoxilalquilos en la fórmula (Id) independientemente son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Id) en la cual R5, R6, y R7 independientemente son —CN; —CONH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo ; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CN, perfluoroalquilo, alcoxi, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, > un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CN, alquilo, perfluoroalquilo, hidroxilalquilo, alcoxi ¦ltal-.qui·l?o, perf«-luoroal,coxi·lo, Río ,' y en donde n es 0, 1 ó 2; Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Id) en la cual R5, R6, y R7 yN-R9 independientemente son R^1'ñ" · Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (la) en las cuales R5 , R6, y R7 independientemente son Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Id) en la cual R5, R6, y R7 independientemente son Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (Id) en la cual uno o más de alquilos, alcoxilos, hidroxilalquilos , o alcoxilalquilos independientemente son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 6. átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o álcoxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Algunas modalidades de la invención incluyen únicamente los compuestos que tienen la fórmula estructural (2) : (2) la cual abarca las fórmulas estructurales (2a) , (2b) , y (2c) , en donde: en la fórmula (2a) : R3 es hidrógeno; halógeno; o alquilo; A es (a) un cicloalquilo saturado de 4, 5, o 6 miembros; o (b) un Heterociclo saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y Rll es como se definió anteriormente en conexión con la fórmula (la) ; en la fórmula (2b) : R3 es hidrógeno o —CN; Het es un Heteroarilo de cinco miembros que contiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de N, S, y O y opcionalmente sustituido con alquilo, con la condición de que Het no se o sustituidos; R9 y RIO independientemente son alquilo; o R9 y RIO, junto con los átomos a los cuales están enlazados, forman un Heteroarilo o Heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, opcionalmente sustituido con alquilo; o R9 es hidrógeno y RIO es en donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R25 es alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo Heteroarilo o Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con alquilo, con la condición de que cuando Het ' entonces R24 no es —OH, en la fórmula (2c) : R3 es —OH, —CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde n es 0, 1 ó 2.
R6 es hidrógeno o halógeno; y R9 y RIO son como se definieron anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
Algunas modalidades incluyen únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2) en la cual R6 está enlazado vía un átomo de carbono .
Algunas modalidades incluyen únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2) en la cual R6 está enlazado vía un átomo de nitrógeno.
Algunas modalidades incluyen únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual A está enlazado vía un átomo de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en los cuales A es un Heterociclo saturado de 4, 5, ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y está enlazado vía el átomo de nitrógeno.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual Y Rll es como se definió anteriormente en conexión con la fórmula (la) . algunos de estos compuestos , Rll selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; arilo; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en la cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre; 13 y R14 son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) . En algunos de estos compuestos, el alquilo es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; el arilalquilo es aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); y/o R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono) .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual A es son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) . En algunos compuestos, el alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En algunos compuestos, R3 es hidrógeno.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual A es donde n es 0, 1, 2 ó 3; R14 es hidrógeno o metilo; y R12 es alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un Heterociclo de 6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual A es arbono o nitrógeno; Rll es hidrógeno, y R13 y R14 son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual R13 es metilo, bencilo o o hidrógeno .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual R13 y R14, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2a) en la cual uno o más de alquilos, alcoxis, hidroxilalquilos, o alcoxilalquilos en la fórmula (Id) independientemente son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2b) en la cual Het está enlazado vía un átomo de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2b) en la cual Het está enlazado vía un átomo de nitrógeno.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2b) en la cual uno o más de alquilos en la fórmula (5b) es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2c) en la cual R3 es -CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde n es 0, 1, ó 2.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos i compuestos de la fórmula (2c) en la cual R3 es R1° · Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (2c) en la cual R3 es w En algunas modalidades de la invención incluyen únicamente los compuestos que tienen fórmula estructural (3) : (3) la cual abarca las fórmula (3a) , (3b) , (3c) , (3d) , (3e) , (3f) , (3g) , y (3h) , en las cuales R6 se selecciona del grupo que consiste de: Het es un Heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, azufre, y oxígeno y opcionalmente sustituido con alquilo; n es 0 ó 1 ; y R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido con alquilo; (3b) en donde R9 y RIO son independientemente pero no simultáneamente hidrógeno; o independientemente alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo ramificado de 6 átomos de carbono; en donde R9 y RIO son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) ; y R26 es hidrógeno o — H2; (3d) pirimidina sustituida con halógeno, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo saturado de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos y opcionalmente sustituido con alquilo; o R9 y RIO independientemente son alquilo; o R9 es hidrógeno y RIO es • en donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R12 es alcoxi o un Heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos Heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre y opcionalmente sustituido con alquilo; (3e) R9 y RIO independientemente son hidrógeno, metilo, bencilo, o R9 y RIO, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con alquilo; (3f) en la cual R30 es hidrógeno o halógeno; uno de R28 y R29 es hidrógeno y el otro es 0 ; R31 es -OH R9 y RIO independientemente son hidrógeno, metilo, bencilo, o R9 y RIO, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición de que (1) cualquiera de R30 y R28 no sean ambos hidrógeno; o (2) R30 y R29 no sean ambos hidrógeno; en la cual R32 es alcoxi, -OH, o R12 R12 es hidrógeno y Rll es bencilo, opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ciclohexano; un Heterociclo saturado de 6 miembros con 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de O, N, y S; o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-metil-piperazina o dimetil-piperazina; o Rll y R12 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de seis miembros que contiene 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; y n es 1, 2 ó 3; y (3h) en la cual R33 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono ; perfluoroalcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono; arilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que se une a través de un átomo de carbono. Cualquiera de los grupos alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, el arilo, el Heterociclo de 5 ó 6 miembros, o el Heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo y en donde n es 0, l, ó 2; como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3) en la cual R6 está enlazado vía un átomo de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3) en la cual R6 está enlazado vía un átomo de nitrógeno.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3a) en la cual Het está enlazado vía un átomo de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3a) en la cual Het es sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono .
Otra modalidad incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3d) en la cual R6 es enlazado vía un átomo de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3d) en la cual R6 es enlazado vía un átomo de nitrógeno.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3d) en la cual uno o más de los alquilos es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3d) en la cual uno o más de alcoxis es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3e) en la cual uno o más de los alquilos es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3e) en la cual el alcoxi es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3g) en la cual n es 2.
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (3g) en la cual n es 2, R32 es -OH, alcoxi, y Rll y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, o Rll y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
Algunas modalidades de la invención incluyen únicamente los compuestos que tienen fórmula estructural (4) : en la cual R9 y RIO son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (4) en la cual R9 no es —OH o metoxi .
Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (4) en la cual R5 es Otra modalidad más incluye únicamente aquellos compuestos de la fórmula (4) en la cual R5 es Otra modalidad más incluye única aquellos compuestos de la fórmula (4) en la cual R5 es La Tabla 1 proporciona los ejemplos de los compuestos abarcados por una o más de las fórmulas estructurales anteriormente descritas. En la Tabla 1 "CHO" "Bn" es bencilo; "Ph" es fenilo; y "Me" es metilo. La IC50 y EC50 promedio fueron determinadas como se describe en los Ejemplos siguientes.
Tabla 1.
?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Sales farmacéuticamente aceptables; estereoisómeros; tautómeros Los compuestos inhibidores de IRE- la incluyen la forma libre de los compuestos y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos . Algunos de los compuestos inhibidores de IRE- la descritos en la presente son las sales protonadas de los compuestos de amina. El término "forma libre" se refiere a los compuestos de amina en la forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables abarcadas no solamente incluyen las sales descritas para los compuestos específicos detallados en la presente, sino también todas las sales f rmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos inhibidores de IRE- la de la invención y profármacos de los mismos.
La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos puede ser aislada utilizando técnicas conocidas en la materia. Por ejemplo, la forma libre puede ser regenerada mediante tratamiento de la sal con una solución básica acuosa diluida, adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de amonio. Las formas libres pueden diferir de sus respectivas formas de sal en cierta medida en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero las formas de ácido y base son de otro modo farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas para los propósitos de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inhibidores de IRE-la descritos pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos de está invención que contienen una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos son preparadas ya sea mediante cromatografía de intercambio iónico o mediante reacción de la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal, deseado, en un solvente adecuado o en diversas combinaciones de solventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos son formadas mediante reacciones con la base orgánica o inorgánica apropiada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inhibidores de IRE-la incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos como son formados mediante la reacción de un compuesto básico con un ácido orgánico o inorgánico. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como las sales preparadas a partir de los ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluensulfónico, bencensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, 'oxálico, isetiónico, trifluoroacetico y similares.
Cuando un compuesto inhibidor de IRE-la es ácido, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas a partir de las bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo las bases inorgánicas y las bases orgánicas . Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales particulares son las de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicos, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas es más completamente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Set, 1977:66: 1-19.
Algunos compuestos o profármacos de IRE-la son potencialmente sales internas o anfoteros, debido a que bajo condiciones fisiológicas una porción acida desprotonada en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónica, y esta carga electrónica puede ser luego balanceada internamente contra la carga catiónica de una porción básica protonada o alquilada, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario .
Los compuestos inhibidores de IRE-la o profármacos de los mismos pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190) , y pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas y como diastereoisómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los isómeros ópticos, siendo incluidos en la presente invención.
Un compuesto inhibidor de IRE-la o profármaco del mismo puede ser de tal naturaleza que sus átomos constituyentes son capaces de ser acomodados espacialmente en dos o más formas, a pesar de tener enlaces idénticos. Como una consecuencia, este compuesto existe en la forma de estereoisomeros. - El isomerismo cis/trans es únicamente un tipo de isomerismo. Si los estereoisomeros son imágenes e imágenes en el espejo que no pueden ser superpuestas, éstos son enantiomeros que tienen quiralidad o rotación a izquierda o derecha, ya que no o más átomos de carbono asimétricos están presentes en la estructura que los forma. Los enantiomeros son ópticamente activos y por lo tanto distinguibles ya que éstos giran el plano de la luz polarizada a un grado igual, pero en direcciones opuestas.
Si dos o más átomos de carbono asimétricos están presentes en un compuesto IRE-la, existen dos posibles configuraciones en cada uno de estos átomos de carbono. Si dos átomos de carbono asimétricos están presentes, existen cuatro posibles estereoisomeros, por ejemplo. Además, estos cuatro posibles estereoisomeros pueden ser divididos en seis diferentes pares de estereoisomeros que difieren uno del otro. Con el fin de que un par de moléculas con más de un átomo de carbono asimétrico sean enantiómeros, éstos deben tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no se comportan como enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente, la cual es conocida como una relación diastereoisomérica . Los estereoisómeros que no son enantiómeros son conocidos como diaestereoisómeros , o, más frecuentemente, diaestereomeros .
Todos estos aspectos bien conocidos de la etereoquímica de los compuestos de la invención se consideran como parte de la presente invención. La presente invención cubre por lo tanto los compuestos inhibidores de IRE-la que son estereoisómeros , y, si éstos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, mezclas racémicas de estos enantiómeros, y las mezclas artificiales, por ejemplo, sintéticas, que comprenden proporciones de estos enantiómeros que son diferentes de las proporciones de estos enantiómeros observadas en una mezcla racémica. Si un compuesto inhibidor de IRE- la tiene estereoisómeros que son diaestereomeros, este compuesto incluye los diastereoisómeros individuales, así como las mezclas de cualesquiera dos o más de estos diastereoisómeros en cualesquiera proporciones deseadas.
Lo siguiente está destinado para servir como explicación: si existe un átomo de carbono asimétrico simple en un compuesto inhibidor de IRE-la que da como resultado los enantiómeros (-) (R) y (+) (S) del mismo, este compuesto inhibidor de IRE-la incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos, farmacéuticamente aceptables del mismo que son terapéuticamente activas y útiles para el tratamiento de o la prevención de trastornos y condiciones descritas posteriormente en la presente. Si un compuesto inhibidor de IRE-?a existe en la forma de los enantiómeros (-) (R) y ( +) (S) , este compuesto también incluye el enantiómero (+) (S) solo el enantiómero (-) (R) solo si todos, sustancialmente todos o uno solo predominante comparten residuos de actividad terapéutica únicamente en uno de estos enantiómeros y los efectos colaterales no deseados radican únicamente en uno de estos enantiómeros. Si esencialmente no existen diferencia entre las propiedades biológicas de los dos enantiómeros, este compuesto de la invención incluye además el enantiómero (+) (S) y el enantiómero (-) (R) conjuntamente como una mezcla racémica o una mezcla no racémica, en cualquier proporción deseada de proporciones correspondientes.
Los efectos biológicos específicos y/o las propiedades físicas y químicas de un par o grupo de enantiómeros de un compuesto inhibidor de IRE-la - si está presente - puede ser obvio utilizar estos enantiómeros en ciertas proporciones, por ejemplo para formar un producto terapéutico final . Lo siguiente está destinado a servir como ilustración: si existe un par de enantiómeros, los enantiómeros pueden ser utilizados en proporciones tales como 90% (R)-10% (S) , 80% (R)-20% (S) , 70% (R) - 30% (S) , 60% (R) -40% (S) , 50% (R) -50% (S) , 40% (R) -60% (S) , 30% (R) -70% (S) , 20% (R)-80% (S) , y 10% (R) -90% (S) . Después de la evaluación de las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto inhibidor de IRE-?a, si éstos existen - la cantidad correspondiente de uno o más de estos enantiómeros que tienen ciertas propiedades deseadas que forman el producto terapéutico final, pueden ser determinadas de una manera más simple.
Para los compuestos inhibidores de IRE-la descritos en la presente que pueden existir como tautómeros, ambas formas tautoméricas son abarcadas dentro de la invención, aun únicamente se describe la estructura tautomérica. Por ejemplo, un compuesto tal como aquel dibujado en seguida como el tautómero ceto incluye el tautómero enol, viceversa, así como mezclas de los mismos.
La invención también incluye estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, isómeros E/Z, enantiómeros, racematos, diastereoisómeros , hidratos, y solvatos de los compuestos descritos. "Solvatos" son aducciones de moléculas de solvente inertes sobre los compuestos, que se forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos , dihidratos o alcoholatos .
Profármacos La invención también proporciona los profármacos que son metabolizados para activar los compuestos inhibidores de I E-Ia después de la administración. Por ejemplo, compuestos inhibidores de IRE-la descritos en la presente pueden ser modificados, por ejemplo, con grupos acilo alquilo, azúcares, oligopéptidos , y los cuales son rápidamente escindidos in vivo para liberar los compuestos inhibidores de IRE-la activos.
Los derivados de los alcoholes aromáticos correspondientes pueden servir como profármacos para aldehidos aromáticos, debido a que los alcoholes y aldehidos son metabólicamente interconvertibles, de acuerdo al siguiente Esquema de reacción General: Scheline, 1972, Xenobiotica, 2, 227-36.
Los ejemplos de profármacos de aldehidos, cetonas, alcoholes y otros grupos funcionales son descritos en Wermuth et al., 1996, Designing Progrus and Bioprecursors I: Carrier Prodrugs, en The Practice of Medicinal Chemistry, pp. 672-696; y en Wermuth, 1996, "Preparation of Water-Soluble Compounds by Covalent Attachment of Solubilizing Moieties," en Wermuth, ed., The Practice of Medicinal Chemistry, pp. 756-776. Otros derivados de aldehido generales y derivados de alcohol que pueden realizar funciones de profármaco, así como los métodos para su preparación, se describen en Cheronis et al., 1965, Semimicro Qualitative Organic Analysis, New York: Interscience, pp. 465-518.
Métodos de Preparación de los Compuestos Inhibidores de IRE-loc y Profármacos de la Invención Los compuestos inhibidores de IRE- la y los materiales iniciales para su síntesis' pueden ser preparados mediante modificación apropiada de los métodos conocidos en la técnica como se describe en la literatura, por ejemplo, en los trabajos estándares tales como Houben-Weilo, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart. Los métodos pueden también ser encontrados por investigación en computadora en la base de datos The MDL® CrossFire Beilstein en la cual el dominio de la reacción detalla la preparación de las sustancias. Ver también los Ejemplos específicos, más adelante .
Preparaciones Farmacéuticas Cualquiera de los compuestos inhibidores de IRE- la y profármacos descritos en la presente pueden ser formulados como agentes farmacéuticos utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden típicamente al menos un compuesto inhibidor de I E-Ia o un profármaco del mismo, mezclado con un portador, diluido con un diluyente y/o encerrado o encapsulado por un portador ingerible en la forma de una cápsula, saco, pastilla para chupar, papel u otro recipiente, o por un recipiente desechable tal como una ampolleta.
Un portador o diluyente puede ser un material sólido, semi- sólido o líquido. Algunos ejemplos de diluyentes o portadores que son empleados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, propilenglicol , parafina líquida, parafina blanda blanca, caolín, celulosa microcristalina, silicato de calcio, sílice, polivinilpirrolidona, alcohol cetoestearílico, almidón, goma de acacia, fosfato de calcio, manteca de cacao, aceite de teobroma, aceite de cacahuate, alginatos, tragacanto, gelatina, metilcelulosa, monolaurato de polioxietilensorbitán, lactato de etilo, hidroxibenzoato de propilo, trioleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, y alcohol oleílico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser fabricadas mediante métodos bien conocidos en la técnica, incluyendo los procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o liofilización.
Para la inyección, los compuestos inhibidores de IRE- la de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hanks, solución de Ringer o solución amortiguadora salina fisiológica. Para la administración transmucosal , son utilizados en la formulación los penetrantes apropiados para que la barrera sea permeada. Tales penetrantes son en general conocidos en la técnica. Si se desea, cualquiera de los compuestos inhibidores de IRE-la o los profármacos de los mismos descritos en la presente, pueden ser proporcionados en un vehículo farmacéuticamente aceptable, libre de pirógenos.
Para la administración oral, un compuesto inhibidor de IRE-la o el profármaco del mismo puede ser combinado con portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables, los cuales hacen posible que el compuesto inhibidor de IRE-la o el profármaco del mismo sea formulado como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, y similares. Los rellenadores pueden ser utilizados, también tales como gelatina, azúcares (por ejemplo, lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol) , preparaciones de celulosa (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) , y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden ser agregados agentes desintegradores, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de gragea pueden ser proporcionados con recubrimientos adecuados. - Para este propósito, pueden ser utilizadas soluciones concentradas de azúcar, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden ser agregados colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de gragea para la identificación.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste por empuje elaboradas de gelatina, tales como cápsulas selladas blandas, elaboradas de gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, un compuesto inhibidor de IRE- la o un profármaco del mismo puede ser disuelto o suspendido en un líquido adecuado tales como ácidos grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, los estabilizadores pueden ser agregados. Todas las formulaciones para la administración oral están preferentemente en dosis adecuadas para tal administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar forma de tabletas o pastillas para chupar formuladas de formas convencionales.
Para la administración por inhalación, las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden ser distribuidas en la forma de rocíos de aerosol a partir de un empaque presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. Si se desea, puede ser utilizada una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formuladas conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto inhibidor de IRE- la o profármaco del mismo y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Los compuestos inhibidores de IRE- la o profármacos de los mismos pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o venoclisis continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de un compuesto inhibidor de IRE-la o profármaco del mismo. Además, puede ser preparada una suspensión de un compuesto inhibidor de IRE-la o profármaco del mismo, como una suspensión para inyección aceitosa, apropiada, los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen ácidos grasos tales como aceite de ajonjolí, ásteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbítol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de un compuesto inhibidor de IRE-la o un profármaco del mismo, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas .
Alternativamente, un compuesto inhibidor de IRE- la o profármaco del mismo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos inhibidores de IRE- la o los profármacos de los mismos pueden también ser formulaciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto inhibidor de IRE- la o un profármaco del mismo puede ser formulado también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser activadas por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, un compuesto inhibidor de IRE- la o profármaco del mismo puede ser formulado con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores adecuados de fase sólida o de gel o excipientes. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles .
Además de las formas de dosis comunes descritas anteriormente, un compuesto inhibidor de IRE-la o un profármaco del mismo puede ser administrado por un medio de liberación controlada y/o un dispositivo de distribución, incluyendo bombas osmóticas ALZET® (Alza Corporation) . Los dispositivos de distribución adecuados son descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,944,064; y 4,008,719.
Métodos Terapéuticos Los compuestos inhibidores IRE-la o los profármacos de los mismos pueden ser administrados a un paciente, preferentemente un paciente humano, en preparaciones farmacéuticas como se describen anteriormente, preferentemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable libre de pirógenos, a dosis efectivas para tratar o mejorar un síntoma de un trastorno asociado con la respuesta de proteína desplegada.
Trastornos asociados con UPR Existe un balance fino entre la vida y la muerte de una célula, dependiendo de cómo se maneje la agresión de plegamiento de la proteína por parte de la célula (proteostasis) . Los desbalances en la proteostasis conducen a muchos trastornos metabólicos, oncológicos, neurodegenerativos, inflamatorios, cardiovasculares, y a enfermedad infecciosa (Balch et al., Science 319, 916, 2008). La UPR se refiere específicamente a la proteostasis del retículo endoplásmico donde todas las proteínas secretadas y membranales son traducidas, plegadas y procesadas para la distribución a su sitio individual de acción. Por lo tanto, la activación de la UPR mejora el plegamiento de la proteína en el ER permitiendo que la célula sobreviva. Si la agresión del plegamiento de la proteína no es manejada en el ER, las células iniciarán la apoptosis.
La agresión de plegamiento de la proteína puede ser un sello distintivo natural del tipo de célula, por ejemplo las células de los islotes ß secretora de insulina o las células plasmáticas secretoras de anticuerpo. En ambos casos, la célula tiene una maquinaria finamente sintonizada para contrarrestar la agresión por activación de la UPR. Dependiendo del tipo de trastorno, puede ser terapéuticamente benéfico inducir o inhibir la UPR. Por ejemplo, en la diabetes tipo II o en la enfermedad de Alzheimer, éste puede ser terapéuticamente benéfico activar la UPR de una manera tal donde las células de los islotes ß sobrevivan al estrés de la sobreproducción de insulina, o las neuronas sobrevivan a los efectos apoptóticos debido a los agregados desplegados de la proteína ß-amiloide. Los trastornos tales como el cáncer, inflamación e infección viral pueden ser terapéuticamente modulados por inhibición de la UPR. En estos tipos de condiciones, la sobrevivencia celular debida a la corrupción de la UPR puede ser impactada. El plegamiento de la proteína en el ER es negativamente impactado por tales condiciones en el microambiente tumoral como la hipoxia, el agotamiento de la glucosa, la privación de aminoácidos, la acidosis y proteínas mutantes mal plegadas y oncogénicas . Además, la quimioterapia, la bioterapia y la radioterapia pueden conducir a estrés de plegamiento de proteínas. Puede ser posible inducir la apoptosis en esas condiciones por inhibición de los efectos antiapoptóticos de la UPR. El mieloma derivado de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos, neoplásicas, proporciona un ejemplo de una condición en la cual este procedimiento puede ser aplicado.
Al final, los virus envueltos deben utilizar y corromper este sistema para asegurar la producción de la progenie a partir de las células infectadas . Los virus a menudo producen vastas cantidades de glucoproteínas de membrana virales que son plegadas y modificadas en el ER. Por lo tanto, la activación de la UPR por el virus para este propósito como un mecanismo de supervivencia es completamente concebible. Es por lo tanto lógico que la inhibición de la UPR durante la infección viral pueda impactar el resultado de la enfermedad de una manera benéfica. Únicamente las células secretoras especializadas y las células enfermas activan la UPR para su propio beneficio. La mayoría de las células no están bajo tal estrés de plegamiento de proteína y por lo tanto podrían no ser impactadas por un inhibidor de UPR. De este modo, los "trastornos asociados con la UPR" como se utilizan en la presente, significa las condiciones para las cuales la patogénesis puede ser ventajosamente impactada por la inhibición de la UPR. En diversas modalidades [ de la invención tal inhibición de la UPR es lograda a través de la inhibición del IRE-la.
En algunas modalidades, los compuestos inhibidores de IRE-la o profármacos de los mismos son útiles para preparar o mejorar un síntoma de un trastorno inmunitario de células B, ciertos cánceres e infecciones de virus envueltos que utilizan el retículo endoplásmico como una fábrica viral para expresar las proteínas de la superficie viral y la gemación y la infección. Los inhibidores de IRE-la y los profármacos de los mismos pueden ser utilizados como agentes simples o en terapias en combinación, como se describe más adelante .
Los trastornos autoinmunitarios de células B que pueden ser tratados incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de Addison, síndrome de antifosfolípido, anemia aplástica, anemias hemolíticas autoinmunitarias , hepatitis autoinmunitaria, hipofisitis autoinmunitaria, trastornos linfoproliferativos autoinmunitarios , miocarditis autoinmunitaria, síndrome de Churg-Strauss , epidermólisis bulosa adquirida, arteritis de células gigantes, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía de IgA, miastenia gravis, pénfigo foliáceo, pénfigo vulgaris, poliarteritis nodosa, polimiositis/dermatomiositis , artritis^ reumatoide, esclerodermia, síndrome de Sjogren, lupus eritomatoso sistémico, arteritis de Takayasu, y granulomatosis de Wegener.
Los cánceres que pueden ser tratados incluyen los tumores sólidos, tales como los tumores de mama, de hueso, de próstata, de pulmón, de glándulas adrenales (por ejemplo, tumores adrenocorticales) , conductores biliares, vejigas, bronquios, tejido nervioso (incluyendo tumores neuronales y gliales) , vesícula biliar, estómago, glándulas salivales, esófago, intestino delgado, cérvix, colon, recto, hígado, ovario, páncreas, adenomas de pituitaria, y adenomas secretores . Los métodos de la invención son particularmente útiles para tratar tumores sólidos resistentes a fármacos o a radiaciones .
Los cánceres de la sangre (por ejemplo, linfornas y leucemias) también pueden ser tratados e incluyen, pero no están limitados a, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfornas no Hodgkin (por ejemplo, linfornas cutáneos de células T tales como síndrome de Sezary y Micosis fungoides, linfoma difuso de células grandes, linfoma de células T asociado a HTLV-1, linfoma de células T periféricas nodales, linfoma de células T periféricas extranodales , linfoma del sistema nervioso central, y linfoma relacionado al SIDA) . Las leucemias incluyen tipos agudos y crónicos de leucemia linfocítica y mielogénica (por ejemplo, leucemia linfocítica o linfoblástica agua, leucemia mielogénica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mielogénica aguda crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células T, leucemia de células T del adulto y leucemia de células pilosas) . La gamopatía monoclonal de significancia indeterminada (MGUS, por sus siglas en inglés) , el precursor del mieloma, puede ser también tratada.
Las infecciones virales que pueden ser tratadas incluyen infecciones de virus envueltos que utilizan la vía de respuesta de las proteínas desplegadas cuando éstas se replican y forman la progenie infecciosa (por ejemplo, virus del sarampión, viruela, ébola, etc.). Las infecciones también incluyen aquellas del virus de Epstein Ban (EBV, por sus siglas en inglés) , citomegalovirus (CMV, por sus siglas en inglés) , Flavivirus .(por ejemplo, Virus de la Encefalitis Japonesa y Virus del Nilo Occidental) , y virus de la Hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) .
Terapias en combinación Diversos tipos de agresión fisiológica inducen las respuestas de proteínas desplegadas e incluyen, pero no están limitadas a, hipoxia, agotamiento de nutrientes, acidosis, y daño genético que da como resultado proteínas mal plegadas mal mutantes o sobre-expresadas (agresión oncogénica) . Una o más de estas condiciones son manifiestas en células cancerosas, las cuáles pueden en parte ser mediadas por el microambiente del tumor. Es probablemente el arma citoprotectora de la respuesta de la proteína desplegada (UPR, por sus siglas en inglés) la que juega un papel anti-apoptótico en la supervivencia tumoral . Además, los fármacos bioterapéuticos y quimioterapéuticos y los tratamientos con radiación, pueden impactar adicionalmente el plegamiento de las proteínas y el ciclo de degradación en el ER, con lo cual se induce la UPR como un mecanismo de resistencia protector. Los pacientes sucumben al cáncer debido ya sea a que el tumor es resistente a las terapias convencionales o regresa en una forma resistente después de una respuesta inicial al tratamiento y, por lo tanto, son necesarios nuevos tratamientos y combinaciones de tratamientos.
Los inhibidores de la angiogénesis bloquean el crecimiento tumoral por inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que podría aumentar los efectos de la agresión del microambiente tumoral . Un procedimiento promisorio para reducir adicionalmente la carga tumoral será administrar agentes anti-angiogénesis en combinación con inhibidores de i E-ia/XBP-1 para obtener un efecto similar como aquel demostrado por la supresión del gen de AR i de GRP78, la chaperona principal del ER y objetivo de los XBP-ls (Dong et al, Cáncer Res. 2007 Jul 15; 67 (2) : 6700-7) . Además, IRE-la mismo regula la angiogénesis al influir la expresión de VEGF. ' Se piensa que los inhibidores de proteasoma y los inhibidores de Hsp90 actúan en parte por el bloqueo de la degradación y el plegamiento de las proteínas, respectivamente, induciendo la apoptosis (Davenport et al., Blood 2007 Oct 1; 110 (7) : 2641-9) . Aunque es claro que los inhibidores de Hsp90 inducen el empalme y la activación de XBP-1 de la UPR, es menos claro que los inhibidores de proteasoma activen IRE-la. La literatura científica actual sugiere que IRE-la no es o es únicamente mínimamente activado por los inhibidores de proteasoma tales como bortezomib o MG-132 (Davenport et al., Blood 2007 Oct 1; 110 (7) : 2641-9) .
La interferencia con UPR puede sensibilizar a las células cancerosas hacia diversos agentes quimioterapéuticos que elevan la agresión celular. Las terapias en combinación que incluyen los inhibidores de IRE-la pueden volverse terapias importantes en conjunto con el estándar de cuidado actual y futuro en el cáncer.
Aunque el nivel de activación de IRE-?a en tumores sólidos es actualmente no conocido, claramente la inducción de la UPR en biopsias de pacientes de tumores resistentes a fármacos, es puesta en evidencia por la inducción de GRP78 (Moenner et al, Cáncer Res. 2007 Nov 15; 67 (22): 10631-4; Lee, Cáncer Res. 2007 Apr 15;67(6e): 3496-9).
La inhibición del empalme de XBP-1 puede tener un efecto mayor que el anticipado ya que la forma no empalmada de XBP-1 puede actuar como un dominante negativo a XBP-1 y la actividad transcripcional a ATF-6. Los inhibidores adicionales que bloquean la actividad de ARNasa pero no la actividad de cinasa de IRE-Ict pueden tener el beneficio agregado de señalización a través de la vía de JNK, una señal que puede tener secuencias pro-apoptóticas .
En algunas modalidades, un compuesto inhibidor de IRE-la o el profármaco del mismo es administrado en combinación con un agente terapéutico que induce o supra-regula la expresión de IRE-?a (por ejemplo, Hsp90 y/o inhibidores de HDAC, los cuales inducen la activación de IRE-íct y el empalme de XBP-1) o un agente terapéutico que es menos efectivo cuando IRE-?a es expresado (por ejemplo, 17-AAG (TAÑESPIMYCIN® y el ácido suberoilanilido-hidroxámico (SAHA) ) .
En algunas modalidades, un compuesto inhibidor de IRE- la o el profármaco del mismo es administrado en combinación con un agente terapéutico para el cáncer, por ejemplo la terapia con radiación o un agente terapéutico para el cáncer (por ejemplo, un agente quimioterapéutico o un agente bioterapéutico) como se describe más adelante. El agente terapéutico para el cáncer puede ser administrado separadamente o conjuntamente con el compuesto inhibidor de IRE- la. El agente terapéutico contra el cáncer puede ser administrado esencialmente al mismo tiempo que el compuesto inhibidor del IRE- la o puede ser administrado ya sea antes o después del compuesto inhibidor de IRE- la.
Los agentes terapéuticos contra el cáncer que pueden ser utilizados de acuerdo a la invención incluyen, pero no están limitados a, agentes en las siguientes categorías (las cuales pueden traslaparse) : a. inhibidores de proteasoma, tales como bortezomib (ácido [ (IR) -3-metil-l- [ [ (2S) -l-oxo-3-fenil-2- [ (pirazinilcarbonil) amino] propil] amino] butil] boróni co; MG-341; VELCADE®) , MG-132 (N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -L-leucil-N- [ (1S) -1-formil- 3 -metilbutil] -L-leucinamida) ; b. antimetabolitos, tal como: i. análogos de pirimidina (por ejemplo, 5- fluorouracilo, floxuridina, capecitabina, gemcitabina y citarabina) ,- ii. análogos de purina, iii. antagonistas folato e inhibidores relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina [cladribina] ) ; iv. análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) ; agentes antimitóticos , incluyendo: i. productos naturales tales como alcaloides vincapervinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorelbina) ; ii. agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucilo) , etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa) , sulfonatos de alquilo-busulfan, nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y análogos estreptozocina) , trazenos-dacarbazinina (DTIC) ; destructores de los microtúbulos tal como taxano (paclitaxel, docetaxel) , vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, y epipodofilotoxinas (por ejemplo, tenipósido) ; agentes que dañan el ADN, tales como actinomicina, amsacrina, antraciclinas, bleomicina, busulfan, camptotecina, carboplatino, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, Citoxán, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, hexametilmelaminoxaliplatino, ifosfamida, melfalan, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosourea, paclitaxel, plicamicina, procarbazina, tenipósido, trietilentiofosforamida y etopósido (VP 16) ; antibióticos, tales como dactinomicina (actinomicina D) , daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas, tal como L-asparaginasa; agentes antiplaquetarios ; complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino) , procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (por ejemplo, estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) ; inhibidores de aromatasa (por ejemplo, letrozol, anastrozol) ; anticoagulantes (por ejemplo, heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina) ; agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptocinasa y urocinasa) , aspirina, inhibidores de COX-2, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (por ejemplo, breveldina) ; inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK-506) , sirolimus (rapamicina) , azatioprina, micofenolato mofetil) ; compuestos anti-angiogénicos (por ejemplo, TNP-470, genisteína) e inhibidor del factor de crecimiento (por ejemplo, inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) ) ; bloqueadores del receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos anti-antisentido; anticuerpos (por ejemplo, trastuzumab (HERCEPTIN®) , AVASTIN®, ERBITUX®) ; inhibidores del ciclo celular e inductores de la diferenciación (por ejemplo, tretinoina) ,-inhibidores de mTOR (objetivo de mamífero de rapamicina) (por ejemplo, everolimus, sirolimus) ; w. inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, doxorrubicina (adriamicina) , amsacrina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecan (CPT-11) y mitoxantrona, topotecan, irinotecan) ; x. corticosteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, y prenisolona) ; y. inhibidores de cinasa de transducción de señales de factor de crecimiento; z. inductores de la disfunción mitocondrial ; aa. activadores de caspasa; y bb destructores de cromatina.
En algunas modalidades el agente terapéutico contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste de alemtuzumab, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, beg, bevacizumab, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, campotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, CeaVac, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol , docetaxel, doxorrubicina, edrecolomab, epirrubicina, epratuzumab, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gemtuzumab, genisteína, goserelina, huJ591, hidroxiurea, ibritumomab, idarrubicina, ifosfamida, IGN-101, imatinib, interferón, irinotecan, ironotecan, letrozol, leucovorina, leuprólido, levamisol, lintuzumab, lomustina, MDX-210, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitumpmab, nilutamida, nocodazol, octreótido, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, pertuzumab, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecan, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, vatalanib, vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina .
Vías de administración Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas local o sistémicamente . Las vías de administración adecuadas incluyen las vías oral, pulmonar, rectal, transmucosal , intestinal, parenteral (incluyendo las vías intramuscular, subcutánea, intramedular) , intranodal, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, transdérmica, tópica, y vaginal. Como se describe con más detalle anteriormente, las formas de dosis incluyen, pero no están limitadas a, tabletas, pastillas para chupar, dispersiones, suspensiones, supositorios, soluciones, cápsulas, cremas, parches, mini-bombas y similares. Los sistemas de distribución dirigidos pueden ser también utilizados (por ejemplo, liposoma recubierto con anticuerpo específico del objetivo) .
Dosis Una composición farmacéutica de la invención comprende al menos un ingrediente activo (un compuesto inhibidor de IRE-la o profármaco del mismo) en una dosis terapéuticamente efectiva. Una "dosis terapéuticamente efectiva" es la cantidad de un compuesto inhibidor de IRE-Icx o el profármaco del mismo la cual, cuando se administra a un paciente en un periodo de tratamiento, da como resultado un mejoramiento mensurable en una característica del trastorno que se trata (por ejemplo, valores de laboratorio mejorados, desarrollo retardado de un síntoma, severidad reducida de un síntoma, o niveles mejorados de un marcador biológico apropiado) .
La determinación de las dosis terapéuticamente efectivas está muy por dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica. Una dosis terapéuticamente efectiva inicialmente puede ser estimada a partir de ensayos enzimáticos in vitro, ensayos de cultivo celulares y/o modelos animales. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en un modelo animal para alcanzar un intervalo de concentración en circulación al menos tan concentrado como la IC50, como se determina en un ensayo enzimático in vitro o en un cultivo de células (por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba que alcanza una inhibición media máxima de la actividad de IRE-la) . Tal información puede ser utilizada para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Ver el documento de guía de la FDA "Guía para la Industria y Revisores que Estiman la Dosis Inicial Segura en Pruebas Clínicas para Terapéuticas en Voluntarios Adultos Saludables" (HFA-305) , que proporciona una ecuación para el uso en el cálculo de una dosis equivalentes en humanos (HED) basada en estudios in vivo con animales.
Los modelos animales apropiados para los trastornos relevantes son conocidos en la técnica. Ver por ejemplo, Lupus. 1996 Oct; 5(5b):451-5 (síndrome antifosfolípido) ; Blood. 1974 Jul; 44(l):49-56 (anemia aplástica); Autoimmunity. 2001;33 (5) :265-74 (hipofisitis autoinmunitaria) ; Methods . 2007 Enero; 41(l):118-22 (miocarditis autoinmunitaria); Clin Exp Rheumatol . 2003 Nov-Dic;21(6 Suppl 32):S55-63 (síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener) ,- J Clin Invest. 2005 Abr; 115(5): 870-8 (epidermólisis hulosa adquirida); Circulation. 2005 Jun 14; 111 (23 ): 3135 -40. Epub 2005 Jun 6 (arteritis de células gigantes; arteritis de Takayusu) ; Int J Immunopathol Pharmacol. 2005 Oct-Dei; 18(5):701-8 (nefropatía por IgA) ; Vet Rec. 1984 May 12; 114(19) :479 (pénfigo foliáceo); J. Neuroimmunol . 98, 130-35, 1999 (polimiositis) ; Am. J. Pathol . 120, 323-25, 1985 (dermatomiositis) ; Cell. Mol. Immunol . 2, 461-65, 2005 (miastenia gravis) ; Arthritis Rheum. 50, 3250-59, 2004 (lupus eritematoso) ; Clin. Exp. Immunol. 99, 294-302, 1995 (enfermedad de Grave); J. Clin. Invest . 116, 961-973, 2006 (artritis reumatoide) ; Exp Mol Pathol. 77, 161-67, 2004 (tiroiditis de Hashimoto) ; Rheumatol . 32, 1071-75, 2005 (síndrome de Sjogren) ; Brain Pathol. 12, 420-29, 2002 (síndrome de Guillain-Barre) ; Vet. Pathol. 32, 337-45, 1995 (poliarteritis nodosa) ; Immunol. Invest. 5, 47-61, 2006 (pénfigo vulgar); Arch. Dermatol . Res. 297, 333-44, 2006 (esclerodermia) ; J. Exp. Med. 191, 899-906, 2000 (síndrome de Goodpasture) ; Clin. Exp. Immunol. 99, 294-302, 1995 (enfermedad de Grave); J. Clin. Invest. 91, 1507-15, 1993 (nefropatía membranosa); J. Immunol. 169, 4889-96, 2002 (hepatitis autoinmunitaria) ; Surgery 128, 999-1006, 2000 (enfermedad de Addison) ; Eur. J. Immunol. 32, 1147-56, 2002 (anemia hemolítica autoinmunitaria) ; y Haematologica 88, 679-87, 2003 (púrpura trombocitopénica autoinmunitaria) .
La LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) puede ser determinada mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares y/o en animales experimentales . Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular o estudios en animales pueden ser utilizados para determinar las dosis humanas iniciales. Como es conocido en la técnica, la dosis puede variar dependiendo de la forma de dosis y de la vía de administración utilizada.
Las dosis usuales para la administración sistémica a un paciente humano están en el intervalo de 1 pg/kg hasta 100 mg/kg (por ejemplo, 1-10 pg/kg, 20-80 pg/kg, 5-50 pg/kg, 75-150 pg/kg, 100-500 pg/kg, 250-750 pg/kg, 500-1000 pg/kg, 1-10 mg/kg, 5-50 mg/kg, 25-75 mg/kg, 50-100 mg/kg, 5 mg/kg, 20 mg/kg, ó 50 mg/kg) . En algunas modalidades, el esquema de reacción de tratamiento puede requerir que sea mantenida una concentración plasmática de un compuesto inhibidor de IRE-la por un periodo de tiempo (por ejemplo, varios días o una semana) y luego se deja decaer mediante el cese de la administración por un periodo de tiempo (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4 semanas) . La cantidad de la composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto que se trate, del peso del sujeto, de la severidad del trastorno, de la manera de administración y del juicio del médico que prescribe.
Todos las patentes, solicitudes de patentes, y referencias citadas en esa descripción son expresamente en general, la presente invención. Puede ser obtenido un entendimiento más completo por referencia a los siguientes ejemplos específicos, los cuales son proporcionados para fines de ilustración únicamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLOS El método de LC/MS analítico utilizado en los Ejemplos 1- 20 empleó un aparato Agilent 1200 con detector de Longitud de Onda Variable extraído a 220 nm y el Espectrómetro de Masa Cuadrupolar Agilent 6140 Simple. La columna de HPLC fue una columna Zorbax SB-C18, de 3.5 um, de 2.1 mm x 30 mm, mantenida a 40°C. El gradiente de HPLC fue de 0.4 ml/min, con agua:acetonitrilo:ácido fórmico 95:5:0.1 por 0.1 minuto y luego a 5:95:0.1 de agua-.acetonitrilo¡ácido fórmico en 3.9 minutos, manteniendo por 0.5 minutos .
EJEMPLO 1 Síntesis del clorhidrato de 2-hidroxi-6- (4-metil-piperazin-l-il) -naftalen-1-carba.ldehído 1-1 1a 1-1 2-hidroxi-6- (4-metil-piperazin-l-il) -naftalen-1-carbaldehído 1-1 El 6-bromo-2-hidroxi-naftalen-l-carbaldehído (la, WO2008154484) (100 mg, 0.4 mmol) , 1-metil-piperazina (44 mg, 0.44 mmol), ter-butóxido de sodio (84 mg, 0.88 mmol), tris-(dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (25 mg, 28 mol) , (2-bifenil) di-ter-butilfosfina (18 mg, 26 µ????) se disolvieron en 12 mi de dioxano anhidro. La suspensión de color tostado resultante fue calentada a 100 °C por 1 hora. La mezcla de reacción fue evaporada y dividida entre 20 mi de cloroformo y 20 mi de agua. El pH de la fase acuosa fue ajustado a neutro con ácido acético, luego fue separada, y extraída con otra porción de 20 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El material sólido resultante fue purificado mediante cromatografía con cloroformo como eluyente. El producto crudo obtenido fue triturado con éter dietílico para proporcionar 1-1 (50 mg, 19 mmol, 46 %) .
LC/MS ESI: M+H = 271, Rt : 2.70 min; XH NMR (400 MHz, DMSO-e) d ppm 11.72 (br. s., 1H) , 11.03 (br. s., 1H) , 10.76 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 9.4, 2.6Hz , 1H) , 7.32 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.84-3.97 (m, 2H) , 3.45-3.58 (m, 2H) , 3.17 (d, J = 9.3Hz, 4H) , 2.81 (d, J = 4.8Hz, 3H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: ?? 1 EJEMPLO 2 Síntesis del 2-hidroxi-6- [3- (morfolin-4-carbonil) -pirrolidin-1-il] aftalen-1 carbaldehído 2-1 El 6 -bromo- 2 - hidroxi -naf talen- 1 - carbaldehído la (150 mg, 0.6 mmol) , morfolin- 4 - il-pirrolidin- 3 - il -metanona (158 mg, 0.72 mmol), ter-butóxido de sodio (207 mg, 2.16 mmol) , tris- (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (38 mg, 41 µp???), ( 2 -bifenil ) di - ter-butilfosf ina (25 mg, 84 pmol) se disolvieron en 18 mi de dioxano anhidro. La suspensión de color tostado resultante fue calentada a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y dividida entre 30 mi de cloroformo y 30 mi de agua.
El H de la fase acuosa fue ajustado a neutro con ácido acético, luego fue separada, y extraída con otra porción de 30 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El material sólido resultante fue purificado mediante cromatografía con cloroformo como eluyente . El producto crudo obtenido fue triturado con éter dietílico para proporcionar 2-1 (108 mg , 31 mmol, 51 %) .
LC/MS ESI: M+H = 355, Rt : 3.43 min; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 12.80 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 3.58-3.78 (m, 10H) , 3.52- 3.58 (m, 1H) , 3.45-3.51 (m, 1H) , 3.35-3.45 (m, 1H) , 2.34-2.46 (m, 1H) , 2.21-2.33 (m, 1H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: ?? EJEMPLO 3 Síntesis del 2-hidroxi-6- (4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-il) -naftalen-l-carbaldehído 3-1 El 6-bromo-2-hidroxi-naftalen-1-carbaldehído la (83 mg, 0.32 mmol) , clorhidrato de l-piridin-2-ilmetil-piperazina (84 mg, 0.39 mmol), ter-butóxido de sodio (138 mg, 1.44 mmol), tris- (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (20 mg, 22 µp???), (2-bifenil) di-ter-butilfosfina (25 mg, 47 µp?1) se disolvieron en 8 mi de dioxano anhidro. La suspensión de color tostado resultante fue calentada a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y dividida entre 15 mi de cloroformo y 15 mi de agua. El pH de la fase acuosa fue ajustado a neutro con ácido acético, luego fue separada, y extraída con otra porción de 15 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El material sólido resultante fue purificado mediante cromatografía con cloroformo/metanol (98/2) como eluyente. El producto crudo obtenido fue suspendido en 5 mi de HC1 en dioxano, filtrado y lavado con éter dietxlico para proporcionar 3-1 (26 mg, 0.7 mmol, 21%) .
LC/MS ESI: +H = 348, Rt : 2.75 min; XR NMR (400 MHz , DMSO-dg) d ppm 11.64 (br. s., 1H) , 10.76 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 4.3Hz, 1H) , 7.94-8.02 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 7.2, 4.9Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.58 (br. s., 4H) , 3.44 (d, J = 4.0Hz, 4H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: EJEMPLO 4 Síntesis del 2-hidroxi-6- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - naftalen-1-carbaldehído 4-1 Ester ter-butílico del ácido 4-metansulfonil-piperazin-l-carboxílico 4a El éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxilico (562 mg, 3.02 mmol) y trietilamina (915 mg, 9.06 mmol) se disolvieron en 30 mi dicloroetano, enfriado a 0°C, y se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (257 µ?, 3.32 mmol) , y la mezcla se agitó en el baño de enfriamiento por 2 horas. Posteriormente la mezcla se extrajo con ácido cítrico al 5% y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido blanco (644 mg, 2.44 mmol, 80%) .
Clorhidrato de 1-metansulfonil-piperazina 4b El éster ter-butílico del ácido 4 -metansulfonil-piperazin-l-carboxílico (640 mg, 2.42 mmol) se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y acetato de etilo que contenía HC1 fue agregado a la solución a 0°C y se dejó que alcanzara la temperatura am iente. Después de 3 horas de agitación, la suspensión fue filtrada y lavada con éter dietílico para obtener 4b (420 mg, 2.1 mmol, 86%). 2-hidroxi-6- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -naftalen-l-carbaldehído 4-1 El 6-bromo-2-hidroxi-naftalen- l-carbaldehído la (150 mg, 0.6 mmol) , clorhidrato de 1-metansulfonil-piperazina 4b (132 mg, 0.66 mmol), ter-butóxido de sodio (190 mg, 1.98 mmol), tris- (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (38 mg, 41 pmol) , (2-bifenil) di- ter-butilfosfina (27 mg, 90 µp\?1) se disolvieron en 18 mi de dioxano anhidro. La suspensión resultante fue calentada a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y dividida entre 30 mi de diclorometano y 30 mi de agua. El pH de la fase acuosa fue ajustado a neutro con ácido acético, luego fue separada, y extraída con otra porción en 30 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, fueron filtradas y fueron evaporadas. El material sólido resultante fue purificado mediante cromatografía con cloroformo como eluyente. El producto crudo obtenido fue triturado con éter dietílico para proporcionar 4-1 como un sólido amarillo oscuro (78 mg/ 0.23 mmol, 39%).
LC/MS ESI: M+H = 335, Rt : 3.42 min; XH NMR (400 Hz, DMSO-ds) d ppm 11.68 (br. s., 1H) , 10.76 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 9.3, 2.8Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.31 '(br. s., 8H) , 2.94 (s, 3H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior : EJEMPLO 5 Síntesis de la N-[l-(5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il)-pirrolidin-3 -il] -N-metil-acetamida 5-2 5-1 5-2 Diclorhidrato de 2-hidroxi-6- (3 -metilaminópirrolidin-l-il) -naftalen-1-carbaldehído 5-1 El 6-bromo-2-hidroxi-naftalen-1-carbaldehído la (150 mg, 0.6 mmol) , éster ter-butílico del ácido metil-pirrolidin-3-il-carbámico (144 mg, 0.72 mmol), ter-butóxido de sodio (253 mg, 2.64 mmol), tris- (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (38 mg, 42 µp???) , (2-bifenil) di-ter-butilfosfina (25 mg, 90 µp???) se disolvieron en 16 mi de dioxano anhidro. La suspensión resultante de color tostado fue calentada a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y dividida entre 20 mi de cloroformo y 20 mi de agua. El pH de la fase acuosa fue ajustado a neutro con ácido acético, luego fue separada, y extraída con otra porción de 20 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El material sólido resultante fue purificado mediante cromatografía con cloroformo como eluyente. El intermediario crudo obtenido fue triturado con éter dietílico. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo que contenía HC1 (10 mi) a 0°C y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la suspensión resultante fue filtrada y lavada con éter dietílico para obtener 5-1 (78 mg, 0.23 mmol, 99%) .
LC/MS ESI: M+H = 271, Rt : 2.67 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) sal d ppm 11.67 (br. s., 1H) , 10.75 (s, 1H) , 9.37 (br. s.( 2H) , 8.80 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.08-7.22 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 3.84-3.93 (m, 1H) , 3.59-3.67 (m, 1H) , 3.51-3.59 (m, 2H) , 3.28-3.41 (m, 1H) , 2.62 (t, J = 5.4Hz, 3H) , 2.32-2.45 (m, 1H) , 2.14- 2.30 (m, 1H) .
N- [1- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -pirrolidin-3-il] -N-metil-acetamida 5-2 El diclorhidrato de 2-hidroxi-6- (3-metilamino-pirrolidin-l-il) -naftalen-1-carbaldehído 5-1 (60 mg, 018 mmol) fue disuelto en 3 mi de diclorometano absoluto y se agregó anhídrido acético (54 mg, 53 mmol) . Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente se agregó 1 mi de bicarbonato de sodio saturado. La mezcla fue transferida a un embudo de separación, y la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio, evaporada y triturada con éter dietílico. La suspensión resultante fue filtrada y secada para proporcionar 5-2 (40 mg, 13 mmol, 73 %) .
LC/MS ESI: M+H = 313, Rt : 3.46 min; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) rotámeros A y B en una proporción de 70:30 d ppm 12.81 (s, 1H, A+B) , 10.75 (s, 1H, A+B) , 8.17-8.27 (m, 1H, A+B) , 7.76-7.87 (m, 1H, A+B) , 6.97-7.13 (m, 2H, A+B) , 6.78 (br. s., 1H, A+B) , 5.37-5.55 (m, 0.7H, A) , 4.57-4.79 (m, 0.3H, B) , 3.50-3.68 (m, 2H, A+B) , 3.24-3.46 (m, 2H, A+B) , 2.98 (s, 2.1H, A) , 2.92 (s, 0.9H, B) , 2.24-2.37 (m, 0.7H, A) , 2.23 (s, 0.9H, B) , 2.14 (s, 2.1H, A), 2.04-2.13 (m, 0.7H, A) . EJEMPLO 6 Síntesis de la N- [1- (5-Formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) - pirrolidin-3-il] -acetamida (IRE-1508) 6-1 6b 6-1 Éster ter-butílico del ácido 3-acetilamino- pirrolidin-l-carboxílico 6a El éster ter-butílico del ácido 3-amino-pirrolidin- l-carboxílico (2.0 g, 10.75 ramol) fue disuelto en 20 mi de dicloroetano y anhídrido acético (1.15 g, 11.29 mraol) y se agregó trietilamina (1.14 g, 11.29) . Después de agitar por 1 hora a la temperatura ambiente la mezcla fue evaporada y el residuo fue empujado a través de un tapón de sílice con cloroformo como eluyente para proporcionar 6a (2.2 g, 9.65 mraol, 90 %)..
Clorhidrato de N-pirrolidin-3 -il-acetamida 6b El éster ter-butílico del ácido 3-acetilamino-pirrolidin-l-carboxílico 6a (2.2 g, 9.65 mmol) fue disuelto en acetato de etilo que contenía HCl (20 mi) a 0°C y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Después de agitar 2 horas, la suspensión fue evaporada (higroscópica si se filtra) . El etanol y luego el éter dietílico fueron evaporados a partir del material crudo aceitoso para eliminar el HCl y proporcionar 6b (1.15 g, 7.02 mmol, 73 %) como un aceite café.
N- [1- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -pirrolidin-3-il] -acetamida 6-1 El 6-bromo-2-hidroxi-naftalen-l-carbaldehído (151 mg, 0.6 mmol), clorhidrato de N-pirrolidin-3-il-acetamida 6b (115 mg, 0.90 mmol), ter-butóxido de sodio (280 mg, 3.0 mmol), tris- (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) (38 mg, 42 µp???), (2-bifenil) di-ter-butilfosfina (27 mg,90 µp???) se disolvieron en 12 mi de dioxano anhidro. La suspensión resultante de color tostado fue calentada a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y dividida entre 20 mi de cloroformo y 20 mi de agua. El pH de la fase acuosa fue ajustado a neutro con ácido acético, luego fue separada, y extraída con otra porción de 20 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El material sólido resultante fue purificado mediante elución con cloroformo/metanol 98:2. El producto crudo obtenido fue triturado con éter dietílico para proporcionar 6-1. (34 mg, 0.11 mmol, 19%). [171] LC/MS ESI: M+H = 299, Rt : 3.22 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 11.55 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) , 8.75 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 7.0Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.06-7.15 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 4.34-4.44 (m, 1H) , 3.56 (dd, J = 9.7, 6.4Hz, 1H) , 3.41-3.50 (m, 1H) , 3.34-3.40 (m, 1H) , 3.14 (dd, J = 9.8, 4.3Hz, 1H) , 2.15-2.26 (m, 1H) , 1.86-1.96 (m, 1H) , 1.82 (s, 3H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: EJEMPLO 7 Síntesis de éster 8-formil-7-hidroxi-naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico 7-1 7a 7-1 Éster 7-hidroxi-naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico 7a Piridina (2.85 mi, 2.8 g, 35 mmol, secada sobre KOH) fue agregada a una suspensión de 2 , 7-dihidroxinaftaleno (0.8 g, 5 mmol) en diclorometano (10 mi, destilado a partir de CaH2) . La mezcla de reacción se enfrió en agua con hielo, se agregó gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (1 mi, 1.64 g, 6 mmol) por debajo de 5°C y la mezcla se agitó en el baño de enfriamiento por 2 horas . Se agregó luego ácido clorhídrico 1 N (12 mi) ; la capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 5 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 5 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad. El producto crudo aceitoso fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1. De esta manera, el 7-trifluorometansulfoniloxi-2-naftol 7a (0.70 g, rendimiento: 48%) fue obtenido como un aceite espeso el cual solidificó con el reposo.
LC/MS ESI: M-H = 291, Rt : 3.83 min Este intermediario fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis de éster 8-formil-7-hidroxi-naftalen-2-£lico del ácido trifluorometansulfónico 7-1 A una solución de 7-trifluorometansulfoniloxi-2-naftol 7a (0.40 g, 1.37 mmol) en diclorometano (10 mi, destilado a partir de CaH2) agitado en un baño de agua con hielo, se agregaron tetracloruro de titanio (0.30 mi, 0.52 g, 2.74 mmol) y luego éter metílico del diclorometilo (0.37 mi, 0.47 g, 4.1 mmol) por debajo de 10°C. La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento por 2 horas . Se agregó luego ácido clorhídrico 2 N (10 mi) ; la capa acuosa fue separada y se extrajo con diclorometano (2 x 5 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 x 5 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/éter dietílico 4:1. De esta manera fue obtenido 7-1 (0.26 g, rendimiento: 59%) como un semi-sólido. La trituración de una muestra con éter diisopropílico produjo un polvo blanco.
LC/ S ESI: M+H = 319, Rt : 4.09 min; 1H NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 13.22 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.8Hz , 1H) , 7.36 (dd, J = 9.0, 2.3Hz , 1H) , 7.25 (d, J = 9.0Hz, 1H) .
EJEMPLO 8 Síntesis del ácido (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-iloxi)- acético 8-1 Ester etílico del ácido 6 -hidroxi -naí'talen- 2-iloxi) -acético 8a A una solución de 2 , 6 -dihidroxinaftaleno (3 g, 18.75 mmol) en dimetilformamida (90 mi) se agregó NaH (822 mg, dispersión en aceite aproximadamente al 60%) . Después de l hora de agitación se agregó el éster etílico del ácido bromoacético (2.29. mi, 20.62 mmol). La suspensión se agitó por otras 4 horas a la temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, luego se suspendió en 200 mi de " agua y se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo para proporcionar 8a como un sólido (1.54 g, 6.26 mmol, 33%) .
LC/MS ESI: M+H = 247, Rt : 3.28 mili.
Este intermediario fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. Éster etílico del ácido (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2 -iloxi) -acético 8b El éster etílico del ácido ( 6 -hidroxi -naftalen-2 - iloxi) -acético 8a (2.11 g, 8.58 mmol) en diclorometano (45 mL, destilado a partir de CaH2) fue agregado a una solución agitada de tetracloruro de titanio (1.55 mi, 14.3 mmol) y éter metílico del diclorometilo (2.3 mi, 25.7 mmol) en diclorometano (35 mi, destilado a partir de CaH2) a 0°C, y la mezcla se agitó en el baño de enfriamiento por 1 hora, luego a la temperatura ambiente toda la noche. Se agregó ácido clorhídrico 1 N (80 mi) ; la capa orgánica fue separada y se .extrajo con ácido clorhídrico 1 N (2 x 80 mi) , luego con 100 mi de sal disódica de EDTA acuosa. La capa orgánica se lavó con 50 mi de bicarbonato de sodio saturado, secada sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo para proporcionar 8b como un sólido rojizo (355 mg, 1.29 mmol, 15%) .
LC/MS (ESI): M+H = 275, Rt : 3.66 min. Ácido (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-iloxi)-acético 8-1 El éster etílico del ácido ( 5 - formil - 6 -hidroxi -naftalen- 2 - iloxi ) -acético 8b (340 mg, 1.24 mmol) se disolvió en 40 mi de una mezcla 1:1 de dioxano-hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se agitó por 30 minutos a la temperatura ambiente. Se agregaron 50 mi de diclorometano a la mezcla de reacción, la capa acuosa fue separada y fue lavada con 50 mi de diclorometano, se acidificó con ácido clorhídrico 1N y el precipitado se filtró y se lavó con agua para proporcionar 8-1 como un sólido rosa (270 mg, 1.09 mmol, 88%) .
LC/MS ESI: M-H = 245, t : 2.99 min; 1H NMR (400 MHz , DMSO-ds) d ppm 11.69 (br. s., 1H) , 10.76 (s, 1H), 8.86 (m, 1H) , 8.06 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.30 (ra, 2H) , 7.21 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) .
EJEMPLO 9 Síntesis del 2 -hidroxi- 7- (2 -morfolin-4 - il -2 -oxo-etoxi ) -naf talen-1-carbaldehído 9-1 9-1 El ácido (8-formil-7-hidroxi-naftalen- 2 - iloxi ) -acético (123 mg, 0.5 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (149 mg, 1.1 mmol), morfolina (95 µ? , 1.1 mmol), trietilamina (350 µ??, 2.5 mmol) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (210 mg, 1.1 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (4 mi), y la mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y al residuo se vaciaron 30 mi de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, luego se trituró finalmente con éter dietílico produciendo 9-1 como un polvo amarillo (65 mg, 0.206 mmol, 41%).
LC/MS ESI: M+H = 316, Rt : 3.11 min; 1H NMR (400 MHz , DMSO-ds) d ppm 11.90 (br. s., 1H) , 10.77 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.9, 2.6Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 3.69 (br. s., 2H) , 3.60 (br. s., 2H) , 3.54 (br. s., 2H) , 3.47 (br. s., 2H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: EJEMPLO 10 Síntesis de 2-hidroxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etoxi] -naftalen-1-carbaldehído 10-1 10a 10-1 Cloruro de (8-formil-7-hidroxi-naftalen-2-iloxi)-acetilo 10a Se agregó cloruro de tionilo (20 mi) al ácido (8-formil-7-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -acético (200 mg, 0.81 ramol) , y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 2-hidroxi-7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etoxi] -naftalen-1-carbaldehido 10-1 A una solución de N-metilpiperazina (123 µL) 0.89 mmol) y trietilamina (340 µL, 2.44 mmol) en 15 mi de dicloroetano a 0°C, cloruro de (8-formil-7-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -acetilo 10a y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se extrajo con aguar (25 mi) y la capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/raetanol 40:1. El producto obtenido fue triturado con éter dietílico y filtrado para dar 10-1 (20 mg, 60.9 µp???, 8%).
LC/MS ESI: M+H = 329, Rt : 2.49 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 11.92 (br. s., 1H) , 10.77 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.10 (dd, J - 8.8, 2.5Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 3.44-3.56 (m, 4H) , 2.43 (br. s., 2H) , 2.33 (br. s., 2H) , 2.23 (s, 3H) .
EJEMPLO 11 Síntesis del 2-hidroxi-6- [4- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -fenoxi] -n ftalen-1-carbaldehído 11-1 4- (6-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -benzonitrilo li El naftalen-2 , 6-diol (2.28 g, 14.25 mmol) , fluoro-benzonitrilo (1.72 g, 14.25 mmol) y K2C03 (1.96 14.25 mmol) se disolvieron en 60 mi de DMF y la mezcla fue calentada a 150°C por 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano . La capa orgánica fue separada y fue extraída, lavada con ácido clorhídrico 1N, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol 20:1 para proporcionar lia (610 mg, 2.34 mmol, 16%) . 4- (5-for il-6-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -benzonitrilo llb El 4- (6-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -benzonitrilo lia (550 mg, 2.03 mmol) en diclorometano (10 mi, destilado a partir de CaH2) fue agregado a una solución agitada de tetracloruro de titanio (0.67 mi, 3.39 mmol) y éter metílico de diclorometilo (0.62 mi, 6.09 mmol) en diclorometano (10 mi, destilado a partir de CaH2) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, luego a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó luego ácido clorhídrico 1 N (20 mi) ; la capa orgánica se separó y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lavó con 10 mi de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano para proporcionar llb (190 mg, 0.66 mmol, 32%) .
LC/MS ESI: M-H = 288, Rt : 4.05 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.80 (br. s., 1H) , 10.79 (s, 1H) , 9.06 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H) 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) . Ácido 4- (5-for il-6-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -benzoico 11c 4- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -benzonitrilo 11b (170 mg, 0.59 mmol) se disolvió en una mezcla de 20 mi de metanol y 20 mi de hidróxido de sodio acuoso al 10%. La reacción se calentó a 80°C por 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado y el precipitado resultante se filtró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol 20:1, para proporcionar 11-1 (60 mg, 0.19 mmol, 32%) .
LC/MS ESI: M-H = 307, Rt : 3.69 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm, 10.79 (s, 1H) , 9.04 (d, J = 9.6Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.07 (m, .2H) . 2-hidroxi-6- [4- (4 -metil-piperazin-1-carbonil) -íenoxi] -naftalen-1-carbaldehído 11-1 El ácido 4- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -benzoico 11c (40 mg, 0.13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (38 mg, 0.29 mmol) , N-metil-piperazina (32 µ?·, 0.39 mmol) , trietilaraina (90 µ 0.65 mmol) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (55 mg, 0.29 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (4 mi) , y la mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y al residuo se le vaciaron 10 mi de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con cloroformo (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad. El producto crudo 11-1 fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, luego fue finalmente aislado como una sal de HCl después del tratamiento con acetato de etilo que contenía HCl (29 mg, 0.07 mmol, 54%) .
LC/MS ESI: M+H= 391, Rt : 2.89 min; 1H NMR (400 MHz, D SO-dg) d ppm, 11.81 (s, 1H) , 10.90 (br, s, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 4.20 (br, 2H) 3.40 (br,4H) 3.05 (br, 2H) 2.77 (s, 3H) .
EJEMPLO 12 Síntesis del 2-hidroKÍ- 6- [4-metil-5- (morfolin-4 -carbonil) tiazol-2-il] -naftalen-1-carbaldehído 12-1 Clorhidrato de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonilo 12a El ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (250 mg, 1.13 mmol) se disolvió en 5 mi de cloruro de tionilo. Después de calentar a reflujo por 1 hora, la mezcla fue evaporada, fue disuelta en 10 mi de tolueno y se evaporó nuevamente para proporcionar el cloruro de 2 -bromo-4 -metil-tiazol-5-carbonilo 12a. (228 mg, 0.91 mmol, 84%). (2-bromo-4-metil- tiazol-5-il) -morfolin-4 -il- etanona 12b A una mezcla agitada de morfolina (87 mg, 1.0 mmol) y diisopropil-etil-amina (184 mg, 1.43 mmol) en 7 mi de dicloroetano absoluto a 0°C, se agregó gota a gota cloruro de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonilo 12a (228 mg, 0.95 mmol) en 7 mi de dicloroetano absoluto. La mezcla se agitó por 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con 15 mi de bicarbonato de sodio saturado; la capa orgánica fue separada, fue secada sobre sulfato de sodio, fue filtrada y fue evaporada para proporcionar la (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -morfolin-4-il-metanona 12b como un aceite amarillo. (226 mg, 78 mmol, 82%) . 2-hidroxi-6- [4-metil-5- (morfolin-4 -carbonil) -tiazol-2-il] -naftalen-1-carbaldehído 12-1 La (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -morfolin-4 -il-metanona 12b (226 mg, 0.78 mmol), 2 -hidroxi - 6 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -naftalen- 1-carbaldehído (12c, WO2008154484 ) (231 mg, 0.78 mmol), carbonato de sodio (660 mg, 6.24 mmol), y tetrakis ( rifenilfosfina) paladio (27 mg, 0.023 mmol) se disolvieron en una mezcla de 18 mi de DMF y 18 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 120°C bajo atmósfera de argón por 1 hora. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo sólido se dividió entre cloroformo y agua. La fase acuosa se acidificó con ácido acético a pH 6. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez más con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna con cloroformo como eluyente. El producto crudo fue triturado con éter dietílico, filtrado y secado al aire y proporcionando 12-1 (116 mg, 0.31 mmol, 39%) .
LC/MS ESI: M+H = 383, Rt: 3.47 min; 1H N R (400 MHz, CDC13) d ppm 13.21 (s, 1H) , 10.83 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 1.5Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 8.9, 1.5Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.73-3.78 (m, 4H) , 3.65- 3.73 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos fueron elaborados mediante el procedimiento anterior.
EJEMPLO 13 Síntesis de (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2- (5-formil- 6-hidroxi -naftalen-2-il) -4-metil-tiazol-5-carboxílico 13-1 13-1 Ester ter-butílico del ácido 4- [ (2-bromo-4-metil-tiazol-5 -carbonil) -amino] -piperidin-l-carboxílico 13a A una mezcla agitada del éster ter-butílico del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico (801 mg, 4.0 mmol) y diisopropil-etil-amina (517 mg, 4.0 mmol) en 40 mi de diclorometano absoluto a 0°C, se agregó gota a gota cloruro de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonilo 12a (960 mg, 4.0 mmol) en 10 mi de dicloroetano absoluto. La mezcla se agitó por 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con 50 mi de bicarbonato de sodio saturado; la capa orgánica fue separada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 13a (1.1 g, 2.72 mmol, 68 %) .
Clorhidrato de la piperidin-4 -ilamida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico 13b El éster ter-butílico del ácido 4- [ (2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -piperidin-l-carboxílico 13a (660 mg, 1.63 mmol) fue suspendido en HCl aproximadamente 4M en acetato de etilo (20 mi) a 0°C y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 3 horas de agitación, la suspensión fue evaporada y filtrada con éter dietílico para obtener 13b (276 mg, 0.81 mmol, 50%). (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2-bro o-4-metil-tiazol-5-carboxílico 13c A una solución del clorhidrato de la piperidin-4-ilamida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico 13b (457 mg, 1.34 mmol) en metanol (5 mi), bicarbonato de sodio (124 mg, 1.48 mmol), se agregaron formaldehído acuoso al 37% (1.091 g, 13.5 mmol) y NaBH3CN (101 mg, 1.6 mmol). La reacción fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente, luego fue evaporada. El residuo se suspendió en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna con cloroformo :metanol como eluyente, para proporcionar 13c como un sólido (250 mg, 0.78 mmol, 58%) . (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -4-metil-tiazol-5-carbox£lico 13-1 El 2-hidroxi-6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -naftalen-1-carbalde ído (12c, 149 mg, 0.5 mmol), (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico 13c (159 mg, 0.5 mmol), carbonato de sodio (318 mg, 3 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (17 mg, 0.015 mmol) se disolvieron en una mezcla de 5 mi DMF y 5 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo atmósfera de argón por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo sólido se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída una vez más con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con cloroformo ¡metanol como eluyente. El producto crudo fue triturado con éter dietílico, filtrado y secado al aire, proporcionando 13-1 (45 mg, 0.11 mmol, 22%) .
LC/MS ESI : M+H = 410, Rt: 2.79 min; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 10.70 (s, 1H) , 9.09 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.9, 1.9Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.72-3.82 (m, 1H) , 2.86-2.97 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.20-2.29 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 2H) , 1.62- 1.72 (m, 2H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior.
EJEMPLO 14 Síntesis del clorhidrato de la piperidin-4-ilamida del ácido 2- (5-formil-6-hidroxi -naftalen-2-il) -4 -metil- tlazol-5- carboxílico 14-1 14-1 Ester ter-butílico del ácido 4- [ (2-bromo-4 -metil- tiazol-5-carbonil) -amino] -piperidine-l-carboxílico 14a A una mezcla agitada del éster ter-butílico del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico (801 mg, 4.0 mmol) y diisopropil-etil-amina (517 mg, 4.0 mmol) en 40 mi de diclorometano absoluto a 0°C, se agregaron cloruro de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonilo (ver Ejemplo "Arev"/paso A; 960 mg, 4.0 mmol) en 10 mi de dicloroetano absoluto, gota a gota. La mezcla fue agitada por 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con 50 mi de bicarbonato de sodio saturado la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 14a. (1.1 g, 2.72 mmol , 68%) .
Clorhidrato de la piperidin-4-ilamida del ácido 2- (5-formil-6-hidroxi -naftalen-2-il) -4-metil-tiazol-5-carJboxíIico 14-1 El 2 -hidroxi-6- (4,4,5,5- tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan- 2 - il ) -naftalen-l-carbaldehído 12c (298 mg, 1 mmol), éster ter-butílico del ácido 4 - [ ( 2 -bromo-4 -metil- tiazol-5-carbonil) -amino] -piperidin- 1-carboxílico 14a (404 mg, 1 mmol) , carbonato de sodio (636 mg, 6 mmol), y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (34 mg, 0.03 mmol) se disolvieron en una mezcla de 9 mi de DMF y 9 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo atmósfera de argón por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo sólido se dividió entre cloroformo y salmuera. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez más con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, fueron filtradas y fueron evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna con cloroformo como eluyente. El producto crudo fue triturado con éter dietílico, filtrado y secado al aire. El sólido resultante se disolvió en 5 mi de metanol, y acetato de etilo que contenía HC1 (2 mi) fue agregado a 0°C y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de 3 horas de agitación, la suspensión se concentró bajo presión reducida y se trituró con éter dietílico para obtener 14-1 (163 mg, 0.38 mmol, 38%) .
LC/MS ESI: M+H = 396, Rt : 2.80 min; ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 12.09 (br. s., 1H) , 10.79 (s, 1H) , 9.09 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.86-9.06 (m, 2H) , 8.50 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.11 (dd, J = 9.0, 2.0Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.96-4.10 (m, 1H) , 3.29 (d, J = 12.8Hz, 2H) , 2.91-3.07 (m, 2H) , 2.63 (S, 3H) , 1.91-2.07 (m, 2H) , 1.72-1.87 (m, 2H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: ?? EJEMPLO 15 Síntesis del 2-hidroxi-6- (3-morfolin-4-il-3-oxo-propenil) - naftalen-1-carbaldehído 15-3 naftalen-2-il) -acrílico 15-1 A una solución de 6-bromo-2-hidroxi-naftalen-1- carbaldehído (1 g, 4 mmol) en 4 mi de dimetilformamida, se agregaron acrilato de etilo (521 µ?, 4.8 mml) trietilamina (780 µ?, 4.8 mmol) , y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (780 5.6 mmol) (23 mg, 0.02 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, luego el residuo se suspendió en agua (500 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) .
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y fueron evaporadas hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con tolueno para proporcionar 15-1 como un sólido amarillo (600 mg, 2.22 mmol, 55%).
LC/MS ESI: M+H = 271, Rt : 3.18 min; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 13.17 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.8HZ, 1H) , 8.00 (d, J = 9.0HZ, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.74- 7.84 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 15.8Hz, 1H) , 4.30 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 1.36 (t, J = 7.2Hz, 3H) . Ácido 3- (5 -formil- 6-hidroxi -naftalen-2 -il ) -acrílico 15-2 El éster etílico del ácido 3- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -acrílico 15-1 (534 mg; 1.97 mmol) se disolvió en una mezcla de 25 mi de dioxano y 20 mi de hidróxido de sodio 1N y se calentó a 50°C por 0.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con 30 mi de cloroformo y la capa acuosa se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota ácido clorhídrico 6N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua destilada para proporcionar 15-2. (418 mg, 1.55 mmol, 87%).
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 12.39 (br. s., 1H) , 12.04 (s, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.10-8.22 (m, 2H) , 7.96 (dd, J = 8.9, 1.6Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 16.1Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 15.8Hz, 1H) . 2-hidroxi-6- (3-morfolin-4-il-3-oxo-propenil) -naftalen- 1-carbaldehído 15-3 El ácido 3- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -acrílico 15-2 (73 mg, 0.3 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0.66 mmol), morfolina (58 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (151 mg, 1.5 mmol) se disolvieron en 5 mi de THF. Se agregó clorhidrato l-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (127 mg, 0.66 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregaron 5 mi de ácido clorhídrico acuoso 2N y la mezcla se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo sólido fue dividido entre 15 mi de cloroformo y 15 mi de bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de 15 mi de cloroformo; las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El material sólido fue purificado mediante cromatografía sobre sílice, con cloroformo como eluyente para proporcionar 15-3. (50 mg, 0.16 mmol, 54%) .
XH NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 13.14 (br. s., 1H) , 10.81 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 15.6Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.0Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 15.3Hz, 1H) , 3.75 (br. s . , 8H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento ante 2-hidroxi-6- (3-morfolin-4-il-3-oxo-prop ftalen-1-carbaldehído 16-3 16-2 16-3 El éster etílico del ácido 3- (5-formil-6-hidroxi- naftalen-2-il) -acrílico (15-1, 570 mg, 2.11 mmol) se disolvió en 10 mi acetato de etilo y se agregaron 50 mg de Pd/C (10%) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 72 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El aceite de color tostado obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98:2 de tolueno -metanol para proporcionar 16-1 como un sólido (212 mg, 0.78 mmol, 37%).
LC/MS ESI: M+H = 273, Rt : 3.72 min; XH N R (400 MHz , CDCI3 ) d ppm 13.06 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.8, 1.5Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 4.13 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 7.7Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.7Hz, 2H) , 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H) .
El éster etílico del ácido 3- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -propiónico 16-1 (158 rag, 0.58 mmol) fue agregado a 50 mi de una mezcla 1:1 de dioxano-hidróxido de sodio (10%) y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 50 mi de diclorometano, la capa acuosa se separó y se lavó con 50 mi de diclorometano. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N, y el precipitado se filtró y se lavó tres veces con agua, luego se secó bajo una lámpara de infrarrojo para proporcionar 16-2 como un sólido (94 mg, 0.39 mmol, 63%)).
LC/MS ESI: M+H = 245, Rt : 2.28 min; XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 12.14 (br. s., 1H) , 11.89 (br. S., 1H) , 10.79 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.70 (S, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.9, 1.6Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 2.95 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 2.62 (t, J = 7.5Hz, 2H) .
El ácido 3- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -propiónico 16-2 (150 mg, 0.67 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (109 mg, 0.8 mmol), morfolina (64 mg, 0.74 mmol), trietilamina (270 mg, 2.68 mmol) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (153 mg, 0.8 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (4 mi) , y la mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente . El solvente fue evaporado bajo presión reducida, se agregaron 30 mi de ácido clorhídrico 1N y la suspensión se extrajo con cloroformo (2 x 30 mi) , luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para proporcionar 16-3 (26 mg, 83 µp???, 14%) .
LC/MS ESI: M+H = 314, Rt : 2.92 min; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.95 (br. s., 1H) , 10.79 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.8, 1.5Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.45- 3.53 (m, 4H) , 3.39-3.45 (ra, 4H) , 2.95 (t, J = 7.7Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7.7Hz, 2H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: EJEMPLO 17 Síntesis del ácido 4-cloro-3- (5-formil-6-hidroxi -naftalen-2-il) -benzoico 17-1 17-1 Ácido 4-cloro-3- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -benzoico 17-1 El 6-bromo-2-hidroxi-naftalen-1-carbaldehldo la (1.5 g, 6.0 mmol) , ácido 2-cloro-5-carboxifenilborónico (1.36 g, 6.6 mmol), carbonato de sodio (660 mg, 36 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (200 mg, 0.17 mmol) se disolvieron en una mezcla de 100 mi de DMF y 100 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo atmósfera de argón por 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con 150 mi de hidróxido de sodio 1N. Las fases acuosas combinadas se extrajeron tres veces con 50 mi de cloroformo. La capa acuosa se separó, se enfrió a 0°C, y se agitó vigorosamente, mientras que se agregaba gota a gota ácido clorhídrico 5N. El sólido blanco precipitado fue filtrado, lavado con agua, y éter dietílico. Una porción de 100 mg del producto crudo fue purificada mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con cloroformo/metanol 95:5 para proporcionar 17-1 analíticamente puro. (59 mg, 0.18 mmol, 44%).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13.38 (br. s., 1H) , 12.04 (br. S., 1H) , 10Í84 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 9.0Hz,. 1H) , 8.02 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 9.0, 2.0Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 9.0Hz, 1H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: EJEMPLO 18 Síntesis del ácido 5- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -4 metil-tiofen-2-carboxílico 18-1 18a 18-1 Ester metílico del ácido 5- (5-formil-6-hidroxi naftalen-2-il) -4-metil-tiofen-2-carboxílico 18a 1 El 2-hidroxi-6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -naftalen-1-carbaldehído 12c (1.20 g, 4.0 mmol) , éster metílico del ácido 5-bromo-4-metil-tiofen-2 -carboxílico (1.03 g, 4.40 mmol), carbonato de sodio (2.54 g, 24.0 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (138 mg, 0.12 mmol) se disolvieron en una mezcla de 100 mi de DMF y 100 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 105°C bajo atmósfera de argón por 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo sólido se dividió entre cloroformo y agua, mientras que la fase acuosa fue acidificada con ácido acético, a pH 6. La fase orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída una vez más con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, fueron filtradas y fueron evaporadas. El producto crudo obtenido 18a (900 mg, 2.76 mmol, 96%) fue utilizando en el siguiente paso sin purificación. Ácido 5- (5 -formil- 6 -hidroxi -naftalen-2 - il) -4-metil-tiofen-2 -carboxílico 18-1 El éster metílico del ácido 5- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -4 -metil-tiofen-2 -carboxílico 18a (835 mg; 2.56 mmol) se disolvió en una mezcla 30 mi de dioxano y 30 mi de hidróxido de sodio 1N y se agitó a 50°C por 1 hora. Se agregó carbón mineral a la mezcla y se agitó por 0.5 horas adicionales, luego se filtró. La mezcla de reacción se lavó con 30 mi de cloroformo, la capa acuosa se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota ácido clorhídrico 6N. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua destilada para proporcionar 18-1. (675 mg, 2.16 mmol, 84%).
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 13.07 (br. s., 1H) , 11.99 (S, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 9.04 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 8.8Hz, 1H) , .8.07 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 2.36 (S, 3H) .
EJEMPLO 19 Síntesis de 6- [2-cloro-5- (morfolin-4 -carbonil) -fenil] -2-hidroxi -naftalen-1 -carbaldehido 19-1 19-1 -cloro-5- (morfolin-4 -carbonil) -fenil] hidroxi-naftalen-1-carbaldehido 19-1 El ácido 5-cloro-6- (5-formil-6-hidroxi-naftalen-2-il) -piridin-2-carboxílico crudo (ver Ejemplo "01"; 98 mg, 0.3 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0.66 mmol), 2-metoxi-etilamina (57 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (151 mg, 1.5 mmol) se disolvieron en 5 mi de THF. Se agregó clorhidrato de l-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (127 mg, 0.66 mmol) a la solución agitada a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregaron 5 mi de ácido clorhídrico 2N acuoso y la mezcla se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo sólido fue dividido entre 15 mi de cloroformo y 15 mi de bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de 15 mi de cloroformo; las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El material sólido fue cristalizado con 2-propanol para proporcionar 19-1. (66 mg, 0.15 mmol, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 13.17 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.73 (dd', J = 8.7, 1.9Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.2, 2.1Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 3.72 (br. S., 8H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior: ?? EJEMPLO 20 Síntesis de 2-hidroxi-6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-5-il] -naftalen-1-carbaldehído 20-1 -hidroxi-6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -tlazol il] -naftalen-1-carbaldehído 20-1 El 2-hidroxi-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -naftalen-1-carbaldehído 12c (119 mg, 0.40 mmol) , 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -4 -metil-piperazina (126 mg, 0.48 mmol), carbonato de sodio (170 mg, 1.60 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (14 mg, 0.023 mmol) se disolvieron en una mezcla de 10 mi de DMF y 5 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 120°C bajo atmósfera de argón por 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo sólido se dividió entre cloroformo y agua, mientras que la fase acuosa era acidificada con ácido acético hasta pH neutro. La fase orgánica fue separada, y la capa acuosa se extrajo una vez más con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con cloroformo/metanol 98:2. El producto crudo fue triturado con éter dietílico, filtrado y secado al aire, proporcionando 20-1 (85 mg, 0.24 mmol, 60%).
LC/MS ESI: M+H = 354, Rt : 2.88 min; XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 13.05 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.70-7.75 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 3.52-3.65 (m, 4H) , 2.50-2.59 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) .
Fueron elaborados los siguientes compuestos mediante el procedimiento anterior.
EJEMPLO 21 Ensayo de IRE-la Una proteína de fusión que comprende la glutatión-S-transíerasa (GST) e IRE-? humano (GST-IRE-?a) obtenida de un cultivo de células de insecto de 500 mi, infectado con baculovirus, puede ser utilizada para medir la actividad de IRE- la in vi tro.
Cinco µ? de una mezcla de reacción que comprendía el amortiguador de reacción IX (amortiguador de reacción 5X es Hepes 100 mM pH 7.5, KOAc 250 mM, MgCl2 2.5 mM) , DTT 3mM, y 0.4% de polietilenglicol en agua se agregó a cada pozo de placas de 384 pozos. Veinticinco nanolitros de una solución del compuesto de prueba 1 mM son agregados a los pozos de prueba. Tres µ? de una preparación de IRE-loc a 128 ng/ml, son agregados a cada pozo de prueba y a los pozos control positivo (concentración final de 5.82 ng/pozo) . Los pozos control negativo contienen únicamente la mezcla de reacción y el compuesto de prueba.
Después de centrifugar las placas a 1200 rpm por 30 segundos, se agregan a cada pozo de una placa control 3 µ? de un sustrato-bucle de ARNm mini-XBP-1 de IRE-?a humano 5'-CAGUCCGCAGCACUG-31 (SEQ ID No . : 1), marcado con el colorante fluorescente Cy5 en el extremo 5', y el Apagador de Hoyo Negro (Black Hole Quencher 2) (BH2) ) en el extremo 3'. Las placas son nuevamente centrifugadas a 1200 rpm por 30 segundos. Las concentraciones finales para el ensayo son: el sustrato IRE-la 63 nM, 5.82 ng de la proteína IRE-la, 2.5 µ? del compuesto de prueba.
Las placas son cubiertas con tapas e incubadas por una hora a 30°C. Las placas son luego transferidas a un lector de microplacas ACQUESTMR. Los datos son analizados utilizando el software de análisis de datos, y se calcula la actividad porcentual de IRE-la.
EJEMPLO 22 Determinación de la IC50 para la inhibición de IRE-la La IC50 para la inhibición de IRE-la de los compuestos identificados en la Tabla 1 fue medida como se describe en el Ejemplo 21.
EJEMPLO 23 Ensayos de selectividad de cinasa Los compuestos de la invención son evaluados para su habilidad de inhibir 86 diferentes cinasas a una concentración de 10 µ?. Los resultados de los ensayos demuestran que estos compuestos son selectivos para IRE-la. EJEMPLO 24 Ensayos basados en células Las células de mieloma humano MM.ls son incubadas con un compuesto de la invención por 1.25 horas antes de agredir a las células con ditiotreitol 2 mM (DTT) . Después de 45 minutos adicionales (2 horas en total) con el compuesto y DTT, las células son cosechadas con TRIZOL* (una solución mono-fásica de fenol e isotiocianato de guanidina) , y el ARN total es preparado como es indicado por el fabricante (Invitrogen) . XBP-1 humano es amplificado por RT-PCR con los siguientes cebadores, con los cuales flanquean el intrón no convencional de 26 bases extirpado con IRE-la: CCTGGTTGCTGAAGAGGAGG (SEQ ID No . : 2) (delantero) y CCATGGGGAGATGTTCTGGAG (SEQ ID No . : 3) (inverso).
En las células no agredidas, IRE-la es inactivo' y por lo tanto el intrón de 26 bases es dejado en el mARN XBP-1. La RT-PCR de las células no agredidas (U) genera entonces la banda superior. Cuando las células son agredidas (S) con el agente de agresión DTT hacia el retículo endoplásmico (ER) , IRE-la es activado debido a la acumulación de la proteína desplegada y el producto de RT-PCR resultante es 26 pares de base más corto. Cantidades cada vez mayores del compuesto bloquean el empalme de XBP-1 mediado por IRE-la, como es demostrado por un desplazamiento de una banda inferior a una banda superior. La potencia del compuesto refleja SAR en el ensayo enzimático in vitro.
Determinación de la ED50 celular para inhibidores de IRE-la Los compuestos que pasan los ensayos de especificidad son evaluados para EC50 celular utilizando el empalme de XBP-1 endógeno en células de mieloma. XBP-1 es regulado a través de la extirpación de un intrón de 26 nucleótidos a partir del mARN de XBP-1 por la actividad de endorribonucleasa altamente específica de IRE- la. Este evento de empalme induce un desplazamiento estructural en la ORF del extremo C de XBP-1, conduciendo a la traducción del facto de transcripción activo de 54kD más grande, en vez de la forma inactiva de 33kD. Este evento de empalme es utilizado para medir la actividad de IRE-la sobre el mARN de XBP-1, en células y en tejidos.
En resumen, los compuestos son incubados en presencia o en ausencia de un agente de agresión al ER (por ejemplo, DTT) , y la proporción de XBP-lu (no empalmado) a XBP-ls (empalmado) es cuantificada mediante RT-PCR. La ED50 es determinada como el 50% de los XBP-ls a los niveles totales de XPB-1. Los compuestos que tienen EC50S iguales a o menores de 10 µ? son utilizados en ensayos de apoptosis estándares, incluyendo la tinción con Anexina V y CASPASE-GLO .
Los ensayos de proliferación utilizando líneas celulares de mieloma (U266, RPMI8226 y MM.ls) son utilizados para determinar la ED50. Los compuestos son utilizados como agentes simples y en combinación con otros agentes quimioterapéuticos . Los compuestos inhibidores de IRE- la inhiben la proliferación de las células de mieloma RPMI8226, las cuales tienen activación endógena de la vía y son además inducidas por la adición de bortezomib. Cuando un compuesto inhibidor de IRE-lcc es utilizado en combinación con MG-132, es observada la apoptosis incrementada con las células de mieloma U266.
EJEMPLO 25 Estudios de Modelos Animales/Validación Preclínica La estrategia de la validación preclínica emplea un grupo de modelos animales que representan tejidos normales mediante agresión química y múltiples xenoinjertos de mieloma. El modelo animal normal es empleado como un modelo sustituto donde la actividad sobre el objetivo, relacionada a la dosis, de los compuestos puede ser confirmada en tejidos sensibles a los agentes estándares inductores de UPR tales como la tunicamicina ( u et al., Dev Cell. 2007 Sep; 13 (Id) : 351-64) . Los tejidos de ratón normales no están bajo agresión al ER, y por lo tanto el mARN de XBP-1 permanece como la forma no empalmada, inactiva. Después de la inducción con tunicamicina, los tejidos inducen el empalme del mARN de XBP-1 y esta actividad es suprimida por los inhibidores de IRE- la. Este modelo animal de agresión al ER sobre el objetivo, es una herramienta de selección útil y una herramienta farmacocinética temprana.
La producción del anticuerpo es evaluada en un segundo modelo sustituto. No obstante, en modelos basados en células, los inhibidores de IRE-la han mostrado que inhiben potentemente la producción del anticuerpo.
Los estudios de eficacia finales son realizados en modelos de xenoinjerto de mieloma, como se describen más adelante .
EJEMPLO 26 Modelo de eficacia de xenoinjerto RPMI8226 Ratones SCID son evaluados por su habilidad para suprimir la implantación de células tumorales deseadas en apoyo del desarrollo y la" caracterización del modelo. Los ratones son inyectados intravenosamente (5) o implantados ya sea subcutáneamente (SC) o intraperitonealmente (IP) . Para generar un modelo animal relevante que imite el trastorno humano, es deseable que los tres procedimientos sean evaluados para las tasas de implantación mejoradas y la progresión relevante de la enfermedad, como es bien conocido en la técnica. Las inyecciones SC proporcionan una manera fácil de medir el crecimiento tumoral y la eficacia, y las inyecciones IV e IP representan un modelo más fisiológicamente relevante de la dispersión tumoral en humanos. Las inyecciones SC son administradas principalmente en el flanco, mientras que las inyecciones IV son administradas en la vena de la cola. Los ratones son manualmente restringidos para las inyecciones SC e IP, y se utiliza un sujetador de ratones Broome para las inyecciones IV.
EJEMPLO 27 Evaluación de los compuestos inhibidores de IRE- la en un modelo de eficacia de xenoinjerto Los ratones SCID son implantados con células tumorales (células de mieloma humano RPMI8226) por medio de las vías IP, IV o SC basadas en los resultados de los estudios de desarrollo del modelo de xenoinjerto (anteriores) . Los ratones son tratados con el compuesto pseudotratado (vehículo) por un periodo de hasta 4-5 semanas. La administración del compuesto puede ser por medio de las vías IV, IP, PO o SC. En algunos casos, la tunicamicina fue administrada vía y la inyección IP con el fin de estimular la agresión en el animal. Esta agresión imita la agresión que un animal puede sufrir durante los tiempos de crecimiento tumoral . La inyección con tunicamicina imita el crecimiento tumoral durante los tiempos de agresión y permite la evaluación de los biomarcadores que indican la efectividad de un compuesto (tal como el empalme de XBP-1) por RT-PCR, inmunohistoquímica, o trasferencia de Western.
Los ratones son monitorizados para el crecimiento tumoral, la regresión y la salud general. Los tumores son recolectados y caracterizados mediante inmunohistoquímica y/o por análisis de FACS . El crecimiento del tumor es medido con calibradores, ultrasonido o mediante lavado abdominal. Los biomarcadores en la sangre o en el tumor pueden ser evaluados (principalmente el empalme de XBP-1) .
En algunos experimentos, son recolectadas muestras de sangre en diversos punto de tiempo durante la dosificación (por ejemplo, día 1 o semana 4, etc.) para evaluar el perfil farmacocinético . Los puntos de tiempo de la recolección sanguínea varían dependiendo de las propiedades farmacocinéticas del fármaco que se prueba. El volumen de la muestra de sangre es de 100 microlitros/por punto de tiempo, y los ratones son sangrados dos veces después de la administración del fármaco dentro de un periodo de 24 horas vía el seno retro-orbital. Si se utiliza el mismo ratón, las muestras de sangre son recolectadas una vez de cada ojo durante 24 horas .
Las células tumorales son cultivas e inyectadas IP, IV (vena de la cola) o SC (flanco) en el ratón utilizando una aguja 21G en un volumen de aproximadamente 100 µ?. Los ratones son tratados con compuestos o vehículo únicamente como un control mediante las vías IV, IP, SC o PO 5 días por semana por hasta 4-5 semanas. La sangre es recolectada vía el sangrado retro-orbital (100 µ?) en 2 puntos de tiempo (diferentes ojos) . El punto final del estudio depende de la salud general de los ratones : mientras que los ratones son sacrificados al final de las 4-5 semanas en la mayoría de los estudios, los ratones son mantenidos hasta el día 40 en unos pocos estudios si se permitirá su sanado general. La razón para el mantenimiento de los estudios por 40 días es determinar si los compuestos probados tienen un efecto a largo plazo sobre la inhibición del crecimiento tumoral . El sacrificio de los ratones en los cuales se observa la regresión del tumor dependerá del diseño experimental. En el modo de selección, el experimento terminará con los tumores en el grupo control/no tratado que alcanzan 1.5 cm, están ulcerados o cuando se observa la pérdida de motilidad en ese grupo. En los experimentos de seguimiento, los ratones en los cuales se observa la regresión del tumor pueden ser mantenidos por más tiempo, hasta que éstos muestren signos del crecimiento tumoral de salud difícil.
La dosificación terapéutica con bortezomib a 0.75 mg/kg IV dos veces a la semana de los ratones de SCID que poseen xenoinjertos tumorales de mieloma humano RPMI8226, dio como resultado la supresión del crecimiento tumoral. Sin embargo, después del cese de la terapia con bortezomib, los tumores a menudo recurrieron y crecieron en masas grandes. Por lo tanto, los ratones serán tratados en combinación con bortezomib (como se indica) y dos veces al día con los inhibidores de IRE-la/XBP-1 a 10-60 mg/kg, tal como el compuesto 17-1 mediante administración oral, IP o IV. Los compuestos que reducen la incidencia de la recurrencia del tumor, son identificados .
EJEMPLO 28 Terapias en combinación La forma empalmada de XBP-1, como un homodímero y Heterodímero con ATF-6, regula transcripcionalmente los genes involucrados en la adaptación a la agresión al ER (Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep 13 (Id) : 351- 64 ) . Muchos de estos objetivos corriente abajo son chaperonas mayores, o chaperonas y componentes de ERAD del ER. Las chaperonas tales como GRP78 y GRP94 son estables y las proteínas de larga vida con vidas medias del orden de días (Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep; 13 (Id) : 351-64) . Por lo tanto, el tratamiento del cáncer con un inhibidor de IRE-loc/XBP-1 puede requerir hasta 5 a 6 días de tratamiento en cada ciclo.
En algunas modalidades, la terapia en combinación administrada en ciclos tales como con los inhibidores de proteasoma, involucra administrar al paciente 2 días de pretratamiento con el inhibidor de IRE-l /XBP-1 y luego simultáneamente con el agente quimioterapéutico hasta que se logre un efecto farmacodinámico (típicamente 24 horas después de la venoclisis con bortezomib) . El bortezomib es típicamente administrado en ciclos de tres semanas, cada 1, 4, 8 y 11 días (de 21) . La dosificación es de 1.3 mg/m2 mediante administración IV. Los inhibidores de IRE-la/XBP-1 pueden ser administrados dos días antes y 24 horas después de la venoclisis con bortezomib a 10 a 100 mg/kg mediante la vía IV u oral, una vez, dos veces o tres veces al día dependiendo de la relación PK/PD.
Puede ser empleado un protocolo similar con Hsp90 y/o con los inhibidores de HDAC. Alternativamente, ambos agentes son administrados simultáneamente por la duración de cada ciclo dependiendo de la relación PK/PD del inhibidor. Los inhibidores de IRE-lct/XBP-1 pueden ser administrados a pacientes con cáncer de mama en combinación con Tamoxifeno (Gómez et al., FASEB J. 2007 Dic; 21 (2) : 4013-27) o en combinación con Sorafmib a otros diversos cánceres incluyendo el carcinoma renal y el carcinoma hepatocelular (Rahmani et al., Mol Cell Biol . 2007 Ago; 27 (15) : 5499-513) .
En general, debido a que muchos inhibidores de cinasa a menudo no son selectivos sobre su cinasa objetivo y a menudo afectan muchas cinasas adicionales; éstos pueden provocar agresión celular no específica que puede activar la UPR. Por lo tanto, los procedimientos en combinación pueden ser útiles utilizando inhibidores de IRE-la/XBP-1 como agentes de sensibilización.
EJEMPLO 29 El compuesto No. 12-4 inhibe el empalme de XPBl in vivo en un modelo de agresión al ER Los ratones SCID fueron tratados con tunicamicina a 1 mg/kg IP. El compuesto no. 12-4 fue administrado oralmente 14 dos horas después en una de tres dosis: 100 mg/kg, 50 mg/kg, o 25 mg/kg (2 horas de exposición) en 10% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) . La exposición total a la tunicaraicina fue de 4 horas, y la exposición total al compuesto 12-4 fue de 2 horas. Ver Figura 1A.
Los hígados y los ríñones fueron cosechados y el ARN total fue preparado utilizando Trizol. Se llevó a cabo la RT-PCR utilizando cebadores de XBPl específicos, murinos, que flanquean el intrón 26-nt y los productos fueron separados de gel de agarosa al 4%. Los resultados son mostrados en la Figura IB (hígado) y en la Figura 1C, en la cual cada banda representa un ratón individual (n = 4) . Una inhibición dependiente de la dosis del empalme de XBP-1 es visible para el hígado y el riñon.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste de la fórmula (la) , fórmula (Ib) , fórmula (le) , o fórmula (Id) , cada una representada por: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque en la fórmula (la) : R3 , R4 , y R8 independientemente son hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, —CN, —CONH2, -CON(CH3)2, alquilo, perfluoroalcoxi , alcoxi, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo; R5 es hidrógeno o R7 ; R6 es hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , —CN, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo; R7 es halógeno; —CN; —CONH2 ; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, ^R10 y O" : un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, ¿io » ammo, Río ,' VVR1° ,* y en donde n es 0, 1, ó 2; R9 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi, -CN, -CONH2, -CO ( CH3 ) 2 , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, —CONH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; en donde n es 0, 1, 2, ó 3 ; y RIO es hidrógeno o R9 ; o R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forma un Heterociclo que contiene 1, 2, 3, ó 4 Heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; Rll es hidrógeno; alquilo; arilo; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en el cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de ni R12 es amino; alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; R13 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, —CN, —C0NH2/ —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CONH2, —CON(CH3)2/ alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo ; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxilo, —CN, — CONH2 ,— CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxialquilo; o i . en donde n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y R14 es hidrógeno o R13; o R13 y R14 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo que contiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R15 ; R15 es amino; alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, — CN , — CONH2 , — CON ( CH3 ) 2 , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , — CN , — CONH2 , — CON ( CH3 ) 2 , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , -CN, -C0NH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; R15 es hidrógeno; alquilo; arilo; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en el cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de ni . _tró ,geno, oxi -geno y azuf _re; R17 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, -CN, -CONH2/ -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -C0NH2, -CON(CH3)2, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquioxilo, —CN, —C0NH2, —CON(CH3)2/ alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o ' en donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R18 es hidrógeno o R17 ; ó R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo que contiene 1, 2, 3, o 4 Heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R20; R19 es alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, —CN, —C0NH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, perfluoroalquilo , perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perf luoroalquioxilo, —CN, —C0NH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; R20 es halógeno; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi ; —CN; —CONH2; -CON(CH3)2; alquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; y un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y ¦azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -CONH2, -CON(CH3)2f perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -CONH2, -CON(CH3)2, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo, con la excepción de los compuestos en los cuales R5 , R6 , R7 , y R8 sean independientemente hidrógeno, halógeno, —CH3 , —OCH3, o hidroximetilo; en donde la fórmula (Ib) : R3, R4 , R5 y R8 son hidrógeno; R7 independientemente son , R9 es alquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, —CONH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo ; o , en donde n es 0, 1, 2, ó 3; y RIO es hidrógeno o R9 ; o R9 y RIO, - junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forma un Heterociclo que contiene 1, 2, 3, ó 4 Heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2, 6 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; Rll es hidrógeno; alquilo; arilo; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en el cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de trógeno, oxígeno y azufre; R12 es amino; alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 6 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rll; R13 es alquilo; alcoxilalquilo; perf luoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluordalcoxilo, —CN, —C0NH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CONH2, —CON(CH3)2/ alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perf luoroalquiloxilo, —CN, —CONH2 ,— CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxialquilo; o . en donde n es 0, 1 , 2 ó 3 ; y R14 es hidrógeno o R13; o R13 y R14 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo que contiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R15; R15 es amino; alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, —CN, —CONH2/ —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo ; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , —CN, —C0NH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; R15 es hidrógeno; alquilo; arilo ; Heteroarilo que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo; Heteroarilalquilo en el cual el Heteroarilo contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R17 es alquilo; alcoxilalquilo; perf luoroalcoxilalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2, perfluoroalquilo , perfluoroalcoxi, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo , perfluoroalquioxilo , —CN, —CONH2, —CON(CH3)2í alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o ' en donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R18 es hidrógeno o R17 ; ó R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo que contiene 1, 2, 3, o 4 Heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R20; R19 es alcoxi; arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, —CN, —CONH2, —CON(CH3)2/ alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, -CONH2, -CON(CH3)2, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquioxilo, —CN, —CONH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; R20 es halógeno; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi ; —CN; —CONH2; —CON(CH3)2; alquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; y un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, -CONH2, -CON(CH3)2, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo; o un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -C0NH2 -CON(CH3)2, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi , alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, y alcoxilalquilo, con la excepción de los compuestos en los cuales R5 , R6, R7 , y R8 sean independientemente hidrógeno, halógeno, —CH3 , —OCH3, o hidroximetilo; R9 y RIO son como se definieron en la fórmula (la) , excepto que R7 y R6 no pueden ser ambos metoxi; en donde en la fórmula (le) : R3 y R8 independientemente son hidrógeno, halógeno, —CN, -C0NH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo; R4 es hidrógeno, -CN, -C0NH2, -CON(CH3)2, alquilo, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilalquilo, o alcoxilalquilo; R5, R6, y R7 independientemente son hidrógeno; halógeno; —CN; —CONH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo; alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; perfluoroalcoxilo; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, o' ; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente mono-, o di-, o tri-sustituido con halógeno, —CN, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, en donde n es 0, 1 ó 2; R9 , RIO, Rll, y R12 son como se definieron en la fórmula (la), con la condición de que: (1) al menos uno de R3, R4 , R5, y R8 no sea hidrógeno; ó (2) si cada uno de R4, R5, R6, R7 , y R8 es hidrógeno, R3 no es hidrógeno, metoxi, o en donde en la fórmula (Id) : R3 , R4, y R8 independientemente son hidrógeno; halógeno; perfluoroalquilo; —CN; -CONH2; -CON(CH3)2; perfluoroalcoxi ; alquilo; alcoxi; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; R5, R6 y R7 , con la condición de que ninguno de [R5, R6, y R7] ni [R3 , R4 , R5 , R7 , y R8] sean simultáneamente hidrógeno, independientemente son hidrógeno; halógeno; —CN; —C0NH2; —CON(CH3)2; alquilo; perfluoroalquilo ; alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxilalquilo; alcoxilalquilo; R9 perfluoroalcoxilo; R1° ; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente- seleccionados del grupo que consiste de —CN, perfluoroalquilo, alcoxi, I alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, y R1° ; un Heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de —CN, alquilo, perfluoroalquilo, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo, perfluoroalcoxilo, R9, RIO, Rll, y R12 son como se definieron en fórmula (la), con la condición de que si R3 , R4 , R5 , R8 y de R6 y R7 son hidrogeno, y el otro de R6 y R7 entonces R12 no es fenilo.
2. Un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste de la fórmula (2a) , fórmula (2b) , y la fórmula (2d) , cada una representada por: (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque en la fórmula (2a) : R3 es hidrógeno; halógeno; o alquilo; A es (a) un cicloalquilo saturado de 4, 5, o 6 miembros; o (b) un Heterociclo saturado de 4, 5, o 6 miembros ue contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y Rll es como se definió anteriormente en conexión con la fórmula (la) ; en donde en la fórmula (2b) : R3 es hidrógeno o —CN; Het es un Heteroarilo de cinco miembros que contiene 1, 2 ó 3 Heteroátomos seleccionados de N, S, y O y opcionalmente sustituido con alquilo, con la condición de que Het no se o sustituidos; R9 y RIO independientemente son alquilo; o R9 y RIO, junto con los átomos a los cuales están enlazados, forman un Heteroarilo o Heterociclo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con alquilo; o R9 es hidrógeno y RIO es , en donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R25 es alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo Heteroarilo o Heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con alquilo, con la condición de que cuando Het sea entonces R24 no es —OH, en donde en la fórmula (2c) : R3 es —OH, —CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ' en donde n es 0 , 1 ó 2. R6 es hidrógeno o halógeno; y R9 y RIO son como se definieron anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
3. Un compuesto de una fórmula estructural (3a) , (3b) , (3c) , (3d) , (3e) , (3f) , (3g) , y (3h) , cada una reprtesentada por (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R6 se selecciona del grupo que consiste de: Het es un Heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, azufre, y oxígeno y opcionalmente sustituido con alquilo; n es 0 ó 1 ; y R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de 4- , 5-, 6-, ó 7-miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido con alquilo; (3b) en donde R9 y RIO son independientemente pero no simultáneamente hidrógeno; o independientemente alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo ramificado de 6 átomos de carbono; en donde R9 y RIO son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) ; y R26 es hidrógeno o —NH2; (3d) pirimidina sustituida con halógeno, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R9 y RIO, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo saturado de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos y opcionalmente sustituido con alquilo; o R9 y RIO independientemente son alquilo; o R9 es hidrógeno y RIO es donde n es 0, 1, 2 ó 3 ; y R12 es alcoxi o un Heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos Heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre y opcionalmente sustituido con alquilo; (3e) y RIO independientemente son hidrógeno, metilo, bencilo, o "O. ? O R9 y RIO, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con alquilo; (3f) en la cual R30 es hidrógeno o halógeno; uno de R28 y R29 es hidrógeno y el otro es 0 ; 31 es -OH R9 y RIO independientemente son hidrógeno, metilo, bencilo, o R9 y RIO, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo de i a 3 átomos de carbono, con la condición de que (1) cualquiera de R30 y R28 no sean ambos hidrógeno; o (2) R30 y R29 no sean ambos hidrógeno ; (3g) R12 es hidrógeno y Rll es bencilo, opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; ciclohexano; un Heterociclo saturado de 6- miembros con 1 ó 2 Heteroátomos seleccionados de 0, N, y S; o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-metil-piperazina o dimetil-piperazina; o Rll y R12 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un Heterociclo de seis miembros que contiene 2 Heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo ; y n es 1, 2 ó 3; y (3h) en la cual R33 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono; perfluoroalcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono; arilo; un Heterociclo de 5 ó 6 miembros que se une a través de un átomo de carbono; cualquiera de los grupos alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, el arilo, el Heterociclo de 5 ó 6 miembros, o el Heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, perfluoroalquilo, perfluoroalquiloxi , —CN, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxilalquilo y en donde n es 0, 1, ó 2; como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
4. Un compuesto de la fórmula estructural (4) : (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es y R9 y RIO son como se definen anteriormente en conexión con la fórmula (la) .
5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para inhibir IRE-?a, caracterizado porque comprende poner en contacto IRE-la con el compuesto o con la sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, con lo cual se inhibe IRE-la.
7. El uso de un compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de' las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la respuesta de proteína desplegada.
8. El uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la respuesta de proteína desplegada, un compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 1-4.
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