KR20070084325A - 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법 - Google Patents

익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR20070084325A
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이스맷 울라
개리 제임스 윌레이
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 구조를 가지는 화합물인 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드를 개시한다.
Figure 112007036358590-PCT00004
또한, 상기 장용성 코팅된 비드를 다수 포함하는 캡슐을 개시한다. 또한, 상기 장용성 코팅된 비드의 제조 방법 및 상기 장용성 코팅된 비드를 이용한 암 또는 다른 증식성 질환의 치료 방법을 개시한다.
익사베필론, 장용성 코팅된 비드, 서브코팅, 증식성 질환 치료제

Description

익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조 방법{ENTERIC COATED BEAD COMPRISING IXABEPILONE, AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드에 관한 것이다. 상기 장용성 코팅된 비드의 제조를 위한 방법을 제공한다. 또한, 상기 장용성 코팅된 비드를 이용한 암 또는 다른 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
익사베필론은 하기 화학식의 구조를 가지는 거대환 화합물이다.
Figure 112007036358590-PCT00001
익사베필론은 탁솔(TAXOL)®과 유사한 미세관-안정화 효과를 발휘하므로, 예컨대, 암 및 다른 과증식성 세포성 질환에서 발생하는 빠르게 증식하는 세포에 대한 세포독성 효과를 나타낸다 (문헌[Angew . Chem . Int . Ed . Engl, Vol. 35, No. 13/14, 1996 and D.M. Bollag, Exp . Opin . Invest . Drugs, 6(7): 867-873, 1997] 참조).
그러나 환자의 질환을 치료하는데 사용할 수 있기 전에, 익사베필론은 환자에게 투여될 수 있는 제약 조성물로, 예를 들어, 경구적, 점막내 (예를 들어, 비내, 혀밑, 질내, 볼 또는 직장내), 비경구적 (예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내 또는 동맥내), 또는 경피적 투여에 적합한 투여형으로 제형화되어야 한다. 경구 투여용 제형은 다른 제형에 비하여 편리하고 투여하기 쉽기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 투여의 경구적 경로는 비경구 투여의 통증 및 불편함을 회피하도록 한다. 경구 투여는 환자가 선호하므로, 환자가 투여 계획에 더 잘 따르게 된다.
경구 투여는 익사베필론이 낮은 pH의 위액에 노출되는 위장을 통과한 뒤, 익사베필론이 혈류에 흡수되는 곳인 소장을 통과하는 것을 포함한다. 위장을 통한 통과 시간은 약 2시간이다. 위장의 pH는 약 1 내지 3이다. 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 소장은 이들 영역에서 약 5 내지 약 7.2의 pH 값을 가진다. 그러나, 익사베필론은 7 내지 8.5의 pH 범위에서 수용액에 최대 용해도를 가지며 산 불안정성이다. 따라서, 익사베필론은 수용액, 특히 예컨대, 위장에서 발견되는 것과 같은 산성 용액에서 붕괴(degradation), 분해(decomposition) 또는 불활성화되기 쉽다. 경구 투여 시, 익사베필론의 생체이용률은 위장을 통과하는 동안 접하는 산성 조건에서 익사베필론의 손실 최소화에 따라 달라진다.
미국 특허 제6,576,651호는 익사베필론의 경구 투여 방법을 개시한다. 상기 방법은 익사베필론을 경구적으로 투여하고, 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 산 중화 완충액을 경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 산 중화 완충액은 익사베 필론 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 개시된 방법은 위장관 계에 의한, 특히, 위장에서 위액에 의한 익사베필론의 붕괴, 분해 또는 불활성화를 감소 또는 회피하면서 포유동물에게 익사베필론이 전달되도록 한다. 그러나, 위장의 pH가 높아지면 위장 이상항진 및 소화불량을 야기할 수 있다. 또한, 종양 환자는 종종 다른 약을 복용해야 하는데, 이들 중 일부에 대해서는 알칼리성 위장 조건이 바람직하지 않을 수 있다. 위산의 중화를 필요로 하지 않는 익사베피론의 경구 투여형 및 경구 투여 방법이 요망된다.
익사베필론을 위장 내용물과 접촉하는 것으로부터 보호하는 한 방법은 익사베필론 입자를 장용성 코팅으로 감싸는 것이다. 익사베필론은 전형적으로 미세 분말로 제조되고, 장용성 코팅 도포 전에, 익사베필론 미세 입자는 더 큰 약물 함유 입자를 제조하기 위하여 과립화되어야 한다. 그러나, 익사베필론은 효능있는 약물이고, 익사베필론이 관여되는 건조 과립화 공정을 포함하는 임의의 건조 공정은 투여형을 제조 시 특별한 취급을 요할 것이다. 예를 들어, 건조 처리 작업 시 형성되는 분진을 감소 또는 개선하기 위한 특별한 기술 제어가 되는 격납 설비 및 제조 장치가 요구될 수 있다. 이러한 설비 및 장치는 상당한 계획과 많은 자본 투자를 필요로 할 것이다. 건조 익사베필론의 취급을 최소화하는 방법에 의하여 제조될 수 있는 투여형이 요망된다.
익사베필론의 장용성 코팅된 비드를 제조하기 위한 습식 방법은 건조 익사베필론의 분진화를 감소 또는 제거할 것이다. 그러나, 익사베필론은 물 및(또는) 열의 존재 하에서 붕괴, 분해 또는 불활성화되기 쉽다. 익사베필론을 포함하는 장용 성 코팅된 비드를 제조하기 위한 습식 방법, 특히, 수성 방법이 요망된다.
본 발명에 따르면, 익사베필론 분말의 분진화를 감소 또는 제거하는, 장용성 코팅된 비드의 제조 방법이 제공된다. 또한, 산 중화 완충액의 병용 투여를 필요로 하지 않고, 익사베필론의 경구 투여에 적합한 장용성 코팅된 비드가 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 기재 입자, 및 상기 기재 입자 상에 배치된, 익사베필론, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물, 또는 약물 전구체, 및 1종 이상의 결합제를 포함하는 활성 성분층을 포함하는 코팅된 입자; 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함하는 장용성 코팅된 비드에 관한 것이다.
또한, 상기 장용성 코팅된 비드의 제조 방법, 상기 장용성 코팅된 비드를 포함하는 캡슐, 및 상기 장용성 코팅된 비드를 필요로 하는 환자에게 경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
정의
다음은 본 명세서에서 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의이다.
용어 "익사베필론"은 본 명세서 전체에서 익사베필론, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물, 또는 약물 전구체를 포괄한다.
본 명세서에서, "실질적으로 수분을 포함하지 않음"은 조성물의 중량을 기준으로 약 4 중량% 미만의 물, 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 물, 더욱 바람직하게는, 약 2 중량% 미만의 물을 포함하는 조성물을 의미한다. "실질적으로 수분을 포함하지 않음"에 대한 적합한 범위의 예로는 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 약 4 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 약 3 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 2 중량% 미만을 들 수 있다.
익사베필론의 제조 방법, 제형화 및 용도는 그 전문이 본 명세서에 포함되는 미국 특허 6,365,749 B1; 미국 특허 6,518,421 B1; 미국 특허 6,576,651 B1; 미국 특허 6,605,599 B1; 미국 특허 6,686,380 B1; 미국 특허 출원 공개공보 20030073677 A1; 미국 특허 출원 공개공보 20040024032 A1; 및 미국 특허 출원 공개공보 2004026254 A1에 기재되어 있다.
본 발명은 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드에 관한 것으로, 이는 환자에 대한 경구 투여에 적합하다. 상기 장용성 코팅된 비드는 기재 입자 상에 배치된 활성 성분층을 포함하는 코팅된 입자; 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함한다. 활성 성분층은 익사베필론 및 1종 이상의 결합제를 포함한다. 장용성 코팅은 산성 조건에 노출되는 동안 붕괴, 분해 또는 불활성화되기 쉬운 익사베필론을, 위장을 통해 장으로 통과하는 동안 전형적으로 접하는 낮은 pH의 위액으로부터 보호할 수 있다. 장용성 코팅은 활성 성분층이 위산에 노출되는 것을 최소화 또는 방지할 수 있다. 이는 익사베필론이 위장에서 방출되거나, 위산이 활성 성분층을 통해 침투하는 것을 방지한다. 장용성 코팅된 비드가 소장으로 통과할 때, 장용성 코팅은 소장에서 접하는 높은 pH 조건에서 부분적으로 또는 완전히 용해되어, 익사베필론이 방출되고 환자의 혈류에 전달되도록 한다.
장용성 코팅된 비드는 장용성 코팅에 의해 캡슐화되는 코팅된 입자를 포함한다. 코팅된 입자는 기재 입자를 포함하는데, 이는 활성 성분층 도포를 위한 시드 입자를 제공한다. 기재 입자는 활성 성분층을 가질 수 있는 제약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다. 일반적으로, 기재 입자는 예를 들어, 제약학적으로 비활성인 물질, 예컨대, 당, 전분, 미세결정 셀룰로스, 락토스 또는 이들의 조합을 포함한다. 임의로는, 기재 입자는 1종 이상의 활성 약물을 추가로 포함할 수 있다. 기재 입자의 형태는 다른 형태도 생각할 수 있지만, 전형적으로 구형 또는 반구형이다. 기재 입자의 평균 지름은 전형적으로, 예를 들어, 약 0.1 mm 내지 약 5 mm의 범위 내이다. 적합한 기재 입자의 예로는 누-파레일(Nu-Pareil)™ 슈가 스피어 NF (Chr. Hansen, Inc., WI) 및 셀피어(Celphere)™ 미세결정 셀룰로스 스피어 (Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Corp., Japan)를 들 수 있다. 전형적으로, 장용성 코팅된 비드는 예를 들어, 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 80 중량%의 기재 입자, 바람직하게는 약 15 내지 약 70 중량%의 기재 입자, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 65 중량%의 기재 입자를 포함한다. 바람직하게는, 기재 입자는 실질적으로 수분을 포함하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 기재 입자는 기재 입자의 중량을 기준으로 3 중량% 미만의 물을 포함한다.
코팅된 입자는 기재 입자 상에 배치된 활성 성분층을 포함한다. 활성 성분층은 기재 입자에 도포되고, 기재 입자 표면 위에 표면층을 형성하거나, 기재 입자에 흡수되거나, 이들의 조합일 수 있다. 활성 성분층은 기재 입자 표면 위에, 안에 및(또는) 아래에 완전히 또는 부분적으로 분포할 수 있다. 기재 입자 표면 위에 균일하게 배치된 활성 성분층이 바람직하다.
활성 성분층은 익사베필론, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 약물 전구체를 포함한다. 활성 성분층은 익사베필론 외에, 임의로는 1종 이상의 추가적인 활성 약물, 예컨대, 항암제를 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 활성 성분층은 익사베필론과 익사베필론의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 약물 전구체의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분층은 익사베필론과 익사베필론의 포접 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 익사베필론의 적절한 수준은 예를 들어, 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 범위 내를 들 수 있다.
활성 성분층은 또한 결합제를 포함한다. 결합제는 기재 입자에 대한 익사베필론의 접착을 개선하고(하거나) 활성 성분층의 결합을 제공하는데 사용될 수 있다. 결합제로 적합한 물질은 예를 들어, 전분; 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 고무, 예컨대, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중합체 및 공중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트 (PVP-PVA) 공중합체; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 및 왁스를 들 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 적합한 물질은 아비셀(Avicel)™ PH 101, 아비셀™ RC 591 및 아비칼(Avical)™ CL611 셀룰로스 결정질 물질 (FMC Corp., PA)을 포함한다. 1종 이상의 상이한 결합제가 활성 성분층에 사용될 수 있다. 활성 성분층에 포함될 수 있는 1종 이상의 임의적 성분은 예를 들어, 완충액, 소포제 및 가소제이다. 장용성 코팅된 비드는 예를 들어, 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 2 내지 약 80 중량%의 활성 성분층, 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량%의 활성 성분층, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 60 중량%의 활성 성분층을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분층은 실질적으로 수분을 포함하지 않는다.
장용성 코팅된 비드는 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 가진다. 장용성 코팅은 위장에서 접하는 위액의 특성인, 그 pH 값이 약 3 미만인 산성 용액에서 불용성이거나 낮은 용해도를 가진다. 소장에서 접하는 것과 같은 보다 높은 pH 값에서, 장용성 코팅은 용해되어 익사베필론이 방출되도록 한다. 소장에서 접하는 보다 높은 pH 값의 예는 약 4.5보다 큰 pH 값, 바람직하게는 약 5보다 큰 pH 값, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 7.2 범위의 pH 값을 포함한다.
장용성 코팅을 형성하기 위한 적합한 재료로는 예를 들어, 장용성 코팅 중합체, 예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 메타크릴산 공중합체를 들 수 있다. 적합한 메타크릴산 공중합체의 일례는 유리 카르복실기 대 에틸 에스테르기의 비율이 약 1:1이고 평균 분자량이 약 250,000인 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트로부터 유도된 음이온성 공중합체를 포함하고, 30 중량%의 고형분을 함유하는 수분산액으로서 공급되는 유드라지트(Eudragit)™ L-30-D 55 공중합체 수분산액이다. 유드라지트™ L-30-D 55 공중합체 수분산액은 독일의 룀 파마 코포레이션(Roehm-Pharma Co.)에 의해 공급된다.
장용성 코팅된 비드는 예를 들어, 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 55 중량%의 장용성 코팅, 바람직하게는 약 10 내지 약 45 중량%의 장용성 코팅, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 40 중량%의 장용성 코팅을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 장용성 코팅은 실질적으로 수분을 포함하지 않는다.
장용성 코팅은 임의로는 다른 물질, 예컨대, 가소제, 착색제, 소포제 및 접착방지제를 포함한다.
장용성 코팅된 비드는 임의로는 기재 입자와 활성 성분층, 또는 활성 성분층과 장용성 코팅 사이에 위치한 하나 이상의 서브코팅층을 포함한다. 서브코팅층은 활성 성분층에 함유된 익사베필론과, 산성 기를 포함하는 장용성 코팅, 예컨대 메타크릴산 공중합체 간의 접촉을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 장용성 코팅된 비드는 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로, 약 0.1 내지 약 10 중량%의 서브코팅층, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 서브코팅층, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 4 중량%의 서브코팅층을 포함할 수 있다. 서브코팅층을 형성하기에 적합한 물질로는 전분; 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 고무, 예컨대, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중합체 및 공중합체, 예컨대, PVP-PVA 공중합체; 셀룰로스, 예컨대, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 및 왁스를 들 수 있다. 서브코팅층은 1종 이상의 가소제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아시틴, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세베케이트 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 활성 성분층과 장용성 코팅 사이에 삽입된 서브코팅층을 포함한다. 이 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 10 중량%의 서브코팅층, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 서브코팅층, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 4 중량%의 서브코팅층을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 서브코팅층은 실질적으로 수분을 포함하지 않는다.
장용성 코팅된 비드는 임의로는 필수적이거나 바람직할 수 있는 다른 물질, 예컨대, 착향료, 방부제 또는 착색제를 포함한다.
한 비제한적 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 실질적으로 수분을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 장용성 코팅된 비드는 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 4 중량% 미만의 물, 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 물, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만의 물을 포함한다.
장용성 코팅된 비드는 소수성 물질, 예컨대, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 발연 실리카와 접촉되어 장용성 코팅된 비드 표면 위에 소수성 층을 형성할 수 있다. 소수성 층은 개별적인 장용성 코팅된 비드의 응집을 감소시키고(거나) 장용성 코팅된 비드의 취급 시 정전기를 감소시키는데 유용하다.
본 발명의 한 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 코팅된 입자 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함한다.
본 발명의 제2 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 기재 입자, 상기 기재 입자 상에 배치된 서브코팅, 및 상기 서브코팅 상에 배치된 활성 성분층을 포함하는 코팅된 입자; 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함한다.
본 발명의 제3 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 코팅된 입자; 상기 코팅된 입자 상에 배치된 서브코팅; 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함한다.
본 발명의 제4 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 기재 입자, 상기 기재 입자 상에 배치된 제1 서브코팅, 및 상기 서브코팅 상에 배치된 활성 성분층을 포함하는 코팅된 입자; 상기 코팅된 입자 상에 배치된 제2 서브코팅; 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함한다.
본 발명의 제5 실시태양에서, 장용성 코팅된 비드는 기재 입자가 제2 제약학적 활성 성분도 포함하는 코팅된 입자; 및 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅을 포함한다. 본 실시태양의 장용성 코팅된 비드는 임의로는 기재 입자와 활성 성분층 사이에 위치된 제1 서브코팅; 및(또는) 코팅된 입자와 장용성 코팅 사이에 위치된 제2 서브코팅을 포함한다. 제2 제약학적 활성 성분은 익사베필론, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물, 또는 약물 전구체일 수 있다. 대안적으로, 제2 제약학적 활성 성분은 다른 활성 약물, 예컨대, 제2 항암제일 수 있다.
본 발명의 장용성 코팅된 비드는 익사베필론이 수분, 열 또는 수분과 열의 조합에 노출되는 것을 감소시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 익사베필론은 물, 특히 수분과 열의 조합의 존재하에서 붕괴 또는 분해되기 쉽기 때문에, 이러한 방법은 제약학적 활성 약물의 높은 효능 및 양호한 균일성을 보장한다.
본 발명의 일면에서,
a) 기재 입자를 제공하는 단계;
b) 상기 기재 입자에
i) 익사베필론, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물, 또는 약물 전구체, 및
ii) 용매, 물, 또는 이들의 혼합물
을 포함하는 활성 성분 혼합물, 및 결합제를 도포하는 단계;
c) 상기 활성 성분 혼합물이 도포된 상기 기재 입자를 건조시켜 코팅된 입자를 제공하는 단계; 및
d) 상기 코팅된 입자에 장용성 코팅을 도포하여 장용성 코팅된 비드를 제공하는 단계
를 포함하는, 장용성 코팅된 비드의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 장용성 코팅된 비드를 제조하기 위한 상기 방법에서, 활성 성분 혼합물은 또한 결합제를 포함하므로, 단일 혼합물의 공동 도포를 가능하게 할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분 혼합물, 및 결합제를 포함하는 용액을 도포 직전에 예비혼합할 수 있다.
활성 성분 혼합물은 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중 익사베필론을 포함한다. 활성 성분 혼합물은 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중에 용해된 익사베필론을 포함하는 용액일 수 있다. 대안적으로, 활성 성분 혼합물은 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중에 분산된 익사베필론의 입자를 포함하는 활성 약물 현탁액일 수 있다. 적합한 용매로는 예를 들어, 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올; 및 아세톤을 들 수 있다. 활성 성분 혼합물은 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 익사베필론을 혼합하여 제조될 수 있다. 임의로는, 결합제가 활성 성분 혼합물에 포함될 수 있다. 익사베필론 및 임의적인 결합제는 용매, 물 또는 이들의 혼합물과 임의의 순서로 혼합될 수 있다. 전형적으로, 혼합은 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중 익사베필론 또는 임의적인 결합제의 임의의 편재된 농도를 최소화하기 위해 요구된다. 혼합은 기계적 장치, 예컨대, 자기 또는 오버헤드 교반기에 의해 제공될 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명의 장용성 코팅된 비드는 상기 기재 입자에 활성 성분 현탁액 및 결합제를 도포함으로써 제조된다. 바람직하게는, 활성 성분 현탁액은 수성 매질 중에 분산된 익사베필론의 입자를 포함하는 활성 성분 수현탁액이다. 수성 매질은 수성 매질의 중량을 기준으로 약 50 중량% 초과의 물, 및 임의로는 1종 이상의 수혼화성 용매를 포함한다. 바람직하게는, 수성 매질은 수성 매질의 중량을 기준으로 약 65 중량% 이상의 물, 더욱 바람직하게는 약 75 중량% 이상의 물, 가장 바람직하게는 약 85 중량% 이상의 물을 포함한다. 익사베필론 입자의 수현탁액은 익사베필론 용액에 비하여 수성 매질과 익사베필론 사이의 접촉이 감소되므로, 익사베필론의 붕괴 또는 분해 속도를 감소시킨다. 활성 성분 수현탁액은 물, 및 임의로는 수혼화성 용매 중에 익사베필론 입자, 및 임의로는 결합제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 익사베필론 입자와 임의적인 결합제는 물 및(또는) 임의적인 수혼화성 용매와 임의의 순서로 혼합될 수 있다. 전형적으로, 혼합은 익사베필론 입자를 분산시키고, 익사베필론 또는 임의적인 결합제의 임의의 편재된 농도를 최소화하기 위해 요구된다. 익사베필론 입자의 적합한 크기 범위는 예를 들어, 약 1000 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 500 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 250 ㎛ 미만을 포함한다. 익사베필론 입자는 비정질 또는 결정질일 수 있다. 바람직하게는, 익사베필론 입자는 결정질이다. 익사베필론의 결정형의 예, 예컨대, A형 및 B형은 미국 특허 제6,689,802호에 개시되어 있다. 활성 성분 현탁액은 활성 성분 현탁액의 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50 중량%의 익사베필론 입자, 바람직하게는 약 2 내지 약 30 중량%의 익사베필론 입자, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 20 중량%의 익사베필론 입자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 현탁액은 약 6 내지 약 9 범위, 더욱 바람직하게는 약 6.5 내지 약 8 범위, 가장 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.5 범위의 pH를 가진다. 활성 성분 현탁액은 임의로는 다른 성분, 예컨대, 완충액; 분산제, 예컨대, 계면활성제 또는 저분자량 중합체; 소포제, 및 pH 조절제, 예컨대, 산 및 염기를 포함할 수 있다.
결합제는 물 중 용액 또는 분산액으로 제공될 수 있다.
한 실시태양에서, 활성 성분 혼합물은 활성 성분 혼합물의 중량을 기준으로 약 1 내지 약 30 중량%의 1종 이상의 결합제, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 중량%의 1종 이상의 결합제, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량%의 1종 이상의 결합제를 포함할 수 있다.
활성 성분 혼합물 및 결합제 용액은 기재 입자가 움직이는 동안 분무 또는 증기로서 기재 입자에 도포될 수 있다. 조건은 바람직하게는 기재 입자의 입자 응집을 최소화하도록 조절된다. 후속하여, 도포된 활성 성분 혼합물로부터 용매 및(또는) 물을 제거하면 기재 입자 상에 배치된 활성 성분층을 가지는 코팅된 입자가 남는다.
장용성 코팅은 코팅된 입자가 움직이는 동안 분무 또는 증기로 장용성 코팅의 혼합물을 도포함으로써 코팅된 입자에 도포될 수 있다. 장용성 코팅 혼합물은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 조건은 바람직하게는 입자 응집을 최소화하도록 조절된다. 장용성 코팅 혼합물은 수성 또는 비수성 용매 또는 이들 혼합물 중에 장용성 코팅 물질을 포함한다. 적합한 용매는 예를 들어, 알콜, 예컨대, 메탄올 및 이소프로판올; 및 아세톤을 포함한다. 용매 혼합물 또는 물 및 1종 이상의 수혼화성 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 장용성 코팅 물질은 용매 내에 용해되어 용액으로 제공될 수 있거나, 대안적으로 입자의 분산액으로서 현탁액, 예컨대, 공중합체 수분산액으로 제공될 수 있다. 전형적으로, 장용성 코팅 혼합물은 예를 들어, 장용성 코팅 혼합물의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 50 중량%의 장용성 코팅 물질, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 중량%의 장용성 코팅 물질을 포함할 수 있다.
용매 및(또는) 물을 제거하기 위한 건조는 장용성 코팅 혼합물 도포 시 및(또는) 후에 실시할 수 있다. 한 실시태양에서, 건조 조건은 약 20℃ 내지 약 70℃ 범위의 주입 건조 공기 온도, 상대 습도 약 50% 미만의 주입 공기 습도, 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 생성물 상(bed) 온도, 및 유리 수증기를 제거하기에 충분한 공기 유량을 포함한다.
유체상 분무 장치, 접선 분무 코팅기 또는 회전 팬(pan) 타입 코팅기는 활성 약물 현탁액을 기재 입자 상에 분무하고(하거나) 장용성 코팅 혼합물을 코팅된 입자 상에 분무하는데 사용될 수 있다.
유체상 코팅기는 필름 코팅 상에 동시에 분무 및 건조하는 동안 비드와 같은 입자를 유동화시킬 수 있는 장치이다. 유동화 공기는 원하는 온도로 가열되고, 공기 유량은 적절한 유동화 및 건조를 위한 유속으로 조정된다. 팬 코팅기는 필름 코팅을 분무하는 동안 입자가 팬 내에서 움직이는 장치이다. 동시에, 적절한 온도의 공기 및 공기 유량은 입자의 상을 통과하여 도포된 필름 코팅을 건조시킨다.
본 발명의 일면에서, 장용성 코팅된 비드를 다수 포함하는, 익사베필론의 경구 투여에 적합한 캡슐이 제공된다. 상기 캡슐은 캡슐 쉘, 예컨대, 젤라틴 캡슐 쉘을 장용성 코팅된 비드로 충전시킴으로써 제조된다. 캡슐은 장용성 코팅된 비드의 경구 투여 시 삼키는 것이 더 쉽도록 한다. 임의로는, 캡슐은 1종 이상의 소수성 물질을 포함하여, 캡슐 내의 개별적인 장용성 코팅된 비드의 응집을 감소시키고(거나) 장용성 코팅된 비드를 캡슐 내에 넣을 때 정전기를 감소시킨다. 일반적으로, 임의적인 소수성 물질의 양은 캡슐 쉘이 용해된 후 입자가 달라붙는 것을 방지하기에 충분하지만 용해를 지연시킬 정도로 많지는 않은 수준으로 유지되는 것이 바람직하다. 적합한 소수성 물질의 예로는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 면실유, 트리미리스틴, 트리플라미탄, 트리스테아린 및 발연 실리카를 들 수 있다. 상업적으로 입수가능한 소수성 물질의 예로는 루브리탈(Lubrital)™ 첨가제 (Penwest Pharmaceutical Co., NJ); 다이나산(Dynasan)™ 114, 다이나산™ 116 및 다이나산™ 118 첨가제 (Sasol North America, TX); 및 컴프리톨(Compritol)™ 888 ATO 첨가제 (Gattefosse Co., France)를 들 수 있다. 바람직한 소수성 물질은 탈크이다.
이용
익사베필론은 미세관-안정화제로 유용하다. 익사베필론은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 암 및 다른 증식성 질환의 치료에 유용하다.
- 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종을 포함하는 암종, 편평 세포 암종을 포함;
- 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 유모 세포 림프종 및 버켓(Burkett) 림프종을 포함하는, 림프구 계열의 조혈계 종양;
- 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구 백혈병을 포함하는, 골수구 계열의 조혈계 종양;
- 흑색종, 생식세포종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경아교종을 포함하는 기타 종양;
- 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양;
- 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및
- 흑색종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 생식세포종, 갑상선 소포암 및 기형암종을 포함하는 기타 종양.
익사베필론은 종전에 암 치료를 받은 적 없는 환자들뿐만 아니라, 종전에 암 치료를 받은 적이 있는 환자를 치료하는 데에도 유용하다. 장용성 코팅된 비드를 포함하는 본 발명의 방법 및 조성물은 1차 및 2차 암 치료에 사용될 수 있다. 또한, 장용성 코팅된 비드는 무반응성 또는 내성 암을 치료하는데 유용하다.
익사베필론은 혈관신생을 억제함으로써 종양 성장에 영향을 미치고, 종양 및 종양-관련 장애의 치료를 제공할 것이다. 이러한 항-혈관신생 특성은 또한 망막 혈관신생에 관련된 특정 형태의 시각 상실, 관절염, 특히, 염증성 관절염, 다발성 경화증, 망막증 및 건선을 포함하나 이에 한정되지 않는, 항-혈관신생 약물에 반응하는 다른 질병의 치료에 유용할 것이다.
익사베필론은 정상적인 발생 및 항상성에 중요한 생리학적 세포 사멸 과정인 아팝토시스를 감소 또는 억제할 것이다. 아팝토시스 경로의 변화는 다양한 인간 질환의 발병기전에 기여한다. 아팝토시스의 조절제로서, 대상 화합물은 암 및 전암성 병변, 면역반응 관련 질환, 바이러스 감염, 신장 질환 및 근골격계의 퇴행성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 아팝토시스의 이상이 나타나는 다양한 인간 질환의 치료에 유용할 것이다.
장용성 코팅된 비드는 상기 언급된 질병과 연관된 치료제 투여 시, 특정한 유용성 때문에 선택된 다른 치료제와 함께 제형화 또는 병용투여될 수도 있다. 장용성 코팅된 비드는 구역질, 과민성 및 위 자극을 방지하기 위한 약물, 예컨대, 제토제, 및 H1 및 H2 항히스타민제와 함께 제형화될 수 있다. 상기 치료제들은 익사베필론과 함께 사용될 경우, PDR (Physicians' Desk Reference) 약전에 제시된 양으로, 또는 당업자가 결정한 바에 따라 사용될 수 있다.
또한, 장용성 코팅된 비드는 암 또는 다른 증식성 질환 치료에 유용한 다른 항암제 및 세포독성제 및 치료법과 함께 투여될 수 있다. 장용성 코팅된 비드는 암 또는 다른 증식성 질환 치료에 유용한 다른 항암제, 세포독성제 및(또는) 치료법 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 특히 유용한 것은 항암제 및 세포독성제 조합이고, 여기서, 선택된 제2 약물은 그 효과를 G2-M기에 발휘하는 익사베필론과 상이한 방식으로 작용하거나, 세포 주기의 상이한 기, 예를 들어 S기에 작용하는 것이다. 항암제 및 세포독성제 군의 예로는 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠; 항대사물질, 예컨대, 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예컨대, 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 다크티노마이신 및 플리카마이신; 효소, 예컨대, L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제, 예컨대, 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체화 호르몬-방출 호르몬 길항제, 옥트레오티드 아세테이트; 미세관-분해제, 예컨대, 엑테이나사이딘 또는 그의 유사체 및 유도체; 미세관-안정화제, 예컨대, 파클리탁셀(탁솔®), 도세탁셀 (탁소테르(TAXOTERE)®); 식물 유래 제품, 예컨대, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 갖가지 약물, 예컨대, 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 백금 배위 착체, 예컨대, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 및 항암제 및 세포독성제로 사용되는 기타 약물, 예컨대, 생물학적 반응 조절제, 성장 인자, 면역 조절제 및 모노클로날 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 장용성 코팅된 비드는 방사선 치료와 함께 사용될 수도 있다.
이들 항암제 및 세포독성제의 군의 대표적인 예는 메클로르에타민 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 티오테파, 다카르바진, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 메르캅토퓨린, 플루다라빈, 펜타스타틴, 클라드리빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 독소루비신 (독소루비신 히드로클로라이드와 같은 염 포함), 다우노루비신, 이다루비신, 블레오마이신 술페이트, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사프라신, 사프라마이신, 퀴노카르신, 디스코더몰리드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 타르트레이트, 에토포시드 (에토포시드 포스페이트와 같은 염 포함), 테니포시드, 파클리탁셀, 타목시펜, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 플루타미드, 부세렐린, 류프롤리드, 프테리딘, 디이네스, 레바미솔, 아플라콘, 인터페론, 인터류킨, 알데스류킨, 필그라스팀, 사르그라모스팀, 리툭시마브, BCG, 트레티노인, 이리노테칸 히드로클로라이드, 베타메톡손, 카페시타빈, 젬시타빈 히드로클로라이드, 알트레타민 및 토포테카 및 그의 유사체 또는 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이들 항암제 및 세포독성제의 군의 다른 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 카르미노마이신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프레린, 엑테이나사이딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토퓨린, 젬시타빈, 사이토신 아라비노시드, 파클리탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 미토마이신 C, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신 및 류로신을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 익사베필론은 이들 약물 군의 범위에 속하는 특정 항암제 및 세포독성제와 함께 투여될 수 있고, 예를 들어, 익사베필론은 비제한적으로 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®)을 포함하는 임의의 5-FU 약물 및(또는) 그의 약물 전구체와 함께 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
항암제 및 다른 세포독성제의 추가의 예로는 WO 99/24416에서 발견되는 바와 같은 사이클린 의존 기나제 억제제; 및 WO 97/30992 및 WO 98/54966에서 발견되는 바와 같은 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제를 들 수 있다.
익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드는 또한, 어떠한 기작 또는 형태에 한정되기를 바라지 않고, 암 또는 다른 증식성 질환 외의 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 질병으로는 바이러스 감염, 예컨대, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스; 자가면역 질환, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 대장 질환 및 자가면역성 당뇨병; 신경퇴행성 장애, 예컨대, 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위측성 측삭 경화증, 망막색소변성, 척수근육위축 및 소뇌변성; AIDS; 골수형성이상 증후군; 재생불량성 빈혈; 허혈 손상 연관 심근경색증; 뇌졸중 및 재관류 손상; 재협착; 부정맥; 죽상동맥경화증; 독소-유발성 또는 알콜 유발성 간 질환; 혈액학적 질환, 예컨대, 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈; 근골격계 퇴행성 질환, 예컨대, 골다공증 및 관절염; 아스피린-민감성 비부비동염; 낭성섬유증; 다발성 경화증; 신장 질환; 및 암 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
익사베필론의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 암 또는 다른 증식성 질환 치료를 위한 인간에 대한 예시적인 투여량인 약 1 내지 500 mg/㎡를 포함하고, 이는 단일 용량 또는 개별적으로 분할된 용량, 예컨대, 1일 1 내지 4회로 투여될 수 있다. 예를 들어, 전이성 유방암은 21일 동안 매일 1일 1회 40 mg/㎡ 이하의 용량의 익사베필론을 투여함으로써 치료될 수 있다. 임의의 특정 대상에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 다를 수 있으며, 익사베필론의 대사적 안정성 및 작용 시간, 대상의 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식생활, 투여 방식 및 기간, 배출률, 약물 조합 및 특정 질병의 중증도에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다.
치료를 위해 바람직한 대상은 상기 언급한 장애를 지닌 동물, 가장 바람직하게는 인간, 가축, 예컨대, 개, 고양이 등과 같은 포유류 종을 포함한다.
전형적으로 익사베필론은 환자가 예를 들어, 종양 크기 감소와 같은 반응을 보일 때까지, 또는 용량 제한적 독성에 이를 때까지 투여된다. 당업자는 언제 환자가 반응을 나타내는지, 또는 언제 용량 제한적 독성에 이르는지 쉽게 알 것이다. 익사베필론에 연관된 통상적인 용량 제한적 독성은 예를 들어, 피로, 관절통/근육통, 식욕부진, 과민성, 호중구감소증, 저혈소판증 또는 신경독성을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
당업자는 환자의 키, 체중 또는 양자 모두를 고려하여 용량을 mg/kg에서 mg/㎡로 전환하는 방법을 쉽게 알 수 있을 것이다 (예를 들어,, http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조).
상기 설명한 바와 같이, 장용성 코팅된 비드는 경구적으로 투여된다. 본 발명의 방법은 1일 1회 또는 2회와 같은 투여 방식을 포함한다. 경구 투여는 연속적인 기간 동안 매일, 매주, 또는 불연속적인 기간, 예컨대, 투여 사이에 매 3 내지 4주의 간격일 수 있다.
한 실시태양에서, 일일 약 1 내지 약 50 mg/㎡의 투여량이 투여된다.
다른 실시태양에서, 주당 약 2 내지 150 mg/㎡의 투여량이, 예컨대, 2일간 매일 장용성 코팅된 비드의 경구 투여 후 5일간 투여하지 않는 식으로 투여된다.
또다른 실시태양에서, 약 10 내지 300 mg/㎡의 투여량이, 예컨대, 3 내지 4주의 기간에 걸쳐, 예컨대, 장용성 코팅된 비드를 하루 투여 후 20일간 투여하지 않는 식으로 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한할 의도 없이, 본 발명을 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예 1
활성 성분 현탁액의 제조
익사베필론, 즉, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온을 함유하는 활성 성분 현탁액을 제조하였다. 먼저, 트리스 분말 (트리스(히드록시메틸 아미노메탄)) 2.783 g, 물 500 ml 및 1 N HCl을 혼합하여 pH 8.1인 0.046 M 트리스 완충 용액을 제조하였다. 그런 다음, 트리스 완충 용액 (43.5 g) 및 결합제로서 오파드라이(Opadry)™ 클리어 코트 분말 (Colorcon, Inc., PA) 2.5 g의 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에, 익사베필론 4 g을 결정으로서 가한 뒤, 약 30분간 교반하여 활성 성분 현탁액을 제조하였다. 활성 성분 현탁액을 60 메쉬 스크린에 통과시켜 응집물을 제거하였다.
코팅된 입자의 제조
상기 활성 성분 현탁액을 기재 입자 상에 도포하여 코팅된 입자를 제조하였다. 기재 입자는 입자 지름이 0.85 mm 초과 1 mm 미만인 18/20 메쉬 당 비드 (슈 가 스피어, NF 입자 (Chr. Hansen, Inc., WI))였다.
활성 성분 현탁액을 우스터(Wuster) 분무 코팅 시스템으로 설정된 유체상 프로세서를 이용하여 분무함으로써 기재 입자에 도포하였다. 분무 코팅 시스템은 0.8 mm 분무 팁(tip)이 장착된 에어로매틱-필더 MP-마이크로(Aeromatic-Fielder MP-MICRO)™ 유체상 프로세서를 포함하였다. 유체상 프로세서를 당 비드 90 g으로 충전한 뒤, 수 분 동안 약 50℃로 예비가열하였다. 다음과 같은 도포 및 건조 파라미터를 이용하여 활성 성분 현탁액을 기재 입자에 도포하였다: 분무 아토마이징 압력 1.8 bar (180 킬로파스칼)로 분무 속도 1.1 g/분, 주입 온도 68℃, 배출 온도 32℃, 생성물상 온도 32℃ 및 팬(fan) 속도 4 ㎥/시. 도포 공정 동안, 활성 성분 현탁액을 천천히 교반하였다.
활성 성분 현탁액의 도포가 완료된 뒤, 상 생성물 온도가 40℃에 도달할 때까지 주입 온도를 최종 주입 온도로 유지하였다.
생성된 코팅된 입자는 코팅된 입자의 중량을 기준으로 2.75 중량%의 익사베필론을 함유하였다.
서브코팅층의 도포
서브코팅을 상기 코팅된 입자에 도포하였다. 오파드라이™ 클리어 코트 분말 5 g 및 물 95 g을 혼합하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하여 서브코팅 용액을 제조하였다.
서브코팅 과정에서, 상기 코팅된 입자를 제조하는데 사용된 유체상 프로세서 를 사용하였다. 코팅된 입자 80 g을 함유하는 유체상 프로세서를 수 분 동안 약 50℃로 예비가열하였다. 코팅된 입자의 제조에 대하여 상기 개시한 도포 및 건조 파라미터를 이용하여 서브코팅층을 도포하였다. 도포 공정 동안, 서브코팅 용액을 천천히 교반하였다. 서브코팅 용액의 도포가 완료된 뒤, 상 생성물 온도가 40℃에 도달할 때까지 주입 온도를 최종 주입 온도로 유지하였다. 생성된 서브코팅을 가지는 코팅된 입자는 생성된 코팅 입자의 총 중량을 기준으로 약 2 중량%의 서브코팅을 함유하였다.
장용성 코팅의 도포
장용성 코팅을 상기 서브코팅을 가지는 코팅된 입자 상에 도포하였다. 먼저, 유드라지트™ L30D55 중합체 분산액 (Roehm GmbH and Co., Darmstadt, Germany)을 60 메쉬 스크린을 통해 여과하여 장용성 코팅 용액을 제조하였다. 유드라지트™ L30D55 중합체 분산액은 메타크릴산 공중합체를 함유하는 수현탁액이다. 여과된 유드라지트 중합체 분산액 (200 g)을 물 89.5 g으로 희석하였다. 그런 다음, 상기 희석된 유드라지트 중합체 분산액에 디에틸 프탈레이트 9 g을 가한 뒤, 1 N NaOH 용액 9.5 g을 가하였다. 생성된 장용성 코팅 용액의 pH는 5.0±0.1이었다.
장용성 필름 코팅 과정에, 상기 코팅된 입자를 제조하는데 사용된 유체상 프로세서를 사용하였다. 코팅된 입자 70 g을 함유하는 유체상 프로세서를 수 분 동안 약 50℃로 예비가열하였다. 다음과 같은 도포 및 건조 파라미터를 이용하여 장 용성 코팅 용액을 도포하였다: 0.8 mm 분무 팁, 분무 속도 1.1 g/분, 분무 아토마이징 압력 1.8 bar, 주입 온도 65℃, 배출 온도 30℃, 생성물 상 온도 30℃ 및 팬 속도 3.5 ㎥/시. 도포 공정 동안, 장용성 코팅 용액을 천천히 교반하였다. 장용성 코팅 용액의 도포가 완료된 뒤, 상 생성물 온도가 40℃에 도달할 때까지 주입 온도를 최종 주입 온도로 유지하였다. 생성된 장용성 코팅된 비드는 1 mm의 평균 입자 지름을 가졌다.
하기 표 1은 본 실시예에서 제조된 장용성 코팅된 비드의 조성을 열거한 것이다. 조성은 장용성 코팅된 비드의 총 중량을 기준으로 각 성분의 중량%를 제시한 것이다.
성분 % w/w
A. 코팅된 입자
슈가 스피어 55.49
익사베필론 1.60
결합제 1.00
트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 0.10
B. 서브코팅층
서브코팅 1.80
C. 장용성 코팅
메타크릴산 공중합체 34.59
디에틸 프탈레이트 5.19
NaOH 0.22
계 100.00
실시예 2
활성 성분 현탁액의 제조
익사베필론, 즉, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온을 함유하는 활성 성분 현탁액을 제조하였다. 먼저, 트리스 분말 (트리스(히드록시메틸 아미노메탄)) 2.7832 g, 물 484.5 g 및 1 N HCl 12.7 g을 혼합하여 pH 8.1±0.1인 0.046 M 트리스 완충 용액을 제조하였다. 그런 다음, 트리스 완충 용액 33.6 g 및 익사베필론 결정 4 g의 혼합물을 가하고 교반하였다. 상기 혼합물에, 오파드라이™ 클리어 코트 분말 (Colorcon, Inc., PA) 2.4 g을 결합제로서 가하고, 약 30분간 교반하여 활성 성분 현탁액을 제조하였다. 상기 활성 성분 현탁액을 60 메쉬 스크린에 통과시켜 응집물을 제거하였다.
약물 코팅된 입자의 제조
상기 활성 성분 현탁액을 기재 입자 상에 도포하여 코팅된 입자를 제조하였다. 기재 입자는 입자 지름이 1 mm 초과 1.4 mm 미만인 14/18 메쉬 당 비드 (슈가 스피어, NF 입자 (Chr. Hansen, Inc., WI))였다.
활성 성분 현탁액을 우스터 분무 코팅 시스템으로 설정된 유체상 프로세서를 이용하여 분무함으로써 기재 입자에 도포하였다. 분무 코팅 시스템은 0.8 mm 분무 팁이 장착된 에어로매틱-필더 MP-마이크로™ 유체상 프로세서를 포함하였다. 유체상 프로세서를 당 비드 70 g으로 충전한 뒤, 30-50℃로 예비가열하였다. 다음과 같은 도포 및 건조 파라미터를 이용하여 활성 성분 현탁액을 기재 입자에 도포하였다: 분무 아토마이징 압력 1.8 bar (180 킬로파스칼)로 분무 속도 1.0 내지 1.2 g/분, 주입 온도 65-70℃, 배출 온도 28-32℃, 생성물 상 온도 27-32℃ 및 팬 속도 3.8 내지 4.2 ㎥/시. 도포 공정 동안, 활성 성분 현탁액을 천천히 교반하였다.
활성 성분 현탁액의 도포가 완료된 뒤, 상 생성물 온도가 38-42℃에 도달할 때까지 주입 온도를 최종 주입 온도로 유지하였다. 다른 대안은 즉시 서브코팅으로 분무를 계속하고, 그 공정 후에 건조하는 것이다.
서브코팅층의 도포
서브코팅을 상기 약물 코팅된 입자에 도포하였다. 오파드라이™ 클리어 코트 분말 8 g 및 물 92 g을 혼합하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하여 서브코팅 용액을 제조하였다.
서브코팅 과정에서, 상기 코팅된 입자를 제조하는데 사용된 유체상 프로세서를 사용하였다. 약물 코팅된 입자 (65 g)를 유체상 프로세서 내에서 약 30-50℃로 예비가열하였다. 코팅된 입자의 제조에 대하여 상기 개시한 도포 및 건조 파라미터를 이용하여 서브코팅층을 도포하였다. 도포 공정 동안, 서브코팅 용액을 천천히 교반하였다. 서브코팅 용액의 도포가 완료된 뒤, 상 생성물 온도가 38-42℃에 도달할 때까지 주입 온도를 최종 주입 온도로 유지하였다.
장용성 코팅의 도포
장용성 코팅을 상기 서브코팅을 가지는 약물 코팅된 입자 상에 도포하였다. 먼저, 유드라지트™ L30D55 중합체 분산액 (Roehm GmbH and Co., Darmstadt, Germany)을 60 메쉬 스크린을 통해 여과하여 장용성 코팅 용액을 제조하였다. 유드라지트™ L30D55 중합체 분산액은 메타크릴산 공중합체를 함유하는 수현탁액이다. 여과된 유드라지트 중합체 분산액 (133.34 g)을 물 55.61 g으로 희석하였다. 그런 다음, 상기 희석된 유드라지트 중합체 분산액에 디에틸 프탈레이트 6 g을 가한 뒤, 1 N NaOH 용액 5.05 g을 가하였다. 생성된 장용성 코팅 용액의 pH는 5.0±0.1이었다.
장용성 필름 코팅 과정에, 상기 약물 코팅된 입자를 제조하는데 사용된 유체상 프로세서를 사용하였다. 서브코팅된 입자 65 g을 함유하는 유체상 프로세서를 30-50℃로 예비가열하였다. 다음과 같은 도포 및 건조 파라미터를 이용하여 장용성 코팅 용액을 도포하였다: 0.8 mm 분무 팁, 분무 속도 1.0 내지 1.2 g/분, 분무 아토마이징 압력 1.8 bar, 주입 온도 65-70℃, 배출 온도 30-36℃, 생성물 상 온도 28-30℃ 및 팬 속도 3.9-4.1 ㎥/시. 도포 공정 동안, 장용성 코팅 용액을 천천히 교반하였다. 장용성 코팅 용액의 도포가 완료된 뒤, 상 생성물 온도가 38-42℃에 도달할 때까지 주입 온도를 최종 주입 온도로 유지하였다. 생성된 장용성 코팅된 비드는 1.4 mm의 평균 입자 지름을 가졌다.
하기 표 2는 본 실시예에서 제조된 장용성 코팅된 비드의 조성을 열거한 것이다. 조성은 장용성 코팅된 비드의 총 중량을 기준으로 각 성분의 중량%를 제시한 것이다.
성분 % w/w
A. 코팅된 입자
슈가 스피어 71.0538
익사베필론 2.2220
오파드라이 클리어 1.3332
트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 (고체) 0.1039
1N HCl (고체) 0.0171
B. 서브코팅층
오파드라이 클리어 3.1100
C. 장용성 코팅
메타크릴산 공중합체 (유드라지트 L30D55) 19.0017
디에틸 프탈레이트 2.8501
1N NaOH (고체) 0.1082
D. 탈크 첨가
탈크 0.2000
계 100.00
실시예 3
익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드를 하기 설명하는 바와 같이 제조하였다. 장용성 코팅된 비드 조성의 요약을 하기 표 3에 제시하였다.
실시예 예비코팅층 활성성분층 서브코팅층 장용성 코팅
3.1 있음-완충됨 완충됨 있음 있음
3.2 없음 완충됨 있음 있음
3.3 없음 완충됨 없음 있음
3.4 없음 완충되지 않음 있음 있음
3.5 없음 완충되지 않음 없음 있음
모든 코팅은 바닥 분무로 설정된 에어로매틱-필더 타입 MP 마이크로 유체상 유닛에서 제조하였다. 코팅 설정은 다음과 같다: 충전 (50-90 g), 컬럼 설정 (1 cm), 분무 노즐 지름 (0.8 mm), 아토마이징 압력 (1.8 bar), 분무 속도 (0.9-1.1 g/분), 팬 속도 (3.5-4.0 ㎥/시), 주입 온도 (58-72℃), 상 온도 (30-33℃). 각 코팅 단계 종료시, 상 온도가 약 40℃에 도달할 때까지 생성물을 추가로 건조하였다.
당 비드의 크기는 18/20 메쉬였다. 사용된 코팅 용액 및 현탁액은 다음과 같다:
- 완충된 오파드라이 예비코팅: 0.046 M 트리스 완충액 (pH 8.1±0.1) 중 오파드라이® 클리어 8% (w/w) 용액으로 구성됨. 약 4 중량%이 얻어지도록 도포.
- 오파드라이 서브코팅: 밀리큐 워터(MilliQ water) 중 오파드라이® 클리어 8% (w/w) 용액으로 구성됨. 약 4 중량%이 얻어지도록 도포.
- 완충된 약물 코팅: 12% (w/w)의 익사베필론을 함유하는 0.046 M 트리스 완충액 (pH 8.1±0.1) 중 오파드라이® 클리어 5% (w/w) 용액으로 구성됨. 약 3.7 중량%이 얻어지도록 도포.
- 완충되지 않은 약물 코팅: 12% (w/w)의 익사베필론을 함유하는 밀리큐 워터 중 오파드라이® 클리어 5% (w/w) 용액으로 구성됨. 약 3.7 중량%이 얻어지도록 도포.
- 장용성 코팅: 밀리큐 워터 중 유드라지트® L30D55 (고형분 30%) 66.67% (w/w) 및 디에틸 프탈레이트 3%로 구성되며, 현탁액 pH는 1 N NaOH을 이용하여 5.0±0.1로 조정됨. 약 35 중량%이 얻어지도록 도포.
실시예 3.1 내지 3.5의 장용성 코팅된 비드를 신틸레이션 유리 바이알에 넣고 8주간 40℃에서 보관하였다. 상기 장용성 코팅된 비드를 하기 검정 방법을 이용하여 HPLC로 검정하였다:
컬럼: YMC-Pack Pro C8, 150*4.6 mm, 3 mm. S/N
이동상 A: 물 중 10 mM NH4OAc:아세토니트릴 (90:10) (NH4OAc, Sigma)
이동상 B: 물 중 10 mM NH4OAc:아세토니트릴 (30:70) (ACN: EM Science)
유속: 1.5 mL/분
탐지: 240 nm UV
주입 부피: 10 mL
탐침 세척액: 물:아세토니트릴 (50:50)
컬럼 온도: 주위 온도
샘플 온도: 4℃
구배:
시간(분) % 이동상 A % 이동상 B
0-2 80 20
2-36 80-69.5 20-30.5
36-51 69.5-20 30.5-80
51-56 20-80 80-20
56-71 80 20
희석제: 아세토니트릴 (EM Science)
표준 용액: (0.2 mg/mL, 익사베필론, 순도 99.3%)
약 50.0 mg의 익사베필론을 칭량하여 250 mL 부피의 플라스크에 가한 뒤, 희석제 100 mL을 가하여 표준 용액을 제조하였다. 혼합물을 약 5분간 또는 고형물이 용해될 때까지 초음파처리하였다. 용액을 4℃에서 7일까지 보관하였다.
장용성 코팅된 비드를 타블렛 프로세스 워크스테이션 (Caliper Lifescience, Hopkinton, MA)을 이용한 검정을 위하여 제조하였다. 샘플 제조: (0.2 mg/mL)
표 4: 40℃에서 8주간 보관 후 실시예 3.1 내지 3.5의 검정
실시예 설명 잔류 익사베필론 (%) 주요 분해물 총 분해물 및 불순물
3.1 완충된 예비코팅 완충된 약물 코팅 서브코팅 장용성코팅 95.2 2.16 2.54
3.2 완충된 약물 코팅 서브코팅 장용성코팅 98.4 1.29 1.75
3.3 완충된 약물 코팅 장용성코팅 94.5 2.44 2.93
3.4 완충되지 않은 약물 코팅 서브코팅 장용성코팅 98.5 1.27 1.74
3.5 완충되지 않은 약물 코팅 장용성코팅 97.1 2.75 3.26

Claims (23)

  1. a) i) 기재 입자; 및
    ii) 1) 하기 화학식의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 약물 전구체; 및
    2) 1종 이상의 결합제
    를 포함하는 상기 기재 입자 상에 배치된 활성 성분층
    을 포함하는 코팅된 입자; 및
    b) 상기 코팅된 입자를 캡슐화하는 장용성 코팅
    을 포함하는 장용성 코팅된 비드.
    Figure 112007036358590-PCT00002
  2. 제1항에 있어서, 상기 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준으로,
    a) 약 10 내지 약 80 중량%의 상기 기재 입자;
    b) 약 0.1 내지 약 50 중량%의 상기 활성 성분층; 및
    c) 약 5 내지 약 55 중량%의 상기 장용성 코팅
    을 포함하는 장용성 코팅된 비드.
  3. 제1항에 있어서, 실질적으로 수분을 포함하지 않는 장용성 코팅된 비드.
  4. 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 결합제가 전분, 젤라틴, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 변형된 덱스트린, 락토스, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 구아 검, 산탄 검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트) 공중합체, 또는 이들의 혼합물인 장용성 코팅된 비드.
  5. 제1항에 있어서, 상기 장용성 코팅이 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 메타크릴산 공중합체를 포함하는 것인 장용성 코팅된 비드.
  6. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분층 및 상기 장용성 코팅 사이에 삽입된 서브코팅층을 추가로 포함하는 장용성 코팅된 비드.
  7. 제6항에 있어서, 상기 서브코팅층을 상기 장용성 코팅된 비드의 중량을 기준 으로 약 0.1 내지 약 10 중량% 포함하는 장용성 코팅된 비드.
  8. 제6항에 있어서, 상기 서브코팅층이 전분, 젤라틴, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 변형된 덱스트린, 락토스, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 구아 검, 산탄 검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트) 공중합체, 또는 이들의 혼합물인 장용성 코팅된 비드.
  9. 제1항에 있어서, 약 0.5 mm 내지 약 7 mm 범위의 지름을 가지는 장용성 코팅된 비드.
  10. 제1항의 장용성 코팅된 비드를 포함하는 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 면실유, 트리미리스틴, 트리플라미탄, 트리스테아린 및 발연 실리카로부터 선택되는 1종 이상의 소수성 물질을 추가로 포함하는 캡슐.
  12. a) 기재 입자를 제공하는 단계;
    b) 상기 기재 입자에
    i) 하기 화학식의 구조를 가지는 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 약물 전구체; 및
    ii) 용매, 물 또는 이들의 혼합물
    을 포함하는 활성 성분 혼합물, 및 결합제를 도포하는 단계;
    c) 상기 활성 성분 혼합물이 도포된 상기 기재 입자를 건조시켜 코팅된 입자를 제공하는 단계; 및
    d) 상기 코팅된 입자에 장용성 코팅을 도포하여 장용성 코팅된 비드를 제공하는 단계
    를 포함하는, 장용성 코팅된 비드의 제조 방법.
    Figure 112007036358590-PCT00003
  13. 제12항에 있어서, 상기 활성 성분 혼합물이 물 중 상기 화합물의 입자를 포함하는 활성 성분 수현탁액인 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성 성분 수현탁액의 pH가 약 6 내지 약 9의 범위인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분 수현탁액이 완충액을 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 활성 성분 수현탁액을 단계 b)에서 유체상 분무 장치에서 분무함으로써 상기 기재 입자에 도포하는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 활성 성분 수현탁액이 도포된 상기 기재 입자를 단계 c)에서 상기 유체상 분무 장치에서 약 25℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 건조시키는 제조 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 장용성 코팅된 비드가 실질적으로 수분을 포함하지 않는 것인 제조 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 단계 a)의 기재 입자가 실질적으로 수분을 포함하지 않는 것인 제조 방법.
  20. 제1항의 장용성 코팅된 비드 1종 이상의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 암 또는 다른 증식성 질환의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 포유 동물이 인간이고, 상기 유효량이 상기 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 약물 전구체 약 1 내지 약 500 mg/㎡ 범위인 치료 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 암이 유방암 또는 폐암인 치료 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 코팅된 비드를 다수 포함하는 캡슐을 경구 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
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