JP5946409B2 - IRE−1αインヒビター - Google Patents
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- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
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- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
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- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
本発明は、IRE-1αインヒビターおよびそれらの治療的使用に関する。
細胞の小胞体中におけるタンパク質折り畳みストレスは、小胞体ストレス応答(unfolded protein response)またはUPRと呼ばれるシグナル伝達カスケードを開始する。鍵となる酵素、イノシトール要求性酵素1(inositol requiring enzyme 1)(IRE-1α)は、分子シャペロン活性を増強することによってタンパク質折り畳みストレスを緩和し、従って、ストレス誘導性アポトーシスから細胞を保護する。IRE-1αのインヒビターは、少なくともB細胞自己免疫疾患、特定の癌、およびいくつかのウイルス感染症を治療するために有用である。
[本発明1001]
それぞれ以下によって表される式(1a)、式(1b)、式(1c)、もしくは式(1d)からなる群より選択される構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式(1a)中、
R3、R4、およびR8は、独立して、水素、ハロゲン、パーフルオロアルキル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、パーフルオロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R5は、水素またはR7であり;
R6は、水素、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R7は、ハロゲン;-CN;-CONH 2 ;-CON(CH 3 ) 2 ;アルキル;パーフルオロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシル;
;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
であり;
R9は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ(perfluoroalkyoxy)、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR10は、水素またはR9であり;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R11は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R12は、アミノ;アルコキシ;R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R13は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル(perfluoroalkyoxyl)、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR14は、水素またはR13であり;あるいは、
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しており、R16より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R15は、アミノ;アルコキシ;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R16は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R17は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR18は、水素またはR17であり;あるいは、
R17およびR18は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R20より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R19は、アルコキシ;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R20は、ハロゲン;パーフルオロアルキル;パーフルオロアルコキシ;-CN;-CONH 2 ;-CON(CH 3 ) 2 ;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;ならびに、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しており、かつハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり、
但し、R5、R6、R7、およびR8が独立して水素、ハロゲン、-CH 3 、-OCH 3 、またはヒドロキシメチルである化合物を除き;
式(1b)中、
R3、R4、R5、およびR8は、水素であり;
R6およびR7は、独立して、
;nが0、1、もしくは2である
であり;
R9は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR10は、水素またはR9であり;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R11は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R12は、アミノ;アルコキシ;R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつR11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R13は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR14は、水素またはR13であり;あるいは、
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しており、R16より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R15は、アミノ;アルコキシ;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、かつハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R16は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R17は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR18は、水素またはR17であり;あるいは、
R17およびR18は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R20より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R19は、アルコキシ;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R20は、ハロゲン;パーフルオロアルキル;パーフルオロアルコキシ;-CN;-CONH 2 ;-CON(CH 3 ) 2 ;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;ならびに、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しており、かつハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり、
但し、R5、R6、R7、およびR8が独立して水素、ハロゲン、-CH 3 、-OCH 3 、またはヒドロキシメチルである化合物を除き、
R7およびR6が両方ともメトキシであることはできないことを除いて、R9およびR10が式(1a)において定義される通りであり;
式(1c)中、
R3およびR8は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、C2-C6アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R4は、水素、-CN、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、アルキル、C2-C6アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R5、R6、およびR7は、独立して、水素;ハロゲン;-CN;-CONH 2 ;-CON(CH 3 ) 2 ;アルキル;パーフルオロアルキル;C2-C6アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシル;
;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
、または、nが0、1、もしくは2である
によって一置換、もしくは二置換、もしくは三置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;
であり;かつ
R9、R10、R11、およびR12は、式(1a)において定義される通りであり、但し、(1)R3、R4、R5、およびR8の少なくとも1つは水素ではないか;あるいは、(2)R4、R5、R6、R7、およびR8がそれぞれ水素である場合、R3は水素でも、メトキシでも、
でもないかのいずれかであり;かつ
式(1d)中、
R3、R4、およびR8は、独立して、水素;ハロゲン;パーフルオロアルキル;-CN;-CONH 2 ;-CON(CH 3 ) 2 ;パーフルオロアルコキシ;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキルであり;
R5、R6、およびR7は、[R5、R6、およびR7]または[R3、R4、R5、R7、およびR8]がいずれも同時に水素であることはないという条件で、独立して、水素;ハロゲン;-CN;-CONH 2 ;-CON(CH 3 ) 2 ;アルキル;パーフルオロアルキル;C2-C6アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシル;
;-CN、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、および
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
であり;かつ
R9、R10、R11、およびR12は、式(1a)において定義される通りであり、但し、R3、R4、R5、R8、ならびにR6およびR7の一方が水素であって、R6およびR7の他方が
である場合、R12はフェニルではない。
[本発明1002]
それぞれ以下によって表される式(2a)、式(2b)、および式(2c)からなる群より選択される構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式(2a)中、
R3は、水素;ハロゲン;またはアルキルであり;
R6は、
であり;
Aは、
(a)4、5、もしくは6員飽和シクロアルキル;または
(b)N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有する4、5、もしくは6員飽和複素環
であり;
R11は、式(1a)において上記に定義される通りであり;
式(2b)中、
R3は、水素または-CNであり;
R6は、
であり;
Hetは、N、S、およびOより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しておりかつアルキルによって置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、但し、Hetは非置換の
でもなく;
R24は、-OHまたは
であり;
R9およびR10は、独立して、アルキルであり;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合されている原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい4、5、6、もしくは7員ヘテロアリールまたは複素環を形成し;あるいは、
R9は、水素であり、かつR10は、nが0、1、2、もしくは3である
であり;
R25は、C1-C3アルコキシ、あるいは、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しておりかつアルキルによって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールまたは複素環であり、但し、Hetが
である場合、R24は-OHでも、
でもなく;
式(2c)中、
R3は、-OH、-CN、ハロゲン、C1-C6アルキル、
;nが0、1、もしくは2である
であり;
R6は、水素またはハロゲンであり;かつ
R9およびR10は、式(1a)において上記に定義される通りである。
[本発明1003]
それぞれ以下によって表される構造式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、もしくは(3h)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、R6は、以下からなる群より選択される:
(3a)
式中、
Hetは、N、S、およびOより選択される1、2、もしくは3個の原子を含有しておりかつアルキルによって置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり;
nは、0または1であり;かつ
R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい4、5、6、もしくは7員複素環を形成する;
(3b)
式中、R9およびR10は、独立して水素であるが同時に水素であることはなく;あるいは、独立してC1-C6直鎖アルキルもしくはC6分枝鎖アルキルである;
(3c)
式中、R9およびR10は、式(1a)において定義される通りであり;R26は、水素または-NH 2 である;
(3d)ハロゲン、C1-C3アルコキシ、
によって置換されたピリミジン;R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、1もしくは2個のヘテロ原子を含有しておりかつアルキルによって置換されていてもよい4、5、6、もしくは7員飽和複素環を形成し;あるいは、R9およびR10は、独立して、アルキルであり;あるいは、R9は、水素であり、かつR10は、nが0、1、2、もしくは3である
であり;かつR12は、アルコキシ、または、O、N、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しておりかつアルキルによって置換されていてもよい5もしくは6員飽和複素環である;
(3e)
式中、R27は、-OH、アルコキシ、または
であり;R9およびR10は、独立して、水素、メチル、ベンジル、または
であり;あるいは、R9およびR10は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい6員複素環を形成する;
(3f)
式中、R30は、水素またはハロゲンであり;R28およびR29の一方は、水素であり、他方は、
であり;R31は、-OHまたは
であり;R9およびR10は、独立して、水素、メチル、ベンジル、または
であり;あるいは、R9およびR10は、それらが結合されている窒素と一緒に、C1-C3アルキルによって置換されていてもよい6員飽和複素環を形成し、但し、(1)R30およびR28が両方とも水素であることはないか;あるいは、(2)R30およびR29が両方とも水素であることはないかのいずれかであり;
(3g)
式中、R32は、アルコキシ、-OH、または
であり;R12は、水素であり、かつR11は、C1-C3アルコキシによって置換されていてもよいベンジル;シクロヘキサン;O、N、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する6員飽和複素環;または、1-メチル-ピペラジンもしくはジメチル-ピペラジンによって置換されていてもよいフェニルであり;あるいは、R11およびR12は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される2個のヘテロ原子を含有しており、C1-C3アルキルもしくはフェニルによって置換されていてもよい6員複素環を形成し;かつnは、1、2、または3である;ならびに
(3h)
式中、R33は、C2-C6アルキル;C2-C6アルコキシルアルキル;C2-C6パーフルオロアルコキシルアルキル;アリール;炭素を通じて結合する5もしくは6員複素環;または炭素を通じて結合する5もしくは6員ヘテロアリールであり、C2-C6アルキル、C2-C6アルコキシルアルキル、C2-C6パーフルオロアルコキシルアルキル、アリール、5もしくは6員複素環、または5もしくは6員ヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、および
;nが0、1、もしくは2である
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく;R9およびR10は、式(1a)において定義される通りである。
[本発明1004]
構造式(4)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、R5は、
であり;かつR9およびR10は、式(1a)において定義される通りである。
[本発明1005]
本発明1001〜1004のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容されるビヒクルと
を含む、薬学的組成物。
[本発明1006]
IRE-1αと本発明1001〜1004のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩とを接触させることによりIRE-1αを阻害する段階を含む、IRE-1αを阻害する方法。
[本発明1007]
本発明1001〜1004のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩の有効量をその必要がある患者へ投与する段階を含む、小胞体ストレス応答(unfolded protein response)に関連する疾患を治療する方法。
[本発明1008]
小胞体ストレス応答に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、本発明1001〜1004のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1009]
小胞体ストレス応答に関連する疾患の治療に使用するための、本発明1001〜1004のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩。
IRE-1αインヒビター化合物
本発明のIRE-1αインヒビター化合物は、IRE-1αを直接阻害する。本化合物は、酵素のRNAse活性の阻害によって作用すると理解される。本発明の特定の態様において、この活性は、10〜100%、インビトロでのIRE-1αによるヒトミニ-XBP-1 mRNAステムループ基質
の切断として検出される。他の基質も、切断を検出するために使用され得る。US 2007/0105123を参照のこと。
a.本発明のある化合物は、およそ0.0005〜20μMのIC50で、インビトロアッセイにおいてIRE-1αを阻害する。これらの化合物のいくつかは、およそ1〜20μMのこのアッセイにおけるIC50を有する。他のものは、およそ0.1〜1μMのこのアッセイにおけるIC50を有する。さらに他のものは、およそ0.0005〜0.1μMのIC50を有する。
b.本発明のある化合物は、およそ0.05〜80μMの範囲のEC50で、(例えば、骨髄腫細胞における)インビボXBP-1スプライシングアッセイにおいてIRE-1αを阻害する。これらの化合物のいくつかは、およそ10〜80μMのこのアッセイにおけるEC050を有する。他のものは、およそ1〜10μMのこのアッセイにおけるEC050を有する。さらに他のものは、およそ0.05〜1μMのこのアッセイにおけるEC050を有する。
以下の用語が本明細書において使用される。
本発明の化合物は、以下に記載の1つまたは複数の構造式に入る。これらの式の範囲内に入る化合物の非限定的な例は、表1および実施例において示される。
式(1a)中、
R3、R4、およびR8は、独立して、水素、ハロゲン、パーフルオロアルキル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、パーフルオロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R5は、水素またはR7であり;
R6は、水素、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R7は、ハロゲン;-CN;-CONH2;-CON(CH3)2;アルキル;パーフルオロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシル;
;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
、アミノ、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
であり;
R9は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ(perfluoroalkyoxy)、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;R10は、水素またはR9であり;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R11は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R12は、アミノ;アルコキシ;R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、R11より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R13は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル(perfluoroalkyoxyl)、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;R14は、水素またはR13であり;あるいは、
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しており、R16より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R15は、アミノ;アルコキシ;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、N、O、およびSより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有しており、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R16は、水素;アルキル;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
であり;
R17は、アルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシルアルキル;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;R18は、水素またはR17であり;あるいは、
R17およびR18は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有しており、R20より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい複素環を形成し;
R19は、アルコキシ;ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいアリール;ハロゲン、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシル、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R20は、ハロゲン;パーフルオロアルキル;パーフルオロアルコキシ;-CN;-CONH2;-CON(CH3)2;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;ならびに、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しており、ハロゲン、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員複素環;または、ハロゲン、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、およびアルコキシルアルキルからなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールであり、
但し、R5、R6、R7、およびR8が独立して水素、ハロゲン、-CH3、-OCH3、またはヒドロキシメチルである化合物を除き;
式(1b)中、
R3、R4、R5、およびR8は、水素であり;
R6およびR7は、独立して、
;nが0、1、もしくは2である
であり;
R7およびR6が両方ともメトキシであることはできないことを除いて、R9およびR10は、式(1a)に関連して上記に定義される通りであり;
式(1c)中、
R3、R4、およびR8は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-CONH2、-CON(CH3)2、アルキル、C2-C6アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、またはアルコキシルアルキルであり;
R5、R6、およびR7は、独立して、水素;ハロゲン;-CN;-CONH2;-CON(CH3)2;アルキル;パーフルオロアルキル;C2-C6アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシル;
;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
、または、nが0、1、もしくは2である
によって一置換、もしくは二置換、もしくは三置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;
であり;
R9、R10、R11、およびR12は、式(1a)に関連して上記に定義される通りであるが、但し、(1)R3、R4、R5、およびR8の少なくとも1つは水素ではなく;あるいは、(2)R4、R5、R6、R7、およびR8がそれぞれ水素である場合、R3は水素でも、メトキシでも、
でもなく;
式(1d)中、
R3、R4、およびR8は、独立して、水素;ハロゲン;パーフルオロアルキル;-CN;-CONH2;-CON(CH3)2;パーフルオロアルコキシ;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキルであり;
R5、R6、およびR7は、[R5、R6、およびR7]または[R3、R4、R5、R7、およびR8]がいずれも同時に水素であることはないという条件で、独立して、水素;ハロゲン;-CN;-CONH2;-CON(CH3)2;アルキル;パーフルオロアルキル;C2-C6アルコキシ;ヒドロキシルアルキル;アルコキシルアルキル;パーフルオロアルコキシル;
;-CN、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、および
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
であり;
R9、R10、R11、およびR12は、式(1a)に関連して上記に定義される通りであるが、但し、R3、R4、R5、R8、ならびにR6およびR7の一方が水素であって、R6およびR7の他方が
である場合、R12はフェニルではない。
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;炭素原子を介して結合され、ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
;ならびに
である、式(1a)の化合物のみを含む。
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;または、ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリールであるものがある。
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;炭素を介して結合され、ハロゲン、-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
によって一置換、もしくは二置換、もしくは三置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
;あるいは
である、式(1c)の化合物のみを含む。
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル;-CN、アルキル、パーフルオロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、パーフルオロアルコキシル、
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換された5もしくは6員ヘテロアリール;nが0、1、もしくは2である
である、式(1d)の化合物のみを含む。
式(2a)中、
R3は、水素;ハロゲン;またはアルキルであり;
R6は、
であり;
Aは、
(a)4、5、もしくは6員飽和シクロアルキル;または
(b)N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有する4、5、もしくは6員飽和複素環であり;
R11は、式(1a)に関連して上記に定義される通りであり;
式(2b)中、
R3は、水素または-CNであり;
R6は、
であり;
Hetは、N、S、およびOより選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい5員ヘテロアリールであるが、但し、Hetは非置換の
でもなく;
R24は、-OHまたは
であり;
R9およびR10は、独立して、アルキルであり;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合されている原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい4、5、6、もしくは7員ヘテロアリールまたは複素環を形成し;あるいは、
R9は、水素であり、R10は、nが0、1、2、もしくは3である
であり;
R25は、C1-C3アルコキシ、あるいは、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しており、アルキルによって置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールまたは複素環であるが、但し、Hetが
である場合、R24は-OHでも、
でもなく;
式(2c)中、
R3は、-OH、-CN、ハロゲン、C1-C6アルキル、
nが0、1、もしくは2である
であり;
R6は、水素またはハロゲンであり;
R9およびR10は、式(1a)に関連して上記に定義される通りである。
であり;R11が、式(1a)に関連して上記に定義される通りである、式(2a)の化合物のみを含む。これらの化合物のいくつかにおいて、R11は、水素;アルキル;
;アリール;N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールがN、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールアルキル;
からなる群より選択され、R13およびR14は、式(1a)に関連して上記に定義される通りである。これらの化合物のいくつかにおいて、アルキルは、C1-C6もしくはC1-C4アルキルであり;アリールアルキルは、アリール-C1-C6-もしくはアリール-C1-C4アルキルであり;かつ/あるいは、R3は、水素、ハロゲン、またはアルキル(C1-C6およびC1-C4アルキルを含む)である。
であり;R11が、
であり;R13およびR14が、式(1a)に関連して上記に定義される通りである、式(2a)の化合物のみを含む。ある化合物において、アルキルは、C1-C4アルキルである。ある化合物において、R3は、水素である。
であり、式中、R13が、
、または、nが0、1、2、もしくは3である
であり;R14が、水素またはメチルであり;R12が、C1-C3アルコキシ、または、N、O、およびSより選択される0、1、もしくは2個のヘテロ原子を含有する6員複素環である、式(2a)の化合物のみを含む。
式中、R6は、以下からなる群より選択される:
(3a)
式中、
Hetは、N、S、およびOより選択される1、2、もしくは3個の原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり;
nは、0または1であり;
R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい4、5、6、もしくは7員複素環を形成する;
(3b)
式中、R9およびR10は、独立して水素であるが同時に水素であることはなく;あるいは、独立してC1-C6直鎖アルキルもしくはC6分枝鎖アルキルである;
(3c)
式中、R9およびR10は、式(1a)に関連して上記に定義される通りであり;R26は、水素または-NH2である;
(3d)ハロゲン、C1-C3アルコキシ、
によって置換されたピリミジン;R9およびR10は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい4、5、6、もしくは7員飽和複素環を形成し;あるいは、R9およびR10は、独立して、アルキルであり;あるいは、R9は、水素であり、R10は、nが0、1、2、もしくは3である
であり;R12は、アルコキシ、または、O、N、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有しており、アルキルによって置換されていてもよい5もしくは6員飽和複素環である;
(3e)
式中、R27は、-OH、アルコキシ、または
であり;R9およびR10は、独立して、水素、メチル、ベンジル、または
であり;あるいは、R9およびR10は、それらが結合されている窒素と一緒に、N、O、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、アルキルによって置換されていてもよい6員複素環を形成する;
(3f)
式中、R30は、水素またはハロゲンであり;R28およびR29の一方は、水素であり、他方は、
であり;R31は、-OHまたは
であり;R9およびR10は、独立して、水素、メチル、ベンジル、または
であり;あるいは、R9およびR10は、それらが結合されている窒素と一緒に、C1-C3アルキルによって置換されていてもよい6員飽和複素環を形成するが、但し、(1)R30およびR28が両方とも水素であることはなく;あるいは、(2)R30およびR29が両方とも水素であることはない;
(3g)
式中、R32は、アルコキシ、-OH、または
であり;R12は、水素であり、R11は、C1-C3アルコキシによって置換されていてもよいベンジル;シクロヘキサン;O、N、およびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する6員飽和複素環;または、1-メチル-ピペラジンもしくはジメチル-ピペラジンによって置換されていてもよいフェニルであり;あるいは、R11およびR12は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、N、O、およびSより選択される2個のヘテロ原子を含有しており、C1-C3アルキルもしくはフェニルによって置換されていてもよい6員複素環を形成し;nは、1、2、または3である;ならびに
(3h)
式中、R33は、C2-C6アルキル;C2-C6アルコキシルアルキル;C2-C6パーフルオロアルコキシルアルキル;アリール;炭素を通じて結合する5もしくは6員複素環;または炭素を通じて結合する5もしくは6員ヘテロアリールであり、C2-C6アルキル、C2-C6アルコキシルアルキル、C2-C6パーフルオロアルコキシルアルキル、アリール、5もしくは6員複素環、または5もしくは6員ヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、-CN、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシルアルキル、および
nが0、1、もしくは2である
;
からなる群より独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されていてもよく;R9およびR10は、式(1a)に関連して上記に定義される通りである。
であり;R11およびR12が、独立して、水素、C1-C4アルキル、ベンジル、または
であり;あるいは、R11およびR12が、それらが結合されている窒素と一緒に、C1-C6アルキルによって置換されていてもよい6員飽和複素環を形成する、式(3g)の化合物のみを含む。
を示し;「Bn」は、ベンジルであり;「Ph」は、フェニルであり;「Me」は、メチルである。平均IC50およびEC50は、以下の実施例に記載のように測定された。
IRE-1αインヒビター化合物は、化合物の遊離形態ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体の両方を含む。本明細書に記載される特定のIRE-1αインヒビター化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される特定の化合物について記載される塩だけでなく、本発明のIRE-1αインヒビター化合物の遊離形態およびそのプロドラッグの典型的な薬学的に許容される塩の全てをも含む。
本発明はまた、投与後に活性IRE-1αインヒビター化合物へ代謝されるプロドラッグを提供する。例えば、本明細書に開示されるIRE-1αインヒビター化合物は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖類、またはオリゴペプチドで修飾され得、これらはインビボで迅速に切断され、活性IRE-1αインヒビター化合物が放出される。
Scheline, 1972, Xenobiotica, 2, 227-36。
IRE-1αインヒビター化合物およびそれらの合成のための出発材料は、文献、例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著書に開示されるような当技術分野において公知の方法の適切な改変によって作製してもよい。また、The MDL(登録商標)CrossFire Beilsteinデータベースにおけるコンピュータ検索によって、方法を見出してもよく、ここでは、反応ドメインが物質の調製を詳述している。下記の具体的な実施例も参照のこと。
本明細書に開示されるIRE-1αインヒビター化合物およびプロドラッグのいずれも、当技術分野において周知の方法を使用して製剤として製剤化され得る。本発明の薬学的製剤は、典型的に、担体と混合された、希釈剤で希釈された、および/または、アンプルなどの使い捨ての容器によってまたはカプセル、サシェ、カシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態の摂取可能な担体によって封入もしくはカプセル化された、少なくとも1つのIRE-1αインヒビター化合物またはそのプロドラッグを含む。
IRE-1αインヒビター化合物またはそれらのプロドラッグは、小胞体ストレス応答に関連する障害の症状を治療または改善するのに有効な量で、好ましくは発熱物質を含まない薬学的に許容されるビヒクルと共に、上記に開示されるような薬学的調製物において、患者、好ましくはヒト患者へ投与され得る。
タンパク質折り畳みストレスが細胞によってどのように対処されるかに依存する、微妙なバランスが、細胞の生と死との間に存在する(プロテオスタシス(proteostasis))。プロテオスタシスの不均衡は、多くの代謝、腫瘍学的、神経変性、炎症性、心臓血管障害および感染症を招く(Balch et al., Science 319, 916, 2008)。UPRは、特に、小胞体のプロテオスタシスに関連し、小胞体では全ての分泌タンパク質および膜タンパク質が、翻訳され、折り畳まれ、そしてそれらの個々の作用部位への送達のために処理されている。従って、UPRの活性化は、ERにおけるタンパク質折り畳みを増強し、細胞が生き延びることを可能にする。タンパク質折り畳みストレスがERにおいて対処されない場合、細胞はアポトーシスを開始する。
種々のタイプの生理学的ストレスが、小胞体ストレス応答を誘導し、これらとしては、低酸素、栄養素飢餓、アシドーシス、および、突然変異タンパク質または過剰発現された誤って折り畳まれたタンパク質を生じさせる遺伝子損傷(発癌性ストレス)が挙げられるがこれらに限定されない。これらの状態の1つまたは複数が、癌細胞内に現れ、これは、一部、腫瘍の微環境を介して生じ得る。小胞体ストレス応答(UPR)の細胞保護力が、腫瘍生存において抗アポトーシス役割を果たす可能性が高い。さらに、生物および化学療法薬ならびに放射線治療は、さらに、ERにおけるタンパク質の折り畳みおよび分解サイクルに影響を与え、それによって、保護的耐性機構としてUPRを誘導し得る。腫瘍は通常の療法に対して耐性であるか、または治療に対する最初の応答後に耐性形態に戻るため、患者は癌に屈し、従って、新しい治療および治療組み合わせが必要である。
a.プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ([(1R)-3-メチル-1-[[(2S)-1-オキソ-3-フェニル-2-[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]ボロン酸;MG-341;VELCADE(登録商標))、MG-132(N-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-L-ロイシル-N-[(1S)-1-ホルミル-3-メチルブチル]-L-ロイシンアミド);
b.代謝拮抗剤、例えば:
i.ピリミジンアナログ(例えば、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、およびシタラビン);
ii.プリンアナログ、
iii.葉酸拮抗剤および関連するインヒビター(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2-クロロデオキシアデノシン[クラドリビン]);
iv.葉酸アナログ(例えば、メトトレキサート);
c.抗有糸分裂剤、例えば:
i.天然産物、例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン);
ii.アルキル化薬、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロルエタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トラゼン−ダカルバジニン(trazenes - dacarbazinine)(DTIC);
d.微小管崩壊剤、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、ならびにエピジポドフィロトキシン(例えば、テニポシド);
e.DNA損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン(Cytoxan)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトザントロン、ニトロソ尿素、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミド、およびエトポシド(VP 16);
f.抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシン;
g.酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ;
h.抗血小板薬;
i.白金配位錯体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド;
j.ホルモン、ホルモンアナログ(例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド);
k.アロマターゼインヒビター(例えば、レトロゾール、アナストロゾール);
l.抗凝血剤(例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他のインヒビター);
m.線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、COX-2インヒビター、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;
n.抗遊走剤(antimigratory agent);
o.抗分泌剤(例えば、ブレベルジン(breveldin));免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);
p.抗血管新生化合物(例えば、TNP-470、ゲニステイン)および増殖因子インヒビター(例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)インヒビター、線維芽細胞増殖因子(FGF)インヒビター、上皮細胞増殖因子(EGF)インヒビター);
q.アンギオテンシン受容体遮断薬;
r.酸化窒素供与体;
s.アンチセンスオリゴヌクレオチド;
t.抗体(例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、AVASTIN(登録商標)、ERBITUX(登録商標));
u.細胞周期阻害剤および分化誘導剤(例えば、トレチノイン);
v.mTOR(哺乳類ラパマイシン標的)阻害剤(例えば、エベロリムス、シロリムス);
w.トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT-11)およびミトザントロン、トポテカン、イリノテカン);
x.コルチコステロイド(例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン(pednisolone)、プレドニゾン、およびプレニゾロン(prenisolone));
y.増殖因子シグナル伝達キナーゼインヒビター;
z.ミトコンドリア機能障害誘導剤;
aa.カスパーゼアクチベーター;ならびに
bb.クロマチン崩壊剤。
本発明の薬学的調製物は、局所または全身投与され得る。好適な投与経路としては、経口、経肺、経直腸、経粘膜、経腸、非経口(筋肉内、皮下、髄内経路を含む)、結節内、髄腔内、直接脳室内(direct intraventricular)、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、経皮、局所、および経膣経路が挙げられる。上記により詳細に説明したように、投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、ディスパージョン、懸濁剤、坐剤、液剤、カプセル剤、クリーム、パッチ、ミニポンプなどが挙げられるが、これらに限定されない。標的化送達システムもまた使用され得る(例えば、標的特異的抗体がコーティングされたリポソーム)。
本発明の薬学的組成物は、治療的有効量の少なくとも1つの有効成分(IRE-1αインヒビター化合物またはそのプロドラッグ)を含む。「治療的有効量」は、治療期間にわたって患者へ投与されると、治療される疾患の特徴の測定可能な改善(例えば、検査値の改善、症状の進行の遅延、症状の重篤度の低下、または好適な生物学的マーカーのレベルの改善)をもたらす、IRE-1αインヒビター化合物またはそのプロドラッグの量である。
実施例1〜20において使用した分析用LC/MS法は、220nmにおいて抽出を行う可変波長検出器を備えるAgilent 1200、および、Agilent 6140単一四極子質量分析計を使用した。HPLCカラムは、Zorbax SB-C18、3.5μm、2.1 mm x 30 mmとし、40℃に維持した。HPLC勾配は、0.4 mL/分、95:5:0.1 水:アセトニトリル:ギ酸0.1分から次に5:95:0.1 水:アセトニトリル:ギ酸3.9分とし、0.5分維持した。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド(1a、WO2008154484)(100 mg、0.4 mmol)、1-メチル-ピペラジン(44 mg、0.44 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(84 mg、0.88 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25 mg、28μmol)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(18 mg、26μmol)を乾燥ジオキサン12 mLに溶解した。得られた淡褐色スラリーを100℃に1時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム20 mLと水20 mLとに分配した。水相のpHを酢酸で中性に調整した後、分離し、別の20 mLのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体原料を、溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、1-1(50 mg、19 mmol、46%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 271、Rt: 2.70分;
2-ヒドロキシ-6-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-ピロリジン-1-イル]-ナフタレン-1-カルボアルデヒド2-1の合成
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(150 mg、0.6 mmol)、モルホリン-4-イル-ピロリジン-3-イル-メタノン(158 mg、0.72 mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(207 mg、2.16 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38 mg、41μmol)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(25 mg、84μmol)を乾燥ジオキサン18 mLに溶解した。得られた淡褐色スラリーを100℃に3時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム30 mLと水30 mLとに分配した。水相のpHを酢酸で中性に調整した後、分離し、別の30 mLのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体原料を、溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、2-1(108 mg、31 mmol、51%)が得られた。
2-ヒドロキシ-6-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド3-1の合成
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(83 mg、0.32 mmol)、1-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン塩酸塩(84 mg、0.39 mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(138 mg、1.44 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20 mg、22μmol)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(25 mg、47μmol)を乾燥ジオキサン8 mLに溶解した。得られた淡褐色スラリーを100℃に3時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム15 mLと水15 mLとに分配した。水相のpHを酢酸で中性に調整した後、分離し、別の15 mLのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体原料を、溶離剤としてクロロホルム/メタノール(98/2)を用いてクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗生成物をのジオキサン中のHCl 5 mLに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、3-1(26 mg、0.7 mmol、21%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 348、Rt: 2.75分;
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(562 mg、3.02 mmol)およびトリエチルアミン(915 mg、9.06 mmol)をジクロロエタン30 mLに溶解し、0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(257μL、3.32 mmol)を滴下し、混合物を冷却浴中で2時間撹拌した。次に混合物を5%クエン酸およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、白色固体(644 mg、2.44 mmol、80%)が得られた。
4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(640 mg、2.42 mmol)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、HClを含有する酢酸エチルをこの溶液へ0℃で添加し、室温に到達させた。3時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、4b(420 mg、2.1 mmol、86%)が得られた。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(150 mg、0.6 mmol)、1-メタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩4b(132 mg、0.66 mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(190 mg、1.98 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38 mg、41μmol)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(27 mg、90μmol)を乾燥ジオキサン18 mLに溶解した。得られた懸濁液を100℃に3時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン30 mLと水30 mLとに分配した。水相のpHを酢酸で中性に調整した後、分離し、別の30 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体原料を、溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、暗黄色固体としての4-1(78 mg、0.23 mmol、39%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 335、Rt: 3.42分;
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(150 mg、0.6 mmol)、メチル-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(144 mg、0.72 mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(253 mg、2.64 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38 mg、42μmol)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(25mg、90μmol)を乾燥ジオキサン16 mLに溶解した。得られた淡褐色スラリーを100℃に3時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム20 mLと水20 mLとに分配した。水相のpHを酢酸で中性に調整した後、分離し、別の20 mLのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体原料を、溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗中間体をジエチルエーテルで粉砕した。HClを含有する酢酸エチル(10 mL)に0℃で得られた固体を溶解し、室温に到達させた。2時間後、得られた懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、5-1(78 mg、0.23 mmol、99%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 271、Rt: 2.67分;
2-ヒドロキシ-6-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド二塩酸塩5-1(60 mg、018 mmol)を無水ジクロロメタン3 mLに溶解し、無水酢酸(54 mg、53 mmol)を添加した。室温で30分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム1 mLを添加した。混合物を分液漏斗へ移し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕した。得られたスラリーを濾別し、乾燥させ、5-2(40 mg、13 mmol、73%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 313、Rt: 3.46分;
3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0 g、10.75 mmol)をジクロロエタン20 mLに溶解し、無水酢酸(1.15 g、11.29 mmol)およびトリエチルアミン(1.14 g, 11.29)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、溶離剤としてクロロホルムを用いて残渣をシリカプラグに通し、6a(2.2 g、9.65 mmol、90%)が得られた。
HClを含有する酢酸エチル(20 mL)に3-アセチルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6a(2.2 g、9.65 mmol)を0℃で溶解し、室温に到達させた。2時間撹拌した後、懸濁液を蒸発させた(濾過した場合は吸湿性)。エタノール、次にジエチルエーテルを油状の粗原料から蒸発させてHClを除去し、6b(1.15 g、7.02 mmol、73%)が褐色油状物として得られた。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(151 mg、0.6 mmol)、N-ピロリジン-3-イル-アセトアミド塩酸塩6b(115 mg、0.90 mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(280 mg、3.0 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38 mg、42μmol)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(27 mg、90μmol)を乾燥ジオキサン12 mLに溶解した。得られた淡褐色スラリーを100℃に3時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム20 mLと水20 mLとに分配した。水相のpHを酢酸で中性に調整した後、分離し、別の20 mLのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体原料を、98:2クロロホルム/メタノールで溶離することによって精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、6-1(34 mg、0.11 mmol、19%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 299、Rt: 3.22分;
ジクロロメタン(10 mL、CaH2から蒸留)中の2,7-ジヒドロキシナフタレン(0.8 g、5 mmol)の緩衝液へピリジン(2.85 mL、2.8 g、35 mmol、KOHで乾燥)を添加した。反応混合物を冷水中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1 mL、1.64 g、6 mmol)を5℃未満で滴下し、混合物を冷却浴中で2時間撹拌した。次に1N塩酸(12 mL)を添加し、水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3 x 5 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。油状の粗生成物を、2:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2-ナフトール7a(0.70 g、収率:48%)が粘稠油状物として得られ、これは静置時に凝固した。
LC/MS ESI: M-H = 291、Rt: 3.83分
氷水浴中で撹拌したジクロロメタン(10 mL、CaH2から蒸留)中の7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2-ナフトール7a(0.40 g、1.37 mmol)の溶液へ四塩化チタン(0.30 mL、0.52 g、2.74 mmol)、次にジクロロメチルメチルエーテル(0.37 mL、0.47 g、4.1 mmol)を10℃未満で添加した。混合物を冷却浴中で2時間撹拌した。次に2 N塩酸(10 mL)を添加し、水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5 x 5 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、4:1ヘキサン/ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして7-1(0.26 g、収率:59%)が半固体として得られた。ジイソプロピルエーテルで試料を粉砕することによって白色粉末が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 319、Rt: 4.09分;
ジメチルホルムアミド(90 mL)中の2,6-ジヒドロキシナフタレン(3 g、18.75 mmol)の溶液へNaH(822 mg、約60%油性懸濁液)を添加した。1時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチルエステル(2.29 mL、20.62 mmol)を添加した。懸濁液を室温でさらに4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、水(200 mL)中に懸濁し、10%塩酸で酸性化し、次に酢酸エチル(2x150 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、クロロホルムで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、8aが固体(1.54 g、6.26 mmol、33%)として得られた。
LC/MS ESI: M+H = 247、Rt: 3.28分。
ジクロロメタン(35 mL、CaH2から蒸留)中の四塩化チタン(1.55 mL、14.3 mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(2.3 mL、25.7 mmol)の撹拌溶液へ、ジクロロメタン(45 mL、CaH2から蒸留)中の6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸エチルエステル8a(2.11 g, 8.58 mmol)を0℃で添加し、混合物を冷却浴中で1時間、次に室温で一晩撹拌した。次に1N塩酸(80 mL)を添加し、有機層を分離し、1N塩酸(2 x 80 mL)、次にEDTA二ナトリウム塩水溶液100 mLで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム50 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、8bが帯赤色固体(355 mg、1.29 mmol、15%)として得られた。
LC/MS (ESI): M+H = 275、Rt: 3.66分。
(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸エチルエステル8b(340 mg、1.24 mmol)をジオキサン-10%水酸化ナトリウム水溶液の1:1混合物40 mLに溶解し、室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン50 mLを反応混合物へ添加し、水層を分離し、ジクロロメタン50 mLで洗浄し、1N塩酸で酸性化し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、8-1が桃色固体(270 mg、1.09 mmol、88%)として得られた。
LC/MS ESI: M-H = 245、Rt: 2.99分;
2-ヒドロキシ-7-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド9-1の合成
8-ホルミル-7-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸(123 mg、0.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(149 mg、1.1 mmol)、モルホリン(95μL、1.1 mmol)、トリエチルアミン(350μL、2.5 mmol)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(210 mg、1.1 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム30 mLを注ぎ、クロロホルム(2 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、クロロホルムで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、最後にジエチルエーテルで粉砕し、9-1が黄色粉末(65 mg、0.206 mmol、41%)として得られた。
LC/MS ESI: M+H = 316、Rt: 3.11分;
塩化チオニル(20 mL)を8-ホルミル-7-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸(200 mg、0.81 mmol)へ添加し、混合物を2時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ジクロロエタン15 mL中のN-メチルピペラジン(123μL、0.89 mmol)およびトリエチルアミン(340μL、2.44 mmol)の溶液へ0℃で8-ホルミル-7-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-アセチルクロリド10aを添加し、混合物を室温へ加温した。次に混合物を水(25 mL)で抽出し、水層をジクロロメタン(2 x 25 mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、40:1クロロホルム/メタノールで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、10-1(20 mg、60.9μmol、8%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 329、Rt: 2.49分;
ナフタレン-2,6-ジオール(2.28 g、14.25 mmol)、4-フルオロ-ベンゾニトリル(1.72 g、14.25 mmol)、およびK2CO3(1.96 g、14.25mmol)をDMF 60 mLに溶解し、混合物を150℃に2時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、抽出し、1N塩酸で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を、20:1クロロホルム/メタノールで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、11a(610 mg、2.34 mmol、16%)が得られた。
ジクロロメタン(10 mL、CaH2から蒸留)中の四塩化チタン(0.67 mL、3.39 mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(0.62 mL、6.09 mmol)の撹拌溶液へ、ジクロロメタン(10 mL、CaH2から蒸留)中の4-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル11a(550 mg, 2.03 mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。次に1N塩酸(20 mL)を添加し、有機層を分離し、1N塩酸(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、11b(190 mg、0.66 mmol、32%)が得られた。
LC/MS ESI: M-H = 288、Rt: 4.05分;
メタノール20 mLおよび10%水酸化ナトリウム水溶液20 mLの混合物に4-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル11b(170 mg、0.59 mmol)を溶解した。反応液を80℃に12時間加熱した。冷却した反応混合物を濃塩酸水溶液で酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、粗生成物を、20:1クロロホルム/メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、11-1(60 mg、0.19 mmol、32%)が得られた。
LC/MS ESI: M-H = 307、Rt: 3.69分;
4-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-安息香酸11c(40 mg、0.13 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(38 mg、0.29 mmol)、N-メチル-ピペラジン(32μL、0.39 mmol)、トリエチルアミン(90μL、0.65 mmol)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(55 mg、0.29 mmol)をジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム10 mLを注ぎ、クロロホルム(2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物11-1を、クロロホルムで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、最後にHClを含有する酢酸エチルでの処理後にHCl塩として単離した(29 mg、0.07 mmol、54%)。
LC/MS ESI: M+H= 391、Rt: 2.89分;
2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(250 mg、1.13 mmol)を塩化チオニル5 mLに溶解させた。1時間還流した後、混合物を蒸発させ、トルエン10 mLに溶解し、再度蒸発させ、2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボニルクロリド12a(228 mg、0.91 mmol、84%)が得られた。
無水ジクロロエタン7 mL中のモルホリン(87 mg、1.0 mmol)およびジイソプロピル-エチル-アミン(184 mg、1.43 mmol)の撹拌混合物に0℃で無水ジクロロエタン7 mL中の2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボニルクロリド12a(228 mg、0.95 mmol)を滴下した。混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム15 mLで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、(2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン12bが黄色油状物(226 mg、78 mmol、82%)として得られた。
(2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン12b(226 mg、0.78 mmol)、2-ヒドロキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド(12c、WO2008154484)(231 mg、0.78 mmol)、炭酸ナトリウム(660 mg、6.24 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27 mg、0.023 mmol)をDMF 18 mLおよび水18 mLの混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン下において120℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をクロロホルムと水とに分配した。水相を酢酸でpH 6へ酸性化した。有機相を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてクロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾別し、風乾し、12-1(116 mg、0.31 mmol、39%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 383、Rt: 3.47分;
無水ジクロロメタン40 mL中の4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(801 mg、4.0 mmol)およびジイソプロピル-エチル-アミン(517 mg、4.0 mmol)の撹拌混合物に0℃で無水ジクロロエタン10 mL中の2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボニルクロリド12a(960 mg、4.0 mmol)を滴下した。混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム50 mLで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、13a(1.1 g、2.72 mmol、68%)が得られた。
4-[(2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル13a(660 mg、1.63 mmol)を℃で酢酸エチル(20 mL)中約4M HClに懸濁し、室温へ加温した。3時間撹拌した後、懸濁液を蒸発させ、ジエチルエーテルで濾過し、13b(276 mg、0.81 mmol、50%)が得られた。
メタノール(5 mL)中の2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド塩酸塩13b(457 mg、1.34 mmol)の溶液へ炭酸水素ナトリウム(124 mg、1.48 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.091 g、13.5 mmol)、およびNaBH3CN(101 mg、1.6 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに懸濁し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてクロロホルム:メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、13cが固体(250 mg、0.78 mmol、58%)として得られた。
2-ヒドロキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド(12c、149 mg、0.5 mmol)、2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド13c(159 mg、0.5 mmol)、炭酸ナトリウム(318 mg、3 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17 mg、0.015 mmol)をDMF 5 mLおよび水5 mLの混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン下において100℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてクロロホルム:メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾別し、風乾し、13-1(45 mg、0.11 mmol、22%)が得られた。
無水ジクロロメタン40 mL中の4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(801 mg、4.0 mmol)およびジイソプロピル-エチル-アミン(517 mg、4.0 mmol)の撹拌混合物に0℃で無水ジクロロエタン10 mL中の2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボニルクロリド(実施例「Arev」/工程Aを参照のこと;960 mg、4.0 mmol)を滴下した。混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム50 mLで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、14a(1.1 g、2.72 mmol、68%)が得られた。
2-ヒドロキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド12c(298 mg、1 mmol)、4-[(2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル14a(404 mg、1 mmol)、炭酸ナトリウム(636 mg、6 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(34 mg、0.03 mmol)をDMF 9 mLおよび水9 mLの混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン下において100℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をクロロホルムとブラインとに分配した。有機相を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてクロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾別し、風乾した。得られた固体をメタノール5 mLに溶解させ、HClを含有する酢酸エチル(2 mL)を0℃で添加し、室温に到達させた。3時間撹拌した後、懸濁液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、14-1(163 mg、0.38 mmol、38%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 396、Rt: 2.80分;
ジメチルホルムアミド4 mL中の6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(1 g、4 mmol)の溶液へアクリル酸エチル(521μL、4.8 mmol)、トリエチルアミン(780μL、5.6 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23 mg、0.02 mmol)を添加し、混合物を窒素下において100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を水(500 mL)に懸濁し、ジクロロメタン(2x50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、トルエンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、15-1が黄色固体(600 mg、2.22mmol、55%)として得られた。
LC/MS ESI: M+H = 271、Rt: 3.18分;
3-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アクリル酸エチルエステル15-1(534 mg;1.97 mmol)をジオキサン25 mLおよび1N水酸化ナトリウム20 mLの混合物に溶解し、50℃へ0.5時間加熱した。反応混合物をクロロホルム30 mLで抽出し、水層を0℃へ冷却し、6N塩酸を滴下した。沈殿した固体を濾過し、蒸留水で洗浄し、15-2(418 mg、1.55 mmol、87%)が得られた。
3-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アクリル酸15-2(73 mg、0.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(89mg、0.66 mmol)、モルホリン(58 mg、0.66 mmol)、およびトリエチルアミン(151 mg、1.5 mmol)をTHF 5 mLに溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(127 mg、0.66 mmol)を撹拌しながら室温で添加した。2時間後、2N塩酸水溶液5 mLを添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をクロロホルム15 mLと飽和炭酸水素ナトリウム15 mLとに分配した。水相をさらなる15 mLのクロロホルムで抽出し、合わせた有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。固体原料を、溶離剤としてクロロホルムを用いてシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、15-3(50 mg、0.16 mmol、54%)が得られた。
3-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アクリル酸エチルエステル(15-1、570 mg、2.11 mmol)を酢酸エチル10 mLに溶解し、Pd/C(10%)50 mgを添加した。混合物を窒素雰囲気下において室温で72時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた黄褐色油状物を、トルエン:メタノールの98:2混合物で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、16-1が固体(212 mg、0.78 mmol、37%)として得られた。
LC/MS ESI: M+H = 273、Rt: 3.72分;
LC/MS ESI: M+H = 245、Rt: 2.28分;
LC/MS ESI: M+H = 314、Rt: 2.92分;
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボアルデヒド1a(1.5 g、6.0 mmol)、2-クロロ-5-カルボキシフェニルボロン酸(1.36 g、6.6 mmol)、炭酸ナトリウム(660 mg、36 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(200 mg、0.17 mmol)をDMF 100 mLおよび水100 mLの混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン下において100℃で6時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム150 mLで2回抽出した。合わせた水相をクロロホルム50 mLで3回抽出した。水層を分離し、0℃に冷却し、5N塩酸を滴下しながら激しく撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。100 mgの粗生成物を、95:5クロロホルム/メタノールで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、分析的に純粋な17-1(59 mg、0.18 mmol、44%)が得られた。
2-ヒドロキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド12c(1.20 g、4.0 mmol)、5-ブロモ-4-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.03 g、4.40 mmol)、炭酸ナトリウム(2.54 g、24.0 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(138 mg、0.12 mmol)をDMF 100 mLおよび水100 mLの混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン下において105℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水相を酢酸でpH 6へ酸性化しながら固体残渣をクロロホルムと水とに分配した。有機相を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物18a(900 mg、2.76 mmol、96%)を精製せずに次の工程に使用した。
5-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-4-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル18a(835 mg;2.56 mmol)をジオキサン30 mLおよび1N水酸化ナトリウム30 mLの混合物に溶解し、50℃で1時間撹拌した。木炭を混合物へ添加し、さらに0.5時間撹拌後、濾過した。反応混合物をクロロホルム30 mLで洗浄し、水層を0℃へ冷却し、6N塩酸を滴下した。沈殿した固体を濾過し、蒸留水で洗浄し、18-1(675 mg、2.16 mmol、84%)が得られた。
粗製の5-クロロ-6-(5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-ピリジン-2-カルボン酸(実施例「O1」を参照のこと;98 mg、0.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(89mg、0.66 mmol)、2-メトキシ-エチルアミン(57 mg、0.66 mmol)、およびトリエチルアミン(151 mg、1.5 mmol)をTHF 5 mLに溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(127 mg、0.66 mmol)を撹拌溶液に室温で添加した。2時間後、2N塩酸水溶液5 mLを添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をクロロホルム15 mLと飽和炭酸水素ナトリウム15 mLとに分配した。水相をさらなる15 mLのクロロホルムで抽出し、合わせた有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。固体原料を2-プロパノールで結晶化させ、19-1(66 mg、0.15 mmol、56%)が得られた。
2-ヒドロキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボアルデヒド12c(119 mg、0.40 mmol)、1-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-4-メチル-ピペラジン(126 mg、0.48 mmol)、炭酸ナトリウム(170 mg、1.60 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14 mg、0.023 mmol)をDMF 10 mLおよび水5 mLの混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン下において120℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水相を酢酸で中性pHへ酸性化しながら固体残渣をクロロホルムと水とに分配した。有機相を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、98:2クロロホルム/メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾別し、風乾し、20-1(85 mg、0.24 mmol、60%)が得られた。
LC/MS ESI: M+H = 354、Rt: 2.88分;
IRE-1αアッセイ
500 mlのバキュロウイルス感染昆虫細胞培養物から得たグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)とヒトIRE-1αとを含む融合タンパク質(GST-IRE-1α)を、インビトロでIRE-1α活性を測定するために使用することができる。
3μlを、対照プレートの各ウェルへ添加する。プレートを1200 rpmで30秒間再度スピンする。アッセイについての最終濃度は以下である:63 nM IRE-1α基質、5.82 ng IRE-1αタンパク質、および2.5μM試験化合物。
IRE-1αの阻害についてのIC50の測定
表1中に同定される化合物のIRE-1αの阻害についてのIC50を、実施例21に記載の通りに測定した。
キナーゼ選択性アッセイ
本発明の化合物を、10μMの濃度で、86個の異なるキナーゼを阻害するそれらの能力についてアッセイする。アッセイの結果によって、これらの化合物はIRE-1αについて選択的であることが実証される。
細胞ベースのアッセイ
ヒト骨髄腫MM.1s細胞を、2mMジチオトレイトール(DTT)で細胞をストレス負荷にかける前に1.25時間、本発明の化合物と共にインキュベートする。化合物およびDTTと共にさらに45分間(計2時間)後、細胞をTRIZOL(登録商標)(フェノールおよびチオシアン酸グアニジンの単相溶液)で採取し、トータルRNAを、製造業者(Invitrogen)によって指示される通りに調製する。ヒトXBP-1を、IRE-1αによって切除される通常ではない26塩基のイントロンに隣接する下記のプライマーを用いて、RT-PCRによって増幅する:
特異性アッセイに合格する化合物を、骨髄腫細胞における内因性XBP-1スプライシングを使用して、細胞EC50についてアッセイする。XBP-1は、IRE-1αの非常に特異的なエンドリボヌクレアーゼ活性によるXBP-1 mRNAからの26ヌクレオチドイントロンの切除によって調節される。このスプライシング事象は、XBP-1のC末端のORFにおけるフレームシフトを誘導し、不活性33 kD形態ではなくより長い54 kD活性転写因子の翻訳へ至る。このスプライシング事象は、細胞および組織中のXBP-1 mRNAに対するIRE-1α活性を測定するために使用される。
動物モデル/前臨床検証研究
前臨床検証戦略に、多発性骨髄腫異種移植片および化学的ストレス下で正常組織を示す動物モデルの1セットを使用する。前記正常動物モデルを、代用モデルとして使用し、ここでは、化合物の用量関連オンターゲット活性を、標準的なUPR誘導剤、例えば、ツニカマイシンに感受性の組織で確認できる(Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep;13(1d):351-64)。正常なマウス組織はERストレス下になく、従って、XBP-1 mRNAは、不活性な非スプライシング形態として残っている。ツニカマイシンで誘導すると、組織は活性XBP-1 mRNAスプライシングを誘導し、この活性はIRE-1αインヒビターによって抑制される。このオンターゲットERストレス動物モデルは、有用なスクリーニングおよび初期薬物動態ツールである。
RPMI8226異種移植片効力モデル
SCIDマウスを、モデル開発および特性決定の裏付けとして、所望の腫瘍細胞の移植を支持するそれらの能力について評価した。マウスに、静脈内(5)注射するか、または皮下(SC)または腹腔内(IP)移植する。ヒト疾患を模倣する適切な動物モデルを作製するために、当技術分野において周知であるように、3つ全てのアプローチが、改善された移植率および適切な疾患進行について評価されることが望ましい。SC注射は、腫瘍の増殖と効力を測定するのに容易な様式を提供し、IVおよびIP注射は、ヒト腫瘍の広がりのより生理学的に適切なモデルを示す。SC注射は主に側腹部になされ、一方、IV注射は尾静脈に投与される。SCおよびIP注射については手で押さえ、IV注射についてはBroomeマウスレストレーナーを使用する。
異種移植片効力モデルにおいてのIRE-1αインヒビター化合物の評価
異種移植片モデル開発研究(上記)からの結果に基づいて、SCIDマウスに、IP、IVまたはSC経路を介して腫瘍細胞(ヒトRPMI8226骨髄腫細胞)を移植する。マウスを、4〜5週間までの期間、化合物で処置するかまたはモック処置(ビヒクル)する。化合物は、IV、IP、POまたはSC経路を介して投与することができる。いくつかの場合には、動物においてストレスを刺激するために、ツニカマイシンをIP注射によって投与する。このストレスは、腫瘍増殖時の間に動物が受け得るストレスを模倣する。ツニカマイシン注射は、ストレス時の間の腫瘍増殖を模倣し、化合物の有効性を示すバイオマーカー(例えば、XBP-1スプライシング)を、RT-PCR、免疫組織化学、またはウエスタンブロットによって評価することを可能にする。
併用療法
ホモ二量体としてまたはATF-6とのヘテロ二量体としての、XBP-1のスプライシング形態は、ERストレスに順応することに関与する遺伝子を転写的に調節する(Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep;13(1d):351-64)。これらの下流標的の多くは、主要なシャペロン、コシャペロン、およびERのERAD成分である。GRP78およびGRP94などのシャペロンは、およそ数日の半減期を有する安定かつ長寿命のタンパク質である(Wu et al., Dev Cell. 2007 Sep;13(1d):351-64)。従って、IRE-1α/XBP-1インヒビターでの癌の治療は、各サイクルにおいて、5〜6日までの治療を必要とし得る。
化合物No. 12-4はERストレスのモデルにおいてインビボでXPB1スプライシングを阻害する
SCIDマウスをツニカマイシン1mg/kgで腹腔内処置した。2時間後、化合物no. 12-4を、10%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)中の100 mg/kg、50 mg/kg、または25 mg/kg(2時間曝露)という3つの用量の1つで経口投与した。ツニカマイシンへの総曝露は4時間とし、化合物12-4への総曝露は2時間とした。図1Aを参照のこと。
Claims (5)
- 請求項1または2記載の化合物または薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容されるビヒクルと
を含む、薬学的組成物。 - 小胞体ストレス応答に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1または2一項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1または2記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、小胞体ストレス応答に関連する疾患の治療に使用するための、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25769609P | 2009-11-03 | 2009-11-03 | |
US61/257,696 | 2009-11-03 | ||
PCT/US2010/054940 WO2011056744A1 (en) | 2009-11-03 | 2010-11-01 | IRE-1 α INHIBITORS |
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