JP5883397B2 - Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 - Google Patents
Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5883397B2 JP5883397B2 JP2012552070A JP2012552070A JP5883397B2 JP 5883397 B2 JP5883397 B2 JP 5883397B2 JP 2012552070 A JP2012552070 A JP 2012552070A JP 2012552070 A JP2012552070 A JP 2012552070A JP 5883397 B2 JP5883397 B2 JP 5883397B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrido
- dihydro
- methyl
- phthalazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N C1N=CNC=C1 Chemical compound C1N=CNC=C1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGLCBCNZAZIIE-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=NC1 Chemical compound CN1C=CC=NC1 PWGLCBCNZAZIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQARNKZGTURPLI-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(C(C(c2ccccc2)Nc2cccc3c22)C2=NNC3=O)ncc1 Chemical compound C[n]1c(C(C(c2ccccc2)Nc2cccc3c22)C2=NNC3=O)ncc1 YQARNKZGTURPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMMADJURTTYPW-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncnc1C(C(c1ccccc1)Nc1cccc2c11)C1=NNC2=O Chemical compound C[n]1ncnc1C(C(c1ccccc1)Nc1cccc2c11)C1=NNC2=O GOMMADJURTTYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N c1c[s]c2c1[s]cc2 Chemical compound c1c[s]c2c1[s]cc2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N c1ccc2nccnc2c1 Chemical compound c1ccc2nccnc2c1 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N c1cnncc1 Chemical compound c1cnncc1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N c1nc2ccccc2[nH]1 Chemical compound c1nc2ccccc2[nH]1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N c1ncncn1 Chemical compound c1ncncn1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
第10染色体から欠失した酵素ホスファターゼ-テンシンホモログ(PTEN)の欠損に関連した疾患、若しくは病態を治療し、又は予防するためにPARPの活性を調節するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述されている。
ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全て、これらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる(Ameらの文献、BioEssays., 26(8)882-893(2004))。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。
本発明において、PTEN欠損に関連した疾患又は病態を治療又は予防するための化合物、組成物、及びPARPの活性を調節するための方法が提供される。本発明が提供する化合物には、PARPの阻害剤である化合物もある。本明細書には、PTEN欠損に関連した疾患、障害又は病態を治療するためのそれら化合物、組成物の使用、及び方法も記載されている。
本発明は、特定の癌を含むPTEN欠損に関連した疾患又は障害の治療のための方法であって、本明細書に記載のポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤の投与を含む方法を提供する。幾つかの実施態様において、本発明の該方法は、PTEN欠損に関連した疾患又は障害を有し、治療の必要がある対象に、本明細書に記載のPARP阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、子宮内膜癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、膠芽腫である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、前立腺癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、膀胱癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、乳癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、結腸直腸癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、黒色腫である。
哺乳動物酵素PARP-1は、マルチドメインタンパク質である。PARP-1は、DNA一本鎖、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力を介して、DNA損傷のシグナリングに関係していた。D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268(1999);及びViragらの文献、Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002)の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
PTENには、N-末端ホスファターゼドメインとC-末端ドメインという主要な2つのドメインがある(Lee らの文献、1999)。腫瘍抑制におけるPTENの役割の大半は、N-末端脂質ホスファターゼ活性に起因するものである(Cantley及びNeelの文献、Proc Natl Acad Sci USA 96:4240-4245 (1999))が、PTEN発癌性変異の40%以上が、C-末端ドメインで認められている(Waite及びEngの文献、Am J. Hum Gen 70:829-844 (2002))。この事実は、PTENが、そのC-末端ドメインにおいて別の作用を有する可能性を示しており、このことは、腫瘍抑制において重要である。このC-末端ドメインは、C2ドメイン、及びPTEN安定性(Georgescuらの文献、Proc Natil Acd Sci USA 96:10182-10187 (1999))並びに、タンパク質-タンパク質相互作用(Fanning and Anderson, Curr Opin Cell Biol 11:432-439 (1999)に関連のある可能性があるテール領域の双方を含んでいる。このC2ドメインは、PTEN安定性(Georgescuらの文献、Cancer Res 60:7033-7038 (2000))、及び自らのリン脂質膜への動員(Dasらの文献、Proc Natil Acd Sci USA 100:7491-7496 (2003))において役割を果たしているものと理解されている。このドメインの結晶構造分析は、β-サンドウィッチ構造を示しており(Leeらの文献、Cell 99:323-334 (1999))、このことは、DNA及びその他のタンパク質との相互作用の根拠を示唆するものである。さらに、セントロメアと相互作用するために、PTENが、C2ドメインを利用することは公知である(Shenらの文献、Cell 128:157-170 (2007))。
PTENとは、脂質及びタンパク質ホスファターゼである。PTENタンパク質ホスファターゼは、セリン、トレオニン、及びチロシン残基に関して、タンパク性基質を脱リン酸化することができる。PTENの脂質ホスファターゼ活性は、ホスホイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)経路の主要なシグナル成分である基質ホスホイノシトール3,4,5-三リン酸塩(PIP3)に対して作用することは公知である(Maehama及びDixonの文献、J Biol Chem 273:13375-13378 (1998))。このPI3-キナーゼ/Akt経路は、PTENの主要な生理学的標的であると考えられている。
ゲノム又は染色体の不安定性は、癌に特有の特徴である。腫瘍抑制因子は、ゲノム安定性を維持する役割を果たし、また、これらの腫瘍抑制因子の機能喪失が、ゲノムの不安定性をもたらすことは公知である。遺伝的不安定性は、腫瘍抑制因子の喪失の必然的な結果を示している。実際のところ、PTEN変異及び遺伝的不安定性の頻繁な発生が、多様なPTEN欠損癌において認められている。同様に、幾つかの腫瘍細胞株が、PTEN欠損であることは公知である。PTEN-ヌル胚幹細胞は、電離放射線に応答して、DNA二本鎖のギャップと破壊を有する未修復の染色体の蓄積という結果を招く、DNA修復チェックポイントの欠陥を明らかにすることが示されている。メカニズムの更なる研究は、観察されたG2チェックポイントの欠陥が、PTENの欠如に起因した、チェックポイントタンパク質、CHK1の機能障害が原因である可能性を示した。PTEN欠損は、CHK1リン酸化反応を惹起させるAKTキナーゼ活性を、直接に増大する。リン酸化 CHK1は、細胞核内へのそのものの侵入を予防するユビキチン化作用を受ける。細胞質での封鎖性CHK1は、DNA修復チェックポイントを開始する本来の機能を損なってしまう。加えて、PTEN欠損細胞におけるCHK1の不活性化は、DNA二本鎖の破壊の蓄積を招くこととなる(Puc及びParsonsの文献、Cell Cycle 4:927-929 (2005))。ヒトの原発性乳癌の大きな集団におけるCHK1の局在化についての検証は、PTENの低発現と増大したAKTリン酸化反応と共に、腫瘍細胞におけるCHK1の細胞質レベルの増大を示している。さらに、Pten+/- マウス由来のPTEN及び前立腺上皮内腫瘍の低発現と共に、双方のヒトの原発性乳癌において、異数性が頻繁に認められた(Puc及びParsonsの文献、Cell Cycle 4:927-929 (2005))。このようなインビトロ及びインビボでの観察事項は、PTEN欠損が、重要なチェックポイントタンパク質の機能不全を起こすことによって、発癌シグナルプロセスの開始に関与していることを示している。
特定の使用細胞でのPTEN欠損は、PARP阻害剤を用いた治療を行うために、腫瘍細胞を感作させる相同的組換の欠陥をもたらす。本発明は、特定の癌を含むPTEN欠損に関連した疾患又は障害の治療のための本明細書に記載のPARP阻害剤の使用に関する。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、PARP1及び/又はPARP2の一方又は双方の活性を低下又は阻害する。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、PARP1の活性を低下又は阻害するが、PARP2の活性に対しては影響を与えない。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、PARP2の活性を低下又は阻害するが、PARP1の活性に対しては影響を与えない。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、1種以上のPARPの実質的に完全な阻害剤である。本明細書で用いる「実質的に完全な阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの95%を超える阻害を意味する。その他の実施態様において、「実質的に完全な阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの90%を超える阻害を意味する。その他の実施態様において、「実質的に完全な阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの80%を超える阻害を意味する。その他の実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、1種以上のPARPの部分阻害剤である。本明細書で用いる「部分阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの約40%〜約60%の間の阻害を意味する。その他の実施態様において、「部分阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの約50%〜約70%の間の阻害を意味する。
Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ該3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されている;
R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択される);
並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグである。
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり;
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され;
RA、及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO(C1-C6アルキル)-、-NCO(C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。);
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び、
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
(式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され;
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基;R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基;R6は、先に定義したとおりであり;
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
(式中、R1、R2、R3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され;R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され;RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
(式中、R1、R2、及びR3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され;R4、及びR5は、水素であり;RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、;Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
(式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素であり:RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたピリジル基;及び、
c)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;及び、
c)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
d)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
e)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
f)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;又は、RA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
Yは、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基;R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される;
b)1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基;R6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される;
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;及び、
nは、0〜4の整数である);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり;
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
RA、及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又は、RA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C3-C8-シクロアルキル)- -N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。)
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基、
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;
c)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
d)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。)
e)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
f)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;
g)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
h)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。)
i)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
j)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;
k)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
l)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。)
(式中:
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり;
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、式中Bは、OHではなく;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され;
RA、及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;RA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C3-C8シクロアルキル)- -N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。)
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、および
(8R,9S)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び;
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
(a)化合物の有効量が対象に全身性に投与される;
(b)化合物の有効量が対象に経口投与される;
(c)化合物の有効量が対象に静脈内に投与される;
(d)化合物の有効量が吸入剤によって投与した;
(e)化合物の有効量が経鼻投与によって投与される;
(f)化合物の有効量が対象に注射によって投与される;
(g)化合物の有効量が対象に局所的に(経皮)投与される;
(h)化合物の有効量が眼の投与によって投与される;及び/又は
(i)化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
更なる実施態様である。
(i)化合物が一回用量で投与されること;
(ii)複数の投与間の時間が6時間ごとであること;
(iii)化合物が8時間毎に対象に投与されること;を含む。
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、係属する特許請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアドレスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手可能性、及び公共的普及を明らかになる。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様において、以下の合成法が利用される。
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される。
用語「保護基」は、幾つか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、それぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、幾つかの実施態様において、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するために使用される。幾つかの実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバマートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
本発明において使用した化合物の調製は、WO2010/017055に記載されている。
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び/又は補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用することを含む。幾つかの実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、PTEN欠損が関連し、酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害が疾患、若しくは病態を改善させる疾患、又は病態の治療のための製剤、又は医薬の製造に使用される。幾つかの実施態様において、このような治療を必要とする対象における本明細書に記述された疾患、又は病態の任意の治療のための方法は、前記対象に対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投与を含む。
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つを受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、幾つかの実施態様において、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される(すなわち、幾つかの実施態様において、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益を有するが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益が増強される)。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的利益を有する別の治療薬(それは、また治療計画を含む)で本明細書に記述された化合物の1つを投与することによって増加する。幾つかの実施態様において、治療される疾患、障害、又は病態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的、又は相乗的である。
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した病態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化されたか、又は非ペグ化)、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、(シスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンなどの)白金に基づいた化合物、ゲムシタビン、シクロフォスファミド、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体)、例えば、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えば、ブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えば、トレチノインなどのレチノイド、例えば、イリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ゲフィニチニブ、エルロチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、テムシロリムス、又はエベロリムスなどのmTOR阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候、若しくは症状を治療する薬剤(これらに限定されない)、から選択される少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを含む。
本明細書に記述された別の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した病態、又は疾患の治療のための方法は、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を、少なくとも1種類の放射線治療 (又は、電離放射線)と組み合わせて、投与することを含む。放射線治療とは、癌細胞の増殖を制御するための癌治療の一部に電離放射線を用いることをいう。電離放射線療法は、根治的又は補助的癌治療のために使用することができる。加えて、このものは、待機的療法(治療は不可能であり、局所的な疾患の制御又は症状の緩和を目的とするもの)又は根治治療(治療が生存利益をもたらし、また、治療が可能である場合)として使用することができる。正確な治療の意図(治癒的、補助的、非補助的、治療的、又は待機的)は、腫瘍のタイプ、位置、及びステージ、並びに患者の総合的な健康状態によって定まる。
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容器(類)のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つを含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。幾つかの実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成される。
(実施例1a:非経口的組成物)
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mlの0.9%の無菌生理食塩水と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込む。
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述した化合物を、1.6mlのライトコーンシロップ、2.4mlの蒸留水、及び0.42mlのミント抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬側投与のために適しているロゼンジを形成する。
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を50mgのクエン酸無水物、及び100mlの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び100mlの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシリンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mlのプロピレングリコール、10mlのイソプロピルミリステート、及び100mlの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mlの精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組み込む。
(実施例1-PARP1阻害アッセイ)
ヒトPARP1酵素に対する試験化合物の阻害効果は、製造業者の推奨プロトコルに従って、Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen CAT#4676-096-K)を使用して評価した。
PTEN-/- 腫瘍細胞株における単一薬剤細胞毒性アッセイ)
ヒト前立腺PC-3、LNCap腫瘍細胞、及び哺乳類MDA-MB-468腫瘍細胞(すべてPTEN欠損)を、それぞれ、500、1000、及び1000細胞/ウェルの密度で、一晩かけて、96-ウェル組織培養プレートに接種した。PC-3のための培養培地は、DMEM + 10%FBSであり; LNCapのための培養培地は、RPMI-1640+10%FBSであり; MDA-MB-468のための培養培地は、リーボビッツのL-15 +10%FBSである。
雄の胸腺欠損Balb/cヌードマウス(7〜9週齢)を、PTEN欠損LNCap及びPC-3インビボ 異種移植片のために使用した。雌の胸腺欠損Balb/cヌードマウスを、PTEN欠損MDA-MB-468 インビボ 異種移植片の研究のために使用した。すべてのマウスは、実験操作の前に少なくとも1週間隔離した。
この第2相試験の目的は、式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の副作用、及び最良の用量を研究すること、並びに進行性、若しくは再発性子宮内膜癌(EC)患者を治療する際にどれほど十分に機能するかを決定することである。
(目的):
(一次結果判定法):
A. 6ヶ月での全応答率及び無進行生存(PFS)によって定義された効果[時間枠:各8〜10週]
B. EC集団における式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の安全性[時間枠:各2〜4週での評価を予定した]
(二次結果判定法):
A. 応答及びPFSの期間[時間枠:各8〜10週]
B. 式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の薬物動態及び薬力学的プロファイルの特徴付け[時間枠:少なくとも各4週間での定期観察]
(三次):
A.定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため。
B. PTEN欠損変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料(可能な場合)を解析するため
C.免疫組織化学的技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断生検/手術手技(利用できるときに)からのパラフィン切片を解析するため。
(患者):的確な対象は、女性18歳以上の基準であるだろう:
(基準):
(試験対象患者基準):
・ 該対象は、組織学的にECである(任意のグレードでの類内膜、漿液性、透明細胞腺癌、腺扁平上皮癌、又は、組織学的混在)との診断が確定しており、そのECは、進行性又は再発性であり、かつ標準的な治療法では治療不可能であり、及び該対象は、ECのための2種類以上の全身的治療法を受けていない。
・ 該対象は、少なくとも18歳である。
・ 該対象は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)の一般状態が、0、1、又は2である。
・ 該対象は、少なくとも1つの計測可能な病変部を有している。
・ 組織試料は、保存試料又は新鮮試料由来のものであるか、又は該対象の腫瘍の組織塊である。
・ 該対象は、正常な臓器及び骨髄機能を有している。
・ 該対象は、インフォームドコンセントの内容を理解することができ、及びプロコトールに従うことができ、及び試験に特有のスクリーニング方法又は評価を行う以前に、インフォームドコンセントの書面に署名をしている。
・ 妊娠の可能性のある性交経験のある対象及びそのパートナーは、試験期間、及び試験薬を使わなくなって後の3ヶ月間は、医学的に許容された避妊方法を用いることに同意しなくてはならない。
・ 妊娠の可能性のある対象は、スクリーニングの際に、妊娠していないことが必要である。
(排除基準):
・ 該対象が、子宮肉腫(平滑筋肉腫)、混合ミュラー腫瘍、子宮の扁平上皮癌、及び/又は、子宮の腺肉腫を有している。
・ 先の治療で、特定の制限が課されている。
・ 該対象が、(脱毛症、及び末梢神経障害の治療を除く)先の治療に起因する1以下のクレード、又は、治療前のベースラインの毒性から回復していない。
・ 該対象が、公知の原発性脳腫瘍又は脳転移を有している。
・ 該対象が、この研究のためのスクリーニングを行う2年以内に、その他の悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌、又は頸部の上皮内癌を除く)の診断がされており、又は、悪性腫瘍の兆候を有している。
・ 該対象が、コントロール不良の糖尿病、又は160 mg/dLを超える空腹時血漿グルコースを有している。
・ 該対象が、現在、治療容量のワルファリンを含む抗凝固剤を服用している(1mg/日以下の低用量のワルファリンは許容される)。
・ 該対象が、スクリーニングでのプロトロンビン時間(PT)/国際標準化比率(INR)又は部分トロンボプラスチン時間(PTT)試験の結果で、実験室での正常値の上限値の約1.3倍の数値を示す。
・ 該対象が、コントロール不良で、重大な併発性疾患を有している。
・ 該対象が、ベースラインで補正した470 m秒以上のQT間隔を有する。
・ 該対象が、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)陽性であろうことが分かっている。(注記:ベースラインHIVスクリーニングは不要である。)
・ 該対象が、妊娠中又は授乳中である。
・ 該対象が、以前に、研究で用いる治療剤の成分に対するアレルギーを有しているか、或いはそれらに過敏性であると確認されている。
Claims (31)
- 癌を有する対象において癌を治療するための医薬組成物であって、
該癌が、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、多形成膠芽腫、退形成性星細胞腫、及び結腸直腸癌から選択され;かつ
式(I)の化合物:
Y及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;及び、
c)独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され;
A及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルは、独立して、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;又はRA及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-S-、及びS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1又は2であり、かつ該3〜10員の複素環は、任意に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、-NR A R B 、及び-(NR A R B )カルボニルから独立して選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換されている;
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され;かつ
式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、(C3-C8シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、(3〜8員のヘテロシクロアルキル)チオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される。);又は、その単一の異性体、立体異性体、若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の治療上有効量を、任意にその塩、及び/又は溶媒和物として含む、前記医薬組成物。 - 癌を有する対象において癌を治療するための医薬組成物であって、
該癌が、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、多形成膠芽腫、退形成性星細胞腫、及び結腸直腸癌から選択され;かつ
式(II)の化合物:
Yは、1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり;
Zは、1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
A及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、(C3-C8シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、(3〜8員ヘテロシクロアルキル)チオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、及びFからなる群から選択され;
RA及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又はRA及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO(C1-C6アルキル)-、-NCO(C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、-S-、及びS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1又は2であり、かつ該3〜10員の複素環は、任意に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、-NR A R B 、及び-(NR A R B )カルボニルから独立して選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換される。);又は、その単一の異性体、立体異性体、若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の治療上有効量を、任意にその塩、及び/又は溶媒和物として含む、前記医薬組成物。 - 前記Yが、任意に1、2又は3個のR6で置換されたフェニル基である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記Yが、Br、Cl、F、及びIからなる群から選択される1、2又は3個のR6で置換されたフェニル基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記Yが、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される1、2又は3個のR6で置換されているフェニル基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記RA及びRBが、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである、請求項5記載の医薬組成物。
- 前記C1-C6アルキルが、メチル又はエチルである、請求項6記載の医薬組成物。
- 前記(NRARB)が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンである、請求項5又は6記載の医薬組成物。
- 前記C3-C8シクロアルキルが、シクロプロピルである、請求項6記載の医薬組成物。
- 前記R6が、ヒドロキシアルキレンである、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記RA及びRBが、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、及び-N(C1-C6アルキル)からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する、請求項5又は6記載の医薬組成物。
- 前記Yが、1、2又は3個のR6で任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記Yが、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンからなる群から選択されるヘテロアリール基であり;これらの各々が、任意に1、2又は3個のR6で置換されている、請求項12記載の医薬組成物。
- 前記Yが、イミダゾール又はトリアゾールであるヘテロアリール基であり、その各々が任意に1、2又は3個のR6で置換されている、請求項13記載の医薬組成物。
- 前記Yが、フラン、チアゾール、又は1,3,4-オキサジアゾールであるヘテロアリール基であり、その各々が任意に1、2又は3個のR6で置換されている、請求項13記載の医薬組成物。
- 前記イミダゾール、トリアゾール、フラン、チアゾール、又は1,3,4-オキサジアゾールが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルからなる群から選択されるC1-C6アルキルで置換されている、請求項14又は15記載の医薬組成物。
- 前記C1-C6アルキルが、メチルである、請求項16記載の医薬組成物。
- 前記Zが、任意に1、2又は3個のR6で置換されたフェニル基である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記Y及びZがそれぞれ独立に
a)任意に1、2又は3個のR6で置換されたフェニル基;及び
b)任意に1、2又は3個のR6で置換されたイミダゾール基;
からなる群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。 - 前記Y及びZがそれぞれ独立に
a)任意に1、2又は3個のR6で置換されたフェニル基;及び
b)任意に1、2又は3個のR6で置換されたトリアゾール基;
からなる群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。 - 前記Yが、Br、Cl、F、及びIからなる群から選択される1、2又は3個のR6で置換されているフェニル基である、請求項19又は20記載の医薬組成物。
- 前記Yが、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される1、2又は3個のR6で置換されているフェニル基である、請求項19又は20記載の医薬組成物。
- 前記RA及びRBが、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである、請求項22記載の医薬組成物。
- 前記RA及びRBが、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、及び-N(C1-C6アルキル)からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する、請求項22記載の医薬組成物。
- 前記R2が、水素である、請求項1〜24のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記R2が、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 癌を有する対象において癌を治療するための医薬組成物であって、
該癌が、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、多形成膠芽腫、退形成性星細胞腫、及び結腸直腸癌から選択され;かつ
治療上有効量の以下からなる群から選択された化合物:
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
又はその単一の異性体、立体異性体、若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を、任意にその塩、及び/又は溶媒和物として含む、前記医薬組成物。 - 癌を有する対象において癌を治療するための医薬組成物であって、
該癌が、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、多形成膠芽腫、退形成性星細胞腫、及び結腸直腸癌から選択され;かつ
治療上有効量の以下からなる群から選択された化合物:
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び
(8S,9R)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
又はその医薬として許容し得る塩、及び/又は溶媒和物を含む、前記医薬組成物。 - 癌を有する対象において癌を治療するための医薬組成物であって、
該癌が、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、多形成膠芽腫、退形成性星細胞腫、及び結腸直腸癌から選択され;かつ
治療上有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを含む、前記医薬組成物。 - 癌を有する対象において癌を治療するための医薬組成物であって、
該癌が、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、多形成膠芽腫、退形成性星細胞腫、及び結腸直腸癌から選択され;かつ
治療上有効量の請求項1〜29のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び/又は溶媒和物、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む、前記医薬組成物。 - 小細胞肺癌を治療するための医薬組成物であって、
治療上有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、及び/又は溶媒和物、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む、前記医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30117410P | 2010-02-03 | 2010-02-03 | |
US61/301,174 | 2010-02-03 | ||
PCT/US2011/023532 WO2011097334A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-02-03 | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase (parp) for use in treatment of diseases associated with a pten deficiency |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016020358A Division JP2016128492A (ja) | 2010-02-03 | 2016-02-05 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013518892A JP2013518892A (ja) | 2013-05-23 |
JP2013518892A5 JP2013518892A5 (ja) | 2014-03-20 |
JP5883397B2 true JP5883397B2 (ja) | 2016-03-15 |
Family
ID=44342189
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012552070A Expired - Fee Related JP5883397B2 (ja) | 2010-02-03 | 2011-02-03 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2016020358A Withdrawn JP2016128492A (ja) | 2010-02-03 | 2016-02-05 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2017120148A Pending JP2017197565A (ja) | 2010-02-03 | 2017-06-20 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2018182009A Withdrawn JP2019011356A (ja) | 2010-02-03 | 2018-09-27 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2020118694A Pending JP2020176136A (ja) | 2010-02-03 | 2020-07-09 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016020358A Withdrawn JP2016128492A (ja) | 2010-02-03 | 2016-02-05 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2017120148A Pending JP2017197565A (ja) | 2010-02-03 | 2017-06-20 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2018182009A Withdrawn JP2019011356A (ja) | 2010-02-03 | 2018-09-27 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
JP2020118694A Pending JP2020176136A (ja) | 2010-02-03 | 2020-07-09 | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8541403B2 (ja) |
EP (1) | EP2531033A4 (ja) |
JP (5) | JP5883397B2 (ja) |
CN (2) | CN106943406A (ja) |
AU (3) | AU2011212928B2 (ja) |
CA (1) | CA2787844C (ja) |
WO (1) | WO2011097334A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8012976B2 (en) | 2008-08-06 | 2011-09-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) |
AU2011212928B2 (en) | 2010-02-03 | 2016-06-23 | Medivation Technologies Llc | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) for use in treatment of diseases associated with a PTEN deficiency |
WO2011097602A1 (en) * | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Processes of synthesizing dihydropyridophthalazinone derivatives |
SG189939A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-06-28 | Biomarin Pharm Inc | Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt |
WO2013028495A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma |
CA2977685C (en) | 2015-03-02 | 2024-02-20 | Sinai Health System | Homologous recombination factors |
CN104945406B (zh) * | 2015-05-25 | 2017-10-10 | 苏州康润医药有限公司 | 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用 |
EP3317277B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-01-20 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
SG11201803462PA (en) * | 2015-10-26 | 2018-05-30 | Medivation Tech Llc | Treatment of small cell lung cancer with a parp inhibitor |
WO2018153279A1 (en) * | 2017-02-25 | 2018-08-30 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridophthalazinone compounds as inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for treatment of diseases and method of use thereof |
US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
BR112020006371A2 (pt) | 2017-10-13 | 2020-09-29 | Merck Patent Gmbh | combinação de um inibidor de parp e um antagonista de ligação de eixo de pd-1 |
TW201938165A (zh) | 2017-12-18 | 2019-10-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 治療癌症的方法及組合療法 |
EP3876940A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-09-15 | Pfizer Inc. | Combinations for treating cancer |
EP4118105A2 (en) | 2020-03-09 | 2023-01-18 | Pfizer Inc. | Cd80-fc fusion protein and uses thereof |
EP4117647A1 (en) * | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Purdue Research Foundation | Compounds with immunomodulatory activity and therapeutic uses thereof |
US20230331739A1 (en) * | 2020-07-31 | 2023-10-19 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Indolo heptamyl oxime analog crystal as parp inhibitor and method for preparing same |
EP4243785A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Pfizer Inc. | Talazoparib soft gelatin capsule dosage form |
WO2022123427A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Pfizer Inc. | Methods of identifying a tumor that is sensitive to treatment with talazoparib and methods of treatment thereof |
JP2024510666A (ja) | 2021-03-24 | 2024-03-08 | ファイザー・インク | Ddr遺伝子変異転移性去勢感受性前立腺がんを処置するためのタラゾパリブおよび抗アンドロゲンの組合せ |
WO2023131894A1 (en) | 2022-01-08 | 2023-07-13 | Pfizer Inc. | Genomic loss of heterozygosity as a predictive biomarker for treatment with talazoparib and methods of treatment thereof |
WO2024074959A1 (en) | 2022-10-02 | 2024-04-11 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer |
WO2024127140A1 (en) | 2022-12-17 | 2024-06-20 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4415504A (en) | 1981-09-21 | 1983-11-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine |
JPS58225065A (ja) | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 2−キノロン誘導体 |
US5328905A (en) * | 1987-07-20 | 1994-07-12 | Duphar International Research B.V. | 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives |
GB9505538D0 (en) | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Ciba Geigy Ag | New compounds |
ID19155A (id) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
DE19727410A1 (de) | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
TW430656B (en) | 1997-12-03 | 2001-04-21 | Dainippon Ink & Chemicals | Quinolinone derivative, method for preparing the same, and anti-allergic agent |
WO1999059975A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity |
DE19921567A1 (de) | 1999-05-11 | 2000-11-16 | Basf Ag | Verwendung von Phthalazine-Derivaten |
JP2001302669A (ja) | 2000-04-18 | 2001-10-31 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 三環性フタラジノン誘導体 |
JP2002284699A (ja) | 2001-03-28 | 2002-10-03 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 視細胞変性疾患治療剤 |
AR036081A1 (es) | 2001-06-07 | 2004-08-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos |
SE0102315D0 (sv) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
DE60336890D1 (de) | 2002-02-19 | 2011-06-09 | Ono Pharmaceutical Co | Kondensierte pyridazinderivat-verbindungen und die verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittel |
EP1340819A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Microsatellite markers |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
EP1400244A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-03-24 | Warner-Lambert Company LLC | New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors |
CA2505876A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel parp inhibitors |
GB2415430B (en) | 2003-03-12 | 2006-07-12 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
CA2527420C (en) * | 2003-05-28 | 2013-01-08 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
TW200533664A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
GB0612971D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
MX2009011816A (es) | 2007-05-03 | 2009-11-19 | Pfizer Ltd | Derivados de piridina. |
JP2010536807A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト | キネシンスピンドルタンパク質(eg5)の阻害剤としてのインドロピリジン |
CN101998959B (zh) | 2008-02-06 | 2013-08-28 | 生物马林药物股份有限公司 | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂 |
US8012976B2 (en) * | 2008-08-06 | 2011-09-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) |
BRPI0914556A2 (pt) | 2008-08-12 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de compostos de piperazina substituídos por cicloalquila |
AU2011212928B2 (en) | 2010-02-03 | 2016-06-23 | Medivation Technologies Llc | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) for use in treatment of diseases associated with a PTEN deficiency |
US20110190266A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-04 | Daniel Chu | 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP) |
WO2011097602A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Processes of synthesizing dihydropyridophthalazinone derivatives |
WO2011130661A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp) |
WO2011140009A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of using semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents |
SG189939A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-06-28 | Biomarin Pharm Inc | Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt |
WO2012166151A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml) |
WO2013028495A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma |
US20130053365A1 (en) * | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Biomarin Pharmaceutical, Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
WO2015069851A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes |
EP3174855B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-05-10 | Medivation Technologies LLC | Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them |
-
2011
- 2011-02-03 AU AU2011212928A patent/AU2011212928B2/en not_active Ceased
- 2011-02-03 WO PCT/US2011/023532 patent/WO2011097334A1/en active Application Filing
- 2011-02-03 EP EP11740322.0A patent/EP2531033A4/en not_active Withdrawn
- 2011-02-03 JP JP2012552070A patent/JP5883397B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-03 CN CN201710081268.6A patent/CN106943406A/zh active Pending
- 2011-02-03 CA CA2787844A patent/CA2787844C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-03 CN CN201180017703XA patent/CN102869258A/zh active Pending
- 2011-02-03 US US13/020,619 patent/US8541403B2/en active Active
-
2013
- 2013-08-21 US US13/972,166 patent/US9018201B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-27 US US14/671,944 patent/US20150209363A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-05 JP JP2016020358A patent/JP2016128492A/ja not_active Withdrawn
- 2016-09-22 AU AU2016231573A patent/AU2016231573A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-20 JP JP2017120148A patent/JP2017197565A/ja active Pending
-
2018
- 2018-07-20 AU AU2018206826A patent/AU2018206826A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-03 US US16/054,899 patent/US10493078B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-09-27 JP JP2018182009A patent/JP2019011356A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-07-09 JP JP2020118694A patent/JP2020176136A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190070189A1 (en) | 2019-03-07 |
CA2787844C (en) | 2019-08-27 |
WO2011097334A1 (en) | 2011-08-11 |
AU2011212928A1 (en) | 2012-08-09 |
CA2787844A1 (en) | 2011-08-11 |
CN106943406A (zh) | 2017-07-14 |
US8541403B2 (en) | 2013-09-24 |
JP2016128492A (ja) | 2016-07-14 |
EP2531033A4 (en) | 2013-07-31 |
EP2531033A1 (en) | 2012-12-12 |
AU2011212928B2 (en) | 2016-06-23 |
CN102869258A (zh) | 2013-01-09 |
JP2017197565A (ja) | 2017-11-02 |
US10493078B2 (en) | 2019-12-03 |
JP2013518892A (ja) | 2013-05-23 |
US20110190288A1 (en) | 2011-08-04 |
US20140066429A1 (en) | 2014-03-06 |
US20150209363A1 (en) | 2015-07-30 |
JP2019011356A (ja) | 2019-01-24 |
AU2016231573A1 (en) | 2016-10-20 |
JP2020176136A (ja) | 2020-10-29 |
AU2018206826A1 (en) | 2018-08-09 |
US9018201B2 (en) | 2015-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5883397B2 (ja) | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 | |
US10780088B2 (en) | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) | |
WO2011130661A1 (en) | Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp) | |
WO2012166151A1 (en) | Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml) | |
US20110190266A1 (en) | 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP) | |
TW201249840A (en) | Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukaemia (AML) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150120 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160205 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5883397 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |