JPS58225065A - ２−キノロン誘導体 - Google Patents
２−キノロン誘導体Info
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- JPS58225065A JPS58225065A JP57107366A JP10736682A JPS58225065A JP S58225065 A JPS58225065 A JP S58225065A JP 57107366 A JP57107366 A JP 57107366A JP 10736682 A JP10736682 A JP 10736682A JP S58225065 A JPS58225065 A JP S58225065A
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- hydroxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式（１）
で表わされる４−キノロン誘導体、及びその塩に関する
。
。
式中Ｒ’、 Ｒ九 Ｒ’、’ Ｒ”； Ｒ”は同−
若しくは異なって、水素、鎖長１〜８の直鎮の若しくは
分岐した低級アルキル、ハロゲン、鎖長１〜５の直鎖の
若しくは分岐した低級アルコキシ、ニトロ基、シアノ基
、鎖長１〜３の直鎖の若しくは分岐したハロゲン化低級
アルキル、又はＣ０ＯＲ’（Ｒ’は水素、又は鎖長１〜
３の直鎮の若しくは分岐した低級アルキルを示す。）を
示す。但しＲ’、 Ｒ”； Ｒ３，Ｒ１Ｒ’が、同時
にすべて水素である場合を除く。
若しくは異なって、水素、鎖長１〜８の直鎮の若しくは
分岐した低級アルキル、ハロゲン、鎖長１〜５の直鎖の
若しくは分岐した低級アルコキシ、ニトロ基、シアノ基
、鎖長１〜３の直鎖の若しくは分岐したハロゲン化低級
アルキル、又はＣ０ＯＲ’（Ｒ’は水素、又は鎖長１〜
３の直鎮の若しくは分岐した低級アルキルを示す。）を
示す。但しＲ’、 Ｒ”； Ｒ３，Ｒ１Ｒ’が、同時
にすべて水素である場合を除く。
本発明の化合物は、抗アＬ・ルギー作用、虚痰作用３等
を有し、抗、アレルギー剤、鎮咳虚痰剤、喘息治療剤等
の医薬品として有用である。
を有し、抗、アレルギー剤、鎮咳虚痰剤、喘息治療剤等
の医薬品として有用である。
この化合物はこれまでの類似の化合物に比べて経口投与
が可能でありしかも長い薬効持続時間を有する等、優れ
た特徴を有している。
が可能でありしかも長い薬効持続時間を有する等、優れ
た特徴を有している。
近年開発されたクロモグリク酸ナトリウムは、コックス
らによりアレルギー性喘息に有効であると報告されてい
る（Ａｄｖ、ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ、、 ５．１１５
（１９７０） ）。
らによりアレルギー性喘息に有効であると報告されてい
る（Ａｄｖ、ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ、、 ５．１１５
（１９７０） ）。
この化合物は肥満細胞からのケミカルメディエータ−の
放出を抑制するものと考えられている。しかし、この化
合物は経口投与では薬効を示さず、薬効作用持続時間が
短いという欠点を有しでいた。
放出を抑制するものと考えられている。しかし、この化
合物は経口投与では薬効を示さず、薬効作用持続時間が
短いという欠点を有しでいた。
ところが、近年、ケミカルメディエータ−の−っである
Ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏ
ｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ （ＳＲ５−Ａ ）が喘息
発作時に主たる役割を演しることが明らかにされるに伴
って５Ｒ５−Ａの作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有
する特異的な薬物の開発が望まれてきた。
Ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏ
ｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ （ＳＲ５−Ａ ）が喘息
発作時に主たる役割を演しることが明らかにされるに伴
って５Ｒ５−Ａの作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有
する特異的な薬物の開発が望まれてきた。
そこで本発明者らは以上の点を満足する薬物の開発研究
に取り組み鋭意研究の結果、上記した一般式（１）の化
合物が、経口投与が可能で薬効作用持続時間の長い、し
かもＳＩ？Ｓ−Ａ拮抗及び合成阻害作用が極めて強い物
質であることを見出し、本発明を完成するに到った。
に取り組み鋭意研究の結果、上記した一般式（１）の化
合物が、経口投与が可能で薬効作用持続時間の長い、し
かもＳＩ？Ｓ−Ａ拮抗及び合成阻害作用が極めて強い物
質であることを見出し、本発明を完成するに到った。
本明細書において、低級アルキルとは２例えば、メチル
。
。
エチル１プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
。
。
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、な
どが挙げられ１ハロゲンは、弗素、塩素、臭素１沃素を
表わす。
どが挙げられ１ハロゲンは、弗素、塩素、臭素１沃素を
表わす。
低級アルコキシとしては１例えば、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 ｔｅｒｔ
−ブトキシなどが挙げられ、低級ハロゲン化アルキルと
しては９例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる
。
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 ｔｅｒｔ
−ブトキシなどが挙げられ、低級ハロゲン化アルキルと
しては９例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる
。
本発明化合物の代表的な例を以下に列挙する。
３−ヘンシイルー６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−キ
ノロン、３−ペンゾイルー７−クロロー４−ヒドロキシ
−２−キノロン、３−ヘンシイルー８−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−キノロン。
ノロン、３−ペンゾイルー７−クロロー４−ヒドロキシ
−２−キノロン、３−ヘンシイルー８−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−キノロン。
３−ヘンシイルー６．７−シメトキシー４−ヒドロキシ
−２−キノロン、３−ヘンジイル−４−ヒドロキシーフ
ーニトロ−２−キノロン、３−ベンゾイル−６−シアノ
−４−ヒドロキシ−２＝キノロン、３−ヘンシイルー４
−ヒドロキシ−２−キノロン−５−カルボン酸メチル１
３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キノロン−６−
カルボン酸メチル、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−
２−キノロン−７−カルボン酸メチル、 ３−ベンゾ
イル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−８−カルボン酸
メチル、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−５−カルボン酸、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ
−２−キノロン−６−カルボン酸、、、、 ３−ベンゾ
イル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−７−カルボン酸
、 ３−Ｓンゾイルー４−ヒドロキシ−２−キノロン−
８−カルボン酸、３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−６
−メチル−２−キノロン、３−ヘンシイルー４−ヒドロ
キシ−７−メチル−２−キノロン、３−ヘンシイルー４
−ヒドロキシ−８−メチル−２−キノロン、３−ヘンシ
イルー６．７−シメチルー４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン、３−ヘンシイルー６．８−ジメチル−４−ヒドロキ
シ−２−キノロン、３−ヘンシイルー６−イソプロビル
−４−ヒドロキシ−２キノロン、３−ヘンシイルー６−
ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−ヘン
シイルー６−ｎ−へキシル−４−ヒドロキシ−２−キノ
ロン、４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシベンゾイル
）−２−キノロン、 ３− （２−工Ｉ〜キシベンゾイ
ル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、４−ヒドロキシ
−３−（２−イソプロポキシ）−２−キノロン、４−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−キノ
ロン、 ３− （２，４−ジメトキシベンゾイル）−４
−ヒドロキシ−２−キノロン、 ３− （３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、
３− （３，，１−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−キノロン、 ３− （３，
４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ７−ニト
ロ−２−キノロン、 ３− （３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−キノロン
。
−２−キノロン、３−ヘンジイル−４−ヒドロキシーフ
ーニトロ−２−キノロン、３−ベンゾイル−６−シアノ
−４−ヒドロキシ−２＝キノロン、３−ヘンシイルー４
−ヒドロキシ−２−キノロン−５−カルボン酸メチル１
３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キノロン−６−
カルボン酸メチル、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−
２−キノロン−７−カルボン酸メチル、 ３−ベンゾ
イル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−８−カルボン酸
メチル、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−５−カルボン酸、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ
−２−キノロン−６−カルボン酸、、、、 ３−ベンゾ
イル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−７−カルボン酸
、 ３−Ｓンゾイルー４−ヒドロキシ−２−キノロン−
８−カルボン酸、３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−６
−メチル−２−キノロン、３−ヘンシイルー４−ヒドロ
キシ−７−メチル−２−キノロン、３−ヘンシイルー４
−ヒドロキシ−８−メチル−２−キノロン、３−ヘンシ
イルー６．７−シメチルー４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン、３−ヘンシイルー６．８−ジメチル−４−ヒドロキ
シ−２−キノロン、３−ヘンシイルー６−イソプロビル
−４−ヒドロキシ−２キノロン、３−ヘンシイルー６−
ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−ヘン
シイルー６−ｎ−へキシル−４−ヒドロキシ−２−キノ
ロン、４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシベンゾイル
）−２−キノロン、 ３− （２−工Ｉ〜キシベンゾイ
ル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、４−ヒドロキシ
−３−（２−イソプロポキシ）−２−キノロン、４−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−キノ
ロン、 ３− （２，４−ジメトキシベンゾイル）−４
−ヒドロキシ−２−キノロン、 ３− （３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、
３− （３，，１−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−キノロン、 ３− （３，
４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ７−ニト
ロ−２−キノロン、 ３− （３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−キノロン
。
４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロポキシ−５−メト
キシベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３
−（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）−２−キノ
ロン、４−ヒドロキシ−３−（３，４，５−）ジメトキ
シベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−
（２゜４．５−トリメトキシベンゾイル）−２−キノロ
ン、 ３− （２−クロロヘンジイル）−４−ヒドロキ
シ−２−キノロン、 ３− （２−クロルベンゾイル）
−４−ヒドロキシ−６−イソプロビル−２−キノロン。
キシベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３
−（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）−２−キノ
ロン、４−ヒドロキシ−３−（３，４，５−）ジメトキ
シベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−
（２゜４．５−トリメトキシベンゾイル）−２−キノロ
ン、 ３− （２−クロロヘンジイル）−４−ヒドロキ
シ−２−キノロン、 ３− （２−クロルベンゾイル）
−４−ヒドロキシ−６−イソプロビル−２−キノロン。
３−（２−クロルベンゾイル’）−６，８−ジメチル４
−ヒドロキシ−２−キノロン、 ３− （３−クロルベ
ンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−（４
−クロルベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン
、３−（２−ブロモ−４−シアノヘンジイル）−４−ヒ
ドロキシ−２−キノロン、 ３− （３，４−ジクロル
ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、 ３−
（２，５−ジクロル−４−メチルベンゾイル）−４−
ヒドロキシ−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（２
−メチルベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ
−３−（４−メチルベンゾイル）−２−キノロン、 ３
− （２，４−ジメチルベンゾイル）＝４−ヒドロキシ
−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（３−トリフル
オロメチルベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキ
シ−３−（４−イソプロビルヘンジイル）−２−キノロ
ン３４−ヒドロキシ−３−（４−ｎ−ペンチルヘンジイ
ル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（４−ニト
ロヘンジイル）−２−キノロン、４−ヒドロキノー６−
イツブロビルー３−（４−ニトロベンゾイル）−２−キ
ノロン、６，８−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−（４
−ニトロベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシカルボニル・ベンゾイル）−２キ
ノロン、 ３− （４−カルボキシヘンジイル）−４−
ヒドロキン−２−キノロン、４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−３−（２，３，４−）リメトキシヘンゾイル）−２
−キノロン、４−ヒドロキシ−８−メチル−３−（２，
３，４−トリメトキシヘンヅイル）−２−キノロン、４
−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−（２，３，４−）リメ
トキシヘンゾイル）−２−キノロン。
−ヒドロキシ−２−キノロン、 ３− （３−クロルベ
ンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−（４
−クロルベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン
、３−（２−ブロモ−４−シアノヘンジイル）−４−ヒ
ドロキシ−２−キノロン、 ３− （３，４−ジクロル
ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、 ３−
（２，５−ジクロル−４−メチルベンゾイル）−４−
ヒドロキシ−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（２
−メチルベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ
−３−（４−メチルベンゾイル）−２−キノロン、 ３
− （２，４−ジメチルベンゾイル）＝４−ヒドロキシ
−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（３−トリフル
オロメチルベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキ
シ−３−（４−イソプロビルヘンジイル）−２−キノロ
ン３４−ヒドロキシ−３−（４−ｎ−ペンチルヘンジイ
ル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（４−ニト
ロヘンジイル）−２−キノロン、４−ヒドロキノー６−
イツブロビルー３−（４−ニトロベンゾイル）−２−キ
ノロン、６，８−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−（４
−ニトロベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシカルボニル・ベンゾイル）−２キ
ノロン、 ３− （４−カルボキシヘンジイル）−４−
ヒドロキン−２−キノロン、４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−３−（２，３，４−）リメトキシヘンゾイル）−２
−キノロン、４−ヒドロキシ−８−メチル−３−（２，
３，４−トリメトキシヘンヅイル）−２−キノロン、４
−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−（２，３，４−）リメ
トキシヘンゾイル）−２−キノロン。
なお、化合物（１）は１便宜的に ４−ヒドロキシ−２
−キノロン体で表現したが、以下の種々の互変異性体も
取り得る。
−キノロン体で表現したが、以下の種々の互変異性体も
取り得る。
本発明の４−ヒドロキシ−２−キノロン誘導体の合成法
としてては９例えば、一般式（ＩＩ） ｌ（コ Ｃ式中Ｒ’、 Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ４：Ｒ１ｒハ前記ト同
シ。Ｒ’ハ低級７ ル＋ ７１／（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）を表わす。〕で表わされる
化合物を塩基存在下閉環反応に付すことにより得られる
。反応は適当な溶媒（例えばメタノール、 エタノー
ル、ヘンゼン、 トルエン、 キシレン、テトラヒド
ロフラン、 ジメチルホルムアミドなど）で塩基（例
えば。
としてては９例えば、一般式（ＩＩ） ｌ（コ Ｃ式中Ｒ’、 Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ４：Ｒ１ｒハ前記ト同
シ。Ｒ’ハ低級７ ル＋ ７１／（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）を表わす。〕で表わされる
化合物を塩基存在下閉環反応に付すことにより得られる
。反応は適当な溶媒（例えばメタノール、 エタノー
ル、ヘンゼン、 トルエン、 キシレン、テトラヒド
ロフラン、 ジメチルホルムアミドなど）で塩基（例
えば。
金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコ
キシド、ナトリウムトリフェニルメチル、水酸化カリウ
ム、 水酸化カルシウムなど）の存在下 ５０℃〜 １
３０℃で１時間〜１０時間加熱することにより、得られ
る。
キシド、ナトリウムトリフェニルメチル、水酸化カリウ
ム、 水酸化カルシウムなど）の存在下 ５０℃〜 １
３０℃で１時間〜１０時間加熱することにより、得られ
る。
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、一般式［１１［
）〔式中、 ｒｒ、 Ｒ’：’Ｒ’は前記と同じ。
）〔式中、 ｒｒ、 Ｒ’：’Ｒ’は前記と同じ。
〕と一般式（ＩＶ）ｌ
〔式中、 Ｒ’、 Ｒ”、 Ｒ３は前記と同じ。
Ｒ７は水素又は低級アルキル（例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチルなど）を表わす。〕の化合物をＲ７が
低級アルキルの場合、 １３０〜２５０℃で１〜２４
時間反応さセることにより得られる。Ｒ９が水素（塩の
場合も含む。）の場合、化合物（Ｉｔ）は化合物（１）
と化合物（ｒＶ）を適当な溶媒中（例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド、ジエチルフォスフォリルシアナイ
ド、ジフェニルフォスフオイルアジドなど）の存在下、
０〜５０℃で３〜２４時間反応させることによっても得
られる。
プロピル、ブチルなど）を表わす。〕の化合物をＲ７が
低級アルキルの場合、 １３０〜２５０℃で１〜２４
時間反応さセることにより得られる。Ｒ９が水素（塩の
場合も含む。）の場合、化合物（Ｉｔ）は化合物（１）
と化合物（ｒＶ）を適当な溶媒中（例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド、ジエチルフォスフォリルシアナイ
ド、ジフェニルフォスフオイルアジドなど）の存在下、
０〜５０℃で３〜２４時間反応させることによっても得
られる。
又９本発明化合物は一般式〔■〕
ｎ＋＋
〔式中Ｒ＋、 Ｒ５は前記と同じ。〕と一般式（Ｖｌ）
〔式中Ｒ１，Ｒ’Ｌ； ＲＡは前記と同し。〕で表わさ
れる安息香酸クロリドをルイス酸（例えば塩化アルミ、
五塩化アンチモン。
〔式中Ｒ１，Ｒ’Ｌ； ＲＡは前記と同し。〕で表わさ
れる安息香酸クロリドをルイス酸（例えば塩化アルミ、
五塩化アンチモン。
塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四
塩化チタンなど）存在下、適当な溶媒中（例えばニトロ
ヘンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、四塩化炭素、ｌ
、２−ジクロロエタンなど）で室温〜１５０℃で２〜２
０時間 フリーゾルタラフッ（Ｆｒｉｅｄｅｌ −Ｃｒ
ａｆｔｓ ）反応に付すことによっても得られる又、化
合物（１）は化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）より、一般
式〔■〕 − 〔式中Ｒ１，Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ＋：Ｒ５は前記と同じ
。〕に導き、フリース（Ｆｒｉｅｓ ）転位に付すこと
によっても得られる。
塩化チタンなど）存在下、適当な溶媒中（例えばニトロ
ヘンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、四塩化炭素、ｌ
、２−ジクロロエタンなど）で室温〜１５０℃で２〜２
０時間 フリーゾルタラフッ（Ｆｒｉｅｄｅｌ −Ｃｒ
ａｆｔｓ ）反応に付すことによっても得られる又、化
合物（１）は化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）より、一般
式〔■〕 − 〔式中Ｒ１，Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ＋：Ｒ５は前記と同じ
。〕に導き、フリース（Ｆｒｉｅｓ ）転位に付すこと
によっても得られる。
一般式（Ｖ）で表わされる４−ヒドロキシ−２−キノロ
ンは一般式〔■〕 〔式中Ｒ”、 閾Ｒ’は前記と同じ。〕で表わされる
Ｎ−アセチルアントラニル酸エステルに塩基（例えば金
属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムトリフェ
ニルメチル、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）
の存在下、適当な溶媒中。
ンは一般式〔■〕 〔式中Ｒ”、 閾Ｒ’は前記と同じ。〕で表わされる
Ｎ−アセチルアントラニル酸エステルに塩基（例えば金
属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムトリフェ
ニルメチル、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）
の存在下、適当な溶媒中。
（例えばメタノール、エタノール、ヘンゼン、トルエン
、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドなど）で５０〜１３０’Ｃで １〜１２時間加熱する
ことにより得られる。
、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドなど）で５０〜１３０’Ｃで １〜１２時間加熱する
ことにより得られる。
又、化合物（Ｖ）は一般式（ＩＸ）
４
〔式中Ｒ＋、Ｒ５は前記と同じ。〕で表わされるマロン
酸モノアニリドを適当な脱水閉環剤（例えばポリリン酸
、濃硫酸など）中で１００〜２００℃で２〜２４時間反
応させることによっても得られる。
酸モノアニリドを適当な脱水閉環剤（例えばポリリン酸
、濃硫酸など）中で１００〜２００℃で２〜２４時間反
応させることによっても得られる。
その他、マロン酸ビスアニリドを減圧下、２５０〜３５
０℃に加熱する方法、アントラニル酸エステルにジケテ
ンを反応させる方法、アントラニル酸を無水酢酸中加熱
する方法、３〜力ルボキシメチルヘンゾイソオキサゾー
ルより合成する方法３２−メチル−３，１−ヘンジオキ
サジン−４−オンにキシレン中ナトリウムアルコキシド
を作用させる方法などによっても化合物（Ｖ）は得られ
る。
０℃に加熱する方法、アントラニル酸エステルにジケテ
ンを反応させる方法、アントラニル酸を無水酢酸中加熱
する方法、３〜力ルボキシメチルヘンゾイソオキサゾー
ルより合成する方法３２−メチル−３，１−ヘンジオキ
サジン−４−オンにキシレン中ナトリウムアルコキシド
を作用させる方法などによっても化合物（Ｖ）は得られ
る。
又１本発明の４−ヒドロキシ−２−キノロン誘導体はア
ニリンにベンゾイルマロン酸エステルをニトロヘンゼン
中で加熱反応させることによって一工程で合成すること
もできる。 ＼上記のようにして得られる４−ヒドロ
キシ−２−キノロン誘導体は常法により例えば再結晶、
クロマトグラフィーなどを行なうことにより容易に単離
精製することができる。
ニリンにベンゾイルマロン酸エステルをニトロヘンゼン
中で加熱反応させることによって一工程で合成すること
もできる。 ＼上記のようにして得られる４−ヒドロ
キシ−２−キノロン誘導体は常法により例えば再結晶、
クロマトグラフィーなどを行なうことにより容易に単離
精製することができる。
かくして製造される本発明化合物は５通常の医薬的に許
容され得る塩基化合物と容易に塩を形成させることがで
きる。
容され得る塩基化合物と容易に塩を形成させることがで
きる。
該塩基性化合物としては３例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸アルミニウム、水酸化カルシウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、などの無機塩基性化合物１モルホ
リン、ピペリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基化
合物が挙げられ、また塩基性アミノ酸も含む。
水酸化カリウム、水酸アルミニウム、水酸化カルシウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、などの無機塩基性化合物１モルホ
リン、ピペリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基化
合物が挙げられ、また塩基性アミノ酸も含む。
本発明化合物の抗喘息薬としての効力はラットにおける
受動的皮膚過敏症試験（ＰＣＡ）及びモルモットの回腸
を用いて抗Ｓｌ？Ｓ−Ａ作用を測定することにより評価
した。
受動的皮膚過敏症試験（ＰＣＡ）及びモルモットの回腸
を用いて抗Ｓｌ？Ｓ−Ａ作用を測定することにより評価
した。
試験法（ＰＣＡ）
（ｉ）同種細胞固着性抗体（ｈｏｍｏｃｙｔｏｔｒｏｐ
ｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ）を豊富に含む抗血清を多用
および奥付が行なったと同様の方法で調製した。 （Ｊ
、Ｉｍｍｕｎｏｌ、 １０６巻（１９７１年） 、 １
００２頁参照〕すなわち体重１８０〜２００ｇのウィス
ター系ラットに５ｔｒｅｊａｎおよびＣａｍｐｂｅｌｌ
（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、９Ｂ＠（１９７１年）。
ｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ）を豊富に含む抗血清を多用
および奥付が行なったと同様の方法で調製した。 （Ｊ
、Ｉｍｍｕｎｏｌ、 １０６巻（１９７１年） 、 １
００２頁参照〕すなわち体重１８０〜２００ｇのウィス
ター系ラットに５ｔｒｅｊａｎおよびＣａｍｐｂｅｌｌ
（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、９Ｂ＠（１９７１年）。
８９３頁〕ならびにＲ１５ｅｎ （Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、 ７５巻（１９５３年） 、 ４５９３
頁〕らの方法により調製したＤＮＰ−Ａｓ （２，４−
ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｃ
ａｒｉｓ ｅｘｔｒａｃｔ ）のＩＢ（蛋白量として）
と百日咳ワクチンｌＸｌ０ 個を足踏に４分して投与
した。５日後再びＤＮＰ−＾ｓ ０．５ｍｇを単独で背
部筋肉内に投与した。初回免疫より２８日目にエーテル
麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清を−８０
”ｃに貯蔵し、使用時にとがして用いた。
ｅｍ、Ｓｏｃ、 ７５巻（１９５３年） 、 ４５９３
頁〕らの方法により調製したＤＮＰ−Ａｓ （２，４−
ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｃ
ａｒｉｓ ｅｘｔｒａｃｔ ）のＩＢ（蛋白量として）
と百日咳ワクチンｌＸｌ０ 個を足踏に４分して投与
した。５日後再びＤＮＰ−＾ｓ ０．５ｍｇを単独で背
部筋肉内に投与した。初回免疫より２８日目にエーテル
麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清を−８０
”ｃに貯蔵し、使用時にとがして用いた。
（ｉｉ ）被検化学物の効果は次のようにして調べた。
（ｉ）の方法でえられた抗血清を生理食塩水にて１倍々
希釈し、それぞれの希釈液０．０５ｍ１を体重１４０−
１６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与した。
希釈し、それぞれの希釈液０．０５ｍ１を体重１４０−
１６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与した。
７２時間後蛋白質として２ｍｇのＤＮＰ−Ａｓとエバン
スブルー（Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ）２、５ｍｇを生理食
塩水１ｎｌｌに熔解したものを静脈内に５１／Ｋｇの割
合で投与した。抗原液投与後３０分にて動物を屠殺し、
抗血清を投与した個所に生じた青色スポットの直径を測
定した。スポットが雷に１Ｏｎ＋ｍ以上を示ず抗血清の
希釈液を用いて前記に準じた方法でＰＣＡ試験を行ない
。
スブルー（Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ）２、５ｍｇを生理食
塩水１ｎｌｌに熔解したものを静脈内に５１／Ｋｇの割
合で投与した。抗原液投与後３０分にて動物を屠殺し、
抗血清を投与した個所に生じた青色スポットの直径を測
定した。スポットが雷に１Ｏｎ＋ｍ以上を示ず抗血清の
希釈液を用いて前記に準じた方法でＰＣＡ試験を行ない
。
被検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を
背部２ケ所に投与した。被検化学物は抗原液投与の１時
間前に１０ｍｇ／ Ｋｇ経口投与した。屠殺した動物の
反応部の皮膚より、 Ｂａａｃｋおよび５ｔｅｉｎｅｔ
ｚの方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｅｘｐ Ｔｈｅｒ
１３１＠（１９６１年”） ４００頁〕に準じて漏出色
素を抽出して色素量を測定した。抑制率は次式に従い箆
出した。
背部２ケ所に投与した。被検化学物は抗原液投与の１時
間前に１０ｍｇ／ Ｋｇ経口投与した。屠殺した動物の
反応部の皮膚より、 Ｂａａｃｋおよび５ｔｅｉｎｅｔ
ｚの方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｅｘｐ Ｔｈｅｒ
１３１＠（１９６１年”） ４００頁〕に準じて漏出色
素を抽出して色素量を測定した。抑制率は次式に従い箆
出した。
抑制率−（１−Ａ’／Ａ） ｘ １００ただしＡ′は
被検薬物処理群の色素量、Ａは対照群の色素量を表わす
。
被検薬物処理群の色素量、Ａは対照群の色素量を表わす
。
抗５Ｒ３−八 （Ｓｌｏｉｙ Ｒｅａｃｔｉｎｇ
５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ａｍａｐｈｙｌａｘ
ｉｓ）作用 体重３００ｇ〜３５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモ
ットを屠殺後直ちに回盲部より １．０ａｎ〜１．５ｃ
ｍ０回腸を摘出し。
５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ａｍａｐｈｙｌａｘ
ｉｓ）作用 体重３００ｇ〜３５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモ
ットを屠殺後直ちに回盲部より １．０ａｎ〜１．５ｃ
ｍ０回腸を摘出し。
ａｔｒｏｐｉｎｅ １０ ｇ／ ｍｌおよびｐｙｒｉ
ｌａｍｉｎｓ １０ ｇ ／ｍｌを含むｌ０ｍ１ Ｔ
ｙｒｏｄｅ液（９５％Ｏ，，５％ｃｏ、飽和）中に懸垂
した。感作したモルモット肺を用いて作製した ５Ｒ３
−Ａ （ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ５ｍｇと等収縮を示す５
Ｒ３−へ量をｌ ｕｎｉｔとした＞ ２０ｕｎｉｔを作
用させて惹起する収縮に対して５分前に処理した被検薬
物の拮抗作用を ％５ｏｔｏｎｉｃ ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒを介して記録測定した。
ｌａｍｉｎｓ １０ ｇ ／ｍｌを含むｌ０ｍ１ Ｔ
ｙｒｏｄｅ液（９５％Ｏ，，５％ｃｏ、飽和）中に懸垂
した。感作したモルモット肺を用いて作製した ５Ｒ３
−Ａ （ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ５ｍｇと等収縮を示す５
Ｒ３−へ量をｌ ｕｎｉｔとした＞ ２０ｕｎｉｔを作
用させて惹起する収縮に対して５分前に処理した被検薬
物の拮抗作用を ％５ｏｔｏｎｉｃ ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒを介して記録測定した。
被検薬の抑制率（％）−（１−Ａ’／Ａ） Ｘ １０
０ただし八′は被検薬＋５Ｒ５−Ａの収縮高、＾は５Ｒ
５−Ａの収縮高で算出した （以下余白） 第１表 ８ ）（７−ＣＩ １６．５ ２６
．２１０ Ｈ７−ＮＯλ ３３．４． ２
２．３３ Ｈ５−５−Ｃ０Ｏ２６，９２６，４１
３Ｈ８−８−Ｃ０Ｏ２５，７１９，８１６Ｈ８−ＣＯ０
Ｉ＋ ３０．９ ２２．４１７ Ｈ６
−Ｍｅ ３５．４ ２１．９１８
Ｈ７−Ｍｅ ２６．０ ２１．３１９
Ｈ８−Ｍｅ ２９．６ １９．０２０
Ｈ６，７期ｅル １７．４
２３．５２２ Ｈ６−ｎ−Ｃ４Ｈｑ
１７．４ ３９．５２３ Ｈ６−ｎ−Ｃ６
１１，５１３，１Ｂ３．３ （３２，Ｂ）２４ ２’
−ＯＭｅ Ｈ２４，７２０，２２Ｂ ２’、
４’−（ＯＭｅ）、 Ｈ”’ ２１．２
４２．９ｐｃ、＾ ｌ０Ｍ５Ｒ５−八
％ ）％ （＋ｌＩ臆−」■＞、３ ＲＪゞ
抑制率％ ■制率％２ ３’、 ４’−（ＯＭ
ｅｌよ Ｈ２５，５２４，２２９３’、４’−（ＯＭ
ｅＪ、 ６−Ｍｅ 、１２．１ ４２
．１３０ ３’、４’（ＯＭｅＪ、 １−
ＮＯ，１８，７，２６，７３１３’、４’−（ＯＭｅ入
８−Ｍｅ ２０．４
２０．５３２ ２：３ ：４’−（ＯＭｅ）ｓ
Ｈ１６，３１００（８３，３）３５ ２’
−ＣＩ Ｈ４５，６３２，６３６２’−ＣＩ
６−ｉ−Ｃ，Ｈ７１２，４６０，０３Ｔ
２’−ＣＩ ６．８（Ｍｅｌ、
２０．８ ２８．３３９
４１ ｃ＋ Ｈ１９，８２７
，０４６４’−ｎ−ＣｙｌｌＨＨ３，２２６，９４７４
−Ｎｏ、 Ｈ４９，４２２，０４８４’−Ｎｏえ
ｅ−ｔ−ｃ、ｏ９Ｂ、６ ２９．８５１
４’−ＣＯＯＭｅ Ｈ７，４５０，，０５５Ｈ６−
ｎ−ｈｅｘｙｌ １５．２ ９１．２（ナト
リウム塩） ５６ ＩＩ 、 ６−ｎ−ｈｅｘｙｌ １３．
６ ８５．６−（カルシウム塩＞ □□−□ （）内は１０’Ｈの場合 急性毒性は雄性マウスに４０００ ｍｇ／ ｋｇを経口
投与して２週間観察した。 １群４匹を用い、死亡数を
分子に示した。他の実施例化合物は２０００ ｍｇ／
ｋｇでいずれも０／４であった。
０ただし八′は被検薬＋５Ｒ５−Ａの収縮高、＾は５Ｒ
５−Ａの収縮高で算出した （以下余白） 第１表 ８ ）（７−ＣＩ １６．５ ２６
．２１０ Ｈ７−ＮＯλ ３３．４． ２
２．３３ Ｈ５−５−Ｃ０Ｏ２６，９２６，４１
３Ｈ８−８−Ｃ０Ｏ２５，７１９，８１６Ｈ８−ＣＯ０
Ｉ＋ ３０．９ ２２．４１７ Ｈ６
−Ｍｅ ３５．４ ２１．９１８
Ｈ７−Ｍｅ ２６．０ ２１．３１９
Ｈ８−Ｍｅ ２９．６ １９．０２０
Ｈ６，７期ｅル １７．４
２３．５２２ Ｈ６−ｎ−Ｃ４Ｈｑ
１７．４ ３９．５２３ Ｈ６−ｎ−Ｃ６
１１，５１３，１Ｂ３．３ （３２，Ｂ）２４ ２’
−ＯＭｅ Ｈ２４，７２０，２２Ｂ ２’、
４’−（ＯＭｅ）、 Ｈ”’ ２１．２
４２．９ｐｃ、＾ ｌ０Ｍ５Ｒ５−八
％ ）％ （＋ｌＩ臆−」■＞、３ ＲＪゞ
抑制率％ ■制率％２ ３’、 ４’−（ＯＭ
ｅｌよ Ｈ２５，５２４，２２９３’、４’−（ＯＭ
ｅＪ、 ６−Ｍｅ 、１２．１ ４２
．１３０ ３’、４’（ＯＭｅＪ、 １−
ＮＯ，１８，７，２６，７３１３’、４’−（ＯＭｅ入
８−Ｍｅ ２０．４
２０．５３２ ２：３ ：４’−（ＯＭｅ）ｓ
Ｈ１６，３１００（８３，３）３５ ２’
−ＣＩ Ｈ４５，６３２，６３６２’−ＣＩ
６−ｉ−Ｃ，Ｈ７１２，４６０，０３Ｔ
２’−ＣＩ ６．８（Ｍｅｌ、
２０．８ ２８．３３９
４１ ｃ＋ Ｈ１９，８２７
，０４６４’−ｎ−ＣｙｌｌＨＨ３，２２６，９４７４
−Ｎｏ、 Ｈ４９，４２２，０４８４’−Ｎｏえ
ｅ−ｔ−ｃ、ｏ９Ｂ、６ ２９．８５１
４’−ＣＯＯＭｅ Ｈ７，４５０，，０５５Ｈ６−
ｎ−ｈｅｘｙｌ １５．２ ９１．２（ナト
リウム塩） ５６ ＩＩ 、 ６−ｎ−ｈｅｘｙｌ １３．
６ ８５．６−（カルシウム塩＞ □□−□ （）内は１０’Ｈの場合 急性毒性は雄性マウスに４０００ ｍｇ／ ｋｇを経口
投与して２週間観察した。 １群４匹を用い、死亡数を
分子に示した。他の実施例化合物は２０００ ｍｇ／
ｋｇでいずれも０／４であった。
実施例隘 死亡率
１０ ０／４
１３１／４
１６ ０／４
１９ ０／４
２３ ０／ ４
３２ ０／４
３５ ０／ ４
４７ ０／４
本発明化合物の投与方法としては１通常、経口投与の場
合には、１回１〜１０００ｍｇを１日 １〜３回投与、
直腸内投与の場合は、 １回１〜５００ｎ＋ｇを１日
１〜３回投与、吸入の場合には１回 １〜１００ｍｇを
１日 ２〜３回気管支に投与、静脈内注射の場合には
１〜５０ｍｇを１日３〜４回投与、鼻腔内投与の場合に
は１回０．１〜ｂ は１回０．１〜５０ｍｇを１日 ３〜４回投与、軟膏剤
としては１回１−１００ｍｇを１日 ２〜３回投与する
とよいが１体重、症状等により、これらの範囲以外でも
用い得る。
合には、１回１〜１０００ｍｇを１日 １〜３回投与、
直腸内投与の場合は、 １回１〜５００ｎ＋ｇを１日
１〜３回投与、吸入の場合には１回 １〜１００ｍｇを
１日 ２〜３回気管支に投与、静脈内注射の場合には
１〜５０ｍｇを１日３〜４回投与、鼻腔内投与の場合に
は１回０．１〜ｂ は１回０．１〜５０ｍｇを１日 ３〜４回投与、軟膏剤
としては１回１−１００ｍｇを１日 ２〜３回投与する
とよいが１体重、症状等により、これらの範囲以外でも
用い得る。
本発明化合物は以下に述べる方法で製剤組成物に適用す
ることができる。このような製剤組成物は任意所要の製
薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に供す
ることができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適
な形態で提供されるのが望ましいが、これに限定されず
非経口的に投与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、丸剤
、顆粒剤及びカプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤
）が単位量投与形態の例であり、結合剤１例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント
、またはポリビニルピロリドン、ボ１尤ビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
ることができる。このような製剤組成物は任意所要の製
薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に供す
ることができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適
な形態で提供されるのが望ましいが、これに限定されず
非経口的に投与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、丸剤
、顆粒剤及びカプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤
）が単位量投与形態の例であり、結合剤１例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント
、またはポリビニルピロリドン、ボ１尤ビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カ
ルボ。
ルボ。
キシメチルセルロースナトリウム等、賦形剤１例えば、
乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウム、ソ
ルビットまたは結晶セルロース等、湯沢剤１例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ールまたはシリカ等、崩壊剤９例えば、馬鈴薯澱粉、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス等、あるいは許容し得る湿潤剤１例えば、ラウリル硫
酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有してもよい。
乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウム、ソ
ルビットまたは結晶セルロース等、湯沢剤１例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ールまたはシリカ等、崩壊剤９例えば、馬鈴薯澱粉、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス等、あるいは許容し得る湿潤剤１例えば、ラウリル硫
酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有してもよい。
錠剤は周知の方法でコーティングしてもよい。又、軟カ
プセル剤においては、慣用される植物油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン等のビヒクルを含有してもよく
１次に述べる油性の懸濁液、溶液等を含有しても良く、
又、界面活性剤等のｉｆｉ／ＩＩ剤を含有してもよい。
プセル剤においては、慣用される植物油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン等のビヒクルを含有してもよく
１次に述べる油性の懸濁液、溶液等を含有しても良く、
又、界面活性剤等のｉｆｉ／ＩＩ剤を含有してもよい。
液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他、であってもよく、あるいは、使用
する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる凍
結乾燥物を含む乾燥生成物であってもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤１例えば、！ｇ濁化
剤１例えば１メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
トル、ポリビニルアルコール、アカシア、トラガント、
ゼラチン、アルギン酸ソーダ等、乳化剤、例えば、レシ
チン１ソルビタン、脂肪酸エステル類、またはアラビア
ゴム、トラガント等、湿潤剤１例えば、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、水素添加ヒマシ浦のポリオキシエチレン
誘導体、非水性ビヒクル、例えば、ゴマ油、ダイズ油等
の植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールまたはエチルアルコール、防腐剤１例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ρ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルまたはソルビン酸。
リキシル剤、その他、であってもよく、あるいは、使用
する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる凍
結乾燥物を含む乾燥生成物であってもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤１例えば、！ｇ濁化
剤１例えば１メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
トル、ポリビニルアルコール、アカシア、トラガント、
ゼラチン、アルギン酸ソーダ等、乳化剤、例えば、レシ
チン１ソルビタン、脂肪酸エステル類、またはアラビア
ゴム、トラガント等、湿潤剤１例えば、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、水素添加ヒマシ浦のポリオキシエチレン
誘導体、非水性ビヒクル、例えば、ゴマ油、ダイズ油等
の植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールまたはエチルアルコール、防腐剤１例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ρ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルまたはソルビン酸。
■゛味剤して単シロップ、蔗糖、ソルビット、マンニッ
トを含有してもよい。 直腸投与用の基剤としてはカカ
オ脂、トリグリセライド（ウィデプゾル〔登録商標〕）
等の油脂性基剤又はポリエチレングリコール等の水溶性
基剤が用いられる。また植物油に懸濁してゼラチンカプ
セルとしたいわゆるレフタルカプセルも用いられる。
トを含有してもよい。 直腸投与用の基剤としてはカカ
オ脂、トリグリセライド（ウィデプゾル〔登録商標〕）
等の油脂性基剤又はポリエチレングリコール等の水溶性
基剤が用いられる。また植物油に懸濁してゼラチンカプ
セルとしたいわゆるレフタルカプセルも用いられる。
これらの製剤は通常用いられる方法、形態で持効性の製
剤とすることもでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。
剤とすることもでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。
本発明の有効成分の−又は二辺上は一般に製剤中に全組
成物ノ約０．ｔ〜９９％ 、１ｆｆｉ常０．５〜９０％
合有させるのがよい。次に本発明化合物を主成分とする
製剤例を挙げて説明する。
成物ノ約０．ｔ〜９９％ 、１ｆｆｉ常０．５〜９０％
合有させるのがよい。次に本発明化合物を主成分とする
製剤例を挙げて説明する。
賢遡（ＩＩ
以下に示す組成で実施例３２の化合物と賦形剤とを均一
に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填することにより調
製する。
に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填することにより調
製する。
実施例３２の化合物 ５０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ乳糖
８４ｎ＋ｇ 澱粉 ４０ｍｇ タルク ５ｍｇ 総重量 ２００ｎ＋ｇ ／カプセル粉末化した実
施例３５の化合物１００ｍｇ、乳ＩＪ！ｉ １００ｍｇ
、結晶セルロース７５ｍｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｍｇを
混合し、ポリビニルアルコール１０ｎ＋ｇより調製した
結合剤液を加えて練合し、 １６メソシユの篩を通し
８粒状化した後、乾燥し、さらに１６メソシユの篩で整
粒する。次いでこの顆粒をステアリン酸マグネシウム３
ｍｇ及びタルク ７ｍｇと共に混合し、打錠して錠剤と
する。得られた錠剤は必要に応じて１例えば通常用いら
れる被膜基剤あるいは白糖等でコーティングしてもよい
。
８４ｎ＋ｇ 澱粉 ４０ｍｇ タルク ５ｍｇ 総重量 ２００ｎ＋ｇ ／カプセル粉末化した実
施例３５の化合物１００ｍｇ、乳ＩＪ！ｉ １００ｍｇ
、結晶セルロース７５ｍｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｍｇを
混合し、ポリビニルアルコール１０ｎ＋ｇより調製した
結合剤液を加えて練合し、 １６メソシユの篩を通し
８粒状化した後、乾燥し、さらに１６メソシユの篩で整
粒する。次いでこの顆粒をステアリン酸マグネシウム３
ｍｇ及びタルク ７ｍｇと共に混合し、打錠して錠剤と
する。得られた錠剤は必要に応じて１例えば通常用いら
れる被膜基剤あるいは白糖等でコーティングしてもよい
。
以下実施例を掲げて本発明をより具体的に説明する。
実施例Ｉ
Ｌ↑詠タ乙介化二リす−冬Ｐ−火皿±二左」−町虚蓬６
（立−１”／唐１（２アミノ−５クロロ安息香酸エチル
６．０ｇにベン゛〕゛イル酢酸エチル６．４ｇを加え、
１８０〜１９０℃で１０時間加熱する。冷却後析出した
結晶を濾取し、メタノールで洗浄する。無色針状晶とし
て２−ヘンシイルアセチルアミノ−５−クロロ安息香酸
エチル５．１ｇを得た。エタノール２００ｍ１＆と金属
−ノ・トリウム ６４０ｍｇを加え１次いで２−ヘンシ
イルアセチルアミする。冷却後氷水中に注入し，１０％
塩酸水溶液でｐＨ ３とし，析出した結晶を濾取する。
（立−１”／唐１（２アミノ−５クロロ安息香酸エチル
６．０ｇにベン゛〕゛イル酢酸エチル６．４ｇを加え、
１８０〜１９０℃で１０時間加熱する。冷却後析出した
結晶を濾取し、メタノールで洗浄する。無色針状晶とし
て２−ヘンシイルアセチルアミノ−５−クロロ安息香酸
エチル５．１ｇを得た。エタノール２００ｍ１＆と金属
−ノ・トリウム ６４０ｍｇを加え１次いで２−ヘンシ
イルアセチルアミする。冷却後氷水中に注入し，１０％
塩酸水溶液でｐＨ ３とし，析出した結晶を濾取する。
ジメチルホルムアミドメタノールより再結晶して， ｍ
．ｐ．３００°Ｃ以上の淡黄色針状晶として３−ヘンシ
イルー６−クロル−４−ヒドロキシ−２−キノロン１．
９ｇを得た。
．ｐ．３００°Ｃ以上の淡黄色針状晶として３−ヘンシ
イルー６−クロル−４−ヒドロキシ−２−キノロン１．
９ｇを得た。
元素分析値 Ｃ６Ｈ，、４ １ Ｎ Ｏ，として計
算値（％） Ｃ ６４．１２ Ｈ ３．３６
Ｎ ４．６７分析値（％）Ｃ ６４．３８ Ｈ
３．’１４ Ｎ ４．５９実施例２ 旦−−−−（ジ、牛二≧艷，（−）ヨ１−イご）−イご
７１イ ル） −４−一古ヒ】遜Ｊ已２１」イ二ニタＩ
ー±二イーＰーイー アントラニール酸エチル１．４４ｇと３．４−ジメトキ
シベンゾイル酢酸エチル２．２ｇをキシレン１００ｍｌ
に溶解し，ナトリウムエトキシド２０Ｏｎ＋ｇを加え，
５時間加熱還流する。冷却後析出する結晶を濾取してメ
タノールより再結晶すれば。
算値（％） Ｃ ６４．１２ Ｈ ３．３６
Ｎ ４．６７分析値（％）Ｃ ６４．３８ Ｈ
３．’１４ Ｎ ４．５９実施例２ 旦−−−−（ジ、牛二≧艷，（−）ヨ１−イご）−イご
７１イ ル） −４−一古ヒ】遜Ｊ已２１」イ二ニタＩ
ー±二イーＰーイー アントラニール酸エチル１．４４ｇと３．４−ジメトキ
シベンゾイル酢酸エチル２．２ｇをキシレン１００ｍｌ
に溶解し，ナトリウムエトキシド２０Ｏｎ＋ｇを加え，
５時間加熱還流する。冷却後析出する結晶を濾取してメ
タノールより再結晶すれば。
ｍ．ｐ． ２３５〜２３６℃の淡黄色針状晶として３−
（３．４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ
−２−キノロン０．５ｇを得た。
（３．４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ
−２−キノロン０．５ｇを得た。
元素分析値 ＣｌｆＨｌｇＮ ０５として計算値（
％） Ｃ ６６、４５ Ｈ ４．６５ Ｎ
４．３１分析値（％”） Ｃ Ｂ６．１７ ８
４．６９ Ｎ ４．０１実施例３ ３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２ キノロン−５−
カルボン酸メチル ３−アミノフタル酸ジメチル２．１ｇ 、ヘンジイル酢
＠１．４ｇジシクロへキシルカルボジイミド２．９ｇを
テトラヒドロフラン１５ｍｌにとかし，室温で１８時間
還流する。不溶物を濾取し，濾液を濃縮してｍ．ｐ．１
００〜１０３℃の無色結晶として３−ヘンシイルアセチ
ルアミノフタル酸ジメチル１．９ｇをメタノール３０印
１にとかし，水素化ナトリウム０．４８ｇを加え４時間
加熱還流する。冷却後．希塩酸を加えｐｌ（３として．
析出した結晶を濾を゛する。メタノールより再結晶し，
・ｉｍ．ｐ． ２６３〜２６５℃の淡黄色
針状晶として３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キ
ノロン−５−カルボン酸メチル１．３ｇを得た。
％） Ｃ ６６、４５ Ｈ ４．６５ Ｎ
４．３１分析値（％”） Ｃ Ｂ６．１７ ８
４．６９ Ｎ ４．０１実施例３ ３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２ キノロン−５−
カルボン酸メチル ３−アミノフタル酸ジメチル２．１ｇ 、ヘンジイル酢
＠１．４ｇジシクロへキシルカルボジイミド２．９ｇを
テトラヒドロフラン１５ｍｌにとかし，室温で１８時間
還流する。不溶物を濾取し，濾液を濃縮してｍ．ｐ．１
００〜１０３℃の無色結晶として３−ヘンシイルアセチ
ルアミノフタル酸ジメチル１．９ｇをメタノール３０印
１にとかし，水素化ナトリウム０．４８ｇを加え４時間
加熱還流する。冷却後．希塩酸を加えｐｌ（３として．
析出した結晶を濾を゛する。メタノールより再結晶し，
・ｉｍ．ｐ． ２６３〜２６５℃の淡黄色
針状晶として３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キ
ノロン−５−カルボン酸メチル１．３ｇを得た。
元素分析値 Ｃ，ｇＨ，ぺ０５としてｄｌ算値（％
） Ｃ ６６、８７ Ｈ 、４．０５ Ｎ
４．３３分析値（％）Ｃ ６６、９９ Ｈ ３．８
０ Ｎ ４．０３実施例４ ３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キノロン−５−
カルボン酸３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キノ
ロン−５−カルボン酸メチル０．６ｇに水酸化ナトリウ
ム１．５ｇ， 水３０ｍ ｌ 、シソチルスルホキシ
ド３０ｍ ｌを加え，１００〜１２０℃で３時間攪拌し
．冷却後希塩酸を加え酸性にし，析出した結晶を濾取し
た。ｍ．１．３００℃以上の無色粉末として ３−ヘン
ジイル４−ヒドロキシ−２−キノロン−５−カルボン酸
０．５４ｇを得た元素分析値 ＣＩ，ＨｔｌＮ Ｏ
ｙとして計算値（％）Ｃ ６６、０２ Ｈ ３．５
９ Ｎ ４．５３分析値（％） Ｃ ６６、９９
Ｈ ３．４７ Ｎ ４．４１実施例５ どＺ ｐ−イソプロピルアニリン １３．５ｇとマロン酸ジエ
チルｌＯＯｇを１７５〜１８０℃で２時間加熱後過剰の
マロン酸ジエチルを減圧にて留去し，残渣に水酸化カリ
ウム８ｇとメタノール３００ｍ ｌを加え３時間加熱還
流する。メタノールを留去後残渣を水にとかし，希塩酸
にて酸性とし，析出した結晶を濾取する。得られた結晶
１６．３ｇを１００ｇのポリリン酸中で１６０℃ ４時
間加熱する。氷水中に投入す析出した結晶を濾取し水洗
する。ｍ．ｐ．３００℃以上の淡褐色結晶として４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロビル−２−キノロンｌ１ｇを得
た。
） Ｃ ６６、８７ Ｈ 、４．０５ Ｎ
４．３３分析値（％）Ｃ ６６、９９ Ｈ ３．８
０ Ｎ ４．０３実施例４ ３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キノロン−５−
カルボン酸３−ヘンシイルー４−ヒドロキシ−２−キノ
ロン−５−カルボン酸メチル０．６ｇに水酸化ナトリウ
ム１．５ｇ， 水３０ｍ ｌ 、シソチルスルホキシ
ド３０ｍ ｌを加え，１００〜１２０℃で３時間攪拌し
．冷却後希塩酸を加え酸性にし，析出した結晶を濾取し
た。ｍ．１．３００℃以上の無色粉末として ３−ヘン
ジイル４−ヒドロキシ−２−キノロン−５−カルボン酸
０．５４ｇを得た元素分析値 ＣＩ，ＨｔｌＮ Ｏ
ｙとして計算値（％）Ｃ ６６、０２ Ｈ ３．５
９ Ｎ ４．５３分析値（％） Ｃ ６６、９９
Ｈ ３．４７ Ｎ ４．４１実施例５ どＺ ｐ−イソプロピルアニリン １３．５ｇとマロン酸ジエ
チルｌＯＯｇを１７５〜１８０℃で２時間加熱後過剰の
マロン酸ジエチルを減圧にて留去し，残渣に水酸化カリ
ウム８ｇとメタノール３００ｍ ｌを加え３時間加熱還
流する。メタノールを留去後残渣を水にとかし，希塩酸
にて酸性とし，析出した結晶を濾取する。得られた結晶
１６．３ｇを１００ｇのポリリン酸中で１６０℃ ４時
間加熱する。氷水中に投入す析出した結晶を濾取し水洗
する。ｍ．ｐ．３００℃以上の淡褐色結晶として４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロビル−２−キノロンｌ１ｇを得
た。
ニトロヘンゼン１０ｍｌに無水塩化アルミニウム３．３
ｇを加え．攪拌下，安息香酸クロリドを滴下し，均一溶
液となす。次に４−ヒドロキシ−６−イソプロビル−２
−キノロン２．５ｇを加え．１１０℃８時間加熱攪拌す
る。濃塩酸を加えて反応液を分解し，水を加えて析出し
た結晶を濾取する。エーテル、メタノールで洗浄し．ク
ロロホルム、メタノールより再結晶し， ｍ．ｐ．２７
０℃の淡黄色針状晶として４−ヒドロキシ−３−（４−
イソプロピルベンゾイル）−２−キノロン１．６ｇを得
た。
ｇを加え．攪拌下，安息香酸クロリドを滴下し，均一溶
液となす。次に４−ヒドロキシ−６−イソプロビル−２
−キノロン２．５ｇを加え．１１０℃８時間加熱攪拌す
る。濃塩酸を加えて反応液を分解し，水を加えて析出し
た結晶を濾取する。エーテル、メタノールで洗浄し．ク
ロロホルム、メタノールより再結晶し， ｍ．ｐ．２７
０℃の淡黄色針状晶として４−ヒドロキシ−３−（４−
イソプロピルベンゾイル）−２−キノロン１．６ｇを得
た。
元素分析値 Ｃ，９ｆｌ、。Ｎｏ、として計算値（
％） Ｃ７４，２５Ｈ５，５８Ｎ ４．５６分析値
（％）、Ｃ７４，３８Ｈ５，５１Ｎ ４．６１実施例
６ ３−ヘンシイルー６．８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
１２−キノロン２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸
エチル４．０ｇをクロロホルム １００ｍ１にとかし、
ピリジン２．５ｎ＋１を加え、アセチルクロリド２．５
ｍｌを加えて２４時間加熱還流する。溶媒を留去して、
ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ無色結晶を得る。得ら
れた結晶３．５ｇにトルエン１００ｍ１を加え、水素化
ナトリウム６１０ｍｇを加えた後５時間加熱還流する。
％） Ｃ７４，２５Ｈ５，５８Ｎ ４．５６分析値
（％）、Ｃ７４，３８Ｈ５，５１Ｎ ４．６１実施例
６ ３−ヘンシイルー６．８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
１２−キノロン２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸
エチル４．０ｇをクロロホルム １００ｍ１にとかし、
ピリジン２．５ｎ＋１を加え、アセチルクロリド２．５
ｍｌを加えて２４時間加熱還流する。溶媒を留去して、
ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ無色結晶を得る。得ら
れた結晶３．５ｇにトルエン１００ｍ１を加え、水素化
ナトリウム６１０ｍｇを加えた後５時間加熱還流する。
冷却後、水１００ｍ１を加えて水層を分取し、希塩酸で
酸性とし、析出した結晶を濾取する。ｍ、ｐ、 ３００
°Ｃ以上の淡黄色粉末として６．８−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−２−キノロン１．５ｇを得た。
酸性とし、析出した結晶を濾取する。ｍ、ｐ、 ３００
°Ｃ以上の淡黄色粉末として６．８−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−２−キノロン１．５ｇを得た。
無水塩化アルミニウム １．５ｇ 、ニトロベンゼン１
０ｍ１に塩化ヘンシイル０．９３ｇを加え室温で攪拌し
、均一溶液とした後１６，８−ジクロロー４−ヒドロキ
シ−２−キノロン１．２６ｇを加え、１０５〜１１０℃
で８時間攪拌する。濃塩酸で分解後少量の水を加えて析
出した結晶を濾取し、水洗後メタノールエーテルで洗浄
し、 ｍ、ｐ、２５７〜”２５８°Ｃの淡黄色粉末とし
て３−ベンゾイル−６，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−キノロン１．２ｇを得た。
０ｍ１に塩化ヘンシイル０．９３ｇを加え室温で攪拌し
、均一溶液とした後１６，８−ジクロロー４−ヒドロキ
シ−２−キノロン１．２６ｇを加え、１０５〜１１０℃
で８時間攪拌する。濃塩酸で分解後少量の水を加えて析
出した結晶を濾取し、水洗後メタノールエーテルで洗浄
し、 ｍ、ｐ、２５７〜”２５８°Ｃの淡黄色粉末とし
て３−ベンゾイル−６，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−キノロン１．２ｇを得た。
元素分析値 Ｃｌ４Ｊ（ＱＣ１２Ｎ Ｏ，として計
算値（％） Ｃ５７，５１Ｈ２，７１Ｎ ４．１９
分析値（％）Ｃ５７，３１Ｈ２，５４Ｎ ４．１１実
施例７ ６−ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキシ−２−キノロンナト
リウム塩メタノール１００ｍ１に水酸化ナトリウム５６
０ｍｇをとかし。
算値（％） Ｃ５７，５１Ｈ２，７１Ｎ ４．１９
分析値（％）Ｃ５７，３１Ｈ２，５４Ｎ ４．１１実
施例７ ６−ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキシ−２−キノロンナト
リウム塩メタノール１００ｍ１に水酸化ナトリウム５６
０ｍｇをとかし。
６−ｎ−へキシル−４−ヒドロキシ−２−キノロン５．
５８を加え。
５８を加え。
加熱攪拌する。冷却後、不溶物を濾取し、濾液を濃縮乾
固する。イソプロピルアルコールより再結晶し、川、ｐ
、 ２１７〜２２１℃の黄色結晶として６−ｎ−へキシ
ル−４−ヒドロキシ−２−キノロンナトリウム塩５ｇを
得た。
固する。イソプロピルアルコールより再結晶し、川、ｐ
、 ２１７〜２２１℃の黄色結晶として６−ｎ−へキシ
ル−４−ヒドロキシ−２−キノロンナトリウム塩５ｇを
得た。
元素分析値 Ｃ７八２Ｎ０３Ｎ ａとして計算値（
％） Ｃ７１，１５Ｈ５，９７Ｎ ３．７７分析値
（％） Ｃ７０，８７Ｈ５’、９９ Ｎ ３．６
８実施例１〜７の方法を用いて、実施例８〜５４までの
化合物を得た。それらを以下の一覧表に示す。
％） Ｃ７１，１５Ｈ５，９７Ｎ ３．７７分析値
（％） Ｃ７０，８７Ｈ５’、９９ Ｎ ３．６
８実施例１〜７の方法を用いて、実施例８〜５４までの
化合物を得た。それらを以下の一覧表に示す。
（以下余白）
第１頁の続き
０発 明 者 村瀬正雄
京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町
１４番地日本新薬株式会社内
０発 明 者 井上吉部
京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町
１４番地日本新薬株式会社内
０発 明 者 足立政弘
京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町
１４番地日本新薬株式会社内
特許庁長官 若杉 和夫 殿
昭和５７年６月２１日提出の特許Ｈ（出願番号通知未受
領）２、発明の名称 ２−キノロン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地名称 ＜４１５）日本新薬株式会社 取締役社長 森下 弘 ４、代理人 居所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２頁第４行に［４−キノロン誘導体」と
あるのを、「２−キノロン誘導体」に訂正する。
領）２、発明の名称 ２−キノロン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地名称 ＜４１５）日本新薬株式会社 取締役社長 森下 弘 ４、代理人 居所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２頁第４行に［４−キノロン誘導体」と
あるのを、「２−キノロン誘導体」に訂正する。
（２）明細書第２頁下から５行目及び下から４行目に。
「虚痰」とあるのを、「去痰」に訂正する。
（３）明細書第４頁第５行に「低級ハロゲン化アルキル
」とあるのを、［ハロゲン化低級アルキル−１に訂正す
る。
」とあるのを、［ハロゲン化低級アルキル−１に訂正す
る。
（４）明細書第４頁第１０行の「−シイルー８−クロロ
−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−キノロン、」の後
に、「３−ヘンジイル−６，８−ジクロロ−４−ヒドロ
キシ−２−キノロン、３−ヘンシイルー７−ニトキシー
８−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−キノロン、」を挿入
する。
−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−キノロン、」の後
に、「３−ヘンジイル−６，８−ジクロロ−４−ヒドロ
キシ−２−キノロン、３−ヘンシイルー７−ニトキシー
８−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−キノロン、」を挿入
する。
（５）明細書第２頁下５．７．８，９．１１．及び１２
行の６箇所に「クロル」とあるのを、すべて「クロロ」
に訂正する。
行の６箇所に「クロル」とあるのを、すべて「クロロ」
に訂正する。
（６）明細書箱８真第、３行に掲げる化学構造式。
「
Ｒ３
とあるのを。
「
Ｒコ
」
に訂正する。
（７）明細書第８頁第４行に、ｒＲ６，Ｊとあるのを、
「Ｒ？Ｊに訂正する。
「Ｒ？Ｊに訂正する。
（８）明細書第８頁最下行に掲げる化学構造式。
「
とあるのを。
「
７７ １Ｎｎ２」
に訂正する。
（９）明細書第９頁第１行に、ｒＲ６Ｊとあるのを、「
Ｒ７」に訂正する。
Ｒ７」に訂正する。
（ｌＯ）明細書第９頁第２行に掲げる化学構造式。
ｐ＋
とあるのを。
「
１
」
に訂正する。
（１１）明細書箱９亘第３．５．６行の３箇所に、ｒＲ
？Ｊとあるのを、すべて「Ｒ８」に訂正する。
？Ｊとあるのを、すべて「Ｒ８」に訂正する。
（１２）明細書第９頁第６行「適当な溶媒中」のあとに
。
。
「（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
など）で、縮合剤」を挿入する。
など）で、縮合剤」を挿入する。
（１３）明細書第１１頁第５行に掲げる化学構造式。
「
」
とあるのを。
「
」
に訂正する。
（１４）明細書第１１頁第６行に、ｒＲ’Ｊとあるのを
、「Ｒ７」にバ］正する。
、「Ｒ７」にバ］正する。
（１５）明細Ｗ第１３頁第１３行ニ、 ｒ１９７１年
Ｊトアル０）を。
Ｊトアル０）を。
ｒ １９６７年」に訂正する。
（１６）明細書箱１３頁第１９行ニ、 ｒｌＸｌＯ（
ｌａｌとあルノを、 ｒ Ｉ Ｘ １０”１１１ｉｌ
」に訂正する。
ｌａｌとあルノを、 ｒ Ｉ Ｘ １０”１１１ｉｌ
」に訂正する。
（１７）明細書第１４頁第４行に、「化学物」とあるの
を２Ｌ化合物」に訂正する。
を２Ｌ化合物」に訂正する。
（１８）明細書第１４頁第７行に、「蛋白質」とあるの
を。
を。
「蛋白量」に訂正する。
（１９）明細書第１４頁第１５行に、「化学物」とある
のを。
のを。
「化合物」に訂正する。
（２０）明細書第１５頁第２行に、「薬物」とあるのを
、「化合物」に訂正する。
、「化合物」に訂正する。
（２１）明細書第１５頁第８行に、 ［ｌｏｇ／ｍｌ
およびｐｙｒｉｌａｍｉｎｓ １０ ｇ／ ｍｌＪと
あるのを、 ［１０−７ｇ／ ｍｌおよび ｐｙｒｉ
ｌａｍｉｎｅ １０−’ｇ／ ｍｌＪに訂正する。
およびｐｙｒｉｌａｍｉｎｓ １０ ｇ／ ｍｌＪと
あるのを、 ［１０−７ｇ／ ｍｌおよび ｐｙｒｉ
ｌａｍｉｎｅ １０−’ｇ／ ｍｌＪに訂正する。
（２２）明細書第１５頁第１１行に、 ｒ ５ｍｇＪ
とあるのを、「５ｎｇＪに訂正する。
とあるのを、「５ｎｇＪに訂正する。
（２３）明細書第１５頁第１２行に、「薬物」とあるの
を、「化合物」に訂正する。
を、「化合物」に訂正する。
（２４）明細書第１５頁第１４行及び第１５行に、「薬
」とあるのを、ともに「化合物」に訂正する。
」とあるのを、ともに「化合物」に訂正する。
（２５）明細Ｗ第１７頁に掲げる表中、実施側石の欄に
。
。
（ナトリウム塩）とあるすぐ上に（表中本１４＆ｌ）
、 Ｃ５５」とあるのを、「７」に訂正する。
、 Ｃ５５」とあるのを、「７」に訂正する。
（２６）明細書第２３頁第１５行に「虫」とあるのを、
ｒｃ＋６」に訂正する。
ｒｃ＋６」に訂正する。
（２７）明細書第２４頁第１５行に、「還流」とあるの
を、「攪拌」に訂正する。
を、「攪拌」に訂正する。
（２８）明細書第２４頁第１８行の「メタノール」の前
に、「得た。得られた結晶１．９ｇを」を挿入する。
に、「得た。得られた結晶１．９ｇを」を挿入する。
（２９）明細書第２５頁第１０行に、「水３０ｍ１．シ
ソ」とあるのを、「水３０１．ジメ」に訂正する。
ソ」とあるのを、「水３０１．ジメ」に訂正する。
（３０）明細書第２５頁下から３行目に、 ｒＣ６６
，９９Ｊとあるのを、 ｒｃ ６５．７８Ｊに訂正
する。
，９９Ｊとあるのを、 ｒｃ ６５．７８Ｊに訂正
する。
（３１）明細書第２６頁第７行に、「投入ず」とあるの
を。
を。
「投入し」に訂正する。
（３２）明細書第２７頁第５行に、 ｒ−１２−キノ
ロン」、とあるのを、「−２−キノロン」に訂正する。
ロン」、とあるのを、「−２−キノロン」に訂正する。
（３３）明細書第２８頁下から３行目に、「実施例８−
’５４Ｊとあるのを、「実施例８〜５５」に訂正する。
’５４Ｊとあるのを、「実施例８〜５５」に訂正する。
（３４）明細書第３０頁にＩｉげる表中、第２欄（実施
例歯１５）の「元素分析値ｊの欄に。
例歯１５）の「元素分析値ｊの欄に。
ｒ Ｃ６６，０２１１３，５９
Ｎ ４．５３
Ｃ６６，８５Ｈ３，３５
Ｎ ４．５７Ｊ
とあるのを。
Ｆ Ｃ６Ｂ、０２ Ｈ３，５９
Ｎ ４．５３
Ｃ６５，９５１１３，３５
Ｎ ４．５７Ｊ
に訂正する。
（３５）明細書第３１頁に掲げる表中第４欄（実施例階
２３）のｒＲｊＲ’ｊの欄に、 ｒ ６−ｎ−ＣＩｌ
ｌとあるのを、「６−ｎ−Ｃ４１−に訂正する。
２３）のｒＲｊＲ’ｊの欄に、 ｒ ６−ｎ−ＣＩｌ
ｌとあるのを、「６−ｎ−Ｃ４１−に訂正する。
（３６）明細書第３１頁に掲げる表中最下欄の「融点（
”Ｃ）ｊの欄に、 ｒ ２６７〜２６７」とあるのを
、 ｒ ２６５〜２６７」に訂正する。
”Ｃ）ｊの欄に、 ｒ ２６７〜２６７」とあるのを
、 ｒ ２６５〜２６７」に訂正する。
（３７）明細書第３３頁に掲げる表中第１欄（実施例磁
３２）のｒＲ’、 Ｒ”、 Ｒ３Ｊの欄に、＋−２
’、３ζ４’−（ＯＭｅ）２Ｊとあるのを、ｒ２：ａζ
４う（ＯＭ鴫」に訂正する。
３２）のｒＲ’、 Ｒ”、 Ｒ３Ｊの欄に、＋−２
’、３ζ４’−（ＯＭｅ）２Ｊとあるのを、ｒ２：ａζ
４う（ＯＭ鴫」に訂正する。
（３８）明細書第３４頁に掲げる表中第５欄（実施例磁
４２）の「元素分析値（％）Ｊの欄に。
４２）の「元素分析値（％）Ｊの欄に。
ｒｃ ７３．１Ｌ Ｈ４，６９２
Ｎ ５．０２
Ｃ７３，１９Ｈ４，４３
Ｎ ５．’０２Ｊ
とあるのを。
ｒＣ７３，１１Ｈ４，６９
Ｎ ５．０２
Ｃ７３，１９Ｈ４，４３
Ｎ ５．０２Ｊ
に訂正する。
（３９）明細書第３５頁に掲げる表中第３欄（実施例磁
４６）の「実験式」の欄に、「Ｃユ。Ｈ，、ＣＩ Ｎ０
３Ｊとあるのを。
４６）の「実験式」の欄に、「Ｃユ。Ｈ，、ＣＩ Ｎ０
３Ｊとあるのを。
ｒ Ｃ，ｅＩＩＩ、、ＮＯ，Ｊに訂正する。
（４０）明細書第３６頁に掲げる表中第６欄（実施例Ｎ
ｏ、５５（ナトリウム塩））の、「実施例歯Ｊ ＋
’Ｒ’＋Ｒ？Ｒ’Ｊ ＋ ’１？？Ｒ５Ｊ＋ ’外
観Ｊ＋’融点（’Ｃ） Ｊ ｌ ’実験式」、及びｒ
元素分析値（％）」のすべての欄を削除する。
ｏ、５５（ナトリウム塩））の、「実施例歯Ｊ ＋
’Ｒ’＋Ｒ？Ｒ’Ｊ ＋ ’１？？Ｒ５Ｊ＋ ’外
観Ｊ＋’融点（’Ｃ） Ｊ ｌ ’実験式」、及びｒ
元素分析値（％）」のすべての欄を削除する。
（４１）明細書第３６頁第７欄（実施例Ｎ（１５Ｂ（カ
ルシウム塩））の、ｒ実施例Ｎｂ、 Ｊの欄に「５６（
カルシウム塩）」とあるのを「５５（カルシウム塩）」
に訂正し、また。
ルシウム塩））の、ｒ実施例Ｎｂ、 Ｊの欄に「５６（
カルシウム塩）」とあるのを「５５（カルシウム塩）」
に訂正し、また。
「−一」の欄に［６−ｎ−ｈｅｘｙｌ Ｊとあるのを、
ｒ６−ｎ−、Ｃ６１１１３Ｊに訂正する。
ｒ６−ｎ−、Ｃ６１１１３Ｊに訂正する。
以上
手Ｕｄネｉｔｉ正鶴： （自発）
１、事件の表示
昭和５７年特許願第１０７３６６号
２、発明の名称
２−キノロン誘導体
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地名称 （４１５）日本新薬株式会社 取締役社長 森下 弘 ４、代理人 居所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第１７頁に掲げる表中、「実施例陽」の欄
の最下行「（カルシウム塩）」とあるすく上に、 １
５６Ｊとあるのを、 ｒ５５Ｊに訂正する。
地名称 （４１５）日本新薬株式会社 取締役社長 森下 弘 ４、代理人 居所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第１７頁に掲げる表中、「実施例陽」の欄
の最下行「（カルシウム塩）」とあるすく上に、 １
５６Ｊとあるのを、 ｒ５５Ｊに訂正する。
以上
■
手続補正書（自発）
１、事件の表示
昭和５７年特許願第１０７３６６号
２、発明の名称
２−キノロン誘導体
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
名称（４１５）日本新薬株式会社 取締役社長 森 下 弘 ４、代理人 居所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２５頁最下行から第２６頁最上行までに
「４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルベンゾイル
）−２−キノロン」とあるのを、「３−ベンゾイル−４
−ヒドロキシ−６−イソプロビル−２−キノロン」に訂
正する。
名称（４１５）日本新薬株式会社 取締役社長 森 下 弘 ４、代理人 居所 〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２５頁最下行から第２６頁最上行までに
「４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルベンゾイル
）−２−キノロン」とあるのを、「３−ベンゾイル−４
−ヒドロキシ−６−イソプロビル−２−キノロン」に訂
正する。
（２）明細書第２６頁第１７行以下に「４−ヒドロキシ
−３−（４−イソプロピルベンゾイル）−２−キノロン
」とあるのを、「３−ベンゾイル−４−ヒＦロキシ＝６
−イツプロビルー２−キノロン」 に訂正する。
−３−（４−イソプロピルベンゾイル）−２−キノロン
」とあるのを、「３−ベンゾイル−４−ヒＦロキシ＝６
−イツプロビルー２−キノロン」 に訂正する。
（３）明細書第２８頁第７行の［６−ｎ−ヘキシル・・
・］のまえに、「］３−ヘンシイルーを挿入する。
・］のまえに、「］３−ヘンシイルーを挿入する。
（４）明細書第２８頁第１２行の「６−ｎ−ヘキシル・
・・」のまえに、「３−ベンゾイル−」を挿入する。
・・」のまえに、「３−ベンゾイル−」を挿入する。
（５）明細書第２８頁第１７行に、「実施例８〜５５」
とあるのを、「実施例８〜６３」に訂正する。
とあるのを、「実施例８〜６３」に訂正する。
（６）明細書第３６頁最終行のあとに、以下の表を挿入
する。
する。
Claims (1)
- （１）次の一般式（＋） 〔式中Ｒ’、 ｒ？”、 Ｒｑ Ｒ’、Ｆは同−
若しくは異なって、水素。 鎖長１〜８の直鎖の若しくは分岐した低級アルキル、ハ
ロゲン、鎖長１〜５の直鎖の若しくは分岐した低級アル
コキシ。 ニトロ基、シアノ基、鎖長１〜３の直鎖の若しくは分岐
したハロゲン化低級アルキル、又はＧＯＯＲ’（Ｒ’は
水素、又は鎖長１〜３の直鎖の若しくは分岐した低級ア
ルキルを示す。）を示す。但しＲ’、 Ｒ’−Ｒ’、
Ｒ？ Ｒ’が、同時にすべて水素である場合を除く
。〕で表わされる４−ヒドロキシ−２−キノロン誘導体
、及びその塩。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57107366A JPS58225065A (ja) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | ２−キノロン誘導体 |
| DE8383401198T DE3377797D1 (en) | 1982-06-21 | 1983-06-10 | 2-quinolone derivatives |
| EP83401198A EP0101330B1 (en) | 1982-06-21 | 1983-06-10 | 2-quinolone derivatives |
| KR1019830002645A KR900004041B1 (ko) | 1982-06-21 | 1983-06-14 | 2-퀴놀린 유도체의 제조방법 |
| CA000430732A CA1191140A (en) | 1982-06-21 | 1983-06-20 | 2-quinolone derivatives |
| ES523419A ES8504130A1 (es) | 1982-06-21 | 1983-06-20 | Un metodo para preparar derivados de 4-hidroxi-2-quinolona |
| US06/506,503 US4526894A (en) | 1982-06-21 | 1983-06-21 | Pharmaceutically active 4-hydroxy-3-benzoyl-2-quinolone derivatives |
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| ES530392A ES530392A0 (es) | 1982-06-21 | 1984-03-08 | Un metodo para preparar derivados de 4-hidroxi-2-quinolona. |
| ES530393A ES8504723A1 (es) | 1982-06-21 | 1984-03-08 | Un metodo para preparar derivados de 4-hidroxi-2-quinolonas. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP57107366A JPS58225065A (ja) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | ２−キノロン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225065A true JPS58225065A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH0249306B2 JPH0249306B2 (ja) | 1990-10-29 |
Family
ID=14457260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57107366A Granted JPS58225065A (ja) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | ２−キノロン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0101330B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58225065A (ja) |
| KR (1) | KR900004041B1 (ja) |
| CA (1) | CA1191140A (ja) |
| DE (1) | DE3377797D1 (ja) |
| ES (4) | ES8504130A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5916878A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO1992004328A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | Schering Corporation | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
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| JP2943725B2 (ja) * | 1996-01-17 | 1999-08-30 | 大日本インキ化学工業株式会社 | キノリノン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤 |
| KR100908418B1 (ko) | 2001-06-20 | 2009-07-21 | 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 | 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법 |
| DK1928457T3 (da) * | 2005-09-30 | 2013-02-04 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Quinoliner og deres terapeutiske anvendelse |
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| BRPI0809983A2 (pt) * | 2007-04-04 | 2014-10-14 | Argenta Oral Therapeutics Ltd | Quinolinas e seu uso terapêutico |
| SG193842A1 (en) * | 2008-08-06 | 2013-10-30 | Biomarin Pharm Inc | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
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| KR101826652B1 (ko) | 2010-02-08 | 2018-02-07 | 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. | 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 |
| PT2630146T (pt) | 2010-10-21 | 2020-07-20 | Medivation Tech Llc | Sal tosilato de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalino |
| CN102146068A (zh) * | 2011-01-20 | 2011-08-10 | 南开大学 | 3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物及其类似物与在除草方面的应用 |
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|---|---|---|---|---|
| DE1770480B2 (de) * | 1968-05-22 | 1977-09-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2,4- dihydroxychinolin |
| CH606285A5 (ja) * | 1974-12-17 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
| US4086349A (en) * | 1975-07-30 | 1978-04-25 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid derivatives and salts thereof as novel compounds and as medicines for treatment of allergic asthma |
| DE2806879A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Sandoz Ag | 4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsaeure- esterderivate |
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-
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-
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- 1984-03-08 ES ES530392A patent/ES530392A0/es active Granted
- 1984-03-08 ES ES530391A patent/ES530391A0/es active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS5916878A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法 |
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