HU230273B1 - Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére - Google Patents
Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU230273B1 HU230273B1 HU0400203A HUP0400203A HU230273B1 HU 230273 B1 HU230273 B1 HU 230273B1 HU 0400203 A HU0400203 A HU 0400203A HU P0400203 A HUP0400203 A HU P0400203A HU 230273 B1 HU230273 B1 HU 230273B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- treatment
- tumor
- dose
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 53
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 38
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 18
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title description 10
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 101
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 40
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000690623 Doras Species 0.000 claims description 2
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 claims description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 244000144992 flock Species 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 46
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 33
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 33
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 9
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3-carboxymethoxyphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710099478 Aminopeptidase Q Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101100338491 Oryza sativa subsp. japonica HCT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100510284 Rattus norvegicus Kl gene Proteins 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 101100495309 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YMNZWKHEJQGPIA-CDJQDVQCSA-N Tavulin Chemical compound C/1=C(C)\C(O)CCC(/C)=C/C(O)C2C(=C)C(=O)OC2\1 YMNZWKHEJQGPIA-CDJQDVQCSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005777 cytotoxic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N heptadecane-5,9-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCC(=O)CCCC LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000409 histolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PBYJDHRFPFHVKZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-hexoxynaphthalene-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(OCCCCCC)=CC=C(C(=N)N(CCCC)CCCC)C2=C1 PBYJDHRFPFHVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102220085978 rs141230910 Human genes 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YMNZWKHEJQGPIA-UHFFFAOYSA-N tatridin-A Natural products C1=C(C)C(O)CCC(C)=CC(O)C2C(=C)C(=O)OC21 YMNZWKHEJQGPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Egy epoílion analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív be tegsé go k ke ze l é sére
A találmány az onkológia területére vonatkozik·.
Rendelkezésre bocsátja az í-15. igénypontokban meghatározott két rákellenes hatóanyag kombinációját, valamint ilyen kombinációkat proliferatív betegségek kezelésében való alkalmazásra.
A báliénál Cancsr Institute (bemzeti Rák Intézet, Amerikai Egyesült Államok) becslése szerint csak az Amerikai Egyesült Államokban három ember közül egy személy élete folyamán rákbetegséget kap. Ráadásul a rákos betegek körülbelül 50-60%~a meghal a betegségben. A betegség széles körű elterjedtsége alátámasztja a rák elleni kezelések javításának szükségességét.
A rákok jelenleg megfigyelt nagy változatossága miatt számos rák elleni szert fejlesztettek ki a rák meg semmid résére a szervezeten belül. Ezeket a vegyületeket azzal a céllal adják be a rákos betegeknek, hogy elpusztítsák a rosszindulatú sejteket, vagy más módon meggátolják, szaporodásukat, miközben a normális egészséges sejtek zavartalanul működnek, A rák elleni szereket ha t ásmach anízmu s u k a1apján os ztá1yo z rák.
A kemoterápiás szerek egyik típusát a fémkoordínádős komplexek- képezik. Úgy vélik, hogy az ilyen típusú kemoterápiás szer túlnyomórészt DNS szálon belüli kerssztkötéseket képez a sejtmagokban, így megakadályozza a sejtreplikádőt. Ennek eredményeképpen a daganatnövekedés először lelassul, .majd visszájára fordul, A kemoterápiás szerek másik típusát az alkilezőszsrek képezik. Ezek idegen vegyületeket vagy molekulákat építenek, be az osztódó rákos sejtek DbS-éhe. Az idegen csoportok hatására a rákos sejtek normái működése megszakad, és szaporodásuk megáll, A kemoterápiás szerek további típusát at antineopiátiás szerek képezik, Ezek a szerek megelőzik vagy blokkolják a rákos sejtek szaporodását és terjedését, illetve megölik az ilyen sejtokot, A rák ellesi szerek további típusai a nem szteroíd aromatáz inhibitorok, bitunkcionéiis aíkiiszöszerek stb,
A paciítaxel képviseli a mikrotubuius elleni szerek egyik legnagyobb csoportját, amely elősegíti a fcubulinpoiimerlzáoiőt, és feltételezhetően leállítja a mitotikus folyamatot a sejtosztódás során., A Taxol? (padi faxéi) kitűnő tumorellsnes hatást mutat ín vivő, és többféle rák., köztük mellrák, petefészekrák és tüdőrák kezelésében alkalmazták. Sajnos többféle tumor rezisztenciát fejlesztett ki paclitaxeilai szemben.
A feltalálók azt találtak, hogy az epotilon analógok, szinergikus hatást mutatnak bizonyos hagyományos kemoterápiás szerekkel való kombinációban, A találmány tárgya hatékony kemoterápiás szer kombinációkkal való kezelési eljárás rendelkezésre bocsátása pro!iteratív betegségek kezelésére, ahol egy epotilon analóg más antineoplszias szerekkel van kombinálva,
A WO 99/12511 nemzetközi közrebocsátásí irat közli, az igénypontokban megbatározott epotilon származék 1 vegyűlet alkalmazását rák kezelésére (1, igénypont, 65. oldal, 2 vegyűlet). Javasolt a más citotoxikus hatóanyagokkal való kombináció, Megemlítik, hogy az epotilin származékot előnyösen további olyan clto™ toxikus hatóanyagokkal kombinálják, ahol a választott második hatóanyag a sejtciklus agy másik fázisában - például S-fázisban ό .ve νε/m zaj
- hat., -mint sz igényelt vegyületek <10. oldal, 15--30. sorok)..
A találmány kombinációkat bocsát rendelkezésre pro!iteratív betegségek, köztük rák kezelésében való alkalmazásra. & kombinációk magukban foglalnak {!) as igénypontokban meghatározott legalább egy antiproliferativ szert és (:2j egy 1 vegyülefet
Me
A találmány továbbá rendelkezésre eoesájt egy gyógyszerkészítményt, amely magában foglal az igénypontokban meghatározott legalább egy antÍproliferativ szert és egy 1 vegyületet és egy gyógyszerészetiieg elfogadható hordozót.
Az antiproliferativ szert az 1 vegyület beadásával egyidejűleg vagy előtte vagy utána adják be.
Áss Ábrák rövid leixás®
Az 1. ábra az: 1 vegyület eitotovlcitásl spektrumát mutatja a tumor sejtvonalakra onkológiai diverz sejtvizsgálatban {Qncology Diverse Coli Assayj. A jobb oldali osz.lopg.raf ikonok megadjak a bal oldali oszlopban {lentről felfelé) felsorolt sejtvonalak ICgg értékelt,
A 2, ábra a mitotikus blokád időbeli lefolyását mutatja be, a blokádot HC7116 sejtek inkubálása indítja be 7,5 nm 1 vegyület ?7.Z?S/W3A3 ÁJ jelenlétében
A 4. ábra gráf ikonja sz I vegyület és paolitaxel tamorellenea aktivitásának összehasonlítása egy scEat-l banán petefészekrák karéi néma modellben.
Az: SA. és SB, ábra grafikonja az 1 vegyület orális adagolás esetén és a paolitaxel intravénás beadásakor tapasztalt. fcnmo/rellenes hatásának összehasonlítását matatja a Pafc-? humán petefészek karcinöma .modellben.
A 6. ábra grafikonja bemutatja az 1 vegyület tuiaorelienes hatásának függését a kezelési üteme zéstől az A2T8 0 humán petefészek karoi.nőma modellben.
Az epotilonok utánozzák a taxol biológiai hatását [Bollag et ai.? Csnesr Research, 55, 232S-2333 (I395)j, és a kompetíciós vizsgálatokban a Taxol mikrotuburasokhoz való kötődésének kompébitit inhibitoraként hatnak. Azonban az epotilonok előnyösebbek a Tarolnál abban, hogy az előbbiek jóval kisebb potenciaesést mutatnak a Tarolnál a multigyógyszer-reziaztens sejtvonalakfcai szemben [Ballag et al.? (1335//. Továbbá az epotilonok jóval kisebb mértékben exportálódnak a sejtekből a P-giifcoprofcein által, mint a. Taxol {Serth et al,? (1936)).
Az előnyös apótIlon analóg a találmány szerinti alkalmazásra az fis-[ÍR*,3R*(Ej,7R*,10S*,11R%12R*,16S*j/-7,U~díhídroxi-8f8,10,12,16-pentemet il-3 ~(I-me111-2-f 2-me t11-4-1iszol11/-etenl1]-4-a za-17-oxa-biclkio[ 14 ♦ 1, u j-heptááekán~5, 2-dion (1 vegyület/ ,. Ezen vegyület (1 vegyület) képlete a következő;
7.3?·ηζε·'ΚΑ2 'W s
Az. X vegyül et, a találmány szerinti epotíion analóg, egy szemiszíntstikus eget Ilon analóg, hatásmódja analóg a paclitsxeléval 0252 mikrotubulus-stabilízáiási, Azonban az előzetes klinikai farmakológia! vizsgálatokban az 1 vegyület jelentős javulást mutatott a Paclltaxelhez képest néhány kritikus vonatkozásban. Az X vegyület jelentős és széles körű tumoreiienes hatást mutat yaciitaxelra érzékeny (A278C, bCTH6 és LS174T), és ami fontosabb:, paoii tané Hal szemben rezisztens humán vastagbél tumorokra {HGT116/7M4Ó}, petefészek kareinóma (Pat-7 és A2780Tan) és mell karcinóma (Pat-llj modellekkel szemben. A.z í vegyölet orálisan hatékony; az orális bevitelt követő tumoreiienes aktivitás őszssemérhetö a gyógyszer parenterálls bevitelét követő aktivitássál. Ezek az előzetes klinikai .adatok azt mutatják, hogy az 1 vegyület jobb klinikai hatékonyságot mutat a TAX.OW-ra nem érzékeny és érzékeny foetegségtapusokkal szemben.
Az 1 képletü vegyületet legalább egy antineopiáziás szerrel együtt adják be.
A leírásban az antineopláziás: szer kifejezés szinoním a kemoterápiás szer és/vagy antíproliteratív szer kifejezésekkel, és olyan vegyületeket jelent, amelyek megelőzik a rákot, vagy a hiperproiiferativ sejtek szaporodását., Az antíprolifera.tív szerek a rákos sejtek szaporodását 1) a sejt DNS replí7·’,376/Β£/Κ&« ZÁ3 káciás képességére való hatással és 2) a rákos sejtekben kiváltott sejthalállal és/vagy apoptézissei akadályozzák meg.
A találmány szerint alkalma zható antiprolifarativ citotoxikas szerek: cispiatin, capecitabin, anti-vEGF antitestek, 3D644 és
SD6668 közül kiválasztott VEGF inhibitorok és sz EGFR-re immunspecifikus Imolone: antitest C22S<
Tehát a jelen találmány szerinti kombinációk alkalmazhatók különböző rákok, köztük - de nem kizárólagosan - a következő rákok szinergikus kezelésére szolgáló eljárásokban:
kareinóma, beleértve hő.lyagrákot (közte gyorsult és metasztázisos hólyacrákot) , mell-, vastagbél- (közte vastag- és végbél) rák, vese-, máj-, tüdő- (közte kis és nem kissejtes tüdőrák és tüdő adenokareinöma)·, petefészek-·, prosztata-, here-, hngy- és ivarszervi, iimfatikus rendszeri, végcél-, gége-, hasnyálmirigy- (közte exokrim hasnyálmirigy kareinóma), nyelőcső-, gyomor-, epehólyag-, méhnyak-, tiroid- és bőrrák (közte pikkelyes sejt kareinóma);
a iimfoid vonal hematopoietíkus tumorai, köztük a leukémia, akut íimföcita leukémia, akut Iimfobiaszt leukémia, B-sejé limfőma, 7-sejt limfőma, Hodgki.n limfőma, nem-Hodgkin límfőma, hajas sejtes limfőma, hisztiocitikus limfőma és Burkett limfőma;
a mieioíd vonal hematopeietlkus tumorai, közte akut és krónikus mieiogén leukémiák, mielodiszpláziás tünetegyüttes, minleid leukémia és orcmíelocitikus leukémia;
a központi és perifériás idegrendszer daganatai, köztük asztocitorna, neuroblasztorna, gliöma és scuannoma;
7?,37S/S£7W„W mezenchímális eredetű tumorok, közte f ibroszarkőma, rhabdomyoszsrkóma és oszteoszarkóma; és más tumorok, köztük telaroma, xenoderma pigmsntosum, karateactanfhomaseminoma, tiroid foilukuiáris rák és teratokáréin óma.
A találmány legelőnyösebben gyorsult vagy metasztázísós hóiyagrák, hasnyálmirigy rák, prosztatarák, nem kissejtes tüdőrák, végbélrák és mellrák késelésére alkalmazható,
A legtöbb kemoterápiás szer biztonságos és hatékony beadási módja ismert a gyakorlott szakember számára. Emellett, adagolásukat a szakirodalom megadja.
Például számos kemoterápiás szer adagolását ismerteti a '’Physic.ians' Desk Eeference (PDPj , például az 1996-os kiadás (Medíoal Economics Company, Mórásaié, kJ 07615-1712, USA).
Az 1 vegyület előállítható a a WO/99Q2511 számú nemzetközi közrefeoosátásí iratban leírt eljárásokkal ,
A jelen találmány tárgyát képezi egy gyógyszerészeti kombináció is, ameiy alkalmazható rák kezelésében, ami magában foglalja a találmány szerinti kombináció gyógyászatilag hatásos mennyiségének gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy bioitokkal vagy ezek nélkül való beadását. A találmány szerinti szinergikus gyógyszerészeti kompozíciók magukban foglalnak egy antieroliferatív szert vagy szereket, áz 1 vegyületet es egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót.
A jelen találmány szerinti kompozíciók magukban foglalhatnak továbbá egy vagy több gyógyszerészeti lég elfogadható kiegészítő alkotórészt, igy alumíníum-oxidot, stabilizáloszereket, antimik77.37«/:íi'/-'AK_7?ÁJ robíális szereket», pafferokat,» színező anyagokot, ízesítő szereket, adjuvánasokat és hasonlókat. A találmány szerinti antineopláziés szerek, az 1 vegyüiet és kompozíciók beadhatók orálisan, vagy perenterelisan, beleértve intravénás, intretus zkaláris, intraperltoneálls,, szufekufán, rektális és helyileg történő beadási módokat.
Orális alkalmazás esetén az antlneopiáziás szerek, az .1 vegyölet és a jelen találmány szerinti kompozíciók beadhatók példán! tabletták vagy kapszulák, porok, disxpergálhatö granulátum, ostyák, vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában. Orális alkalmazásra szánt tabletták esetében az általában használt hordozók iaktőzt, kukoricakeményitőt, magnézium-karbonátét, talkumot és cukrot, valamint síkositó szereket, például magnézium-sztearáfót tár falca znak.. Orális a lka lám zásra szánt kapszulák esetén a hordozó Iaktőzt, kukoricakeményitőt, magnézium-karbonátot, telkemet és cukrot tartalmaz. Ha vizes szuszpenziót alkalmaznak, orális beadáskör, rendszerint emalgeálószereket és/vagy szuszpendálőszeraket is adnak a készítményhez.
Emellett édesítő és/vagy ízesítő szerek is adhatók az orális kompod dókhoz. Intramuszkuiáris, Intraperitonealis, szufakutár és intravénás alkalmazáskor a hatóanyag(okj steril oldatát alkalmazzák, az oldatok pH-ját megfelelően beállítják és pufférólják. Intravénás alkalmazás esetén az oldott anyagíok; Összkoneentráciőját szabályozni kell, hogy a készítmény izotőniá® legyen.
Λ találmány szerinti kúpok készítésekor az alacsony olvadásponté viaszt, például a zsírsav-giiceridet vagy kakaóvajat. először megolvasztják, majd a hatőanyagot homogénen díszpergálják a r?.zm/Bh.nvo vaj viaszban, például keveréssel - Az: ömlesztett homogén elegyet azután megfelelő méretű formákba öntik, és hagyják kihűlni, azaz messzi landolni.
A folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziők és emulziók.., ilyen készítményekre példaként említhetők a vizes vagy vizes/propilénglí kolos: oldatok parenteráiis: injekcióhoz, A folyékony készítmények lehetnek intranazáiis oldatok is, inhalálásra megfelelő aeroszol készítmények lehetnek az oldatok és szilárd anyagok por formában, amelyeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, például inért sűrített gázzal lehet kombi n á 1 ni»
Alkalmazhatők szilárd készítmények is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt alakítanak át folyékony készitménnyé, orális vagy parenteráiis alkalmazásra, ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és emulziók.
Az X vegyhiet és az itt leírt neopiázi.ás szerek beadhatók bőrön át is. A transzdermális készítmények lehetnek krémek, folyadékok, aeroszolok és/vagy emulziók, ezek bevihetők mátrix vagy tartály típusú tapaszba, a: szakirodalomből ismert eljárások szerint.
A találmány szerinti kombinációk alkalmazhatók más jól ismert gyógyászati megoldásokkal, amelyeket a kezelendő betegség elleni hatékonyság alapján választanak ki.
Ha a formulázás rögzített adagban történik', a találmány szerinti kombináció hatóanyagait a lent megadott dőzistartományban adagolják. Másik megoldás szerint az antineopiáziás szer és az X vegyüiet beadható külön is az alább leírt dozisfartományokban, A 7?.376/WRayy?ím találmány egy előnyös megvalósításában az antíneopláziás szert az alább leirt dózistartományban vagy az 1 vegyűiet után vagy azzal egyidejűleg adják be az alább leírt dőzistartománybarn áz 1. táblásat bemutatja az előnyös kemoterápiás kombinációkat és példaként szolgáló adagolásukat a jelen találmány szerinti eljárásokban. Az (I; általános képletű vegyűiet alatt az 1 vegynlet ért endö.
1, táfcláxafc
| KEMÖTSaRfeÁS KOMBINÁCIÓ | AbáGOLÁS, mg/ső (adagonként) | |
| (X 5 általános képletű vegyűiet | 0,1-100 mg/nd | |
| a Cisplatin | 5-150 mg/m2 | |
| 5 <;X) általános képletű vegyűiet | 0,1-100 Oy/VV | |
| pt Gémeitahine | 100-3000 mg/zó | |
| + Cisplatin | 0-150 mg/nó | |
| ; {I; általános képletű vegyűiet | 0,1-100 mg/nP | |
| + Cisplatin | 5-150 mg /át | |
| e paolitaxel | 4 0-250 mg /ró | |
| (I) általános képletű vegyűiet | 0, 1-100 mg/só | |
| e Cisplatin | 5-150 mg/;·'2 | |
| t 5 FO | 5-5000 mg/só | |
| : (1} általános képletn vegyűiet | 0,1-100 mg/m2 | |
| 1 besugárzás: | 200-0000 oGy | |
| v S Fü | 5-5000 mg/zó | |
| t Cisplatin | 5-150 mg/?:/ |
Az 1. táblázatban az 5~F0 jelentése 5-fluer-aracil, és a.
· Lenes v e r 1 n len ee w r ί n~ ka 1 e 1 no formáz ába n a 1 ka Ima z ha t ő.
??, rn e? eve eV?
Sár az .1, táblásat megad at 1 vegyületre éa bizonyos találmány szerinti rákellenes szerekre példaként dóristartományokat, a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók formniázásakor a klinikus alkalmazhat előnyös dózisokat a kezelendő beteg állapotától függően. Például az: 1 vegyület előnyösen. 25-60 mg/xn2 adagban .beadható háromhefénként.. A. Císpiatin előnyös dózisa 75—120 mg/áb, háromhetenként, Ha az eljárás során besugárzást is alkalmaznak, az előnyös dózis 200-6000 cGy. A pac.lltax.ei előnyös adagja 130-225 mg/W 2.1 naponként., A Gémeitabine előnyös adag a 801500 mg/m2 hetente:. Az előnyös leuoovorín dózis 10-600 mg/cő hetente advas.
A ténylegesen alkalmazott adag változhat a beteg szükségleteitől és a betegség súlyosságától függően. Konkrét helyzetben a megfelelő adagot a szakember határozza meg, Általában a kezelést kisebb adaggal kezdik, amely kevesebb az adott vegyületre jellemző optimális mennyiségnél, Azután az adagot kis mennyiségekkel növelik, amíg az adott körülmények között el nem. érik az optimális hatást, Kényelmi okokból a teljes napi adagot eloszthatják, és adagokban adhatják be a nap folyamán, szükség esetén, A megszakitásos: terápia (például háromhetente egy hét, vagy négyhetente három héti szintén alkalmazható,
Egyes rákokat hatékonyan lehet kezelni 1 vegyülettel és többféle^ rákellenes szerrel, Az. ilyen háromszoros, négyszeres kombinációk hatékonyabbak, ha háromszoros, négyszeres kombinációt alkalmaznak, a fent megadott adagolás a mérvadó. További kombinációk a fenti 1, táblázatban tartalmazhatják az 1 vegyületet Dororubiűin f Carbcplatin hatóanyagokkal kombinálva, wwssnuo rác
A jelez találmány szerinti kompozíciók alkalmazásakor további szerek is felhasználhatók a tumornövekedés vagy metasztázis modulálására a klinikai beállítások során, például kívánt esetben. hányán elleni szerek is beadhatók.
A neopláziás szert és az X vegyűletet egyidejűleg vagy egymást követően adják be, így, amíg egy antineopiáziás szeriekéit és az X vegyűletet. tartalmazó gyógyszerkészítmény előnyős lehet egy adott kezelés során a kombináció beadásakor, egy másik kezelés esetében az antineopiáziás szeriek) ezt megelőző beadása lehet az előnyös. Tudnivalói hogy az antineopiáziás szeriek) és az X vegyület kombinációja alkalmazható más rákkezelési {előnyösen rákos tumorok kezelési) módszerekkel együtt is, beleértve radiációs terápiát és sebészeti műtétet. Tudnivaló: továbbá, hogy égy eitosztatikum. vagy csillapító szer, ha alkalmazzák, beadható egymást követően vagy egyidejűleg az összes többi színetgikus terápiával,
A találmány szerinti kombinációk együtt is beadhatók más jói ismert terápiás szerekkei, amelyeket konkrét előnyük miatt választanak ki a kezelendő betegség esetébén. A találmány szerinti kombinációk más változat szerint alkalmazhatók egymás után ismert gyógyszerészetiieg elfogadható szeriekkel, ha a többszörös kombinációs készítmény nem felei meg.
A kemoterápiás szeriek) és/vagy sugárterápia alkalmazható a szakirodalomból jól ismert terápiás eljárás szerint. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a kemoterápiás szeriek) és/vagy sugárterápia változhat: a kezelendő betegségtől, a kemoterápiás szerieknek és/vagy sugárterápiának az adott betegségre gyako7 7.3 7 e/ ss zw oö roll ismert hatásától függően. A. gyakorlott orvos tudásától függően a terápiás eljárás (például áz adagolt mennyiségek és beadási idők) változhat a beadott gyógyszereknek (vagyis antineopiáziás szeriekének vagy a besugárzásnak a betegre gyakorolt hatásától függően# és a betegségnek a beadott terápiás szerre adott reakciójától függően.
Az 1 vegyület egy antiproliferatív szerrel párhuzamosan vagy egymást követően adják be. Tehát nem szükséges# hogy a kemoterápiás: szer(ek)et és az X vegyüietet egyidejűleg vagy lényegében egyidejűleg alkalmazzák. Az egyidejűleg vagy lényegében egyidejűleg való beadás előnye a gyakorlott orvos megítélésétől függ.
Általában az X vegyüietet és a kemoterápiás szer(eke)t ne® keli ugyanabban a győgyszerészetí kompozícióban beadni# különhozö fizikái és kémiai jellemzőiktől függően beadagolhatok különböző módokon is. Például az X vegyület beadható orálisan# hogy a vérben jé koneentrációt érjenek el és tartsanak fenn# miközben a kemoterápiás szer(eke;t be lehet adni inéravénásan, A beadás módjának meghatáronása és a beadás ajánlható volta# ahol lehetséges# ugyanabban a gyógyszerkészítményben a gyakorlott orvos megítélésétől függ. A kezdeti adagolás megvalősitható a szakmában szokásos eljárás szerint# majd a megfigyelt hatástól függően az adagot# a bevitel módját és a beadási- időket a gyakorlott orvos ívó d o s i t ha t j a.
Az X vegyület és az antiproliferatív oitotoxikus szer(ek) vagy besugárzás kiválasztása függ az orvos által felállított diagnózistól# a beteg általa megítélt állapotától és a megfelelő kezelési eljárástól,
07, rnss/moyoo
Ha az X vegyöíetet és az antineopiázlás szer (eke) t nem egyidejűleg vagy lényegében egyidejűleg alkalmazzák, az X vegyület és az antineopiázlás szer{ebi beadásának rendje változhat, így például az 1 vegyületet be lehet adni először, majd következhet {nek} az antoprelíferatív szeriek.), vagy először beadhatják az antiprollferatív szer(eke)i, majd ezután adják be az X vegyületet, Ez a változó adagolás ismételhető egy kezelési eljárás alatt, A beadagolás sorrendje és az egyes terápiás szerek ismétléseinek szárna a kezelési eljárás során a gyakorlott orvos megÍtélésétől függ., a kezeit betegség és a beteg állapota értékelése nyomán. Például az antineopiázlás szeriek) adható(fc) először, elsősorban ha citotoxikus szert alkalmaznak, A kezelést azután az X vegyület beadásával lehet folytatni, majd adott esetben eitosztatikus szert lehet beadni, ha szükséges, amíg a kezelési eljárás véget nem ér.
Tehát az orvos, tapasztalataitól, és tudásától függően változtathatja az eljárásokat egy komponens: {terápiás szer, azaz X vegyület, antoneopláziás szer(ek;} beadásával kapcsolatban az adott beteg szükségletei szerint a kezelés folyamán,
A kezelő orvos ítéli meg, hogy a kezelés hatékony-e az adott dózis mellett, megállapítja a beteg általános állapotát a pontosabban körülírt jelek alapján, például a betegség tüneteinek enyhülését, a tumornövekedés gátlását, a tumor tényleges zsugorodását vagy a metasztázis gátlását. A tumor mérete szabványos eljárásokkal mérhető, például radiológiai vizsgálatokkal, köztük CAT vagy ME1 pásztázással, és az egymást követé mérések felhasználhatók annak megítélésére, vajon a tumornővekedés visszaszo?7,eíi:/ás/SAsyÁu rult-e, vagy esetleg visszafordult. A betegség tüneteinek, például a fájdalomnak az enyhülése, az általános állapot javulása szintén segít a kezelés hatékonyságának megítélésében.
A találmány jobb megértése érdekében a következő példák elsősorban a konkrétabb részietek szemléltetésére szolgálnak. A példák a találmány oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák, a teljes oltalmi kör meghatározása az igénypontokban található.
Mi sér le ti rés ss
A következő jelölést alkalmazzuk a példákban a tesztvegyüietre:
vegyület: ί1S-f1A*, 3R*(S),7R* ,1OS*,11E * fi2 E *,í SS*])~?,11-dihidroxi-8, 8,10,12, IS-pentametíl-S- (i-metil-2- (z-metil-é-tiazolil)-etemül “é-aza-17-oxa-bicikl.ol 14.1.0] heptadekán-5, 9-dion
Vegye és oldatok;
Hassak nincs másképp megadva, a sejttenyészet fenntartására szolgáló vegyszerek és oldatok a GI8CÖ/8EL cégtől származnak. A steril szövettenyésztő edényt a Corning, NY cégtől szerzik be. Az összes többi reagens a Sigms vagy Fisher cégtől ered, és a lehető: legnagyobb tisztasági fokkal jellemezhető.
Vs tóanyagr-beadás;
Az 1 vegyület (egy epotílon) rágcsálóknak való beadására két különböző segédanyagot alkalmaztunk^ 1} etanol/víz (1:9 v/vj , 2) CremophorWetsnoi/víz (1:1:8, v/v) . Az. X vegyületet először etanoiban vagy Cremophor®/etanoi (50:50) elegyben oldjuk. A kívánt dózisra való végső hígítást a gyögyszerbeadást megelőző egy órán beiül végezzük el. Farenteráiis beadásra (IV) a hígítást vízzel végzik, igy a dós.! sóidat a fent megadott spéci síkos .segédanyag-összetéteif tartalmazza. Orális beadáskor (PO) a hígítást 8,25 M nátrium-foszfát pufíerrel (pH. - 8,0) végzik 30/70 V/V arányban. A pacilt-axelt 50/50 etanoi/Cremophor® e.Xegyfeen oldják és 4°C~on tárolják; a paclitaxel végső hígítását közvetlenül a gyógyszerbeadás előtt végzik 0,8% NaCl-oldattal. Az összes beínjektált vegyület térfogata 0,01 ml/g egér, illetve 0,885 ml/g patkány volt.
BCT1X6 humán karcinóma. sejtvonalakat és HBB variáns [1) HCTlI6/VMi4 8 sejteket 10% hővel inaktívált magzati marhaszérumot tartalmazó (GIBCO; hcCoy féle 5A tápközegben (GIBCO) tartottak fenn. A2700 humán petefészek karcinóma sejteket és A2780Tsx sejteket szerettek be az Antonio Fője (NC1, Befehesda, 11) cégtől, és 18% magzati marhaszérumot (GIBCO) tartalmazó BhEd (GIBCO) táptalajon tartották fenn. A inról itauel lel szemben reziszfens .sejtvonal nem fejezi ki túlzottan a P-giikoproteínt, de pontmutácíőkat mutat béta-tufouiin M4G izotópban (2J « Tisztított tabuiInt izoláltak rezisztens sejtekből, ez ellenálló a Paclítaxel polimer!rációval szemben, és feltételezhetően felelős a gyógyszerrezíszéenciáért és az azt kisérő érzékenységért a míkrotubuiüs depóiímsrízálő szerekre, például vínblastlne-ra.
Cl fcntoxlclfdal ;
Az in vitro eltetoxícitást tumorsejtekben tetrazolíam-alspu. kolorímetriás vizsgálattal értékeltük, amely az MTS (3-(4,5-dimetil-tiazol-2-Ii) -5- (3-karboxi-metoxI-fenil) -2- (4-szuifeni)) ~2h~tetrazolium, belső só] redukált formává való mefabolikus átalakulását használja ki, amely 492 nm-nél abszorbeálja a fényt [3j, 77. Ου/SZ/RAp TÁ.5
Ά sejteket a győgyszerbeadás előtt 24 órával telepítették, 72 órás inkubálás. után 37°C-on sorözsthigitással kapott vegyületet,
MTS-t és fenazin-netossülfát elektrokapcsoiő szert adtak a sejtekhez, Az in kabaláét .3 órán át folytatták, majd a táptalaj abszorb&neiáját spektrofotométerrel 492 nm-nél mérték, igy megkapták a túlélő sejtek számát a kontroll populációhoz. viszonyítva, Az eredményeket átlagos eitotoxieitásl koncentrációk formájában (ICjo értek) adták meg.
KXonogré» sejt telöíiiaképsás sr£««#a2a:í?a.
Azt a potenciát, amellyel az I vegyület és a Psclitaxel elöli a klonogén tumorsejteket (azokat a sejteket, amelyek végtelen mennyiségben képesek osztódni kolóniaképzés céljából), in vitro értékelik a koióniaképzési vizsgálattal, Meghatározták a klonogén HCT-lló humán vastagbélkarcínöma sejtek 90%-os eioléséhez szükséges koncentrációt (vagyis az ICs© értéket), A kombinációs kezelés ín vitro hatásának elemzését izobologrammal és többszörözésí módszerrel végezték Stephens és Steel (éj szerint.
Azt a potenciáit, amellyel az 1 vegyület és a. paclitaxei a teorjúagyból .nyert tubuiint polimerizálja, az [5, éj irodalom szerint vizsgálták.
Az összes rágcsálót a Katlan Sprague Dawiey Co, (Indianapoüs, Indana) cégtől szereztük be, és ammőniamentes környezetben tartottuk meghatározott patogénmentes kolóniában, A Bristol-Kyers Squibb Pharmaoeut Icai Research I'nstitute ál iát gondozási programját az American Ácsodat ion fór Accreditation of Laboré tor y 77.376/BS/SA2 d
Animál Care (AAALAC) Szövetség teljes mértékben jóváhagyta.
Xn vivő anfcitumor vizsgálat:
A következő humán tumorokat alkalmazták: A278Ö petefészek, A2780Tax petefészek \£r, Antonio Fojo, Medicina őranoh, MCI, Bethesda, HD sejtekből:) ,. BCTllS/VMéé vastagbél, Pat-7 petefészek /Dr. Thomas Mamíiton,, Fax Ctuse Ganoer Center, Philadelphia, PA tumorbiopsziábői/, olyan betegtől, aki TAXOL®-ra rezisztens volt) X5076 patkány/egér fibroszarkóma sejteket szintén felhasznál tek.
A humán tumorokat Balb/c nu/nu meztelen egérben tartották fenn. Az M5G76~ot C57BL/6 egérben tartották fenn. A tumorokat szubkután beültetések formájában tenyésztették a megfelelő egérfajtában donor egérből vett tumorrészietek felhasználásával.
A kővetkező tumorokat átvitték a jelzett egér gazdafajfában; patkány/egér M5076 Iibroszarkóma %5076) CS7B1/6 egérben; hasán A278G és Pat-7 petefészek karcinéma MCT116, ÜGTÍ18/Wí4ú és LSI74T vastagbél karoinéma, Fat-21 mellkarclnőma meztelen egérben, A tumorátvitel kötbéréként történt a patkány/egér tumoroknál és körülbelül két-nyolc hetente a különböző humán tumorvonalak esetében. A hatékonysági vizsgálatok esetében az M5076 tumorokat (C57B1/G x. DBA/2) FI hibrid egerekbe, a humán tumorokat meztélén egérbe ültették be. Az összes tumorbeültetés hatékonysági vizsgálathoz szubkután (so) történt.
A megfelelő válasz eléréséhez szükséges számú állatot a kísérlet kezdetén összegyűjtötték, mindegyiknek szubkután beültetették a tumor fragmen.se t (« 50 mg) 13-as trokárral. A korai stádiumban levő tumorok kezelésére az állatokat ismét összesítetm -övs/sz/m Xj ték, majd szétosztották őket különböző kezelési és kontrollcsoportokba. i előrehaladott betegségben szenvedő állatok kezelésére a tumorokat előre meghatározott méretűre hagyták nőni (a tartományon kívül eső tumorokat kizárták a vizsgálatból), majd az állatokat egyenletesen szétosztották a különböző kezelésekre és kontrollcsoportokba. Az egyes állatok kezelése testtömegük alapján történt. A kezelt állatokat naponta: ellenőrizték a kezelés f oxiol tása/eihalálezás szempontjából.. Az egyes állatcsoportokat megmérték a kezelés előtt (úti), majd az utolsó kezelési dózis után (Wt2), A testtömeg különbség (út2-Wtl) megadja a kezeléssel kapcsolatos toxíoitás mértékét.
A tumorválaszt heti kétszer határozták meg a tumor mérésével, amíg a tumorok elérték az előre megadott I gm cél méretet. A tumortömeget (mg) a következő képlettel értékelték;
Tumorlömeg ~ (hosszúság x szélesség2) ··:·· 2
A tumoréi lenes hatás t a maximáli san tolerált dózis (H'TÖ) alapján értékelték, amelyet a kifejezett toxíoitás: megjelenése előtt közvetlenül mért dözisszimt alapján .határoztak, meg (vagyis amikor egynél több elhullás történt). Az MTü gyakran azonos volt az 00 értékkel. Feljegyezték az állatok elpüsztülásának napját. Amikor a kezelt egerek azelőtt pusztultak el, hogy a tumor elérte volna a célméretet, úgy vették, hogy a gyógyszer toxicitása. miatt pusztultak el. Egyetlen kontroliegér se pusztult el a célméret elérése előtt. A. győgyszertoxieitás miatt okozott egynél több elpusztulással jellemezhető kezelési csoportok esetében úgy tartották, hogy kifejezetten toxikus volt a kezelés, és ezeket az adatokat bem vették be a vegyület tumorellehes hatásának ér77,3Vg/SS/SA2„TÁJ tékelésébe,
A tumorválasz végpontját a tumornovekedés késése (T-C érték) kifejezéssel fejezték ki, amelyet a kezeit tumorok (T) előre megadott oélméret eléréséhez szükséges ide (napok) száménak és a kontrollcsoport azonos adatárak (C) különbsége alapján határoztak meg.
A tumorsejt okozta elhullás értékelésére a tenmortérfögat megkétszereződési idejét a következő képlettel számolták ki:
TVDT ~ a kontrolltumorok célméretének eléréséhez szükséges közepes- idő (napokban) ~ a kentroiltumorok fél célméretének eléréséhez szükséges közepes idő (napokban); és bog sejíélhálas - T~C e (3.32 x TVDT)
Az adatok statisztikai értékelését Gehan féle általános
WilcoKön vizsgálattal végezték (71.
1, példa (referencia) ;
Az X vegyüiet oitotoxioitást mutat a rákos sejtekkel s&esshen in vitro
Az 1 vegyületnek széles spektrumú hatása van egy tumorsejtvonal csoporttal szemben in vitro, A vizsgált 21 sejtvonaíbői (1, ábra) 18-nak 1,4-6 nd között van az 1C:5Ö értéke, Hárem sejtvonaí ICgo értéke nagyobb, mint 6 nM, ezek a következők: két erősen multigyógyszer-rézisztens (MDR) vastagbéltumor vonal HCT116/VM46 (24,5 nM) és Mié (24,8 nM), és a normái egér tüdő fibrobiaszt sejtvonal MLF (34,5 nM) . Megjegyzendő, hogy az 1 vegyulát nagy mértékben felülkerekedett a melti-győgyszerrezisztencíán, amely ezeknek a sejtvonaiaknak az elválaszthatatlan tulajdonsága. így a paciitaxel ©setében a sejtnövekedés 50%-os nő7 ?, r?« /£2/ ?a;;· táj veksdáséhez: szükséges kcncentrációarányck (R/S vagy rezisztencia arány) ezekben a rezisztens vonalakban összevetve az érzékeny MCT116 vonallal, 155 és » 55 volt, a HCTlIÖ/VMéd és M1P esetében. Öaszakasonlításnl. az X vegyűlet E/S aranya sorrendben csak
9,4 és 9,5 volt (2. táblázat).
2, táblázat és paelitaxei In veire cltotovioltása ég —regisztens
| < | ) xc53 , nM tóny) | ||
| 1HCT-116 1 BCT1XS/W4 S | |mxp | ||
| !: | » 112 | ||
| Padi taxei | í vs η | |326 (155) | (»535 |
| ) | 24,8 j | ||
| )X vegyűlet | P, e | ^24,5 (9,4) | {(9,5) | |
A oiiotoxiciiés Mchani,swa - tubnlin poXimevXxáció
Az epotilonok citotoxikus hatása, mint a kazánoké is, összekapcsolható a mikrotubuiusok stabilizálásával, amely a mitózis blokkolásában nyilvánul meg a G2/M átmenetnél. Ebben a vonatkozásban az X vegyűlet hasonló természetes analógjaihoz, az epotilon A-hoz és epotilon 8-hez (3, táblázat) <
•?~>2W£S/mV TÁJ •30
3, táblásat
| — | w , . . , , , {Aa; analog/paclztaxeX po- FoXxeserxssádxos po- r_ , . ,,, , <,« ilaserizactos potencia! tendál, HCÖ,O1 (μΜ) >, va r~ ; aranya | |
| X vegyület | 3, 5 | 0,4 |
| {Epotiion A) | 2,0 | 0,4 |
| (ópot1 ion 8) | Hő | 0,3 |
| Paclitaxel | 8,5, 5,0, ú, 0 | Hő |
2, példa (referencia);
Az 1 vegyület gátolja a sejfecxklm progressziót
A paclitaxelhez hasonlóan az 1 vegyület blokkolja a sejteket a sejtosztódási ciklus mltotíkus fázisában. Sőt, az X vegyületnek a sejtmitőzis blokkolásához szükséges koncentrációja jól egyezik a sejtpusztításhoz szükséges koncentrációval ugyanazon kezelés alatt. Tehát amint a 2, ábrán látható, az X vegyület az XCgs értékhez közeli koncentráció mellett (« 7,5 nM) csaknem teljesen blokkolja a sejteket a mitozisban 8 órán belül.
3. példa:
>ιηη»ίίί·!Βί.ί.·.ί.ϊ..·ί.Ι,νυ...·<< irt vifcto
Valamely rákellenes szer sikere nemcsak saját tumorellenes hatásától függ, hanem, más antineopiáziás gyógyszerekkel való sikeres kombinálódásé képeségétől. is. Ahogy a paclitaxel, az X vegyület is komoly zavart vált ki a sejtciklusban a sejtek blokkolásával a sHtczísban, Ezért igen célszerű megvizsgálni az X vegyü le t v1s e1keóés ét kombináci ó s k cm o t erápiabán v a 1 ő a Xkarma sás? 7O76'SS/rríyrÁ0 kor, A kólón!aképzési vizsgálatokkal tanulmányozták az X vegyülsz citofcoxicitását néhány kiválasztott, különböző hatásmechanizmusú rákellenes szerrel való kombinációban, in vitro.
Az ízobolegram elemzések azt mutatták, hogy az X vegyüiet kölcsönhatásának módja más citotoxikus szerekkel in vitro gyógyszer-, szekvencia- és dózisfüggc, és a szinergizmustől az anfcagonizmusig változhat 14. táblázat).
A paclitaxel esetében mind a három kezelési sorrendnél, addltivitást tapasztaltak. A Clsplatin esetében additivítást tapasztaltak, amikör a két szert egymást követően alkalmazták, a párhuzamos kezeléskor azonban színérőlzmust figyeltek meg.
A hatóanyag-expozíció sorrendjének hatása a citotoxíkus kölcsönhatásra as X vegyüiet és öt maszk actzneoplásiás sser
4. példa (referensre):
Tumorellenas hatás parenteráiis adagoláskor
Az 1 vegyöletet nyolc humán és pztkány/egér tamormodellan vizsgálták. Ötöt paclitaxollel szemben mutatott rezisztenciájuk miatt választottak ki (S, táblázat) és három paeiitaxelre érré77,3?«;/»εΖΡΛ2_ϊ&σ kény modellt vettek be, hogy az 1 vegyület tumorellenes hatásának teljes spektrumát értékelni lehessen,
Paolitaxeliei szemben ellenálló tmsormodeliek
1, Pat-7 klzmlksiiag előállított faxol {füsti estess petefessek kardinéma modell
Ezt a tumormodéiIt petefészekrákos beteg tumorbíopszIájával nyerték (2ut-7}? a beteg kezdetben reagált a TaxolB-os kezelésre, de kilenc: Taxoics monoterápiás menet után végül rezisztens: lett. A Taxo:l®~os kezelések előtt a Pat-7 modellt számos egyéb kemoterápiás szerrel kezelték, köztük Carboplatint, Cytoxant, v?-i€~ot, Ifosfamide-ot és Altretamine-t alkalmaztak. A tumorbiopszíát a TAX01® rezisztencia kialakulása után végezték.
Az 1 vegyületet tumorméret-meghatározásöu átwnt meztelen egereknek adták be kétnaponként 5-szőr, Optimális dózis mellett jelentős mértékű reakciót tapasztaltak - 2,1 és 4,5 LCK - két külön vizsgálatban ín. táblázat és 4. ábra} . Egyidejűleg értékelték az 17 paciitaxelt, sorrendben 0,6 és .1,3 LCK-t kaptak, optimális dózis és ütemezés mellett.
Az X vegyület egy másik fajtában való értékelésére, Pat-7-et ültettek be Immunokompromittál.t. meztelen patkányba, és az X vegyületet XV adtak be, minden nyolc napban kétszer (5, táblázat } . 3 mg/kg/in j. optimális dózis mellett az 1 vegyület igen hatásos volt, 4-6 gyógyulás történt, összehasonlításul a paol.itaxel 2,2 LCK értéket adott optimális dózis mellett, és nem volt gyógyulás Ín-S).
2, A2 760 fax humán petefészek karóinboa xenograft (kantáit tuhui in.)
Az AziSOTax psolitaxellel szemben rezisztens humán peteíé77,W6S?'« TÁV szék fcarcinóma modell. Érzékeny szülő A27 80 vonalból nyerték sejtek paclítaxellel és verapamillai, egy MDE-érvénytelepítő szerrel való kcinkubáláséval, Rezisztencia mechanizumusa nem
MDR-től függd, és a. béta-tubulín proteint kódölő gén mutációjával magyarázható [2] .
Az 1 vegyületet tumorméret-meghatárezésón átment egereknek adtak be kétnaponként 5~ször, így 2,5 LCK-t kaptak az MTD-nél
56.3 mg/kg/inj:,}. összehasönlitásul az IV paciitaxel ö,0 LCK-t adott az MTD-nál., Az 1 vegyület ebben a vizsgálatban sokkal jobb, mint a paciitaxel. ;t, táblázat;.
3, HCí’llá/Wiá6' humán vastagóéi karcinéma menograát (multídrug-rezisstensi
A hCTllé/VMéű egy büR-zezisztens vastagbél kazeinomé, amelyet érzékeny HCT116 szülői vonalból nyertek. In vívó tenyésztették meztelen egérben, a HCT116ZVb46 konzisztensen nagy rezisztenciát mutat paclitaxelra (5. táblázat}. 12 egymást követő vizsgálatban a paciitaxel az ói értéknél alacsony LCK-t mutatott, amely 0-0,9 között volt (közepes ~ 0,35 LCK).
A tumorméret-meghatározáson átment, RCTI16/VM46 tumoros egerek kezelése 1 vegyüiettel 2 naponként 5—szór jelentős tumorellenes hatást váltott ki. Az X vegyület optimális dózisa (4,86.3 mg/kg/inj,} bárom külön vizsgálatban 3,1, 1,3 és 1,8 LCK-t adott. Ezzel szemben az egyidejűleg vizsgált IV paciitaxel az MTD-néi sorrendben 0,4 és 0,7 LCK-t adott az első két vizsgálatban .
1. Rat-kl, kliníkailag létrehozott paclitazelsezleztegs mellrák Modell νζοκκη no
A Pafe-21 korai átvitelű paciitaxei-rezisztens tnmcrmodeli, amelyet metasziázísos mellrákos beteg tumorbiopszajával nyertek# a beteg nem reagált a. kísérleti terápiára# amely 5 ciklus Tarol© és multigyőgyszer-rezisztens érvénytelenitö szer# Dexverapami .1 kombinált adagolásából állt. A TAXOl® terápia előtt a beteg kemoterápiás kezelést kapott# amely Adriárnycinből# Cytoxanből# dethotrexate-ből és 5-Fü-ből állt. A tumorbíopszíát a TAXöL® terápia megállítása után. végezték.
A Pat-2.1 növekedés viszonylag lassú üteme volt meztelen egérben# a térfogat körülbelül háromhetenként megkettőződött, A tumorellenes hatás értékelése céljából két menetben 1 vegyüietet vagy paclitaxelt adtak a tumorméret-meghatározás szerint körülbelül ICO mg-os Pat-21 tumoros egérnek, A két menetet 3 hetes szünet szakította meg. A menetek során 3 dózist adtak minden négy napban. A paciitaxei teljesen inaktív volt a modellel szembeni át 1-CK 0,3 volt az MTD-néi 36 mg/kg/inj. esetén. Ezzel szemben az 1 vegyület igen hatásos volt# optimális 10 mg/kg/inj, dózis mellett az hCK értek >1,5.
ő. ÁSövé egér szarkámé modell
Az AS076 egér fabroszaikóma# amely eredendően rezisztens: a Paclitaxelre in vivő. Az 1 vegyüietet IV vizsgálták kétnaponként 5~szöri ütemezésben mérstmeghatározáson át nem ment se tumorokkal összevetve# Így Inaktív volt MID 8,4 mg/kg/inj.. mellett# sorrendben 0,5 és 0#7 LCK értéket adott két külön kísérletben (6. táblázati. Egyidejűleg vizsgálták az IV paclitaxelt is# optimális ütemezésben, ez szintén hatástalan veit# sorrendben 0,1 és 0f 5 LCK értéket adott, . aVS/BE/R&S ’ΓίΟ
Egy külön vizsgálatban az 1 vegyűletet kevésbé gyakori dózisütemezésben adagolták (vagyis négynaponként háromszor), igy fokozódott a tűmre!lenes hatás, az LCR érték 1,0 volt RTD-néi 24 mg/kg/inj. mellett,
5. táhléaat;
Tuaojwxtell
| Tumor | Padi barna 1 érzékenység | Ráziaatencía mechanizmus(ok) | |
| Humán | |||
| lat-7 | Petefészek | Rezisztens' | M1R,2RP2 |
| A2780Tax | Petefészek | Rezisztens | Tabuiin mutáció |
| HOT 1.1.6/724 6 | Vastagbél | Rezisztens | MDR |
| Pst-21 | Mell | Rezisztens | Ismeretlen. |
| A2780 | Petefészek | Érzékeny | |
| HCT116 | Vastagbél | Érzékeny | - |
| LS174T | Vastagbél | Érzékeny | - |
| Rágcsáló | |||
| 2S6076 | Plbross a r k óma | Rezisztens | Ismeretlen, nem 2DR |
— Klinikai rezisztencia TAROl-Iai szemben ~ tfRR ~ muitidrug-rezisztencla protein
r.mnu; tás
Az 1 ess
padi taxel-rezis z tsns
A2?8öTax HCTVM46
| R403 | XV,q2dxo | 4,8 | 2,1 | 0,6 |
| 8 | IV,qzdx5 | 6, 3 | 4,5 | |
| 12 | IV,qzdxS | 6,3 | 2,1 | |
| Π2 | IV»q2dx5 | 6, 3 | 2,5 | 0,8 |
| 32 | IV,q2dx5 | 4,8 | 3,1 | 0,4 |
| 33 | IV,q2dx5 | 4,8 | 1,3 | 0,7 |
| 35 | IV,q2dx5 | 6,3 | 1,8 | VÍV |
| 35 | IV, qrdxö | 16 | 2,0 | ND |
Kórtörténeti. paci.ífaxei válaszok 12 egymást követő vizsgálatban
M,
0, 7 0,4 0,3 0,3 0, 0 0,2 0,1 0,9 0, 9 A t 0, 3'
| kát-21 | R667 | q4dx3; 41, 68 | 10 | >1,5° | : ’v?' / |
| Horné rs tumorok - meztelen patkányokban | |||||
| Pat-7 | 15 | IV,q8dx2 | 3 >5 (4/6) | 2,2 (0/6) | |
| Z?ágcsá I o t usiorOk | |||||
| M5076 | 159 162 172 | IV,q2dx5 IV,gxdxd IV,q4dx3 | 8,4 8,4 24 | 0,5 0,7 L:, 0 | 0,1 0,5 ND |
| j OD - optimális dózis vagy maximális tolerált. dózis (1 LCK - összes lóg sejt-elhalás.. Ha a. kezelt állatok több meggyógyul, az LCK értéket a gyógyulás előtti ut< mérésből számolják ki, és ez minimum becslést jelent esetekben a gyógyult arányt ís megadják, LCK - az optimális dózisra (a dózis 24-36 mg/kg/inj legnagyobb vizsgált dózisra inaktivitás esetén, j ND - nem határoztuk meg * ~ A vizsgálat még folyik. Előzetes elemzés a. fumorméi alapján a legutolsó adatok szerint {1999,08,061 ·:. á ti dés késése egyenlő legalább 1,5 LCK értékkel. | ;TD) 50%-a vagy xlső tumorul . .11 yers .}, vagy a -ésí adatok atornóveke- |
77.376/BS/M2 Tfe?
2δ
PacXXfeaxeXr& éK&ékeny tumormodellek
X. A2 7SG husién petefészek karcinóma modell
Az A2780 egy -gyorsan növekvő humán petefészek karcinóma modell, amely igen érzékeny paclitaxalra (6. táblásat} , Tumorméret-meghatározáson átment meztelen egereket X vegyül ette! kezeltek, paciitaxelrá optimált ütemezés' szerint, XV adagolással, kétnaponként összesen 5 injekcióval (minden két napban x 5}, A maximális tolerált dózis mellett (6,3 mg/kg/inj.; az X vegyület igen hatásos volt, >4,8, 2 és 3,1 LCK értéket kaptak három külön kísérletben. Egyidejűleg vizsgáltak IV paelitaxelt. a két első vizsgálatban, sorrendben 2 és 3,5 LCK értéket kaptak az optimális dózis esetén.
tiszteién egerekben tenyésztett A278Q~at szintén alkalmaztak, áz X vegyület MTT értékénél Vizsgálva (1,2 mg/kg/inj,> és kétnaponként 5-ször adva hatástalannak bizonyult (0,3 LÜK érték;„ Egyidejűleg vizsgálták az IV paelitaxelt, ez igen: hatásos volt, az adott vizsgálat 7 gyógyulásából 5-öt adott, A következő vizsgálat egérben A278G tumorral, azt mutatta, hogy az X vegyület kevésbé gyakori adagolását jobban viselték, és jobb volt a hatásosság (6, táblázat;. Tehát az X vegyület hatásosságának hiánya meztelen: egérben az alkalmazott szuboptimális kezelési ütemezéssel magyarázható. Például egy következő vizsgálatban, ahol paclitaxei-rezisztens Pat-7 tumorokat alkalmaztak, az X vegyület jelentős tumoreiienes hatást mutatott, ha kevésbé gyakran, nyolc: naponta kétszer adagolták (6. táblázat;, ,2. HCT1I8 bubán vastagbél karcinóma modell
A HCT116 humán vastagbél karcinóma modell., amely igen érzéo'hcw-m/mm no kény paditanéira ín vívó. Az 1 vegyületet tumorméret-meghatáro záson átment (v iOC mg) HCT116 tumoros meztelen egereknek adták be, igen hatásos volt, at LCK érték >6,3 volt, és számos gyógyulást' figyeltek meg három különböző kezelési ütemezésnél: kétnaponként 5 dózis, négynaponként 3 dózis és nyolcnaponként 2 dózis (7, táblázat), Bár ezek az aktivitások jelentősek és hasonló mértékűek, nem. jobbak, mint a paclitaxelra kapott hisziolögiai eredmények, amelyeket a pselitsxel optimális dózisára és ütemezésére kaptak, ő , ISI 74T
Az: LS174T humán vastagbél karcinoma modell., amely érzékny paclitaxelra. Az X vegyületet négynaponként 3 dózisban adva 2,3 LCK értéket kaptak 16 mg/kg/inj. KTC értek mellett, összehasonlításul egyidejűleg vizsgálták az ív Padi taréit, így 2, ö LCK értéket kaptak optimális 36 mg/kg/inj. mellett, kétnaponként 5 dózis adagolása esetén /7. táblázat) .
??. 3?6/3£/mm táj tumorellenes hatása
| Twor | 1 vegyület | )íaelifaxéi | |||
| Sorsrw | Rt, , ütemesés | ÓD1 | LCK2 | ’ 3 Λ γ í*<xyA f ** | |
| Áimán tumorok - meztelen egerekben | |||||
| A2780 | 89 | XV, g2dxo | e, 3 | >4,8 (3/7) | 2 |
| 92 | IV, g2dx5 | 6,3 | 2 | 3,5 | |
| Ili | ív, q2dx5 | 4,8 | 3,1 | NLV | |
| US | IV, q2d.xo | 6,3 | 2,4 | ND | |
| 113 | IV, HgidxS | 16 | >5,3 | ND | |
| HCT116 | 52 | IV, g2dxe | 6, 3 | >6,3(4/8) | ND |
| 52 | IV, g4dx3 | 1.0 | >6,3(5/8) | ND | |
| 52 | IV, q8dx2 | 24 | >6,3 (3/8) | NO | |
| LSX747 | RS 7 8 | IV, q<dx3 | 16 | >' -<L <f -·· | 2,0 |
| OD - optimális dózis vagy maximális tolerált dózis (MID), LCX - Összes lóg sejtelhalás. Ka a kezeit állatok 50%-a vagy több meggyógyul, az LCK értéket a gyógyulás előtti utolsó :tumormérésből számolják ki, és ez minimum becslést jelent (>) . Ilyen esetekben a gyógyult arányt is megadják, LCK ··· az optimális dózisra (a dózis 24-36 mg/kg/Inj.), vagy a legnagyobb vizsgált dózisra Inaktivitás esetén, s ND - nem határozták meg |
7. UíOsnzUJVU
Ttmor«IXen©s hatás orális fosadás ©sebén
Az a tény, hogy az X vegyűiet jóval stabilabb semleges pH mellett, mint alacsony pH~ériékmél, azt az ötletet adta, Hogy kipróbálják az 1 vegyületet orálisan (PO) pH-puffer vivőanyagban (0,2.5 M kálium-foszfát, pH = 8,0). Kétnaponként 5 dózist alkalmazva az 1 vegyűiet igen hatékony volt orálisan a Pat~7 humán petefészek karéinéma modell ellen (8. táblázat;. Két külön vizsgálatban az orálisan adott 1 vegyűiettei 3,1 és 2,5 LÜK értéket kaptak KTD érték esetén (5, ábra és 8. táblázat; . összehasonlításul egyidejűleg vizsgálták az IV paclitaxeit, sorrendben 1,3 és 1,2 LÜK értéket kaptak, optimális dózis és ütemezés mellett.
A HCT116 humán vastagbél, karoinóma modellben orálisan adott X vegyűiettei nyolcból hét egér meggyógyult, amikor 90 mg/kg/beadás dózist kaptak, kétnaponként Öt dózisban:, Megjegyzendő, hogy a tumorellenes hatás foka. azonos volt azzal, amelyet az egyidejűleg vizsgált legjobb IV rezsimmel kaptak (nyolcnaponként 2 dózis, 6. táblázat;,
8. táblázat
Orálisan adott 1 vegyület és IV pseXxiaael twsorellenes hatásé
| Tumor | 1 vegyület (Fö> | Faclitaxel XV | ||||
| Tat-7 | Sorsssibn 8 | Rt,, |öDX ütemezés |(mg/kg) | 2 | -T > 3 •íüí | |
| PO., g2dx5 | 60 | : ·? 1 ; f O. | 1,3 | ||
| S | PO,qzdxS | SC | η z | 1,2 | |
| KCT116 | 52 | PO,gzdxS | .90 | >6,3(778) | NO4 |
ÓD - optimális dózis vagy maximális tolerált dózis (MID). z LCK - összes iog sejt elhalás. Ha. a kezeit állatok SD%~a vagy több meggyógyul, az LCK értéket a gyógyulás előtti utolsó tumormérésből számol jak ki, és ez minimum becslést, jelent (>; . Ilyen esetekben a gyógyult arányt is megadják.
LÜK - az optimális dózisra (a dózis 24-36 mg/kg/ing,), vagy a legnagyobb vizsgált dózisra inaktivitás esetén,
Λ
KD - nem határozták meg.
Ütemezéstől való függőség
Több vizsgálatot folytattak az X vegyület ütemezéstől való függőségének értékelésére. Az: első vizsgálatban A278Ö tumorokat alkalmaztak, és az X vegyületet egereknek kétféle ütemezésben adták: 1) hagyományos (paolitaxelra optimalizáltí: kétnaponként. 5 dózis, és 2) kevésbé gyakori adagolás: négynaponként 3 dózis. Bár a vegyület mindkét esetben hatásos volt, sorrendben 2,1 és >5,3 LCK értékeket kaptak, a kevésbé gyakori ütemezés nagyobb dózisszintet tett lehetővé ÍMTP - 16 mg/kg/inj.), és sokkal jobb teljesitméoyt nyújtott, mint a gyakoribb megoldás (MID = 6,3 mg/kg/inj.) (6. ábra és 9< táblázatj, ?7.3?S/M/:a»2.réJ
Egy második vizsgálatban HCT116 barnán vastagbél karolnom® modellen háromféle kezelést alkalmaztak: gzdxo, q4dx3, valamint q8dx2 ütemezéseket. Az összes kezelés IV volt, a tumorok löö mgosak voltak a kezelés kezdetén. A legjobb eredményt a g8dx2 ütemezés mellett érték el. A .24 mg/kg/inj. optimális dózis mellett az 1 vegyület 1001-os gyógyítást ért el (3 egérből. 8) , A q4dx3 és a gldxó ütemezésekkel sorrendben nyolcból öt, illetve nyolcból négy egér gyógyult (9. táblázat!.
Két másik vizsgalatban Bat-7 és HCI1L6/VM46 tumorokkal két IV kezelés hatékonyságát vetették össze: g2dx5 és g4dx3, A két rendszer mindkét esetben lényegében azonos tumoréilenes hatást mutatott (1. táblázati.
9. táblázat
Az 1 vegyület tumorellenes hatásának függősége az adagolás ütemezésétől
| Tumor | vegyület | |||
| Sorszám^ | Bt,, ütemezés | 05' (mg/kg) | LCK2 ;(gyógyulás/összes) | |
| A278 0 | 11.5 | IV,q2dx5 | 6,3 | 2,4 (0/8) |
| 115 | IV,q4dx3 | 16 | >5,3(3/7) | |
| HCTI16 | 12 | IV,q2dx5 | 6,3 | >6,3(4/8) |
| 52 | IV, qádx.3 | 20 | >6, 3(5/8) | |
| 52 | IV,q8dx2 | Ti ' | >6, 3(8/8} | |
| Pat-7 | 12 | IV,q2dxd | 6,3 | 2,1 |
| 12 | IV, g4dx3 | 15 | 1,7 | |
| HCTiI6/Vk46 | 35 | IV,g2dx5 | 6, 3 | ...... |
| 35 | IV,Oádx3 | 16 | 2,0 | |
| OD - optimális dózis vagy maximális tolerált dózis (MTD) . ·'> ... LCK - összes lóg segteihaláa. Ka a kezelt állatok 50%-a vagy több meggyógyul, az LCK értéket a gyógyulás előtti utolsó tumorímérésbel számolják ki, és sz minimum becslést jelent (>} , Ilyen esetekben a gyógyult arányt is megadják.. |
ri r'?rzas./sxs jf-r j
Az 1 vegyület nyilvánvalóan jobb tumorailonsr hatást mutatott a paciíiexeinái öt paciitaxei-rezisztens tumorban - négy humán tumor xenograft és agy patkány/egér tumor esetében: ki tulkai lag létrehozott psclítaxei-razisxtens Pat-7 petefészek karóinéma; A2780Tax petefészek fcaroinöma, amely tabuiinmutáció következtében reziszfcen.s a paolitaxelra, HCTliő/V^4ő MDF vastagbél.
karolnám és kitulkaitag előállított paciitaxel-retisrfens Patai mell karcinóma, valamint a patkány/egér M507S fibroszarkőma esetében. Három paolitaxelra érzékeny humán tumor xenograft ellen az 1 vegyület ugyanolyan tumorellenes hatást mutatott, mint a. paclitaxel: A2/F0 humán petefészek karcinóma; HCTlln és LS17éT humán vastagbél karcinóma, kmellett az X vegyület orálisan hatásos f ugyanolyan tomorellenss hatást mutat orálisan, mint az IV gyógysserbevitelnél két humán tumor xenograft esetén,
6, példa (referencia):
Az 1 szerekkel külön és más anfcineoelörehaleéofefe rákos bet®”
Az X vegyület eít©toxikus hatásának ismeretében in vivő és in vitro, á éoxicitás értékelésére folyamatban vannak az 1. fázisú klinikai vizsgálatok előrehaladott rákban szenvedő betegekkel , A peritoneáiis petefészek rákban, nem-kisséjfos tüdőrákban, melanőmában és ismeretlen primer rákban szenvedő betegek esetében értékelik az objektív reakciót. Az 1 vegyületet növekvő dózisban adagolják 7,4 mg/nh és S5 mg/m2 adag között, A vizsgálatok során kiderült az HTD. A 2, fázisú klinikai vizsgálatokhoz javasolt adag Sö mg/zó q3 heti ütemezésben, ?7,3?«/S£/KXS TÁJ
Az 1 vegyületet értékelték az 1. fázisé klinikai vizsgálatokban más terápiás szerekkel kombinálva is. Az X vegyületet 30 mg/zü kiindulási dózisban carbopiatínnal S ACC mellett q3 heti adagolásban vizsgálták. További vizsgálatokat folytatnak, 30 my/m2 X vegyület és 50 mg/nt doxoroteicin kombinált adagolásával g3 heti ütemezésben. Folyamatban van s kombinációs kemoterápiás rendszer vizsgálata, ahol 30 mg/m2 X vegyületet és ISO mg/bt CFT-11 vegyületet adagolnak.
Az 1 vegyületet értékelik a 2« fázisé klinikai vizsgálatok során rákos betegeken, akik nem reagáltak kazánokra, anéraeikiinekre, platinára és 5 Fü-ra CPi-li-gyel kombinálva. Ezekben a vizsgálatokban az 1 vegyületet SŐ mg/kg/m2 dózisban intravénásán adják be háromhetente I órán át, 18 ciklusban (PR és SD) , vagy 4 ciklusban CR után.
[Íj bong, Β. H. et al,; Center Research, 51, 5275-5284 (19313 [2.1 Gianhakakon, P. et ai.; 1. Bioi. Chem., 272, 27, 17118-25 [1997} [3] Piss, T, L. et al,; Mölecular Bloiogy of the Cell, 3, (külónszám? 184a (1992j
Mj Stephens, T. C>; Steel, G. G. ; Rodent tumor models in experímentai canoer therapy, szerk.; Róbert, F, Karimán; Pergamen Press, NY. 248 oldal.
[5] Long, Β, H.; Fairchiid, C. R,; Cancer Research, S4, 10, 4355-4361 (1934) :[6j diliisms, R. G.; Lee, J. C.; Nethods in Enzymology, 85, (D rész), 376-385 (1982) [71: Gehan, G, A.,; Biometrika, 52, 203-233 (1985).
77,376/BE,'RAS TÁJ
S £ A B A D A L Μ I
X G Β N X F Ö Μ X © K
1. Cispiatin és egy
képietü vegyűlet gyógyászatban való alkalmazásra.
2. €1spintin és egy
Me
képietü vegyűlet rák kezelésében való alkalmazásra,. 3, Cl spint in es egy
Me
képlett vegyűlet alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszer gyártásában.
z.rwsc táj
Az EGrP.-.re immunspecitikus G225· antitest és egy
Me 'Ο:
/
VA. />
N xf>'' x, x
X·/
OH
Via.
Mefr
Ma t
H
XZ
OH O képletű vegyület gyógyászatban való alkalmazásra.,
5, Az EGFR-re immunspecifikus C225 antitest és egy Me
0.
XX hr
/j · t,···' :: l · / 'la... /
Me ,x
H' XOH
Me
O OH képletű vegyület rák kezelésében való alkalmazásra,
S. Az EGFR-re iimnunspeeifikus C225 antitest és egy
Me
X ><*
Me~ •,0H ;χ χ.
Me
Me
Xk 'Χχ-' Xx
OH O képletű vegyület a. húgyhólyag előrehaladott vagy áttétes rákjai, kasnyáimirígyrák, prosztatarák, nem-kissejtes tüdőrák, koleráktelis rák vagy mellrák kezelésében való alkalmazásra.
’ ? , 3/£>/3£/ R&2 Tí
képletű végyület a1kaIma zá s a gyártásában )k kezelésére szolgáié győgys;
| s | a A 7 | , igénypont | szerinti | a 1 ra | • Ima zás., ahol a | rák a húgy- |
| hólyag | elöreh. | aladott vagy | áttétes | rakj | a, h a s nyáimir ig | yrák, orosz- |
| tatara | k, nem- | kissejtes tű | dórák, k< | '.dere | ktális rák vagy | mellrák. |
| 9 | Egy | ants --vmz A O, i k».V» ' V X- X- | ntitest, | 176 4 | 74 vagy SOO668 | közöl kivá- |
| laszto | tt VEGF | inhibitor é | s egy |
Claims (3)
- )k kezelésére szolgáié győgys;
s a A 7 , igénypont szerinti a 1 ra • Ima zás., ahol a rák a húgy- hólyag elöreh. aladott vagy áttétes rakj a, h a s nyáimir ig yrák, orosz- tatara k, nem- kissejtes tű dórák, k< '.dere ktális rák vagy mellrák. 9 Egy ants --vmz A O, i k».V» ' V X- X- ntitest, 176 4 74 vagy SOO668 közöl kivá- laszto tt VEGF inhibitor é s egy •<x · χ'-χx.xX.'XZ...pH x,A ·χ.><.XOH O képletű vegyüiet gyógyászatban, velő alkalmazásra.10. Egy anti-VEGF antitest, 3Ώ6474 vagy SU666S közül kiválasztott VEGE inhibitor és egy77.r; s-/x ®t· képletű vegyület rák kezelésében való alkalmazásra.11. Egy anti-VEGF antitest, 106474 vagy Süöüéö kézül kiválasztott VEGE inhibitor és egyMe képletű vegyüiet alkalmazása rák kezelésére szolgáié gyógyszer gyártáséban.12. Capeeitabin és egy képletű vegyüiet gyógyászatban való alkalmazásra»n.m/ssvmu -rt;Capecitábia és egyOH 0 képletű vegyüiet rák késelésében való alkalmazásra.14. Capaeítahin és egy képletű vegyüiet alkalmazása. rák kezelésére szolgáló gyógyszer gyártásában.15. Gyógyszerészeti kompozíció rák kezelésére, amely magában foglal egy .in.mmképletű vegyületet és egy, 77,37£/S£/K&Z TÁJ kus 0225 antitest, egy anti-VBGF antitest, FD6474 vagy SWS68 közti kiválasztott VEGE inhibitor vagy oapocítabín közül kiválasztott kemoterápiás szert.A. niegh a t a ima zo 11:Sete SzzözímseZ feni® ! í».v z.jöiüiss;,. ,'íS’Sy tWsíii-ΐ < a-síO aíSUö tus ey® y ipkkyef-tr77.376/£j£/KS - 2. JAJtí.378®S8té
- 3/5 ?7.3ZSíS£'RAZ tWséríM 2/kíséfiéí
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27580101P | 2001-03-14 | 2001-03-14 | |
| US60/275,801 | 2001-03-14 | ||
| US31639501P | 2001-08-31 | 2001-08-31 | |
| US60/316,395 | 2001-08-31 | ||
| PCT/US2002/006746 WO2002072085A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-03-05 | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400203A2 HUP0400203A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0400203A3 HUP0400203A3 (en) | 2006-02-28 |
| HU230273B1 true HU230273B1 (hu) | 2015-11-30 |
Family
ID=29254237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400203A HU230273B1 (hu) | 2001-03-14 | 2002-03-05 | Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7312237B2 (hu) |
| EP (1) | EP1383490B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004529904A (hu) |
| KR (1) | KR20040025904A (hu) |
| CN (1) | CN1496256A (hu) |
| AT (1) | ATE554756T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002248542B9 (hu) |
| BG (1) | BG66289B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0207961B8 (hu) |
| CA (1) | CA2440555A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ305799B6 (hu) |
| EE (1) | EE05417B1 (hu) |
| ES (1) | ES2384789T3 (hu) |
| HK (1) | HK1060843A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030831B1 (hu) |
| HU (1) | HU230273B1 (hu) |
| IL (2) | IL157443A0 (hu) |
| IS (1) | IS2882B (hu) |
| MX (1) | MXPA03008135A (hu) |
| NO (1) | NO333972B1 (hu) |
| PL (1) | PL368973A1 (hu) |
| RU (1) | RU2321400C2 (hu) |
| SK (1) | SK11082003A3 (hu) |
| TW (1) | TWI330530B (hu) |
| WO (1) | WO2002072085A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200307123B (hu) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2273083C (en) | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| WO2002058699A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
| MXPA03007394A (es) | 2001-02-20 | 2003-12-04 | Bristol Myers Squibb Co | Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona. |
| TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| PL368035A1 (en) * | 2001-08-31 | 2005-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| AU2003235761A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| TW200403994A (en) * | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) * | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| CN101816792A (zh) * | 2002-06-10 | 2010-09-01 | 诺瓦提斯公司 | 包含埃坡霉素的组合及其药学用途 |
| US7008936B2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| ATE350383T1 (de) * | 2002-08-23 | 2007-01-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen |
| US7649006B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| BR0315169A (pt) * | 2002-10-09 | 2005-08-23 | Kosan Biosciences Inc | Referência cruzada a pedidos de patente relacionados |
| GB0305928D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2004268377B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-06-26 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| US20050288298A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20060106060A1 (en) * | 2004-03-18 | 2006-05-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| US20050272722A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP1744751A4 (en) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050215604A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Combination therapies with epothilones and carboplatin |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| TW200616626A (en) * | 2004-07-26 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Epothilone combinations |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| KR20070084325A (ko) | 2004-11-18 | 2007-08-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법 |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP2634252B1 (en) | 2005-02-11 | 2018-12-19 | University of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| EP1866298A2 (en) | 2005-03-31 | 2007-12-19 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| US20070190544A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-08-16 | Emory University | Methods of screening for resistance to microtuble-targeting drugs |
| WO2007117439A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| RU2449788C2 (ru) * | 2006-04-05 | 2012-05-10 | Новартис Аг | Комбинации терапевтических агентов для лечения рака |
| WO2007130501A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| CN101732310B (zh) * | 2006-07-12 | 2011-07-20 | 湖南迪诺制药有限公司 | 埃博霉素b的用途 |
| JP2011509299A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増殖性疾患治療のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とチューブリン調節剤との組み合わせ |
| US8232402B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| CA2743717A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Link Medicine Corporation | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| WO2010056901A2 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| EP3566719A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-11-13 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| US8435972B2 (en) * | 2010-09-02 | 2013-05-07 | Emory University | Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto |
| US8809562B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-08-19 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| BR112022013685A2 (pt) | 2020-01-10 | 2022-09-06 | R Pharm Us Operating Llc | Composições de ixabepilona |
| TW202326134A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-07-01 | 國立清華大學 | 用於破壞細胞內微管的方法及平台 |
Family Cites Families (156)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247942A (en) * | 1961-03-01 | 1981-01-27 | Ford Aerospace & Communications Corp. | Jam resistant communication system |
| CH513157A (de) * | 1967-02-27 | 1971-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen |
| US3831013A (en) * | 1973-02-20 | 1974-08-20 | Us Navy | Correlators using shift registers |
| US3900721A (en) * | 1974-02-14 | 1975-08-19 | Us Navy | Serial-access linear transform |
| US4653069A (en) * | 1975-11-06 | 1987-03-24 | General Electric Company | Spread spectrum correlation receiver |
| US4112372A (en) * | 1977-01-11 | 1978-09-05 | Texas Instruments Incorporated | Spread spectrum communication system |
| US4285060A (en) * | 1978-02-28 | 1981-08-18 | Harris Corporation | Spread spectrum code tracking loop |
| US4189677A (en) * | 1978-03-13 | 1980-02-19 | Purdue Research Foundation | Demodulator unit for spread spectrum apparatus utilized in a cellular mobile communication system |
| US4193031A (en) * | 1978-03-13 | 1980-03-11 | Purdue Research Foundation | Method of signal transmission and reception utilizing wideband signals |
| US4222115A (en) * | 1978-03-13 | 1980-09-09 | Purdue Research Foundation | Spread spectrum apparatus for cellular mobile communication systems |
| DE3023375C1 (hu) * | 1980-06-23 | 1987-12-03 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen, De | |
| US4455651A (en) * | 1980-10-20 | 1984-06-19 | Equatorial Communications Company | Satellite communications system and apparatus |
| US4730340A (en) * | 1980-10-31 | 1988-03-08 | Harris Corp. | Programmable time invariant coherent spread symbol correlator |
| US4392232A (en) * | 1981-09-28 | 1983-07-05 | B-Systems, Inc. | Simplified transversal correlator for MSK and MSK related waveforms |
| US4425642A (en) * | 1982-01-08 | 1984-01-10 | Applied Spectrum Technologies, Inc. | Simultaneous transmission of two information signals within a band-limited communications channel |
| US4479226A (en) * | 1982-03-29 | 1984-10-23 | At&T Bell Laboratories | Frequency-hopped single sideband mobile radio system |
| US4563774A (en) * | 1982-10-25 | 1986-01-07 | At&T Bell Laboratories | Address coded communication system |
| US4755983A (en) * | 1983-03-01 | 1988-07-05 | Hazeltine Corporation | Dedicated message matched filter |
| US4512013A (en) * | 1983-04-11 | 1985-04-16 | At&T Bell Laboratories | Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel |
| US4523311A (en) * | 1983-04-11 | 1985-06-11 | At&T Bell Laboratories | Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel |
| US4538280A (en) * | 1983-05-05 | 1985-08-27 | E-Systems, Inc. | Coherent spread spectrum pseudonoise tracking loop |
| FR2549663A1 (fr) * | 1983-07-21 | 1985-01-25 | Snecma | Procede et dispositif pour le codage et le decodage d'une emission a large bande |
| GB2144310A (en) * | 1983-08-01 | 1985-02-27 | Philips Electronic Associated | Multiple-access communications system |
| US4649549A (en) * | 1983-08-30 | 1987-03-10 | Sophisticated Signals And Circuits | Apparatus for synchronizing linear PN sequences |
| US4641322A (en) * | 1983-10-18 | 1987-02-03 | Nec Corporation | System for carrying out spread spectrum communication through an electric power line |
| JPS60103834A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Nippo Tsushin Kogyo Kk | 個人呼出通信システム |
| US4660164A (en) * | 1983-12-05 | 1987-04-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Multiplexed digital correlator |
| US4672605A (en) * | 1984-03-20 | 1987-06-09 | Applied Spectrum Technologies, Inc. | Data and voice communications system |
| JPS60220635A (ja) * | 1984-04-17 | 1985-11-05 | Clarion Co Ltd | スペクトラム拡散送受信機 |
| DE3427058A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-02-06 | Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart | Empfaenger fuer bandgespreizte signale |
| US4639914A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-27 | At&T Bell Laboratories | Wireless PBX/LAN system with optimum combining |
| DE3447107A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-06-26 | Philips Patentverwaltung Gmbh, 2000 Hamburg | Verfahren zur nachrichtenuebertragung in einem digitalen funkuebertragungssystem |
| GB2171576B (en) * | 1985-02-04 | 1989-07-12 | Mitel Telecom Ltd | Spread spectrum leaky feeder communication system |
| US4675839A (en) * | 1985-04-10 | 1987-06-23 | Allied Corporation | Receiver for a spread spectrum communication system having a time-multiplexed convolver |
| CA1259430A (en) * | 1985-07-19 | 1989-09-12 | Fumio Akashi | Multipoint communication system having polling and reservation schemes |
| US4672658A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-09 | At&T Company And At&T Bell Laboratories | Spread spectrum wireless PBX |
| US4647863A (en) * | 1985-11-01 | 1987-03-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Saw transition detector for PSK signals |
| US4718080A (en) * | 1985-12-16 | 1988-01-05 | Serrano Arthur L | Microprocessor controlled interface for cellular system |
| US4703474A (en) * | 1986-02-28 | 1987-10-27 | American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories | Spread spectrum code-division-multiple-access (SS-CDMA) lightwave communication system |
| FR2595889B1 (fr) * | 1986-03-14 | 1988-05-06 | Havel Christophe | Dispositif de controle de puissance d'emission dans une station emettrice-receptrice de radiocommunication |
| JPS6374330A (ja) * | 1986-09-18 | 1988-04-04 | Sony Corp | 無線通信方法及びそれに用いる通信機 |
| JPS6397033A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-04-27 | Kenwood Corp | スペクトラム拡散通信方式における同期パルス発生回路 |
| US4901307A (en) * | 1986-10-17 | 1990-02-13 | Qualcomm, Inc. | Spread spectrum multiple access communication system using satellite or terrestrial repeaters |
| US4759034A (en) * | 1986-12-02 | 1988-07-19 | General Research Of Electronics, Inc. | Multi-step spread spectrum communication apparatus |
| US4775995A (en) * | 1986-12-22 | 1988-10-04 | Motorola, Inc. | Adaptive splatter control |
| US4932037A (en) * | 1987-02-11 | 1990-06-05 | Hillier Technologies Limited Partnership | Remote control system, components and methods |
| JP2624964B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1997-06-25 | キヤノン株式会社 | 無線通信装置 |
| US4799253A (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-17 | Motorola, Inc. | Colocated cellular radiotelephone systems |
| US4899364A (en) * | 1987-07-31 | 1990-02-06 | Clarion Co., Ltd. | Automatic gain control system |
| US4850036A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-18 | American Telephone And Telegraph Company | Radio communication system using synchronous frequency hopping transmissions |
| US4894842A (en) * | 1987-10-15 | 1990-01-16 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Precorrelation digital spread spectrum receiver |
| US4922506A (en) * | 1988-01-11 | 1990-05-01 | Sicom Corporation | Compensating for distortion in a communication channel |
| US4805208A (en) * | 1988-01-15 | 1989-02-14 | Niravoice, Inc. | Modem compression system for telephone network |
| US4914651A (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-03 | Cellular Data, Inc. | Cellular data system |
| DE68909179T2 (de) * | 1988-11-15 | 1994-03-17 | Sans Jose Vidal | Verschlusselement zur Kontrolle von Ileokolostomie. |
| US4930140A (en) * | 1989-01-13 | 1990-05-29 | Agilis Corporation | Code division multiplex system using selectable length spreading code sequences |
| JPH07120968B2 (ja) * | 1989-02-07 | 1995-12-20 | クラリオン株式会社 | スペクトラム拡散通信装置 |
| JP2718978B2 (ja) * | 1989-03-02 | 1998-02-25 | 株式会社トキメック | データ伝送方式 |
| US4993021A (en) * | 1989-03-23 | 1991-02-12 | Telettra-Telefonia Elettronica E Radio Spa | Automatic transmit power level control in radio links |
| US4991164A (en) * | 1989-03-23 | 1991-02-05 | Telettra-Telefonia Elettronica E Radio S.P.A. | Automatic transmit power level control in radio links |
| JP2769478B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-06-25 | 三菱電機株式会社 | 無線機 |
| JP2720076B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1998-02-25 | 京セラ株式会社 | 直接スペクトラム拡散受信機の自動校正装置 |
| US5022047A (en) * | 1989-08-07 | 1991-06-04 | Omnipoint Data Corporation | Spread spectrum correlator |
| US5016255A (en) * | 1989-08-07 | 1991-05-14 | Omnipoint Data Company, Incorporated | Asymmetric spread spectrum correlator |
| US5016256A (en) * | 1989-10-17 | 1991-05-14 | Stewart Clarence H | Spread spectrum intercept apparatus and method |
| US5056109A (en) * | 1989-11-07 | 1991-10-08 | Qualcomm, Inc. | Method and apparatus for controlling transmission power in a cdma cellular mobile telephone system |
| US5257283A (en) * | 1989-11-07 | 1993-10-26 | Qualcomm Incorporated | Spread spectrum transmitter power control method and system |
| US5109390A (en) * | 1989-11-07 | 1992-04-28 | Qualcomm Incorporated | Diversity receiver in a cdma cellular telephone system |
| US5101501A (en) * | 1989-11-07 | 1992-03-31 | Qualcomm Incorporated | Method and system for providing a soft handoff in communications in a cdma cellular telephone system |
| US5005169A (en) * | 1989-11-16 | 1991-04-02 | Westinghouse Electric Corp. | Frequency division multiplex guardband communication system for sending information over the guardbands |
| US5073900A (en) * | 1990-03-19 | 1991-12-17 | Mallinckrodt Albert J | Integrated cellular communications system |
| JP2748656B2 (ja) * | 1990-06-19 | 1998-05-13 | ソニー株式会社 | 移動無線通信方法 |
| US5103459B1 (en) * | 1990-06-25 | 1999-07-06 | Qualcomm Inc | System and method for generating signal waveforms in a cdma cellular telephone system |
| US5040238A (en) * | 1990-06-29 | 1991-08-13 | Motorola, Inc. | Trunking system communication resource reuse method |
| US5129098A (en) * | 1990-09-24 | 1992-07-07 | Novatel Communication Ltd. | Radio telephone using received signal strength in controlling transmission power |
| US5299226A (en) * | 1990-11-16 | 1994-03-29 | Interdigital Technology Corporation | Adaptive power control for a spread spectrum communications system and method |
| US5093840A (en) * | 1990-11-16 | 1992-03-03 | Scs Mobilecom, Inc. | Adaptive power control for a spread spectrum transmitter |
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5396516A (en) * | 1993-02-22 | 1995-03-07 | Qualcomm Incorporated | Method and system for the dynamic modification of control paremeters in a transmitter power control system |
| US6441026B1 (en) * | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| US5758687A (en) * | 1996-05-13 | 1998-06-02 | Funicello; John C. | Dual arm overhead air supply system |
| DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
| NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| DK1367057T3 (da) | 1996-11-18 | 2009-01-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothiloner E og F |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6867305B2 (en) * | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| CA2273083C (en) * | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| CN1544436A (zh) | 1997-02-25 | 2004-11-10 | ���＼���о�����˾��GBF�� | 3，7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法 |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| US6348551B1 (en) | 1997-04-18 | 2002-02-19 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Selective olefin metathesis of bifunctional or polyfunctional substrates in compressed carbon dioxide as reaction medium |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| DK1001951T3 (da) | 1997-07-16 | 2002-12-23 | Schering Ag | Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse |
| US7407975B2 (en) | 1997-08-09 | 2008-08-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use |
| US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| NZ506389A (en) | 1998-02-05 | 2003-07-25 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing epothilone which can be optionally lyophilised |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| CA2322157C (en) | 1998-02-25 | 2012-05-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| US6399638B1 (en) * | 1998-04-21 | 2002-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 12,13-modified epothilone derivatives |
| AU5036999A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use |
| US6326390B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-12-04 | King Pharmaceuticals Reseach And Development, Inc. | Use of adenosine A3 receptor antagonists to inhibit tumor growth |
| EP1135470A2 (en) | 1998-11-20 | 2001-09-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
| CA2352505C (en) | 1998-12-22 | 2009-04-07 | Novartis Ag | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents |
| US6780620B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| CZ20012320A3 (cs) | 1998-12-23 | 2002-10-16 | G. D. Searle & Co. | Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie |
| US20030191162A1 (en) * | 1998-12-31 | 2003-10-09 | Sugen Inc. | 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy |
| EP1139754A4 (en) | 1998-12-31 | 2002-12-18 | Sugen Inc | 3-HETEROARYLIDENYL-2-INDOLINONE COMPOUNDS FOR MODULATION OF PROTEIN KINASE ACTIVITY AND IN CANCER CHEMOTHERAPY |
| DE19908760A1 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| PL349863A1 (en) | 1999-02-18 | 2002-09-23 | Schering Ag | 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use |
| DE60006649T2 (de) | 1999-02-22 | 2004-09-30 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | C-21 modifizierte epothilone |
| US6211412B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-04-03 | The University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| AR023792A1 (es) | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
| US6982265B1 (en) * | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
| ES2277683T3 (es) | 1999-07-23 | 2007-07-16 | Glaxo Group Limited | Combinacion de anticuerpo anti-ep-cam con un agente quimioterapeutico. |
| WO2001034133A2 (en) | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Eli Lilly And Company | Oncolytic combinations for the treatment of cancer |
| JP2003535038A (ja) | 1999-12-30 | 2003-11-25 | スージェン・インコーポレーテッド | 蛋白質キナーゼ活性の調節および癌化学療法において用いるための３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノン化合物 |
| US6280395B1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-08-28 | Mpr Health Systems, Inc. | System and method for determining muscle dysfunction |
| JP2004500388A (ja) * | 2000-03-01 | 2004-01-08 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロン、その中間体およびその類似体の合成 |
| US6593115B2 (en) * | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| US6589968B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| US6462017B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-08 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing side effects of chemotherapy in cancer patients |
| UA75365C2 (en) * | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| AR033680A1 (es) | 2000-08-30 | 2004-01-07 | Schering Corp | Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales |
| AU2002234165A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Tularik, Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| US20020147198A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-10-10 | Guoqing Chen | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| JP2004529084A (ja) | 2001-01-18 | 2004-09-24 | コグニス・ドイッチュランド・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト | アシルアミノ酸の製造方法 |
| RU2003126171A (ru) | 2001-01-25 | 2005-02-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Парентеральный состав, содержащий аналоги эпотилона |
| WO2002058699A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
| EP1353668B1 (en) | 2001-01-25 | 2008-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer |
| US6548531B2 (en) * | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| EE200300397A (et) * | 2001-02-20 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epotilooni derivaadid refraktaarsete kasvajate raviks |
| MXPA03007394A (es) * | 2001-02-20 | 2003-12-04 | Bristol Myers Squibb Co | Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona. |
| US7723339B2 (en) | 2001-02-27 | 2010-05-25 | Novartis Ag | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
| MXPA03008462A (es) | 2001-03-19 | 2003-12-08 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un agente antidiarreico y una epotilona o un derivado de epotilona. |
| WO2002089824A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-11-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof |
| US6680306B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-01-20 | Glycogenesys, Inc. | Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies |
| TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| AU2003235761A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
-
2002
- 2002-03-05 EP EP02717548A patent/EP1383490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 WO PCT/US2002/006746 patent/WO2002072085A1/en active Application Filing
- 2002-03-05 RU RU2003130377/14A patent/RU2321400C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 IL IL15744302A patent/IL157443A0/xx unknown
- 2002-03-05 BR BRPI0207961 patent/BRPI0207961B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 ES ES02717548T patent/ES2384789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 MX MXPA03008135A patent/MXPA03008135A/es active IP Right Grant
- 2002-03-05 AU AU2002248542A patent/AU2002248542B9/en not_active Ceased
- 2002-03-05 AT AT02717548T patent/ATE554756T1/de active
- 2002-03-05 US US10/091,061 patent/US7312237B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 KR KR10-2003-7011867A patent/KR20040025904A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-05 PL PL02368973A patent/PL368973A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-05 HU HU0400203A patent/HU230273B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 CN CNA028065719A patent/CN1496256A/zh active Pending
- 2002-03-05 EE EEP200300440A patent/EE05417B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 SK SK1108-2003A patent/SK11082003A3/sk unknown
- 2002-03-05 CA CA002440555A patent/CA2440555A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-05 JP JP2002571044A patent/JP2004529904A/ja active Pending
- 2002-03-05 CZ CZ2003-2376A patent/CZ305799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-08 TW TW091104423A patent/TWI330530B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-18 IL IL157443A patent/IL157443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-28 BG BG108137A patent/BG66289B1/en unknown
- 2003-09-11 ZA ZA2003/07123A patent/ZA200307123B/en unknown
- 2003-09-12 IS IS6950A patent/IS2882B/is unknown
- 2003-09-12 NO NO20034056A patent/NO333972B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 HR HRP20030831AA patent/HRP20030831B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 US US10/850,072 patent/US8569347B2/en active Active
- 2004-05-27 HK HK04103790.2A patent/HK1060843A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-10 US US11/009,579 patent/US20050159461A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-23 US US12/508,100 patent/US8598215B2/en active Active
-
2010
- 2010-10-18 US US12/906,511 patent/US20110033457A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230273B1 (hu) | Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére | |
| EP3066101B1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| BRPI0721626A2 (pt) | combinaÇço farmacÊutica sinergÍstica para o tratamento de cÂncer | |
| JP2012515184A (ja) | 大腸がんの治療方法 | |
| WO2010031265A1 (zh) | 用于治疗增生性疾病的药物组合物 | |
| US20200108074A1 (en) | Combinations of chk1- and wee1- inhibitors | |
| JP2002542296A (ja) | 抗腫瘍剤の効力を増大させる方法 | |
| JP2008501651A (ja) | イリノテカン（ｃｐｔ−１１）およびｅｇｆｒ阻害剤を用いた処置 | |
| EP2435041A1 (en) | Therapeutic combination comprising a plk1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| JP2014513705A (ja) | 進行性固形腫瘍の治療方法 | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| EA035578B1 (ru) | Терапевтическое лечение раковой кахексии на основе анаморелина | |
| PT2177223E (pt) | Tratamento da leucemia mielóide crónica, resistente ou intolerante ao sti571, envolvendo a homoharringtonina isoladamente ou em combinação com outros agentes | |
| JP2006519848A (ja) | 改良された抗腫瘍治療 | |
| US7879868B2 (en) | Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents | |
| CN112566628A (zh) | 预防和治疗癌症的药物组合物，包括棉酚、苯乙双胍和抗癌剂 | |
| TW201249435A (en) | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin | |
| MXPA04006822A (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. | |
| EP2268287B1 (en) | Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| CN101588800B (zh) | 给药抗肿瘤化合物的方法 | |
| AU2017330814B2 (en) | Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor | |
| RU2314807C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии | |
| WO2014081029A1 (ja) | 抗がん剤による末梢神経障害の予防、治療、または軽減剤 | |
| CN102105147B (zh) | 包含aurora激酶抑制剂和抗肿瘤药的治疗组合 | |
| EP3854411A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |