JP5913631B2 - Parp阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ピリドフタラジノン - Google Patents
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Description
式中、
Yは、それぞれの場合で、-CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-、および-S-から独立に選択され;
pは、2から5などの、さらには2から4などの、2から12の範囲の整数であり、例えば、pは2または3の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは、0から2などの、0から3の範囲の整数であり、例えば、nは0または1の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ(Y)pが-CR1R2-CR1R2-を含む場合、2個の炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素およびアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい5、6、7、もしくは8員の環を形成し、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子を有していて、部分不飽和もしくは完全不飽和であり;
R5は、それぞれの場合で、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、SO2NR6R7および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1001]
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1つの化合物:
式中、
Yは、それぞれの場合で、-CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-、および-S-から独立に選択され;
pは2から12の範囲の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは0から3の範囲の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ(Y)pが-CR1R2-CR1R2-を含む場合、2個の炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素およびアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい5、6、7、もしくは8員の環を形成し、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子を有していて、部分不飽和もしくは完全不飽和であり;
R5は、それぞれの場合で、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、SO2NR6R7および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1002]
式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の少なくとも1つの化合物:
式中、
pは2から12の範囲の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは0から3の範囲の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''はH、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1003]
式(II-1)の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の少なくとも1つの化合物:
式中、
pは2から12の範囲の整数であり;
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1004]
式(II-2)の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の少なくとも1つの化合物:
式中、
pは、2から5などの、さらには2から4などの、さらには2から3などの、2から12の範囲の整数であり;
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1005]
式(II-3)の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の少なくとも1つの化合物:
式中、
p'は0〜10の範囲の整数であり;
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1006]
式(III)の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の少なくとも1つの化合物:
式中、
Yは、それぞれの場合で、CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-、および-S-から独立に選択され;
p''は、1から4などの、さらには1から3などの、1から11の範囲の整数であり、例えば、p''は1または2の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは、0から2などの、0から3の範囲の整数であり、例えば、nは0または1の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ(Y)p''が-CR1R2-CR1R2-を含む場合、2個の炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素およびアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい5、6、7、もしくは8員の環を形成し、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-、および-SO2-から独立に選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子を有していて、部分不飽和もしくは完全不飽和であり;
R5は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、SO2NR6R7および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
[本発明1007]
以下の化合物
およびその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1つの化合物。
[本発明1008]
PARP酵素アッセイにおいて1uM以下のIC50に対応するPARP阻害活性を有する、本発明1001〜1007のいずれかの少なくとも1つの化合物。
[本発明1009]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、かつ本発明1001〜1007のいずれかの少なくとも1つの化合物の治療的有効量を活性成分として含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
PARPの阻害に反応性のがんを処置する方法であって、それを必要としていると認められる対象に、PARPを阻害するのに有効な量の本発明1001〜1007のいずれかの少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1011]
PARPの阻害に反応性の少なくとも1つの疾患を処置するための医薬の製造における、本発明1001〜1007のいずれかの少なくとも1つの化合物の使用。
5および6員の芳香族炭素環、例えば、フェニル;
少なくとも1つの環が、例えば、ナフタレン、インダン、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される、炭素環式および芳香族である、7から12員の二環式環系などの二環式環系;および
少なくとも1つの環が、炭素環式および芳香族、例えば、フルオレンである、10から15員の三環式環系などの三環式環系。
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族単環式環;
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、8から12員の二環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環;および
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、11から14員の三環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環。
式中、
Yは、それぞれの場合で、-CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-、および-S-から独立に選択され;
pは、2から5などの、さらには2から4などの、2から12の範囲の整数であり、例えば、pは2または3の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは、0から2などの、0から3の範囲の整数であり、例えば、nは0または1の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ(Y)pが-CR1R2-CR1R2-を含む場合、2個の炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素およびアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい5、6、7、もしくは8員の環を形成し、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子を有していて、部分不飽和もしくは完全不飽和であり;
R5は、それぞれの場合で、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、SO2NR6R7および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
式中、
pは、2から5などの、さらには2から4などの、さらには2から3などの、2から12の範囲の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは、0から2などの、さらには0から1などの、0から3の範囲の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''はH、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
式中、
pは、2から5などの、さらには2から4などの、さらには2から3などの、2から12の範囲の整数であり;
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
式中、
pは、2から5などの、さらには2から4などの、さらには2から3などの、2から12の範囲の整数であり;
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
式中、
p'は、0から3などの、さらには0から2などの、0〜10の範囲の整数であり、例えば、pは0または1の整数であり;
Zは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
式中、
Yは、それぞれの場合で、CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-、および-S-から独立に選択され;
p''は、1から4などの、さらには1から3などの、1から11の範囲の整数であり、例えば、p''は1または2の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6-NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6、および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
nは、0から2などの、0から3の範囲の整数であり、例えば、nは0または1の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7、および-SO2R6から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;かつ(Y)p''が-CR1R2-CR1R2-を含む場合、2個の炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の炭素と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい3から8員の環を形成してもよく、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-および-SO2-から独立に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有していて、飽和または部分不飽和であり;
R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素およびアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよい5、6、7、もしくは8員の環を形成し、ここで該環は、-NR10-、-O-、-S-、-SO-、および-SO2-から独立に選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子を有していて、部分不飽和もしくは完全不飽和であり;
R5は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、SO2NR6R7および-SO2R6から独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR'、-NR'R''、-COR'、-CO2R'、-CONR'R''、-C(=NR')NR''R'''、-NR'COR''、-NR'CONR'R''、-NR'CO2R''、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR''R'''、およびNR'SO2R''から独立に選択され、ここでR'、R''、およびR'''は水素、ハロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
R10は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。
本明細書において開示する化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、本明細書における開示と一緒にして、市販の出発原料から合成することができる。以下のスキームは、本明細書において開示する化合物のいくつかの調製法を例示する。
AcOH 酢酸
Aq 水性
食塩水 塩化ナトリウム飽和水溶液
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1''-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2Oまたはエーテル ジエチルエーテル
G グラム
hまたはhr 時間
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HCl 塩酸
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
IPA 2-プロパノール
i-PrOH イソプロピルアルコール
Mg ミリグラム
mL ミリリットル
Mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Min 分
msまたはMS マススペクトル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PPA ポリリン酸
Rt 保持時間
Rtまたはrt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMSCl 塩化トリメチルシリル
μL マイクロリットル
無水THF(600mL)中の炭酸ジメチル(31.5g、350mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(14.4g、360mmol)を0℃で分割して加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでTHF(150mL)中の4,4-ジメチルシクロヘキサノン(15g、119mmol)の溶液を30分かけて滴加した。得られた混合物を60℃〜80℃で3時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に加え、石油エーテル中33%酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、26.5gの粗製2-ヒドロキシ-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルを得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2-ヒドロキシ-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチル(26g、0.141mol)、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(25g、0.109mol)、ポリリン酸(220g)およびジオキサン(220mL)の混合物を130℃で5時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈した。得られた沈殿をろ取し、乾燥した。固体をメタノール(400mL)に懸濁し、TMSCl(90mL)を加えた。混合物を還流温度で5時間撹拌し、濃縮し、水(80mL)で処理し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、メタノールで再結晶して、所望の化合物(10.6g、27%)を得た。
4-ブロモ-7,7-ジメチル-9-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-アクリジン-1-カルボン酸メチル(4.0g、11mmol)、酢酸エチル(300mL)、Pd/C(5%炭素担持Pd、50%水、4.0g)の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。メタノール(100mL)およびPd/C(5%炭素担持Pd、50%水、8.0g)を混合物に加え、さらに1時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物(3.3g、粗製)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
DMA(22mL)中の7,7-ジメチル-9-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアクリジン-1-カルボン酸エステル(3.3g、11.6mmol)およびヒドラジン水和物(15mL)の溶液を110℃で1.5時間加熱し、酢酸(30mL)を加え、混合物を130℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3水溶液(80ml)を混合物に加え、ろ過した。次いでろ過ケークを水(50mL)およびメタノール(30mL)で交互に複数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、10,10-ジメチル-8,9,10,11-テトラヒドロ-2H-ピリダジノ[5,4,3-kl]アクリジン-3(7H)-オンを黄色固体で得た(1.50g、49%)。
8,9,10,11-テトラヒドロ-2H-ピリダジノ[5,4,3-kl]アクリジン-3(7H)-オン
2-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.70g、10mmol)、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸(2.16g、10mmol)、ポリリン酸(15g)およびジオキサン(12mL)の混合物を130℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、NaOAc・3H2O(27g)を加え、pH約3とした。次いで、混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ取し、乾燥した。固体をメタノール(80mL)に懸濁し、SOCl2(16mL)を0〜15℃で加え、混合物を還流温度で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、水(100mL)で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、混合物をシリカゲルのクロマトグラフィカラム(CH2Cl2/MeOHで溶出)で精製して、4-ブロモ-9-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアクリジン-1-カルボン酸メチル(2.20g)を得た。MS (ESI) m/e [M+1]+336。
無水THF(600mL)中の炭酸ジメチル(30mL、0.36mol)の溶液に、水素化ナトリウム(15g、0.36mol)を5〜10℃で分割して加えた。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでTHF(100mL)中のシクロオクタノン(15.0g、0.12mol)の溶液を30分かけて滴加した。得られた混合物を還流温度で4時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)および氷(500g)に加え、次いで混合物をPE/EA(4:1、400mL×2)で抽出した。有機層を食塩水(400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、目的生成物(19.3g、88%)を減圧下、60℃での蒸留により精製した。
4-ブロモ-3-ニトロ安息香酸(42g;170mmol)をMeOH(100ml)に溶解する。濃H2SO4(10mL)を0℃で滴加する。溶液を還流温度で4.0時間撹拌した後、室温まで冷却する。次いで、冷水(100mL)を加え、沈澱をろ過し、水で洗浄して、白色固体(48g)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2-オキソシクロオクタンカルボン酸メチル(32.0g、174mmol)、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(20.0g、87mmol)およびエタノール(120mL)の混合物を、130℃の油浴で加熱還流し、酢酸(1.5mL)を加え、混合物を1.5時間還流した。熱PPA(200g、120℃)を反応混合物に注意深く加えた。反応混合物を130℃の油浴で3時間加熱した。しばらく冷却した後、氷(200g)、酢酸エチル(60mL)および石油エーテル(60mL)を反応混合物に加え、混合物を200mLの溶媒が除去されるまで濃縮した。次いで、水(600mL)および酢酸エチル(60mL)を加え、得られた混合物を室温で終夜放置した。淡褐色固体がゆっくり生成した。混合物をろ過し、ろ過ケークを乾燥して、淡褐色固体を得、これをメタノール(90mL)中に加えた。SOCl2(30mL)を氷浴で冷却しながら滴加した。得られた混合物を4時間加熱還流し、濃縮し、飽和NaHCO3溶液(60mL)および酢酸エチル(30mL)で処理し、ろ過し、ろ過ケークを乾燥して、所望の生成物(6.6g)を青白い固体で得た(21%)。
4-ブロモ-12-オキソ-5,6,7,8,9,10,11,12-オクタヒドロシクロオクタ[b]キノリン-1-カルボン酸メチル(6.0g、15.9mmol)、MeOH(120mL)、酢酸エチル(180mL)、およびPd/C(5%炭素担持Pd、50%水、3.0g)の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、褐色固体(6.3g)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。固体をDMA(72mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(48mL)を加え、110℃で3時間加熱し、酢酸(96mL)を加え、混合物を130℃の油浴でさらに6.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3水溶液(400ml)に注意深く加え、ろ過し、ろ過ケークをメタノール(60mL)中で40分間超音波処理し、ろ過した。ろ過ケークの音波処理およびろ過をさらに6回繰り返した。ろ過ケークを乾燥して、所望の生成物(2.9g、68%)を黄色固体で得た。
7,8,9,10,11,12-ヘキサヒドロシクロヘプタ[5,6]ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(2H)-オン
実施例4を、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよび2-オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルから、実施例3に記載のものと同じ手順に従って調製した。
2-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.0g、6.4mmol)、3-アミノ-4-メチル安息香酸メチル(1.06g、6.4mmol)、ポリリン酸(4mL)およびジオキサン(6mL)の混合物を130℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(100mL)で希釈し、得られた沈殿をろ取し、乾燥した。固体をメタノール(100mL)に懸濁し、SOCl2(10mL)を加えた。混合物を還流温度で5時間撹拌し、濃縮し、水(80mL)で処理し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、混合物をシリカゲルのクロマトグラフィカラム(CH2Cl2/MeOHで溶出)で精製して粗生成物を得、溶媒としてMeOHを用いての再結晶から最終生成物(0.55g)を得た。
DMA(4mL)中の9-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロアクリジン-1-カルボン酸メチル(0.18g、0.63mmol)およびヒドラジン水和物(2.5mL)の溶液を130℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿をろ取し、MeOH(冷、5mL)および水(30mL)で洗浄した。次いで、沈澱をMeOHで再結晶して、黄色固体(95mg)を得た。
6-ブロモ-7,8,9,10,11,12-ヘキサヒドロシクロヘプタ[5,6]ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(2H)-オン
実施例6を、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよび2-オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルから、実施例5に記載のものと同じ手順に従って調製した。
6-ブロモ-8,9,10,11-テトラヒドロ-2H-ピリダジノ[5,4,3-kl]アクリジン-3(7H)-オン
実施例7を、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよび2-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルから、実施例5に記載のものと同じ手順に従って調製した。
6-クロロ-7,8,9,10,11,12-ヘキサヒドロシクロヘプタ[5,6]ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(2H)-オン
実施例8を、3-アミノ-4-クロロ安息香酸メチルおよび2-オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルから、実施例5に記載のものと同じ手順に従って調製した。
6-クロロ-8,9,10,11-テトラヒドロ-2H-ピリダジノ[5,4,3-kl]アクリジン-3(7H)-オン
実施例9を、3-アミノ-4-クロロ安息香酸メチルおよび2-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルから、実施例5に記載のものと同じ手順に従って調製した。
MeOH(10mL)中の3-アミノ安息香酸メチル(302mg、2.0mmol)および2-オキソシクロペンタンカルボン酸メチル(284mg、2.0mmol)の溶液にMgSO4(240mg)および濃HCl(2滴)を加え、混合物を60℃で4.0時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物をろ過し、EtOAc(15mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させ、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗製混合物をPPA(4.0mL)に溶解し、130℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して混合物を得、これを調製用HPLCで精製して、9-オキソ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]キノリン-8-カルボン酸を白色固体で得た。MS (ESI) m/e [M+1]+230.0
9-オキソ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]キノリン-8-カルボン酸(46mg)をMeOH(2.0mL)に溶解し、SOCl2(0.3mL)を加え、混合物を70℃で4.0時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をDMA(2.0mL)に溶解し、次いでNH2NH2・H2O(2.0mL)およびCH3COOH(1.0mL)を加えた。混合物を続いて130℃で3.0時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを調製用HPLCで精製して、8mgの7,8,9,10-テトラヒドロシクロペンタ[5,6]ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(2H)-オンを得た。
3リットルの丸底フラスコに500mlのH2SO4を加えた。発煙硝酸(40mL)を加え、混合物をゆっくり撹拌した。2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸(60g、219mmol)を5〜10℃で5gずつ90分かけて加えた。混合物を60分間撹拌し、この時点で反応が完了した。混合物を1リットルの氷/水混合物に加え、EtOAc(3×600mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。固体をヘキサンに懸濁し、30分間撹拌した。固体をろ取して、2-ブロモ-5-フルオロ-3-ニトロ安息香酸を黄色固体で得た(35g、49%)。
2-オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル(0.34g、2mmol)、3-アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル(0.33g、2mmol)、ポリリン酸(4.0g)およびジオキサン(5mL)の混合物を130℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を水(100mL)で希釈し、NaOAc・3H2O(7.3g)を加えた。次いで、得られた沈殿をろ取し、乾燥した。固体をメタノール(20mL)に懸濁し、SOCl2(10mL)を加え、混合物を還流温度で5時間撹拌し、濃縮し、水(50mL)で処理し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけて、粗生成物(0.62g)を得た。MS (ESI) m/e [M+1]+290.0。
DMA(1.5mL)中の3-フルオロ-11-オキソ-6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]キノリン-1-カルボン酸メチル(80mg、0.27mmol)およびヒドラジン水和物(1.5mL)の溶液を130℃で4.0時間加熱した。DMA(6mL)および酢酸(3mL)を次いで加え、混合物を130℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(30mL)を加えた。混合物をEtOAc(20mL×8)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(4×5ml)および食塩水(20ml×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次いでMeOHから再結晶して、生成物(2mg)を黄色固体で得た。
3-ニトロフタル酸(10.0g、0.047mol)をメタノール(200mL)に溶解し、SOCl2(30mL)を0℃で1時間の間に滴加した。混合物を8時間加熱還流して濃縮し、次いでDMF(200mL)、K2CO3(39.0g、0.284mol)、およびヨードエタン(29.0g、0.19mol)で処理した。次いで、混合物を80℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を水(3×300ml)および食塩水(3×300ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、混合物を淡褐色固体で得た(12.0g、粗収率約100%)。
3-ニトロフタル酸ジエチルおよび3-ニトロフタル酸ジメチル(12.0g、47mmol)、Pd/C(5%炭素担持Pd、50%水、2.5g)、およびメタノール(200mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、3-アミノフタル酸ジエチルおよび3-アミノフタル酸ジメチルの混合物を淡黄色油状物で得た(10.0g、粗収率94%)。ジメチルエステル対ジエチルエステルの比は2:3と推定された:
3-アミノフタル酸ジエチルおよび3-アミノフタル酸ジメチル(1.0g、3.82mmol)、3,4-ジヒドロナフタレン-2(1H)-オン(0.61g、4.2mmol)、および三塩化アルミニウム(0.51g、3.82mmol)の混合物を密封チューブに入れ、80℃で1時間と、次いで130℃でさらに4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノールで処理し、濃縮した。残った残渣をジクロロメタン中3.2%メタノールの溶離液を用いてのシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、次いで酢酸エチルおよびメタノール中での再結晶により精製して、生成物(0.36g、30%)を淡褐色固体で得た。MS (ESI) m/e [M+1]+292。
12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロベンゾ[a]アクリジン-11-カルボン酸(0.100g、0.34mmol)、K2CO3(0.234g、1.7mol)、ヨードメタン(0.195g、1.37mol)、およびDMF(1mL)の混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた混合物を食塩水(6×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った残渣を石油エーテル中0〜30%酢酸エチルの勾配溶離液を用いてのシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、12-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[a]アクリジン-11-カルボン酸メチルを淡褐色固体で得た(20mg、56%)。
DMA(0.8mL)中の12-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[a]アクリジン-11-カルボン酸メチル(20mg、0.06mmol)およびヒドラジン水和物(0.5mL)の混合物を130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(0.5mL)、水(1mL)および食塩水(1mL)で処理した。得られた沈殿物をろ取し、メタノール:ジクロロメタンの混合物(1:8、10mL)に溶解し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ジクロロメタン中0〜3.2%メタノールの勾配溶離液を用いてのシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、所望の化合物を黄色固体で得た(7mg、39%)。
1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル(16.1g、70mmol)、3-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(21.9g、84mmol)、ポリリン酸(120g)およびジオキサン(120mL)の混合物を110℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷水に加え、ろ過し、ろ液をEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、粗製残渣を得、これを石油エーテル中20%〜50%酢酸エチルの勾配溶離液を用いてのシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をMeOH(1L)に溶解し、TMSCl(150mL)を加え、混合物を還流温度で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHから再結晶して、2-ベンジル-9-ブロモ-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル(7.6g)を得た。
MeOH(100mL)中の2-ベンジル-9-ブロモ-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル(6.6g、15.4mmol)の溶液に、Pd/C(3.0g、5%、50%水)を加え、混合物を水素雰囲気下で約6.0時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をMeOH(2.5mL)で再結晶して、生成物(3.4g、65%)を白色固体で得た。
ジオキサン(30mL)中の5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル臭化水素酸塩(310mg、0.9mmol)の溶液に、(Boc)2O(375mg、1.72mmol)およびEt3N(5mL)を加え、混合物を次いで室温で0.5時間撹拌した。反応をNaHCO3水溶液(15mL)で停止し、混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製5-オキソ-3,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-2,6(1H)-ジカルボン酸2-tert-ブチル6-メチル(0.55g)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
8,9,10,11-テトラヒドロ-2H-フタラジノ[8,1-bc][1,7]ナフチリジン-3(7H)-オン
ジオキサン(6mL)中の3-オキソ-7,8,10,11-テトラヒドロ-2H-フタラジノ[8,1-bc][1,7]ナフチリジン-9(3H)-カルボン酸tert-ブチル(100mg)の溶液に、濃HCl(2.0mL)を滴加し、次いで混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水(10mL)を加えた。混合物を二塩化メチレン(20mL)で洗浄し、水相を蒸発させて、8,9,10,11-テトラヒドロ-2H-フタラジノ[8,1-bc][1,7]ナフチリジン-3(7H)-オン塩酸塩(46mg、57%)を得た。
DMF(8.0mL)中の2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(385mg、1.62mmol)の溶液に、HATU(1.1g、2.94mmol)、DIPEA(0.75g、5.87mmol)、および5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル臭化水素酸塩(410mg、1.6mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応を水(20mL)で停止した。混合物をTHF/EtOAc(10ml/60ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン中0〜50%メタノールの勾配溶離液を用いてのシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、所望の化合物を青白い固体で得た(114mg、14%)。MS (ESI) m/e [M+1]+478。
DMA(1.5mL)中の2-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイル)-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル(0.11g)およびヒドラジン水和物(1.0mL)の溶液を130℃で1.5時間加熱し、酢酸(2.0mL)を加え、混合物を130℃でさらに12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(15mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。有機相を分離し、次いでNaHCO3水溶液(2×10ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを調製用HPLCで精製して、(2-メチル-1-オキソ-1-(3-オキソ-10,11-ジヒドロ-2H-フタラジノ[8,1-bc][1,7]ナフチリジン-9(3H,7H,8H)-イル)プロパン-2-イル)カルバミン酸ベンジル(46mg、42%)を黄色固体で得た。
DMF(2ml)中のHATU(340mg、0.9mmol)の溶液を、実施例13(段階2)からの5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル(200mg、0.77mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(102mg、1.02mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、5.09mmol)およびDMF(8ml)の混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度で8時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残渣を調製用TLCで精製して、2-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル(65mg、25%)を黄色固体で得た。
目的生成物を、2-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチルおよびヒドラジン水和物から、実施例1(段階4)に記載のものと同じ手順に従って調製した。
生成物を、5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチルおよび2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸から、実施例16(段階1)に記載のものと同じ手順に従って調製した。
目的生成物を、5-オキソ-2-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボニル)-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチルおよびヒドラジン水和物から、実施例16(段階4)に記載のものと同じ手順に従って調製した。
MeOH(3mL)中の2-ベンジル-9-ブロモ-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロ- ベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチル(0.1g、0.23mmol)の溶液にPd/C(0.04g、5%、50%水)を加え、混合物を水素雰囲気下で約2.5時間撹拌した。この条件下でベンジル基を実質的に除去することなく、脱ブロム化が起こった。次いで、混合物をろ過し、MeOH(50mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、生成物(0.05g)を得た。MS (ESI) m/e [M+1]+ 349.0。
実施例18を、2-ベンジル-5-オキソ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,7]ナフチリジン-6-カルボン酸メチルおよびヒドラジン水和物から、実施例15に記載のものと同じ手順に従って調製した。
PARP-1酵素アッセイ
PARP1酵素アッセイを、HT F Homogeneous PARP Inhibition Assay Kit(Trevigen)から改変した方法を用いて実施した。8.8nM PARP1を異なる濃度の化合物と共に、100mM Tris-HCl pH8.0、100mM NaCl、20mM MgCl2、および1%DMSOを含む緩衝液中、室温で30分間予備インキュベートした。自己ポリADPリボシル化反応を、500nM NADおよび20ng/ul活性化DNA(Sigma)の添加によって開始し、室温で40分間インキュベートした。残ったNADを、1%エタノール、0.30U/mlアルコール脱水素酵素、25uMレサズリン、および0.25U/mlジアホラーゼを含むサイクリングアッセイ溶液と共に室温で50分間インキュベートすることによって検出した。NADの濃度は励起540nm/発光590nmの蛍光シグナルと比例する。IC50を、漸増濃度の化合物存在下での残存酵素活性(NAD減少率)に基づいて算出した。
PARP2およびPARP3酵素アッセイを、市販のPARP-2/PARP-3 Chemiluminescent Assay Kit(BPS Biosciences)およびキットに添付のプロトコルを用いて実施した。簡単に言うと、まずヒストンを高結合プレート中でコーティングし、PARP-2またはPARP-3、および漸増濃度の化合物と共に0.5時間インキュベートした。次いで、ビオチン化NADおよび活性化DNAをウェルに加えた。ビオチン化ポリADPリボシル化生成物を、ストレプトアビジン-HRPおよびケミルミネッセンスを生じるHRP基質を加えることによって測定した。IC50を、漸増濃度の化合物存在下での残存酵素活性に基づいて算出した。
タンキラーゼ-2酵素アッセイを、市販のTankyrase-2 Chemiluminescent Assay Kit(BPS Biosciences)およびキットに添付のプロトコルを用いて実施した。まず、GST融合タンキラーゼ-2(バキュロウイルスから発現および精製した組換えタンパク質)をGSH予備コーティングプレート上にコーティングし、漸増濃度の化合物と共に0.5時間インキュベートした。次いで、ビオチン化NADをウェルに加えた。ビオチン化自己ポリADPリボシル化生成物を、ストレプトアビジン-HRPおよびケミルミネッセンスを生じるHRP基質を加えることによって測定した。IC50を、漸増濃度の化合物存在下での残存酵素活性に基づいて算出した。
HeLa細胞を、底が透明で壁が黒色の96穴プレートに、培地(10%FBS、0.1mg/mLペニシリン-ストレプトマイシン、および2mM L-グルタミンを含むDMEM 100μL)中5000細胞/ウェルの初期濃度で播種した。プレートを5%CO2雰囲気下、37℃で4時間インキュベートし、次いで化合物を、0.1%DMSO/培地中0.01nM〜10μMにわたる最終濃度範囲の8つの点の連続希釈で加えた。次いで、プレートを5%CO2中、37℃で18時間インキュベートした。次いで、PBS中H2O2溶液(最終濃度200μM)60μLの添加により、DNA損傷を誘発した。陰性対照として、H2O2未処理の細胞を用いた。プレートを37℃で5分間維持した。次いで、プレートを反転させて培地をゆっくり除去し、氷冷MeOH(100μL/ウェル)を加えて細胞を固定し、-20℃で20分間維持した。プレートを反転させて固定液を除去し、PBS(120μL)で10回洗浄した後、検出緩衝液(50μL/ウェル、PBS、トゥイーン(0.1%)、およびBSA(1mg/mL)を含む)を一次PAR mAb(Alexis ALX-804-220、1:2000)、二次抗マウスAlexa Fluor 488抗体(MolecularProbes A11029、1:2000)、および核色素DAPI(Molecular Probes D3571、150nM)と共に加えた。暗所、4℃で終夜インキュベートし、溶液を除去し、PBS(120μL)で6回洗浄した後、プレートをArrayScan VTI(ThermoFisher)で読み取った。PARポリマーのモニタリングは、XF100_485_20、曝露時間0.05秒でのAlexa488の検出により行い、核の同定は、XF100_386_23、曝露時間0.01秒でのDAPIトラッキングにより行った。細胞の全強度の平均を、DAPI標識した核の総数における核の全強度の平均を測定することによって算出した。EC50を、漸増濃度のPARPi存在下での残存酵素活性に基づいて判定した。
Claims (12)
- 式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
pは2から5の範囲の整数であり;
Zは、それぞれの場合で、水素、ハロゲン、アルキル、および-NR6-NR7COR8 から独立に選択され;
nは0から1の範囲の整数であり;
R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、およびアルキルから選択され;かつ2個の隣接した炭素のそれぞれにおいて置換されたR1またはR2は、それらが結合している該2個の隣接した炭素と一緒に、3から8員の環を形成してもよく;
R6、R7およびR8は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、およびアルキルから選択され;
前記アルキルは、1から6個の炭素原子を含む直鎖および分枝飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。 - R 1 およびR 2 がメチルである、請求項4に記載の化合物。
- 式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Yは、CR1R2-であり;
p''は、2の整数であり;
Zは、水素であり;
nは、0の整数であり;
R1およびR2 は、水素であり;
R5は水素、アルキル、-COR6、および-CO2R6 から独立に選択され、ここでアルキルは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R6 は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルキル、およびシクロアルキルのそれぞれは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、それぞれの場合で、アルキル、アリール、および-NR'CO2R''から独立に選択され、ここでR'、およびR''は水素、およびアリールアルキルから独立に選択され;
前記アルキルは、1から6個の炭素原子を含む直鎖および分枝飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を意味し;
前記アリールは、フェニルであり;
前記シクロアルキル基は、飽和および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を意味し、および3から6個の炭素原子を含む単環式の基から選択される。 - ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ酵素アッセイにおいて1uM以下のIC50に対応するポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ阻害活性を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、かつ請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を活性成分として含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼの阻害に反応性のがんを処置するための薬学的組成物。
- ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼの阻害に反応性の少なくとも1つの疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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