CN104945406B - 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用 - Google Patents

氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，氮杂非那烯‑3‑酮衍生物的结构式为：

Description

氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂 的应用
技术领域
本发明属于涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氮杂非那烯-3-酮化合物衍生物及其作为PARP抑制剂的应用。
背景技术
聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)-polymerase,PARP)存在于哺乳动物细胞和大多数真核细胞中，是一类催化聚ADP核糖化的细胞核酶。PARP与许多生理过程密切相关，包括染色体的稳定、DNA损伤的识别和修复、基因的转录以及细胞的凋亡和坏死等。PARP自发现以来,其在DNA损伤修复和维持基因组的稳定性方面的重要作用已经引起广泛关注。在各类DNA损伤中，DNA单链损伤发生最为频繁，而其一系列的修复途径所采用的酶就是PARP。PARP作为DNA缺口的感受器，在DNA损伤后被激活，依赖N-端DBD的两个锌指结构识别并结合到DNA缺口，使其催化活性提高10-500倍。
现有的化疗药物和放疗均是通过直接或间接攻击DNA，造成DNA损伤从而对肿瘤细胞产生细胞杀伤作用。然而，在肿瘤细胞中DNA修复酶过度表达的话，会激活自身的DNA损伤修复机制，进而在药物治疗和放疗过程中产生抗性。研究发现，PARP抑制剂可以阻断DNA修复通路，降低肿瘤细胞的自我修复能力，因此将PARP抑制剂与放化疗联合应用可以有效增强抗肿瘤效果。研究还发现，PARP抑制剂单药对BRCA1/2基因缺失或突变的乳腺癌及卵巢癌也有明显的抑制作用。
综上所述，PARP抑制剂在在抗肿瘤方面方面具有广阔的研究和应用前景。因此本发明拟在前期研究的基础上，设计、合成一系列全新的基于呔嗪酮母核的氮杂非那烯-3-酮化合物衍生物，并对其活性进行筛选和初步研究，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，而提出一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，本发明的氮杂非那烯-3-酮衍生物具有很高的抑制PARP酶的活性，给发展氮杂非那烯-3-酮化合物作为用于PARP抑制剂从而达到肿瘤治疗目的的新药研究提供了良好的基础。
如式(Ⅰ)所示的氮杂非那烯-3-酮衍生物：
其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基。
上述氮杂非那烯-3-酮化合物的合成路线为：
(1)以3-硝基邻苯二甲酸(化合物1)为原料，在乙酸酐(Ac2O)的作用下与甲基叔丁基醚反应生成3-硝基邻苯二甲酸酐(化合物2)；
(2)化合物2在硫酸(H2SO4)存在下与甲醇(MeOH)反应生成3-硝基邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)。
(3)化合物3通过催化氢化还原得到3-氨基邻苯二甲酸二甲酯(化合物4)；
(4)化合物4在三氯氧磷存在下与N-苄氧羰基-4-哌啶酮缩合生成化合物5；
(5)化合物5在Boc2O存在下催化氢化得到化合物6；然后化合物6与水合肼缩合生成化合物7。化合物7脱除保护剂得到化合物8(R＝H)；
(6)化合物5催化氢化脱除苄氧羰基保护基(Cbz)得到化合物9，然后该化合物9的氨基进行烷基化得到化合物10，化合物10在乙醇(EtOH)中和水合肼(Hydrazine hydrate)发生缩合得到一系列氮杂非那烯-3-酮衍生物(12-16,R依次为乙基、甲基、异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基)。上述氮杂非那烯-3-酮的衍生物作为PARP抑制剂抑制剂的应用。
通过对本发明所制备的氮杂非那烯-3-酮衍生物的活性进行筛选和初步研究，发现其对PARP酶具有明显的抑制作用，可用于制备PARP抑制剂。
附图说明
图1是SD大鼠分别单次静脉给予5mg/kg的A1、A3、A6后的平均血药浓度-时间曲线图；
图2是SD大鼠分别单次经口灌胃给予10mg/kg的A1、A3、A6后的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施例
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1氮杂非那烯-3-酮衍生物的合成
(1)3-硝基邻苯二甲酸酐(化合物1)的合成
将3-硝基邻苯二甲酸(48.5g，0.23mol)加到乙酸酐(45mL)后混合，所得混合物搅拌回流1h。反应结束后，降温至80℃，加入100mL的甲基叔丁基醚后反应液继续搅拌直到降温至15℃。混合物过滤，固体用甲基叔丁基醚淋洗后在40℃烘干得到白色产物(36.7g，82％)；
(2)3-硝基邻苯二甲酸甲酯(化合物3)的合成
将步骤(1)合成的3-硝基邻苯二甲酸酐(15g，77.7mmol)溶于200mL甲醇中并加入5mL浓硫酸。混合液加热回流16h。待反应液冷却至室温后倒入冰水中。混合物过滤，固体用水淋洗后烘干得产物(13.1g，71％)；
(3)3-氨基邻苯二甲酸甲酯(化合物4)的合成
将步骤(2)得到的3-硝基邻苯二甲酸甲酯(18.1g,75.7mmol)溶于400mL乙醇并加入10％Pd/C(50％含水量，1.8g)。反应液在氢气环境下搅拌反应过夜。反应液过滤，滤饼用乙醇淋洗后有机相旋干得黄色固体产物(14.2g，90％)；
(4)化合物5的合成
将3-氨基邻苯二甲酸甲酯(化合物4)(8.3g，40mmol)，N-苄氧羰基-4-哌啶酮(10.31g,44mmol)和三氯氧磷(12.27g，7.3mL,)依次加到1,4-二氧六环中(280mL)后混合物在80℃下搅拌反应2h。混合物旋干后将油状粗品经柱层析纯化得到产物(14.6g，93％收率)；
(5)化合物6的合成
将化合物5(3.93g，10mmol)，Boc2O(2.4g，11mmol)以及10％Pd/C(50％含水量，0.4g)的甲醇溶液(280mL)在氢气环境下搅拌反应过夜。反应液过滤，滤饼用甲醇醇淋洗后有机相旋干。粗产品经柱层析纯化，得黄色油状产物(3.52g，98％)；
(6)化合物7的合成
将化合物6(1.9g，5.3mmol)加入10mL无水乙醇后再加入一水水合肼(85％，4mL)。混合物回流搅拌直至反应完，待反应液冷却至室温后加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)并搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到灰白色固体(0.20g，11％)；
(7)化合物8的合成
将化合物7(0.20g,0.6mmol)加入氯化氢甲醇溶液(4M，10mL)中后混合液在常温下搅拌反应4小时。将混合液旋干后得到灰白色固体产物(0.15g，92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.08(s,1H),7.82-7.94(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.63-4.25(m,6H)。
(8)化合物12的合成
将步骤(4)得到的化合物5(6.0g，15.2mmol)以及10％Pd/C(50％含水量，0.6g)的甲醇溶液(80mL)在氢气环境下搅拌反应过夜。反应液过滤，滤饼用甲醇淋洗后有机相旋干。粗产品经柱层析纯化，得黄色油状产物9(2.8g，71％)；
化合物9(1.48g，5.7mmol)，碳酸钾(1.57g，11.4mmol)，碘乙烷(1.78g，11.4mmol)和乙腈(30mL)的混合物室温搅拌过夜。混合物过滤，滤液有经干燥后旋干，粗产物经柱层析纯化后得黄白色固体产物(1.10g，67％)。
将该产物(1.9g，5.3mmol)加入20mL无水乙醇后再加入一水水合肼(85％，4mL)。混合物回流搅拌直至反应完。待反应液冷却至室温后加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)并搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到灰白色固体产物12(0.20g，14.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.71(s,1H),7.99(m,J＝8.0Hz,1H),7.82(m,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(m,2H),3.64(s,2H),2.94(m,2H),2.63(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
(9)化合物13-16的合成
化合物9(1.70g，6.5mmol)，甲醛水溶液(37％，6mL)，氰基硼氰化钠(4.24g，20mmol)，乙酸(0.5mL)和乙腈(30mL)的混合物室温搅拌1.5h。混合物过滤，滤液有经干燥后旋干，粗产物经柱层析纯化后得黄白色固体产物(1.32g，74％)。
将该产物(1.25g，4.57mmol)加入20mL无水乙醇后再加入一水水合肼(85％，4mL)。混合物回流搅拌直至反应完。待反应液冷却至室温后加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)并搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到灰白色固体产物化合物13(0.18g，15.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.90(s,1H),7.72-7.86(m,2H),7.51-7.54(m,1H),3.49-3.71(m,4H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,3H)。
(10)化合物14的合成
化合物9(3.0g，11.57mmol)，碳酸钾(2.07g，15mmol)，溴代异丙烷(8.54g，69.4mmol)和DMF(30mL)的混合物在80℃搅拌5小时。混合物过滤，滤液有经干燥后旋干，粗产物经柱层析纯化后得黄白色固体产物(1.84g，53％)；将该产物(1.80g，5.97mmol)加入30mL无水乙醇后再加入一水水合肼(85％，5mL)。混合物回流搅拌直至反应完。待反应液冷却至室温后加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)并搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到白色固体产物-化合物14(0.27g，15.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.89(s,1H),7.72-7.86(m,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),3.61-3.66(m,4H),2.86-2.95(m,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,6H)。
(11)化合物15的合成
化合物9(1.29g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，氯化苄(0.83g，6.5mmol)和乙腈(20mL)的混合物室温搅拌5小时。混合物过滤，滤液有经干燥后旋干，粗产物经柱层析纯化后得黄白色固体产物(1.25g，71.5％)。
将该产物(1.24g，3.55mmol)加入20mL无水乙醇后再加入一水水合肼(85％，4mL)。混合物回流搅拌直至反应完。待反应液冷却至室温后加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)并搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到白色固体产物-化合物15(0.22g，18.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.92(s,1H),7.71-7.84(m,2H),7.31-7.49(m,6H),3.70(m,4H),3.52(s,2H),2.91(m,2H)。
(12)化合物16的合成
化合物9(4.0g，15.4mmol)，碳酸钾(4.28g，31mmol)，3-甲基-3-丁烯基甲磺酸酯(3.8g，23.1mmol)和乙腈(40mL)的混合物在在60℃搅拌5小时。混合物过滤，滤液有经干燥后旋干，粗产物经柱层析纯化后得黄白色固体产物(3.12g，62％)。
将该产物(3.10g，9.47mmol)加入50mL无水乙醇后再加入一水水合肼(85％，6mL)。混合物回流搅拌直至反应完。待反应液冷却至室温后加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)并搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到白色固体产物-化合物16(0.45g，15.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.88(s,1H),7.71-7.85(m,2H),7.52(m,1H),4.76(m,2H),3.57-3.69(m,4H),2.94(s,2H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.28(d,J＝8.4Hz,2H),1.75(s,3H)。
实施例2氮杂非那烯-3-酮衍生物的活性检测
1.PARP1抑制活性的测定
1.1材料和方法
通用PARP比色法分析试剂盒(美国Trevigen公司)
1.2PARP1抑制活性测定结果
2.A1、A3、A6在SD大鼠体内的初步药代动力学研究
参考化合物对PARP酶抑制率的IC50值，选取A1、A3和A6(其中：A1＝化合物8；A2＝化合物12；A3＝化合物13；A4＝化合物14；A5＝化合物15；A6＝化合物16)三个受试化合物进行药代动力学实验。
2.1材料和方法
2.1.1仪器
Agilent 1200液相色谱仪，API 4000Qtrap三重四级杆液质联用仪
2.1.2受试动物
健康SPF级SD雄性大鼠，18只，体重180～220g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物许可证号为：SCXK(沪)2013-00016。
2.1.3实验过程
实验设置静脉组、灌胃组，实验前动物禁食12-14h，考察受试化合物在静脉血中的浓度，静脉血通过眼眶采血，EDTAK2抗凝；血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，室温)。分析前存放于–80℃。
静脉组通过尾静脉注射单次给予5mL/kg的受试化合物；灌胃组单次口服给予10mL/kg的受试化合物。静脉组血样采集时间点为：给予受试化合物前(0hr)和给予受试化合物后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h；灌胃组采集时间点为：给予受试物前(0hr)和给予受试物后30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h。
2.1.4测定条件
液相条件：色谱柱：Agilent Eclipse plus-C18(4.6×150mm,5.0μm)，流动相：0.1％甲酸水溶液(A)/0.1％甲酸乙腈溶液(B)；梯度洗脱，流速：1.00mL/min(分流v:v＝1:1)；进样量10μL。
质谱条件：选用电喷雾离子源(ESI)，选用正离子模式(Postive)下多重离子反应监测(MRM)。
2.1.5标准品溶液配制
精密称取A1、A3、A6适量，分别用DMSO配制成1.00mg/mL储备液。储备液按梯度稀释后获得浓度分别为10000,5000,2000,1000,500,100,50.0,20.0ng/mL的标准工作液，质控工作液浓度为低(30ng/mL)、中(500ng/mL)、高(8000ng/mL)。
2.1.6血浆样品处理方法
取血浆样品10μL，加入100μL维拉帕米内标溶液，涡旋60秒后离心(12000rpm,3min)；取上清液70μL移至装有等体积水的96孔进样板上，LC-MS/MS进样分析，进样量为10μL。
2.1.7数据处理
数据采用WinNonlin 6.3药动学计算软件，以非房室模型计算主要药动参数。
2.2方法学验证
按照化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则对SD大鼠血浆进行方法学验证，分别从方法专属性、标准曲线线性、精密度和准确度、定量下限、大鼠血浆稀释十倍准确性、基质效应及提取回收率等方面进行了考察,均符合生物样本分析要求。
2.3药代动力学结果
图1SD大鼠分别单次静脉给予5mg/kg的A1、A3、A6后的平均血药浓度-时间曲线图；图2SD大鼠分别单次经口灌胃给予10mg/kg的A1、A3、A6后的平均血药浓度-时间曲线图。
表1 SD大鼠分别单次静脉给予5mg/kg的A1、A3、A6后的药动参数
表2 SD大鼠分别单次经口灌胃给予10mg/kg的A1、A3、A6后的药动参数
从图1、图2，表1、表2的药时曲线图和药动参数结果可知，化合物A1、A3、A6在SD大鼠体内的暴露量水平(AUC0-t)均较高，灌胃给药后，在15min内均可检测到受试化合物，吸收迅速(tmax较短，仅需0.25-0.5h即可达到血药浓度峰值)且作用时间长，特别是化合物A1，其口服生物利用度为67.5±9.5％。
本发明合成了一系列氮杂非那烯-3-酮衍生物衍生物，通过核磁共振波谱仪进行了结构鉴定,并进行PARP酶的活性测定。结果说明，所得氮杂非那烯-3-酮衍生物具有很高的抑制PARP酶的活性。

Claims (4)

1.如式(Ⅰ)所示的氮杂非那烯-3-酮的衍生物：
其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基。
2.权利要求1所述的氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于工艺如下：
其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基。
3.权利要求2所述的氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于：
(1)以3-硝基邻苯二甲酸为原料，在乙酸酐的作用下反应生成3-硝基邻苯二甲酸酐；
(2)3-硝基邻苯二甲酸酐在硫酸存在下与甲醇反应生成3-硝基邻苯二甲酸二甲酯；
(3)3-硝基邻苯二甲酸二甲酯通过催化氢化还原得到3-氨基邻苯二甲酸二甲酯；
(4)3-氨基邻苯二甲酸二甲酯在三氯氧磷存在下与N-苄氧羰基-4-哌啶酮缩合生成化合物5；
(5)化合物5在Boc2O存在下催化氢化得到化合物6；然后化合物6与水合肼缩合生成化合物7；化合物7脱除保护基得到化合物8；
(6)化合物5催化氢化脱除苄氧羰基保护基Cbz得到化合物9，然后化合物9的氨基进行烷基化得到化合物10，化合物10在乙醇中和水合肼发生缩合得到一系列氮杂非那烯-3-酮的衍生物。
4.权利要求1所述的氮杂非那烯-3-酮的衍生物用于制备作为PARP抑制剂治疗肿瘤的药物的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945406B (zh) * 2015-05-25 2017-10-10 苏州康润医药有限公司 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用
CN106631844A (zh) * 2016-11-22 2017-05-10 山东友帮生化科技有限公司 一种3‑氨基邻苯二甲酸二甲酯的制备方法
CN109970568B (zh) * 2019-05-21 2022-09-02 扬州工业职业技术学院 一种3-氨基邻苯二甲酸二甲酯的合成工艺
CN111499531B (zh) * 2019-12-31 2023-04-07 扬州工业职业技术学院 一种制备氨基邻苯二甲酸二甲酯的方法
CN111499533B (zh) * 2019-12-31 2023-04-07 扬州工业职业技术学院 一种制备乙酰氨基邻苯二甲酸二甲酯的方法
CN111499530B (zh) * 2019-12-31 2023-02-07 扬州工业职业技术学院 一步制备氨基邻苯二甲酸单甲酯的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
ES2396334T3 (es) * 2003-05-28 2013-02-20 Eisai Inc. Compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para la inhibición de PARP
BRPI0411126A (pt) * 2003-06-10 2006-07-18 Hoffmann La Roche derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno e 1,3,4,6-tetraazafenaleno
MX2007008771A (es) * 2005-01-19 2007-09-11 Mgi Gp Inc Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp.
DK2209375T3 (da) * 2007-10-03 2014-10-06 Eisai Inc Parp-inhibitorforbindelser, præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN102869258A (zh) * 2010-02-03 2013-01-09 生物马林药物股份有限公司 用于pten基因缺失相关疾病的治疗的聚（adp-核糖）聚合酶（parp）的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
JP5913631B2 (ja) * 2011-12-31 2016-05-11 ベイジーン リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ピリドフタラジノン
CN103936735B (zh) * 2014-04-04 2015-11-11 沈阳工业大学 氮杂苯并薁衍生物及其制备方法和用途
CN104945406B (zh) * 2015-05-25 2017-10-10 苏州康润医药有限公司 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用

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