CN101588800A - 给药抗肿瘤化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物的用途，包括通过静脉输注向所述哺乳动物给药式A的化合物1或其药学可接受盐，其特征在于化合物1使用能得到更有效治疗的特定方案、输注时间和剂量进行便利地给药。式A的化合物1为极光激酶抑制剂，化学名为N－{5－[(2R)－2－甲氧基－2－苯乙酰基]－1，4，5，6－四氢吡咯并[3，4－c]吡唑－3－基}－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯甲酰，并且该方法优选用于具有实体瘤或血液系统恶性肿瘤病人的治疗。式A的化合物1或其药学可接受盐以及药学可接受载体或赋形剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，并使用了特定方案、输注时间和剂量，此外也提供了化合物1以同样方式用于治疗肿瘤的用途。

Description

给药抗肿瘤化合物的方法
发明领域
本发明总体上涉及癌症治疗领域，并且更具体地，涉及用极光激酶(aurora)抑制剂治疗肿瘤。本发明提供式A的化合物1：
Figure A20078004055900041
或其药学可接受盐，用于治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物，其特征在于化合物1使用可以更有效治疗肿瘤的特殊方法来进行更便利的静脉输注。
发明背景
式A的化合物1在于2005年12月20号公开的国际专利申请WO2005/005427中被描述并被请求保护。
该申请中所描述的治疗方法集中于口服给药。其中描述的静脉给药十分笼统。
发明内容
我们已经发现当式A的化合物1在每4周的第1、8和15天、每一或两周的一个单日、每两周连续三天、第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环中、或者每2周连续7天进行静脉输注时更加有效。
优选地，当每4周的第1、8和15天进行静脉输注时，式A的化合物1是100至850mg/m2/天的量；每一或两周的一个单日进行静脉输注时，它是100至1000mg/m2/天的量并且当每两周连续三天进行静脉输注时，它是100至1000mg/m2/天的量。
优选地，当第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环中进行静脉输注时，式A的化合物1是100至1000mg/m2/天的量。
优选地，当每2周连续7天进行静脉输注时，式A的化合物1是40至500mg/m2/天的量。
因次，在第一方面，本发明提供了如上所定义的式A的化合物1、或其药学可接受盐，用于治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物，其特征在于化合物1是在每4周的第1、8和15天进行静脉输注时，优选以100至850mg/m2/天的量，更优选300至500mg/m2/天的量，在每一或两周的一个单日进行静脉输注时，优选以100至1000mg/m2/天的量，更优选400至800mg/m2/天的量，每两周连续三天进行静脉输注时，优选100至1000mg/m2/天的量，更优选200至800mg/m2/天的量，当第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环中进行静脉输注时，优选以100至1000mg/m2/天的量，或当每2周连续7天进行静脉输注时，优选以40至500mg/m2/天的量。
式A化合物的化学名为N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，在此处都以“化合物I”或者“式A的化合物1”表示。
式A化合物1的药学可接受盐包括和无机酸或有机酸形成的酸加成盐，用于成盐的无机或有机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸丙酸、羟乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟乙(基)磺酸和水杨酸。
在本发明中所使用的化合物1可以根据在WO2005/005427中公开的方法进行制备。
已经公开这一类的化合物是极光激酶的有效ATP-竞争性抑制剂(FANCELLI，D.，等Potent and selective Aurora inhibitors identified by the expansionof a novel scaffold for protein kinase inhibition，J.Med.Chem.2005，48，8期，3080-3084页)。特别地，已经发现化合物1对极光激酶(AKs)A、B和C表现出显著的抑制活性。
由于野生型极光激酶A或者组成型激活突变体的过度表达，已经表明极光激酶A充当癌基因的角色，其转化Rat1和NIH 3T3细胞导致在软琼脂细胞分析中的克隆形成。同样当表达组成型活性极光激酶A的NIH 3T3细胞注射进入nu/nu小鼠时可以以实体瘤形式形成。当极光激酶A在二倍体人类乳腺细胞株MCF10A中过表达时，观察到中心体变异和非整倍性。虽然极光激酶B同样也在许多人类肿瘤中过表达和上调抑制细胞进入畸形有丝分裂，但是在肿瘤生成中极光激酶B或C的直接作用还没很好地被证明。由于它们在有丝分裂中的作用，极光激酶已经通过控制染色体倍性影响肿瘤细胞的遗传不稳定性。极光激酶的一些已知底物或互相作用的蛋白，例如RasGAP、p53、Cdc20或者NM23-H1可以在恶性转化中成为重要的介质。这些性质使得极光激酶成为抗癌治疗的靶点。
从它的生物活性来看，本发明的化合物1提供了一种新的途径用于研究开发几种遭受肿瘤痛苦患者人群的治疗方法。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物的方法，包括在每4周的第1、8和15天，优选以100至850mg/m2/天的量，更优选300至500mg/m2/天的量，在每一或两周的一个单日，优选以100至1000mg/m2/天的量，更优选400至800mg/m2/天的量或每两周连续三天，优选100至1000mg/m2/天的量，更优选200至800mg/m2/天的量，第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环，优选以100至1000mg/m2/天的量，或每2周连续7天，优选以40至500mg/m2/天的量通过静脉输注给所述哺乳动物给药如上所定义的式A化合物1或其药学可接受的盐。
本发明的另一方面是提供一种制备用于在包括人类的哺乳动物中的肿瘤治疗的药物的方法，所述药物包括如上所定义的式A化合物1，或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或赋形剂，其特征在于该药物是在每4周的第1、8和15天，优选以100至850mg/m2/天的量，更优选300至500mg/m2/天的量，在每一或两周的一个单日，优选以100至1000mg/m2/天的量，更优选400至800mg/m2/天的量或每两周连续三天，优选100至1000mg/m2/天的量，更优选200至800mg/m2/天的量，第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环，优选以100至1000mg/m2/天的量，或每2周连续7天，优选以40至500mg/m2/天的量进行静脉输注。
优选地，根据本发明所述的将要被治疗的病人患有晚期实体瘤或者造血系统恶性肿瘤。
所采用的精确剂量范围将取决于年龄、人体表面积(m2)和被治疗患者的病情。
式A的化合物1可以以连续输注形式在30分钟至24小时，优选1至24小时的时间里给药。
但是更优选地，化合物1可以使用程序控制的连续输液泵或者静脉输注袋以连续输注的形式给药，当在每4周的第1、8和15天给药时在约6个小时内给药，当在每一或两周的一个单日给药时在约24、6或3个小时内给药或当每2周连续三天给药时在1至6个小时或约3个小时内给药。当化合物1在第一周的第1、2和3天给药，随后从第2至第4周每周给药两次的5周循环中，或者每2周连续7天给药时，输注的持续时间从1至24小时之间变化并且优选1、3或者6个小时，甚至更优选3个小时。
本发明抗肿瘤剂对人类恶性肿瘤产生很强的抗肿瘤活性，例如，对实体肿瘤如胃肠的肿瘤，像结肠直肠癌、胃食管癌、肝癌和胆管癌、胰腺癌；前列腺癌、睾丸癌、肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、脑肿瘤(例如神经胶质瘤和星形细胞瘤)、卵巢癌、子宫癌包括宫颈癌、头颈癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、包括AIDS-相关的卡波西肉瘤、肉瘤和骨肉瘤、肾癌；和造血系统恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤(即ALL，急性成淋巴细胞性白血病，CLL，慢性淋巴细胞性白血病，MM，多发性骨髓瘤，CML，慢性髓性白血病，AML，急性髓性白血病)包括AIDS-相关的淋巴瘤。
本发明包含化合物1的药物组合物可以同药学载体或稀释剂一起配制而成。有代表性地，将它们配制用于肠胃外给药，例如通过溶解在注射用水或生理盐水中。更优选以灭菌溶液、15ml瓶(10mg/ml)的单位形式提供化合物1用于含有150mg化合物1作为活性成分的注射液的制备。
视肿瘤的病情而定，化合物1和本发明的药物组合物能同可以减少副作用的因素一起给药，所述副作用可能起源于单独给药化合物1或药物组合物或者与之相关。细胞因子、淋巴因子、生长因子、或者其它血细胞生成因子都是有帮助的，尤其是G-CSF。
下面的实施例例证了本发明。
实施例1
给药方式
瓶含有
-0.150g的化合物1，
-15ml的5％葡萄糖溶液用盐酸或氢氧化钠调pH至5。给药患者的剂量被放进含有500ml生理盐水的输注袋中并且随后从这袋中移出相同容量以使在加入药物后的最终容量一直是500ml。所得的溶液在从3至24小时的时间范围内静脉给药。在输注之前和之后，血管用10ml生理盐水进行清洗超过5分钟。
实施例2
进行I期药理学临床实验以研究化合物1的静脉内给药，它在难治愈的或有抗性实体肿瘤的病人中以每两周一次的24小时输注的方式进行，所述肿瘤包括肺癌、结肠直肠癌、胃食管癌、宫颈癌、Ewing肉瘤、肾癌、头颈癌、间皮瘤和原发未知的癌。
这是增加剂量的研究。基于观察到的剂量限制毒性(DLTs)的数目，包含3-6个病人的多个组被顺序给予渐进增高的剂量水平(DL)的化合物1。根据实验设计，DLTs的定义为在第一个治疗周期中等级(G)4的嗜中性白细胞减少症持续＞7天，有发热性嗜中性白细胞减少症、中性白细胞减少症感染、任何G3或4非血液学药物相关的毒性。
共记录四十个病人，研究了七个DLs(45、90、180、360、500、650和580mg/m2)。大部分病人在500、650和580mg/m2条件下有G3和4白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症。没有报道G4非血液学毒性。除了各自在一个病人中出现G3腹泻、发热和疲劳外，报道了所有其他药物相关的非血液学副作用为G1或2(疲劳、食欲缺乏、恶心、呕吐和射血分数减少)。报道了一个DLT(中性白细胞减少症感染)在360mg/m2，2个DLTs(中性白细胞减少症感染与发热性嗜中性白细胞减少症)在DL 650mg/m2以及2个DLTs在580mg/m2(G 3肝酶增加和发热性嗜中性白细胞减少症)。最大药物耐受量已经超过650和580mg/m2。作为最好的响应，九个病人表现出稳定的病情并且他们中的3个响应持续期≥6个月。被化合物1所诱导的组蛋白H3磷酸化的抑制在以≥500mg/m2治疗的病人的皮肤活组织检查中是明显的。
化合物1清除率为0.3-0.45L/h/kg，有2-4倍于总体液的分布容量和18-30个小时的终末半衰期。化合物1表现出与剂量成正比以及有时间依赖性。嗜中性白细胞减少症为化合物1剂量限制性毒性并容易操作。非血液学药物相关的副作用为轻微或适度的。生物标记的变化发生在≥500mg/m2。
药物代谢动力学为线性并具有低的个体差异。对II期的推荐剂量为500mg/m2。并且修改实验设计将剂量上调至750mg/m2并用G-CSF进行预防性治疗。
实施例3
在剂量按比例增加的两中心临床I期实验中，通过连续3周每周6个小时的静脉内注射，在28天的循环内向有晚期/转移实体瘤(结肠、胰脏、肾脏细胞、食管、NSLC、非小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、其它)的病人给药化合物1。选择输注持续时间以减少可能的Cmax相关毒性。四十个病人用45至400mg/m2范围的剂量进行治疗。修改实验设计以允许药物在1、8和15天给药，以防并不严重的等级3嗜中性白细胞减少症(经常在250mg/m2被报道)。为了确定II期的推荐剂量，330mg/m2剂量水平被研究。
持续时间短的不严重的嗜中性白细胞减少症是仅有被报道的血液学毒性。药物相关非血液学毒性(G1/G2腹泻、恶心、呕吐、疲劳、食欲缺乏和血压升高)是温和且适度的。
没有报道药物相关的死亡。作为最好的响应，七个病人表现出稳定的病情，他们中的四个持续时间超过七个月。
此外，对实验设计进行修改以研究短时输注。
实施例4
对化合物1的静脉内给药情况进行I期药理学研究，在有造血系统恶性疾病例如复发性/抗性急性白血病的病人中每两周连续三天在3个小时内静脉输注。已经在4个剂量水平(100、150、210和280mg/m2/天)对十个病人进行记录。这一疗法能很好地被这些病人所接受。继续对剂量按比例进行提高。
实施例5
对化合物1的静脉内给药情况进行I期药理学研究，在有造血系统恶性疾病例如复发性/抗性慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的病人中以每两周3个小时静脉输注的形式进行，已经研究了200和300mg/m2的给药情况并且剂量按比例现在上升至450mg/m2。
实施例6
对化合物1的静脉内给药情况进行I期药理学研究，以每天3个小时每两周连续7天的形式进行静脉输注或者每周静脉输注一次超过24小时，现在正对遭受CML痛苦的病人进行研究。
实施例7
两个II期研究现在正对330或400mg/m2的剂量进行评估，每周一次在CML病人中静脉输注6个小时，并且对有多发性骨髓瘤的病人进行3个小时的静脉输注。

Claims (15)

1.式A的化合物1或其药学可接受盐的用途：
Figure A2007800405590002C1
用于治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物，其特征在于化合物1在每4周的第1、8和15天、每一或两周的一个单日、每两周连续三天、第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环中、或者每2周连续7天进行静脉输注。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于化合物1是以100至850mg/m2/天的量在每4周的第1、8和15天进行静脉输注。
3.根据权利要求1所述用途，其特征在于化合物1是以100至1000mg/m2/天的量在每一或两周的一个单日进行静脉输注。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于化合物1是以100至1000mg/m2/天的量每两周连续三天进行静脉输注。
5.根据权利要求1所述用途，其特征在于化合物1是以100至1000mg/m2/天的量在第一周连续三天随后从第2周至第4周或者从第2周至第5周每周两次的5周循环中进行静脉输注。
6.根据权利要求1所述用途，其特征在于化合物1是以40至500mg/m2/天的量每2周连续7天进行静脉输注。
7.根据权利要求1所述用途，其特征在于化合物1是在30分钟至24个小时这段时间内以连续输注形式给药。
8.根据权利要求1所述用途，其特征在于化合物1是在1至24个小时这段时间内以连续输注形式给药。
9.根据权利要求2所述用途，其特征在于化合物1是在约6个小时这段时间内以连续输注形式给药。
10.根据权利要求3所述用途，其特征在于化合物1是在约24、6或3个小时这段时间内以连续输注形式给药。
11.根据权利要求4所述用途，其特征在于化合物1是在约1至6个小时或约3个小时这段时间内以连续输注形式给药。
12.根据权利要求5或6所述用途，其特征在于化合物1是在约3个小时这段时间内以连续输注形式给药。
13.根据任一项在前权利要求所述治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物的用途，其特征在于所述肿瘤是晚期实体瘤或造血系统恶性肿瘤。
14.一种治疗遭受肿瘤痛苦的包括人类的哺乳动物的方法，包括在每4周的第1、8和15天、每一或两周的一个单日、每两周连续三天、第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环中、或者每2周连续7天通过静脉输注向所述哺乳动物给药如权利要求1所定义的式A的化合物1或其药学可接受盐。
15.如权利要求1所定义的式A的化合物1或其药学可接受盐以及药学可接受载体或赋形剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其特征在于药物是在每4周的第1、8和15天、每一或两周的一个单日、或者每两周连续三天、第一周连续三天随后从第2周至第4周每周两次的5周循环中、或者每2周连续7天进行静脉输注。
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