CN101415417A - (2r,z)-2-氨基-2-环己基-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-氧代-2,6-二氢-1h-[1,2]二氮杂卓并[4,5,6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的组合疗法 - Google Patents

(2r,z)-2-氨基-2-环己基-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-氧代-2,6-二氢-1h-[1,2]二氮杂卓并[4,5,6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(2R，Z)－2－氨基－2－环己基－N－(5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1－氧代－2，6－二氢－1H－[1，2]二氮杂卓并[4，5，6－cd]吲哚－8－基)乙酰胺(化合物1)，其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物与抗癌剂或辐射疗法组合的新颖组合疗法。

Description

(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-CD]吲哚-8-基)乙酰胺的组合疗法
技术领域
本发明涉及使用(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺或其医药学上可接受的盐与抗癌剂或辐射疗法的组合来治疗哺乳动物癌症的方法。
背景技术
化合物(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺(也称作“化合物1”)，
Figure A200780012181D00041
以及其医药学上可接受的盐描述于2005年11月22日授权的美国专利No.6,967,198中，该专利的内容以引用的方式并入本文。
许多抗癌剂以及辐射疗法会引起对细胞(特别是癌细胞)的DNA损伤。CHK1抑制通过废除那些经DNA损伤细胞的S及G2停滞并从而导致这些细胞的有丝分裂灾变及细胞死亡而增强这些抗癌剂或辐射疗法的抗癌效应。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺为有效的CHK1蛋白激酶抑制剂。使用(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺，其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物与抗癌剂或辐射疗法的组合将大幅增强抗癌剂或辐射疗法的抗癌效应。
发明内容
在一实施方式中，本发明提供一种治疗哺乳动物过度增殖性病症的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物与治疗有效量的选自抗过度增殖剂及辐射疗法的抗过度增殖治疗的组合。
在此实施方式的一特定方面中，抗过度增殖剂是选自酶法呢基蛋白转移酶抑制剂及受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂。优选地，抗过度增殖剂为于以下文献中公开及要求保护的化合物：美国专利6,080,769、美国专利6,194,438、美国专利6,258,824、美国专利6,586447、美国专利6,071,935、美国专利6,495,564及美国专利6,150,377、美国专利6,596,735、美国专利6,479,513、WO 01/40217、美国2003-0166675。前述专利及专利申请的每一个的全文都以引用的方式并入本文。
在此实施方式的一特定方面中，抗过度增殖剂为PDGRr抑制剂。PDGRr抑制剂包括(但不限于)那些于国际专利申请公开案号WO 01/40217及WO 2004/020431中所公开的，其内容的全文都并入本文。优选的PDGFr抑制剂包括Pfizer的CP-673,451及CP-868,596及其盐。
在另一实施方式中，本发明提供一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物与治疗有效量的选自抗癌剂及辐射疗法的抗癌治疗的组合。
在此实施方式的一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，该方法增强抗癌治疗的治疗效应。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，该方法表现出(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物与抗癌治疗的协同治疗效应。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，癌症选自结肠癌、前列腺癌、乳癌及白血病。甚至更优选地，癌症为结肠癌。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌治疗为抗癌剂。优选地，抗癌剂为临床上展示用以治疗癌症的化学或生物物质。更优选地，抗癌剂选自由以下物质组成的组：放线菌素D(actinomycin D)、阿德力霉素(adriamycin)、安吖啶(amsacrine)、ara-C、9-(3-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤、BCNU、博莱霉素(bleomycin)、喜树碱(camptothecin)、卡波铂(carboplatin)、2-氯-2-去氧腺苷、CPT-11、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、伊朵泰星(edotecarin)、依托泊苷(etoposide)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨(gemcitabine)、HU-Gemzar、伊立替康(Irinotecan)、甲胺喋呤(methotrexate)、6-M嘌呤、丝裂霉素-C、紫杉醇(paclitaxel)、顺铂(cis-platin)、SN-38、紫杉酚(taxol)、噻替哌(thiotepa)、6-硫鸟嘌呤、三甲曲沙长春碱(trimetrexate vinblastine)、长春新碱(vincristine)及VP-16。甚至更优选地，抗癌剂选自由以下物质组成的组：吉西他滨、伊立替康、多烯紫杉醇、SN-38、卡波铂、多柔比星及丝裂霉素C。甚至更优选地，抗癌剂为吉西他滨。甚至更优选地，抗癌剂为伊立替康。甚至更优选地，抗癌剂为多烯紫杉醇。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为DNA损伤剂。优选地，＂DNA损伤剂＂为临床上表现出可以治疗癌症的化学或生物物质。更优选地，DNA损伤剂选自由以下物质组成的组：烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、铂类似物、拓扑异构酶I抑制剂及拓扑异构酶II抑制剂。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为烷基化剂。优选地，烷基化剂选自由以下物质组成的组：阿帕喹酮(apaziquone)、六甲蜜胺(altretamine)、泊罗斯星(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、格鲁佛酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、氧化氮芥(mechlorethamineoxide)、美西林(mecillinam)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥子气N-氧化物、哌泊溴烷(pipobroman)、雷诺莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌、曲奥舒凡(treosulfan)及曲磷酰胺(trofosframide)。甚至更优选地，烷基化剂为环磷酰胺。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为抗代谢物。优选地，抗代谢物选自由以下物质组成的组：力比泰(Alimta)、Ara-C、5-阿扎胞苷、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、地西他滨(decitabine)、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依诺他滨(enocitabine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、氮尿苷(floxuridine)、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、羟基脲、亚叶酸(leucovorin)、美法仑、6-巯嘌呤、甲胺喋呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、6-M嘌呤、喷司他丁(pentostatin)、培利曲唑(pelitrexol)、雷替曲赛(raltitrexed)、核糖苷基(riboside)、甲胺喋呤、巯嘌呤、奈拉滨(nelarabine)、洛拉曲克(nolatrexed)、奥弗非特(ocfosfate)、替加氟(tegafur)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、曲阿平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱、长春瑞宾(vinorelbine)及UFT。更优选地，抗代谢物选自5-氟尿嘧啶及吉西他滨。甚至更优选地，抗代谢剂为吉西他滨。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为抗肿瘤抗生素。优选地，抗肿瘤抗生素选自由以下物质组成的组：阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D、胺柔比星(amrubicin)、脂质体蒽环霉素(annamycin)、阿德力霉素、博莱霉素、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伽柔比星(galarubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、比柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、替马拉美(stimalamer)、链佐星(streptozocin)、伐柔比星(valrubicin)及净司他丁(zinostatin)。更优选地，抗生素选自由以下物质组成的组：放线菌素D、博莱霉素、多柔比星及丝裂霉素-C。甚至更优选地，抗肿瘤抗生素选自丝裂霉素-C及多柔比星。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为铂类似物。优选地，铂类似物选自由以下物质组成的组：卡波铂(伯尔定(Paraplatin))、顺铂、乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(oxaliplatin)，Sanofi)、伊铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)及赛曲铂(satrplatin)。更优选地，铂类似物选自由以下物质组成的组：顺铂、卡波铂及乐沙定(奥沙利铂)。甚至更优选地，铂类似物为卡波铂。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为拓扑异构酶I抑制剂。优选地，拓扑异构酶I抑制剂选自由以下物质组成的组BN-80915(Roche)、喜树碱、CPT-11、伊朵泰星、伊喜替康(exatecan)、伊立替康、卢比替康(orathecin)(Supergen)、SN-38及拓扑替康(topotecan)。更优选地，拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、SN-38及拓扑替康。甚至更优选地，拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为拓扑异构酶II抑制剂。优选地，拓扑异构酶II抑制剂选自安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐及表柔比星(Ellence)。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂包括一或多种选自由以下物质组成的组的药剂：阿鲁比星(aclarubicn)、胺萘非特(amonafide)、泊洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、地弗莫替康(diflomotecan)、伊立替康HCl(Camptosar)、伊朵泰星、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依喜替康、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌、比柔比星、吡仙酮(pixantrone)、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他弗赛特(tafluposide)、拓朴替康。优选地，抗癌剂包括一或多种选自由以下物质组成的组的药剂：喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康HCl(Camptosar)、伊朵泰星、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、SN-38、拓朴替康及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为有丝分裂抑制剂。优选地，有丝分裂抑制剂选自由以下物质组成的组：多烯紫杉醇(Taxotere)、雌莫司汀、紫杉醇、雷佐生(razoxane)、紫杉酚、替尼泊苷(teniposide)、长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)及长春瑞宾。更优选地，有丝分裂抑制剂选自多烯紫杉醇、长春新碱、长春碱及紫杉酚。甚至更优选地，有丝分裂抑制剂为多烯紫杉醇。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌治疗为辐射疗法。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，在投与一剂量的抗癌治疗后1至48小时，更优选地2至40小时，更优选地4至32小时，更优选地8至28小时，甚至更优选地16至26小时，甚至更优选地23至25小时，甚至更优选地约24小时投与至少一剂量，优选地所有剂量的至少20％，更优选地所有剂量的至少50％，甚至更优选地所有剂量的至少90％，甚至更优选地各自单一剂量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，与一剂量的抗癌治疗同时投与至少一剂量，优选地所有剂量的至少20％，更优选地所有剂量的至少50％，甚至更优选地所有剂量的至少90％，甚至更优选地各自单一剂量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物。本文所用的＂同时＂是指在之前或之后4小时内，优选地2小时内，优选地1小时内，甚至更优选地30分钟、15分钟或5分钟内。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，该方法选择性地靶向p53缺陷细胞，同时对正常(p53胜任)细胞具有最小的细胞毒性效应。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为抗血管生成剂。优选地，抗血管生成剂选自由以下物质组成的组：EGF抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE2抑制剂、IGF1R抑制剂、COX-II(环加氧酶II)抑制剂、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂及MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。
优选的VEGF抑制剂包括例如阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗(bevacizumab))，其为加州旧金山Genentech，Inc.药厂的抗VEGF单株抗体。其他VEGF抑制剂包括CP-547,632(美国纽约Pfizer Inc.药厂、AG13736(Pfizer Inc.药厂)、ZD-6474(AstraZeneca药厂)、AEE788(Novartis药厂)、AZD-2171、VEGF Trap(Regeneron/Aventis药厂)、凡塔蓝尼(Vatalanib)(亦称作PTK-787、ZK-222584：Novartis & Schering AG药厂)、Macugen(哌加他尼辛钠(pegaptanib octasodium)、NX-1838、EYE-001，药厂Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(美国华盛顿州Kirkland的Cytran Inc.药厂)及抗血管生成核糖核酸酶(angiozyme)，一种来自Ribozyme药厂(科罗拉多州Boulder)及Chiron药厂(加州Emeryville)的合成核糖核酸酶及其组合。适用于实践本发明的VEGF抑制剂描述于美国专利第6,534,524号及第6,235,764号中，二者的全文均并入本文。其他VEGF抑制剂描述于例如WO99/24440、WO 95/21613、WO 99/61422、美国专利5,834,504、WO98/50356、美国专利5,883,113、美国专利5,886,020、美国专利5,792,783、美国专利6,653,308、WO 99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、WO98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755及WO 98/02437中，所有文献的全文均以引用的方式并入本文。
优选的EGRF抑制剂包括(但不限于)艾瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib)，AstraZeneca药厂)、特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib)或OSI-774，OSI Pharmaceuticals Inc.药厂)、艾比特思(Erbitux)(西妥昔单抗(cetuximab)，Imclone Pharmaceuticals，Inc.药厂)、EMD-7200(Merck AG药厂)、ABX-EGF(Amgen Inc.及Abgenix Inc.药厂)、HR3(CubanGovernment)、IgA抗体(Erlangen-Nuremberg大学)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF-疫苗、抗-EGFr免疫微脂囊(Hermes Biosciences Inc.药厂)及其组合。甚至更优选地，EGFR抑制剂选自艾瑞沙、艾比特思、特罗凯及其组合。
其他抗血管生成剂包括阿曲汀(acitretin)、芬维A胺(fenretinide)、沙立度胺(thalidomide)、唑来膦酸(zoledronic acid)、血管抑制素、阿吡啶(aplidine)、西兰替特(cilengtide)、康柏斯达汀A-4(combretastatin A-4)、内皮抑制素、卤夫酮(halofuginone)、莱比马斯特(rebimastat)、莱木瓦(removab)、莱利米德(Revlimid)、角鲨胺(squalamine)、优克宁(ukrain)、维他星(Vitaxin)及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂为pan激酶抑制剂。优选的pan激酶抑制剂包括SutentTM(舒尼替尼(sunitinib))，其描述于美国专利第6,573,293号(美国纽约Pfizer，Inc药厂)中。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自由以下物质组成的组：pan Erb受体抑制剂或ErbB2受体抑制剂，诸如CP-724,714(Pfizer，Inc.)、CI-1033(卡纳替尼(canertinib)，Pfizer，Inc.药厂)、赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗(trastuzumab)，GenentechInc.药厂)、奥米塔(Omitarg)(2C4、帕妥珠单抗(pertuzumab)，GenentechInc.药厂)、TAK-165(Takeda)、GW-572016(罗纳法尼(lonafarnib)，GlaxoSmithKline药厂)、GW-282974(GlaxoSmithKline药厂)、EKB-569(Wyeth药厂)、PKI-166(Novartis药厂)、dHER2(HER2疫苗，Corixa及GlaxoSmithKline药厂)、APC8024(HER2疫苗，Dendreon药厂)、抗HER2/neu双特异性抗体(Decof癌症中心)、B7.her2.IgG3(Agensys药厂)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine药厂)、三官能性双特异性抗体(慕尼黑大学)及mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc药厂)及mAB2B-1(Chiron药厂)及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自Pfizer药厂的MEK1/2抑制剂PD325901、ArrayBiopharm药厂的MEK抑制剂ARRY-142886、Bristol Myers药厂的CDK2抑制剂BMS-387,032、Pfizer药厂的CDK抑制剂PD0332991及AstraZeneca药厂的AXD-5438及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自赛利克西(celecoxib)(美国专利第5,466,823号)、伐地考昔(valdecoxib)(美国专利第5,633,272号)、帕瑞考昔(parecoxib)(美国专利第5,932,598号)、德拉昔布(deracoxib)(美国专利第5,521,207号)、SD-8381(美国专利第6,034,256号，实例175)、ABT-963(WO 2002/24719)、罗非考昔(rofecoxib)(CAS第162011-90-7号)、如WO 1998/03484中所公开的MK-663(或依托昔布(etoricoxib))、如WO 1999/11605中所公开的COX-189(卢米罗可(Lumiracoxib))、BMS-347070(美国专利6,180,651)、NS-398(CAS123653-11-2)、RS 57067(CAS 17932-91-3)、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺酰基-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-胺磺酰基苯基)-1H-吡咯及美侬西康(meloxicam)。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自格列森(Genasense)(奥莫森(augmerosen)，Genta药厂)、盘尼图单抗(Panitumumab)(Abgenix/Amgen药厂)、泽娃灵(Zevalin)(Schering药厂)、贝沙(Bexxar)(Corixa/GlaxoSmithKline药厂)、阿倍瑞克(Abarelix)、力比泰、EPO 906(Novartis药厂)、迪斯德莫来(discodermolide)(XAA-296)、ABT-510(Abbott药厂)、新伐司他(Neovastat药厂)(Aeterna药厂)、伊扎泰灵(enzastaurin)(Eli Lilly药厂)、风车子阻生素A4P(Combrestatin A4P)(Oxigene药厂)、ZD-6126(AstraZeneca药厂)、黄皮利多(flavopiridol)(Aventis药厂)、CYC-202(Cyclacel药厂)、AVE-8062(Aventis药厂)、DMXAA(Roche/Antisoma药厂)、诺拉曲特(Thymitaq)(Eximias药厂)、特莫达(Temodar)(替莫唑胺，Schering Plough药厂)及莱维利德(Revilimd)(Celegene药厂)及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自CyPat(环丙孕酮乙酸酯)、赫特林(Histerelin)(赫特林乙酸酯)、皮莱奈西(Plenaixis)(阿倍瑞克药物储槽)、阿曲生坦(Atrasentan)(ABT-627)、撒塔铂(Satraplatin)(JM-216)、塞洛米得(thalomid)(沙利窦迈(thalidomide))、塞拉托普(Theratope)、特米利芬(Temilifene)(DPPE)、ABI-007(紫杉醇)、Evista(雷诺昔酚(raloxifene))、阿他美坦(Atamestane)(Biomed-777)、Xyotax(聚谷氨酸紫杉醇(polyglutamatepaclitaxel))、塔吉汀(Targetin)(贝沙罗汀(bexarotine))及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自Trizaone(替拉扎明(tirapazamine))、Aposyn(伊西舒德(exisulind))、奈瓦斯塔(Nevastat)(AE-941)、Ceplene(组氨酸二盐酸盐)、Orathecin(鲁比特康(rubitecan))、维如利金(Virulizin)、胃免疫素(Gastrimmune)(G17DT)、DX-8951f(伊喜替康甲磺酸盐)、Onconase(豹蛙酶(ranpirnase))、BEC2(密突莫勃(mitumoab))、Xcytrin(莫特沙芬钆(motexafingadolinium))及其组合。
在此实施方式的另一特定方面中，以及与任何其他不矛盾的特定方面的组合中，抗癌剂选自CeaVac(CEA)、NeuTrexin(三甲曲沙葡萄糖醛酸盐)及其组合。其他抗肿瘤剂可选自以下药剂：OvaRex(欧莱格单抗(oregovomab))、Osidem(IDM-1)及其组合。其他抗肿瘤剂可选自以下药剂：Advexin(ING201)、Tirazone(替拉扎明(tirapazamine))及其组合。其他抗肿瘤剂可选自以下药剂：RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、Cotara(131IchTNT 1/b)、NBI-3001(IL-4)及其组合。其他抗肿瘤剂可选自以下药剂：Canvaxin、GMK疫苗、PEG干扰素A、泰索普新(Taxoprexin)(DHA/紫杉醇)及其组合。
本文所用的术语＂烷基化剂＂、＂抗代谢物＂、＂抗肿瘤抗生素＂、＂铂类似物＂、＂拓扑异构酶I抑制剂＂、＂拓扑异构酶II抑制剂＂及＂有丝分裂抑制剂＂是指临床上使用的抗癌剂种类(化学的或生物的)。这些术语各自包括属于特定种类的目前临床上使用的任何抗癌剂，以及尚未发明但将属于特定种类的任何未来临床抗癌剂。关于这些种类抗癌剂各自的实例，参见Physician′s Cancer Chemotherapy Drug Manual，2006，ISBN 0-7637-4019-5。关于这些种类抗癌剂各自的更详尽清单，参见Martindale′s Complete DrugReference，第34版。
如本文所定义，术语＂抗癌治疗＂是指＂抗癌剂＂或＂辐射疗法＂。
术语＂抗癌剂＂是指可用以治疗癌症的任何物质(化学或生物物质)。
术语＂DNA损伤剂＂是指直接或间接阻止哺乳动物体内DNA的正常复制或正常功能的任何抗癌剂(化学或生物)。如本文所定义，＂DNA损伤剂＂的实例包括(但不限于)烷基化剂、抗代谢物、抗癌抗生素、铂类似物、拓扑异构酶I抑制剂及拓扑异构酶II抑制剂。
术语＂与......组合＂是指向有此需要的哺乳动物投与诸如(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物的治疗性治疗与投与诸如抗癌剂或辐射疗法的另一种治疗性治疗的相对时序，该相对时序为那些通常用于组合疗法医药领域的相对时序。具体而言，相对时序可为依序的或同时的。依序投药的优选的实施方式为首先投与抗癌剂或辐射疗法，继而在24小时内投与(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物。
术语＂过度增殖性病症＂是指与正常调控机制无关的异常细胞生长(例如接触抑制的损耗)，包括正常细胞的异常生长及异常细胞的生长。其包括(但不限于)肿瘤细胞(肿瘤)的异常生长(良性及恶性)。这些良性增殖性疾病的实例为牛皮癣、良性前列腺肥大、人类乳头状瘤病毒(HPV)及再狭窄。
术语＂癌症＂包括(但不限于)肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病(Hodgkin′s Disease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统癌(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。在该方法的另一实施方式中，该异常细胞生长为良性增殖性疾病，包括(但不限于)牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
术语＂以CHK1蛋白激酶活性介导＂是指由CHK1蛋白激酶活性调控、调节或抑制的生物或分子过程。
术语＂医药学上可接受的盐＂是指化合物中可存在的酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸及有机酸形成多种盐。可用以制备此等碱性化合物的医药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成非毒性酸加成盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，诸如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢氯酸盐、乙二胺四乙酸盐、edislyate、硫酸月桂酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、麸氨酸盐、糖基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐、海卓胺、氢溴酸盐、氢氯酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐(palmitate)、泛酸盐(pantothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodode及戊酸盐。优选地，优选的盐包括磷酸盐及葡糖酸盐。
术语＂医药组合物＂是指本文所述的一或多种化合物或其生理学/医药学上可接受的盐或溶剂合物与其他化学组份，诸如生理学/医药学上可接受的载剂及赋形剂的混合物。医药组合物的目的在于便于向有机体投与化合物。
术语＂辐射疗法＂是指辐射用于控制恶性细胞的医药用途。
术语＂治疗有效量＂一般是指所投与的将在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的化合物、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物的量。具体而言，当该术语用以描述组合疗法时，＂治疗有效量＂是指将1)增强诸如抗癌剂或辐射疗法的另一种疗法的治疗效应，或2)与另一种疗法组合以在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的特定疗法的量。关于癌症的治疗，缓解所治疗疾病的症状包括a)降低肿瘤尺寸；b)抑制(即在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤转移；及c)在一定程度上抑制(即在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤生长。
除非另有所指，否则如本文所用的术语＂治疗＂意指逆转、减轻、抑制应用该术语的病症或病况或该病症或病况的一种或多种症状的进程，或预防该病症或病况或该病症或病况的一或种多种症状。除非另有所指，否则如本文所用的术语＂治疗＂还指治疗作用，其中＂治疗＂如上文刚所定义。
具体实施方式
如仅在此部分中所用的术语＂化合物1＂是指(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂合物或其混合物；＂MTD＂是指最大耐受剂量；Q3d×4是指每3天一次总共4次治疗的给药时程；Q1w×3是指每周一次总共3次治疗的给药时程。
已在各种活体外及活体内系统中研究(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺以测定对抗其分子靶的效能、激酶选择性、作用机制、PK/PD关系及抗肿瘤功效的化学增强作用。
I.激酶选择性
(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺为CHK1的有效ATP竞争性抑制剂。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺对抗CHK1(1-289)催化域的Ki值为0.49±0.29nM。
以针对100种以上蛋白激酶的平板的生物化学激酶筛检分析法评估(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺相对于Chk1的激酶选择性。八种激酶展示所筛检激酶的IC50或Ki与CHK1催化域的Ki比率为100倍以下或约100倍。这些八种激酶为Aurora-A、FGFR3、Flt3、Fms(CSF1R)、Ret、VEGFR2、Yes及CHK2。(表1)对于选择性考虑而言，在药理学上与CHK1抑制剂最相关的激酶为那些瞬间间歇性抑制将影响细胞周期进程(例如CDK的有丝分裂激酶)、检查点控制(例如CHK2、ATM、ATR)或作用于细胞凋亡路径(例如AKT，p38)的激酶。因此，不认为VEGFR2、Fms/CSF1R、FGFR2、Flt3及Ret为相关的，因为需要持续抑制作用来从这些RTK引发可观测的药性。类似地，预期Yes激酶的瞬间抑制作用无用，因为Yes基因剔除小鼠不展现显著表型。Aurora-A为相关激酶，但已发现酶分析法与细胞活性无良好相关性。在基于细胞的功能分析法中，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺展示对Aurora激酶100倍以上的选择性。最后，对CHK2的选择性比率基本上等于100倍，且已观测到在基于细胞的分析法或离体分析法中无迹象表明(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺调节CHK2的活性。表1展示(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺对所选择激酶的IC50或Ki值及所选激酶的IC50或Ki与CHK1的Ki之间的比率。
表1 对所选激酶的IC50
 
激酶 IC50(nM) 选择性倍数
EGFR2 8(Ki) 16
Yes 14a 29
Fms 10 20
Aurora-A 23 47
FGFR3 23 47
Flt3 25 51
Ret 39a 80
Chk2 47(Ki) 96
p70S6K 61 124
 
激酶 IC50(nM) 选择性倍数
Rskl 98 200
Axl 117 239
Fgr 153 312
Rsk3 171 349
Bmx 233 476
Lyn 266 543
PAR-1Ba 350 714
Blk(m) 365 745
Lck 396 808
PDK1 439 896
cSRC 442 902
Rsk2 621 1267
Abl(m) 929 1896
Fyn 953 1945
TrkA 1270 2592
PRK2 1980 4041
PDGFRa 2810 5735
PKBa 9200 18776
EphB4 >10000 >20000
II.在基于细胞的功能分析法中的细胞毒性增强效应
检查点介导的细胞周期停滞为对化疗剂或辐射所诱发DNA损伤的典型反应。与如吉西他滨、伊立替康及多柔比星的常用化疗剂组合时，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺废除由DNA损伤剂诱发的S及G2检查点且增强细胞毒性。该检查点废除的活性及增强的细胞毒性活性表示对p53缺陷癌细胞系优于p53胜任正常细胞的选择性。检查点废除的特征为苏氨酸-14及酪氨酸-15的去磷酸化及有丝分裂蛋白激酶CDK1的活化、提早有丝分裂、有丝分裂灾变及最终细胞凋亡性细胞死亡。进行一系列实验以便1)证实已废除DNA损伤诱发的细胞周期检查点；2)评估(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与某些化疗剂组合的化学增强活性及3)证明对p53缺陷癌细胞的选择性。
检查点废除活性：组蛋白H3磷酸化分析法检测进入有丝分裂的细胞且代表用以量测(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺在废除由喜树碱诱发的G2检查点中的细胞效能的基于细胞为的初级活体外分析法。由Ser10(进入有丝分裂的标记)上组蛋白H3磷酸化的增加量所测得的EC50值为45nM。在不存在DNA损伤下，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺对细胞周期无影响。与吉西他滨组合时，流式细胞仪分析展示(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺废除吉西他滨所诱发的S相停滞。由(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺所诱发的S相细胞随时间递减的量相应于G2-M及G0-G1细胞群体的增加量，这表示细胞正进入有丝分裂且试图再进入细胞周期。流式细胞仪分析证实，与单独使用吉西他滨治疗时相比，吉西他滨与(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的组合治疗中的细胞凋亡性细胞显著增加。
化学增强作用：在p53缺陷人类癌细胞系分析板中进行细胞存活分析法及MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑2-基)-2，5-二苯基四锉盐分析法)分析法，以判别(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺对于增强吉西他滨、伊立替康、卡波铂、多柔比星及丝裂霉素C的细胞毒性效应的活性。与对照组(未经处理组)细胞相比，单独使用的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺对细胞活力不产生显著影响。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与吉西他滨组合时，其诱发吉西他滨细胞毒性与单独使用的吉西他滨时相比，显著增强(89％)。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺诱发大多数药剂的稳固且恒定的增强作用，其中在细胞系之间观测到一些变化(表2)。在表2中，在不存在(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺下，吉西他滨以不诱发毒性或诱发最小毒性(<10％)的浓度使用：5nM(Colo205细胞)、10nM(MDA-MB-231、HT29及K562细胞)或20nM(PC-3细胞)。
表2：所选细胞系的活体外组合细胞毒性
Figure A200780012181D00201
a(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是在不存在另一种细胞毒性剂下使用。
bOTSI(靶上选择性指数)是以(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的IC50对组合治疗的IC50来计算。
cPF50(增强因子50)是以IC50(单独的细胞毒性剂)/IC50(组合治疗)来计算。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是以8×EC50(360nM)用于除K-562细胞以外的所有细胞系中，在K-562中其是以4×EC50(180nM)使用。
d未经测定；在这些分析法中，曲线分布使得无法计算精确的PF50。
对p53缺陷细胞的选择性：预期(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与针对DNA的化学疗法组合会选择性地靶向p53缺陷癌细胞，同时对正常(p53胜任)细胞具有最小的细胞毒性效应。为评估(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与化疗剂组合对正常细胞的细胞毒性效应，于HUVEC细胞中进行细胞存活分析法。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与吉西他滨或喜树碱组合使用，这二者均以诱发最小细胞毒性(<10％)的固定浓度使用。组合中最高浓度(12×EC50，540nM)的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与单独的吉西他滨或喜树碱相比分别引起31.2％或21.7％的细胞杀伤增加。HUVEC细胞中由组合治疗诱发的细胞毒性效应与肿瘤细胞中相同治疗诱发的细胞毒性相比可忽略不计。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与化学疗法组合在p53胜任非肿瘤细胞中诱发的最小毒性可作为证据证明其对p53缺陷癌细胞的选择性及于正常细胞中具有最小不良效应的可能性。还在被含有p53野生型或p53突变体的质体瞬间转染的HTC116细胞(人类结肠癌)中进行细胞存活分析法。在突变p53HCT116细胞中，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与吉西他滨的组合与单独的吉西他滨相比诱发44％的细胞生长抑制作用，而在野生型p53 HCT116细胞中，相同组合治疗与单独的吉西他滨相比仅诱发15％的细胞生长抑制作用。这些结果证实p53缺陷癌细胞比其p53胜任对应物更易受Chk1抑制作用的损害。
III.活体内研究中的化学增强效应
于HT29及Colo205人类结肠癌异种移植物中进行(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与细胞毒性剂的组合研究。实验1至39是在小鼠异种移植物中进行。实验40-42是在大鼠异种移植物中进行。具体而言，伊立替康组合研究是在HT29及Colo205中进行。吉西他滨组合研究是在Colo205中进行。多烯紫杉醇组合研究是在Colo205中进行。在以上所有组合研究中都表现出(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的化学增强作用。
吉西他滨和伊立替康为已知的能诱发检查点活化及随后的S/G2M相停滞的针对DNA的细胞毒素。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺一般是在吉西他滨或伊立替康先前给药后24小时给药。多烯紫杉醇为抗有丝分裂剂，最近发现其具有CHK1在有丝分裂检查点中的新颖功能。(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺与多烯紫杉醇同时给药。在各自的这些研究中，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺在乙酸钠及4％右旋糖/水溶液中以5mL/kg给药。结果总结于表3中。
表3：抗肿瘤活性的活体内化学增强作用
 
ExpNo. 肿瘤类型 细胞毒性剂 AmtA(mg/kg) Amt B(mg/kg) ％TGI ％potenTGI 生长延迟(天) ％TTP
1 Colo 205 吉西他滨 120 0 58 n/a 8 n/a
2 Colo 205 吉西他滨 120 4 58 8
3 Colo 205 吉西他滨 120 8 63 12 8
4 Colo 205 吉西他滨 120 12 68 23 8.5
5 Colo 205 吉西他滨 120 20 76 43 12 17
6 Colo 205 吉西他滨 120 24 81 55 12 17
7 Colo 205 吉西他滨 120 40 90 75 20 50
8 Colo 205 伊立替康 10 0 35 18
9 Colo 205 伊立替康 10 4 50 22 18
10 Colo 205 伊立替康 10 20 69 52 24 33
11 Colo 205 伊立替康 10 40 59 37 20.5 12
12 Colo 205 伊立替康 10 0 35 18
13 Colo 205 伊立替康 30 0 65 22
14 Colo 205 伊立替康 60 0 83 48
15 Colo 205 伊立替康 10 40 59 37 20.5 12
16 Colo 205 伊立替康 30 40 73 24 34 54
17 Colo 205 伊立替康 60 40 91 47 52 8
18 Colo 205 多烯紫杉醇 30 30 85 54
19 Colo 205 多烯紫杉醇 30 7.5 90 35 53
20 Colo 205 多烯紫杉醇 30 15 93 57 68 36
21 Colo 205 多烯紫杉醇 30 30 103 122 74 50
22 Colo 205 多烯紫杉醇 15 15 49 4.75
23 Colo 205 多烯紫杉醇 15 15 65 31 19.75 72
24 Colo 205 多烯紫杉醇 15 30 79 59 41.5 177
 
25 Colo 205 多烯紫杉醇 15 60 99 99 35 145
26 HT29 伊立替康 10 0 26 1.75
27 HT29 伊立替康 10 4 26 7.5 29
28 HT29 伊立替康 10 20 61 47 9.5 39
29 HT29 伊立替康 10 40 57 42 10.5 44
30 HT29 伊立替康 10 0 8 2.75
31 HT29 伊立替康 30 0 13 4
32 HT29 伊立替康 60 0 49 12.5
33 HT29 伊立替康 10 40 22 15 1.0 0
34 HT29 伊立替康 30 40 66 60 17.5 61
35 HT29 伊立替康 60 40 77 55 21 28
36 HT29 伊立替康 50 0 65 7.5
37 HT29 伊立替康 100 0 70 11.5
38 HT29 伊立替康 50 40 77 36 14 24
39 HT29 伊立替康 100 40 89 62 21 49
40 HT29 伊立替康 100 0 45 4.0
41 HT29 伊立替康 100 25 58 23 4.0
42 HT29 伊立替康 100 100 77 58 8.0 24
表3中所用的＂Exp No.＂是指实施例编号；＂Amt A＂是指每次给药投与异种移植物的细胞毒性剂的量；＂Amt B＂是指每次给药投与异种移植物的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的量；％TGI(肿瘤生长抑制)百分比以100×[1-(TVf-Tvi)经治疗/(TVf-Tvi)载剂]计算，其中TVf及Tvi分别为最终剂量+2天及一组的初始平均肿瘤体积；％poten TGI(增强TGI)百分比以100×[1-(TVf-Tvi)组合/(TVf-Tvi)单独的细胞毒性剂]计算，其中TVf及Tvi分别为最终剂量+2天及一组的初始平均肿瘤体积；生长延迟以达到双重加倍(800mm3)的治疗-载剂(T-C)的中值天数来计算；％TTP ER(时间与进程增强的比率)百分比以[延迟(组合)/延迟(单独的细胞毒性剂)×100-100]]计算。
在Exp No.1至17中，(若合适)伊立替康或吉西他滨是根据Q3d×4经腹膜内(IP)给药，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是根据Q3d×4于伊立替康或吉西他滨后24小时开始经IP给药。
在Exp No.18至25中，多烯紫杉醇与(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是根据Q1w×3时程同时经腹膜内(IP)给药。在Exp.25中，(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是以120mg/kg的总剂量给药两个周期。
在Exp No.26至35中，伊立替康是根据Q3d×4经腹膜内(IP)给药，且(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是根据Q3d×4于伊立替康或吉西他滨后24小时开始经IP给药。
在Exp No.36-39中，伊立替康是以Q1w×3经IP给药，且(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是在伊立替康投与后24及72小时每周两次经IP给药历时三周。
在Exp No.40至42中，伊立替康是根据Q3d×4经IP给药，且(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺是根据Q3d×4于伊立替康投与后24小时开始通过两小时IV输液给药。
根据发生10％至20％的平均体重损耗来评估，确定(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-侧氧基-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的MTD为40mg/kg Q3d×4或60mg/kg Q1w×3。
IV.化合物1的放射线致敏效应的活体内研究
将雌性Balb/c裸小鼠(6周龄)于右后肢上用PBS中的3×106个A431细胞接种且使肿瘤生长至平均肿瘤体积为约100mm3。将小鼠随机分为每组10个动物的小组。
接着使未经麻醉的小鼠经受辐射。使用来自Varian 2100 LinearAccelerator(Palo Alto，CA)的6MeV高剂量率电子束传递辐射。所用的剂量率为20Gy/min。电子束的深度-剂量特征为使得在10mm的组织深度内获得±5％以内的剂量均一性。其足以覆盖所有经辐射的肿瘤。穿过连接至6mm厚Perspex薄片的3mm厚铅薄片切割的25mm正方形对准器辐射肿瘤。肿瘤与对准器(Perspex)的表面下侧之间的距离大约为25mm。将装置支撑于加热至37℃的平板上以降低小鼠体内的热损耗效应。计算辐射剂量且由一资深辐射物理学家计算并操作。如上所述于第0-4天以2、3或4Gy的每日部分进行放射线疗法。
制备pH缓冲水溶液形式的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺(化合物1)。溶液是在给药前即刻制备，且于放射线疗法后即刻于第0-4天以15mg/kg经腹膜内注射给药(15mg/kg)。不含化合物1的上述溶液被认为是＂药物载剂＂或＂载剂＂。以相同时程以每10克体重0.1毫升给予药物载剂。
将各组小鼠仅以化合物1、仅以辐射或以化合物1与辐射的组合进行处理。当肿瘤体积比率(TVR)达到或超过4时，或者如果小鼠于已损耗15％以上的其第0天基线体重，则处死动物。肿瘤体积比率被定义为特定时间的肿瘤体积与基线肿瘤体积(即第0天的肿瘤体积)之间的比率。
在第0天至第11天且甚至进一步至第23天，每周三次量测肿瘤体积。使用电子测径规测量肿瘤体积且以长度/2×宽度2来计算。计算各组小鼠的平均肿瘤体积。表4示出未经处理、经药物载剂、化合物1、辐射或化合物1与辐射的组合处理的各组小鼠的平均肿瘤体积。
表4 A431小鼠异种移植物中与化合物1组合的辐射疗法的抗肿瘤功效
表5示出基于表4所示肿瘤体积数据的肿瘤生长延迟与增强的比率。肿瘤生长延迟被定义为肿瘤达到4的TVR的天数减去载剂对照肿瘤达到相同尺寸的时间的中值时间。标准化生长延迟被定义为经组合处理的小鼠肿瘤达到4的TVR的时间(以天数计)减去仅以药物处理的小鼠肿瘤达到相同尺寸的时间(以天数计)。增强比率被定义为经药物与辐射处理的小鼠体内的标准化肿瘤生长延迟除以仅经辐射处理的小鼠体内的肿瘤生长延迟。
表5：化合物1于A431肿瘤异种移植物中的放射线致敏效应的活体内研究
 
达到TVR＝4的中值时间(天) 肿瘤生长延迟(天) 标准化肿瘤生长延迟(天) 增强比率
仅化合物1 7.35 -1.05
辐射(2Gy×5) 10.7 2.3
辐射(3Gy×5) 11.3 2.9
辐射(4Gy×5) 11.9 3.5
化合物1加辐射(2Gy×5) 11.1 2.7 3.75 1.6
化合物1加辐射(3Gy×5) 15.1 6.7 7.75 2.7
化合物1加辐射(4Gy×5) 13 4.6 5.65 1.6

Claims (16)

1.一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给予治疗有效量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂化物、或其混合物与治疗有效量的选自抗癌剂和辐射疗法的抗癌治疗组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂化物、或其混合物，增强了所述抗癌治疗的治疗效应。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法表现出(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂化物、或其混合物与所述抗癌治疗具有协同治疗效应。
4.如权利要求1—3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自结肠癌、前列腺癌、乳癌及白血病。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述癌症为结肠癌。
6.如权利要求1—5中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗为治疗有效量的抗癌剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗癌剂选自由以下物质组成的组：放线菌素D、阿德力霉素、安吖啶、ara-C、9-(3-D-阿糖基-2-氟腺嘌呤、BCNU、博莱霉素、喜树碱、卡波铂、2-氯-2-去氧腺苷、CPT-11、环磷酰胺、多烯紫杉醇、多柔比星、伊朵泰星)、依托泊苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、HU-Gemzar、伊立替康、甲胺喋呤、6-M嘌呤、丝裂霉素-C、紫杉醇、顺铂、SN-38、紫杉酚、噻替哌、6-硫鸟嘌呤、三甲曲沙长春碱、长春新碱及VP-16。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗癌剂选自由以下物质组成的组：吉西他滨、伊立替康、多烯紫杉醇、SN-38、卡波铂、多柔比星及丝裂霉素C。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗癌剂为吉西他滨。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述抗癌剂为伊立替康。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述抗癌剂为多烯紫杉醇。
12.如权利要求1—5中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为DNA损伤剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、铂类似物、拓扑异构酶I抑制剂及拓扑异构酶II抑制剂。
14.如权利要求1—5中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为有丝分裂抑制剂。
15.如权利要求1—5中任一项所述的方法，其中至少一剂量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂化物、或其混合物，是在先进行所述抗癌治疗后1至48小时给药。
16.如权利要求1—5中任一项所述的方法，其中至少一剂量的(2R，Z)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂卓并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺、其医药学上可接受的盐或溶剂化物、或其混合物的给药，与所述抗癌治疗同时进行。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2009113436A1 (ja) * 2008-03-14 2011-07-21 国立大学法人 千葉大学 Ｆｇｆｒ３遺伝子阻害剤の放射線照射併用による放射線の抗癌作用増強法および副作用軽減法
AU2009230499B2 (en) 2008-03-27 2014-08-21 Matsuda, Akira Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
SG10201900212QA (en) * 2009-04-11 2019-02-27 Array Biopharma Inc Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
TW201304778A (zh) 2010-11-16 2013-02-01 Array Biopharma Inc 檢查點激酶１抑制劑及ｗｅｅ１激酶抑制劑之組合
HUE035153T2 (en) 2011-12-31 2018-05-02 Beigene Ltd Condensed tetra- or pentacyclic dihydrodiazepinocarbazolone derivatives as PARP inhibitors
JP5913631B2 (ja) 2011-12-31 2016-05-11 ベイジーン リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ピリドフタラジノン
CA2928568A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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