MXPA04008137A

MXPA04008137A - Preparaciones de liberacion sostenida y procedimiento para producir las mismas.

Info

Publication number: MXPA04008137A
Application number: MXPA04008137A
Authority: MX
Inventors: Yuso Tomohira
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2004-11-26
Also published as: WO2003070223A1; TW200303221A; DK1484056T3; EP1484056A1; PT1484056E; ES2429436T3; TWI286481B; CA2475441C; CA2475441A1; JP4355925B2; CN1301104C; KR100913281B1; AU2003211243B2; CN1638742A; US20050106245A1; EP1484056B1; KR20040084930A; JPWO2003070223A1; AU2003211243B8; HK1075414A1

Abstract

La presente invencion proporciona preparaciones de liberacion sostenida de las cuales unas sustancia farmacologicamente activa puede liberarse durante un largo tiempo, y un procedimiento para producir la misma; tal preparacion de liberacion sostenida se produce al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusion y una sustancia farmacologicamente activa y recubrir en estado fundido la superficie de las particulas asi obtenidas con (1) un polvo fino de un polimero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polimero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y oxido de titanio.

Description

PREPARACIONES DE LIBERACION SOSTENIDA Y PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR LAS MISMAS CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con preparaciones liberación sostenida y métodos para producir las mismas.

TECNICA ANTECEDENTE Las sustancias de bajo punto de fusión, por ejemplo, sustancias similares a cera, ésteres de ácidos grasos de glicerina, etc., se utilizan en campos tales como preparaciones de liberación sostenida y preparaciones para enmascarar la amargura. Por ejemplo, la especificación de la patente Japonesa No. 3130058 describe gránulos obtenido al granular en estado fundido una sustancia en polvo o granular ¡nsoluble en agua, de bajo punto de fusión, un desintegrador en polvo o granular y un fármaco en polvo que tiene un sabor desagradable, y fundir los gránulos así obtenidos a una temperatura no menor que el punto de fusión de la sustancia de bajo punto de fusión, con un aditivo en polvo fino bajo condiciones de flujo. Los aditivos en polvo fino descritos en la especificación de patente mencionada anteriormente incluyen talco, ácido silícico anhidro ligero, aluminato de metasilicato de magnesio, estearato de calcio, estearato de magnesio, óxido de titanio, silicato de aluminio sintético, etc. La especificación de la patente Japonesa No. 2915653 describe granulos obtenidos al granular en estado fundido un fármaco en polvo o granular que tiene un sabor amargo y un polímero en polvo o granular insoluble en agua, seleccionado del grupo que consiste de polímeros acrílicos, polímeros basados en celulosa y sus mezclas, con una sustancia en polvo o granular soluble en agua, de bajo punto de fusión, que tiene un punto de fusión de 40-90°C. Sin embargo, los gránulos descritos en estas especificaciones de patente se preparan para enmascarar el sabor desagradable de un fármaco, con el fármaco siendo liberado inmediatamente. Los gránulos descritos en estas especificaciones de patente son liberados rápidamente y no tienen propiedades de liberación sostenida. Con respecto a las preparaciones de liberación sostenida, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 2001-278781 describe una preparación de liberación sostenida y un método de preparación de la misma, en donde un material de núcleo que contiene fármaco que tiene un diámetro de partícula de no más que 200 µ?? se recubre por aspersión con un líquido obtenido disolviendo una mezcla de un compuesto orgánico hidrofóbico y un polímero soluble en agua en un solvente orgánico, y la capa recubierta por aspersión se recubre por aspersión adicionalmente con un líquido diferente obtenido disolviendo una mezcla de un compuesto orgánico hidrofóbico y un polímero soluble en agua en un solvente orgánico. Debido a que el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 2001-278781 emplea el recubrimiento por aspersión, el uso de un alcohol, cetona, hidrocarbono halogenado, éster, éter o solvente orgánico similar es crucial. El uso de tales solventes orgánicos afecta de manera adversa al cuerpo humano, etc., tanto durante la producción de tales preparaciones como cuando se administran.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de liberación sostenida de la cual una sustancia farmacológicamente activa pueda liberarse durante un periodo de largo tiempo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para producir una preparación de liberación sostenida que no afecté de manera adversa al cuerpo humano, etc. Los presentes inventores realizaron una intensa investigación para lograr los objetos anteriores, y encontraron que una preparación de liberación sostenida que puede liberar una sustancia farmacológicamente activa durante un largo tiempo, puede producirse recubriendo en estado fundido la superficie de las partículas con un polvo fino específico, las partículas se obtienen granulando en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa. La presente invención se ha logrado, basándose en el hallazgo anterior. 1. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida granulando en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa y recubriendo en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero ¡nsoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 2. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 1 , en donde el contenido de polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 3. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 1 ó 2, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 4. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 1 ó 2, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 5. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; y recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 6. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH, pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas, y recubrir, en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 7. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 6, en donde el contenido de polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 8. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 6 ó 7, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 9. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 6 ó 7, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 10. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; y recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 11. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa, recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero ¡nsoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero ¡nsoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, y a continuación adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido. 12. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 1 1 , en donde el contenido del polímero insoiuble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 13. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 11 ó 12, en donde el polímero insoiuble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 14. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 1 1 ó 12, en donde el polímero insoiuble en agua es etilcelulosa. 15. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoiuble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoiuble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido así formada. 16. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido. 17. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 16, en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 18. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 16 ó 17, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 19. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 16 ó 17, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 20. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido así formada. 21. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y recubrir la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 22. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 21 , en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 23. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 21 ó 22, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 24. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 21 ó 22, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 25. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y recubrir la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 26. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 25, en donde el recubrimiento con el polvo fino de (3) o (4) se realiza por recubrimiento por aspersión. 27. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto dé fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y recubrir la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 28. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 27, en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 29. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 27 ó 28, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 30. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 27 ó 28, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 31. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y recubrir la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 32. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 31 , en donde el recubrimiento con el polvo fino de (3) o (4) se realiza por recubrimiento por aspersión. 33. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido así formada; y además, aplicar un recubrimiento de (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 34. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 33, en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 35. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 33 ó 34, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilceiulosa y acetato de celulosa. 36. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 33 ó 34, en donde el polímero insoluble en agua es etilceiulosa. 37. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido asi formada; y además, aplicar un recubrimiento de (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 38. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 37, en donde el recubrimiento del polvo fino de (3) o (4) se aplica por recubrimiento por aspersión. 39. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido así formada; y además, aplicar un recubrimiento de (3) un polvo fino del polímero dependiente del pH mencionado anteriormente y un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 40. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 39, en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 41 . La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 39 ó 40, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 42. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 39 ó 40, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 43. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida que comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluole en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido; y además, aplicar un recubrimiento de (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. 44. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 43, en donde el recubrimiento del polvo fino de (3) o (4) se aplica por recubrimiento por aspersión. 45. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida producida al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero ¡nsoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero ¡nsoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; recubrir en estado fundido la superficie recubierta en estado fundido con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y además, adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la misma. 46. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 45, en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 47. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 45 ó 46, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 48. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 45 ó 46, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 49. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida del Punto 45, que se produce al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; además, recubrir en estado fundido la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la misma. 50. La presente invención proporciona una preparación de -liberación sostenida de acuerdo con el Punto 49, en donde el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino de (2) no es menor que 10% en peso. 51. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 49 ó 50, en donde el polímero insoluble en agua es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa y acetato de celulosa. 52. La presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida de acuerdo con el Punto 49 ó 50, en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 53. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida del Punto 45, que comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; recubrir en estado fundido la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y además, adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la misma. 54. La presente invención proporciona un método para producir una preparación de liberación sostenida del Punto 49, que comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; además, recubrir en estado fundido la superficie recubierta en estado fundido así formada con (3) un polvo fino de un polímero dependiente del pH que es gástrico o entérico o (4) un polvo fino del polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la misma. Las sustancias farmacológicamente activas utilizadas en las preparaciones de liberación sostenida de la presente invención, no están limitadas, y pueden utilizarse varias clases de preparaciones farmacéuticas utilizadas generalmente en este campo. Los ejemplos de sustancias farmacológicamente activas utilizables, incluyen aquéllas utilizadas generalmente en varias clases de preparaciones farmacéuticas, tales como, fármacos respiratorios, fármacos gastrointestinales, fármacos circulatorios, fármacos del sistema nervioso central, fármacos del sistema nervioso periférico, antibióticos, compuestos quimioterapéuticos, agentes antitumoralos, inhibidores de la agregación de las plaquetas, agentes antialérgicos, preparaciones de vitaminas, etc. Los ejemplos específicos de tales sustancias farmacológicamente activas incluyen teofilina, cilostazol, grepafloxacina, carteolol, procaterol, rebamipida, aripiprazol, etc. Pueden utilizarse varias clases de sustancias insolubles en agua o poco solubles en agua farmacéuticamente aceptables, como sustancias de bajo punto de fusión, incluyendo tensioactivos tales como ásteres de ácidos grasos de glicerol, poliésteres de ácidos grasos de glicerol, ácidos grasos de glicerol y ácido cítrico y ácidos grasos de glicerol y ácidos orgánicos similares; ácido esteárico, ácido palmítico y ácidos grasos superiores similares; alcohol estearílico, cetanol y alcoholes superiores similares. Estas sustancias de bajo punto de fusión pueden utilizarse solas o en una combinación de dos o más. Entre las sustancias de bajo punto de fusión mencionadas anteriormente, los ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliésteres de ácidos grasos de glicerol, ácidos grasos de glicerol y ácido cítrico y ácidos grasos de glicerol y ácidos orgánicos similares, son preferidos, y los ésteres de ácidos grasos de glicerol son los más preferidos. Los behenatos de glicerol y los estearatos de glicerol son preferidos como los ésteres de ácidos grasos de glicerol. El hexabehenato de tetraglicerol es preferido como un éster del ácido graso del poliglicerol. Entre las sustancias de bajo punto de fusión, son preferidas aquéllas que tienen un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 90°C, y aquéllas que tienen un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 80°C son más preferidas. Las preparaciones de liberación sostenida de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, al recubrir en estado fundido la superficie de las partículas con un polvo fino específico, las partículas se obtienen granulando en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa.

Producción de las partículas Las partículas (partículas del núcleo) a ser recubiertas en estado fundido pueden obtenerse, por ejemplo, granulando en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa. De manera más específica, las partículas a ser recubiertas en estado fundido pueden obtenerse al fundir una sustancia de bajo punto de fusión, disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en la masa fundida, pulverizar la solución disuelta o dispersa y enfriar las partículas resultantes. La temperatura al momento de fundir la sustancia de bajo punto de fusión se ajusta a, o mayor que el punto de fusión de la sustancia de bajo punto de fusión, de manera preferida, mayor que su punto de fusión por 10°C o más, con la condición de que la temperatura no afecte de manera adversa la estabilidad de la sustancia farmacológicamente activa. La temperatura es generalmente de aproximadamente 90 a aproximadamente 150°C, y de manera preferida, de aproximadamente 100 a aproximadamente 140°C.

La sustancia farmacológicamente activa se utiliza en forma de un polvo que tiene un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 0.1 a 100 µ??, y de manera preferida, de aproximadamente 0.5 a 50 µ?t? . La sustancia de bajo punto de fusión se utiliza generalmente en una cantidad de 50 a 1 x 105 % en peso, de manera preferida, 75 a 3 x 104 % en peso, y de manera más preferida, de 100 a 1 x 104 % en peso, con relación a la sustancia farmacológicamente activa. En la presente invención, es preferible que para preparar las partículas, se utilice un polímero insoluble en agua independiente del pH, junto con una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa. Pueden utilizarse varias clases de polímeros insolubles en agua conocidos, que tengan propiedades independientes del pH como los polímeros insolubles en agua independientes del pH. Los polímeros insolubles en agua independientes del pH, utilizables incluyen, etilcelulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RL, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa y propionato de acetato de celulosa, etc. Los ejemplos específicos del copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS incluyen al Eudragit RS-100, al Eudragit RS-PO, etc. Los ejemplos específicos del copolímero de metacrilato de aminoalquilo RL incluyen al Eudragit RL- 00, al Eudragit RL-PO, etc. Estos polímeros insolubles en agua independientes del pH pueden utilizarse solos o en una combinación de dos o más. Entre los polímeros insoluoles en agua independientes del pH, mencionados anteriormente, la etilcelulosa, el copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS y el copolímero de metacrilato de aminoalquilo RL, son los preferidos. Los polímeros insolubles en agua independientes del pH, cuando se emplean, se utilizan en una cantidad de generalmente 0.5 a 60% en peso, de manera preferida de 1 a 50% en peso, y de manera más preferida, de 1 a 45% en peso, con relación a la sustancia de bajo punto de fusión. Cuando se utilizan los polímeros insolubles en agua independientes del pH, las partículas mencionadas anteriormente se obtienen al fundir una sustancia de bajo punto de fusión, disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa y un polímero insoluble en agua independiente del pH en la masa fundida, pulverizar la solución o dispersión resultante, seguido por enfriamiento. El orden de adición de la sustancia farmacológicamente activa y el polímero insoluble en agua independiente del pH a la masa fundida de la sustancia de bajo punto de fusión, no está limitado de manera particular. Es posible disolver (fundir) el polímero insoluble en agua independiente del pH después de disolver o dispersar la sustancia farmacológicamente activa en la masa fundida, o disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa después de disolver (fundir) el polímero insoluble en agua independiente del pH en la masa fundida. De manera alterna, la disolución o dispersión de la sustancia farmacológicamente activa en la masa fundida y la disolución (fusión) de un polímero insoluble en agua independiente del pH en la sustancia fundida, puede realizarse simultáneamente. Un método preferido es que las partículas se obtienen al fundir una sustancia de bajo punto de fusión, agregar un polímero insoluble en agua independiente del pH a la masa fundida y disolverlo (fundirlo), posteriormente, disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en el líquido así obtenido, pulverizar la solución o dispersión resultante, seguido por enfriamiento. La pulverización de la solución o la dispersión puede realizarse por métodos conocidos. Al seleccionar de manera adecuada las condiciones de la pulverización, es posible controlar el tamaño de partícula deseado. La partícula así obtenida puede dimensionarse utilizando un tamiz, etc. El diámetro de partícula promedio generalmente es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1400 µ?? y de manera preferida, de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 µ??. Las partículas finas que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 µ?t? son especialmente preferidas. El diámetro de partícula promedio puede medirse por métodos conocidos, tales como tamizado.

Recubrimiento en estado fundido Las preparaciones de liberación sostenida de la presente invención se producen recubriendo en estado fundido las partículas obtenidas anteriormente con un polvo fino específico, es decir, (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. A diferencia del recubrimiento por aspersión, no se utiliza un solvente orgánico durante el recubrimiento en estado fundido. Cuando las partículas obtenidas por la granulación en estado fundido se someten nuevamente a la fusión, las sustancias de bajo punto de fusión que permanecen dentro de las partículas restantes se filtran hacia la superficie de la partícula. Debido a la capacidad de adhesión de la masa fundida, cualquier polvo fino en la vecindad se adhiere a esta masa fundida que se filtra. El recubrimiento en estado fundido de la presente invención es una técnica para formar una capa de recubrimiento en la superficie de las partículas granuladas, utilizando la propiedad mencionada anteriormente de la sustancia de bajo punto de fusión. Cuando se utiliza un polvo fino (2), el contenido del polímero insoluble en agua en el polvo fino generalmente no es menor que 10% en peso, de manera preferida, no menor que 40 % en peso, de manera más preferida, no menor que 50 % en peso, y aún de manera más preferida, no menor que 60 % en peso . Los ejemplos de polímeros insolubles en agua incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, etc., con la etilcelulosa siendo la preferida entre ellos.

El tamaño del polvo fino varía dependiendo del tamaño de partícula a ser recubierta en estado fundido. Generalmente, el tamaño del polvo fino es menor que el de las partículas. El diámetro de partícula promedio del polvo fino puede seleccionarse dependiendo del tamaño de la preparación de liberación sostenida a ser producida, y generalmente no es mayor que aproximadamente 40 µ??, de manera preferida, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 µ?? y de manera más preferida, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 µ??. El recubrimiento en estado fundido puede realizarse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, el polvo fino específico mencionado anteriormente se mezcla con las partículas obtenidas anteriormente y la mezcla se agita con calentamiento. La cantidad del polvo fino es, basándose en 100 partes en peso de las partículas, generalmente de 0.2 a 100 partes en peso, y de manera preferida, de 0.4 a 70 partes en peso. La temperatura de calentamiento se ajusta a, o mayor que la temperatura a la cual la sustancia de bajo punto de fusión se ablanda o funde, específicamente en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 90°C. La agitación puede llevarse a cabo mediante métodos de agitación ordinarios. Se producen así, partículas que tienen polvo fino recubierto en estado fundido en su superficie. Tal partícula que se ha sometido a un recubrimiento en estado fundido se denomina en lo siguiente como "partícula recubierta I". Un ejemplo preferido del recubrimiento en estado fundido se describe a continuación. Cantidades predeterminadas de partículas y polvo fino se colocan en un mezclador granulador equipado con una chaqueta y a continuación se mezclan. Al agitar a una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 40 a aproximadamente 90°C (de manera preferida de 50 a 77°C y de manera más preferida de 60 a 75°C), la superficie de la partícula se ablanda y se vuelve adhesiva, y por lo tanto, el polvo fino se adhiere a la superficie de la partícula. Es preferible que se agreguen uno o más polvos adecuados cuando el polvo fino está adherido de manera uniforme sobre sustancialmente toda la superficie de la partícula y que la agitación continúe mientras se disminuye la temperatura de la chaqueta. Las partículas así obtenidas que se han sometido a un recubrimiento en estado fundido adicional se denominan en lo siguiente como "partículas recubiertas II". Los polvos agregados a las mismas pueden seleccionarse de aquéllos varios tipos que no afecten de manera adversa las propiedades de liberación sostenida de la preparación, e incluyen lactosa, talco, estearato de magnesio, óxido de titanio, etc. Estos pueden utilizarse solos o en una combinación de dos o más. El diámetro de partícula promedio del polvo puede ser del mismo orden que el del polvo fino, y generalmente no es mayor que 40 µ??, de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 µ?? y de manera más preferida, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 µ?t?. El polvo se adhiere a la superficie de las partículas recubiertas en estado fundido controlando de manera adecuada la temperatura y la cantidad a ser agregada. La cantidad del polvo a adherirse es generalmente de 1 a 90% en peso, de manera preferida de 10 a 70% en peso, y de manera más preferida de 10 a 50% en peso, con relación a partículas recubiertas en estado fundido. El polvo puede adherirse a la superficie total de la partícula recubierta en estado fundido o puede adherirse únicamente a una porción de la superficie de la partícula recubierta en estado fundido. El diámetro de partícula promedio de las partículas recubiertas obtenidas anteriormente (partícula recubierta I y partícula recubierta II), es generalmente de aproximadamente 11 a aproximadamente 1500 µ?t?, de manera preferida de aproximadamente 21 a 1 100 µp?, de manera más preferida de aproximadamente 51 a 650 µ?p, y de manera particularmente preferida de aproximadamente 90 a aproximadamente 200 µ??. Las partículas recubiertas obtenidas anteriormente pueden dimensionarse utilizando un tamiz, etc. Se produce así, la preparación de liberación sostenida de la presente invención.

Recubrimiento en múltiples capas La preparación de liberación sostenida de la presente invención puede comprender además, en la superficie de la partícula recubierta (partícula recubierta I o partícula recubierta II), un recubrimiento de (3) un polvo fino de un polímero gástrico o entérico dependiente del pH o (4) un polvo fino de un polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. Pueden utilizarse varios polímeros gástricos o entéricos dependientes del pH, conocidos. Los ejemplos de polímeros gástricos dependientes del pH incluyen derivados gástricos de polivinilo, copolímeros gástricos basados en ácido acrílico, etc. Los ejemplos específicos de derivados gástricos de polivinilo incluyen polivinilacetal, aminoacetato de dietilo, etc. Los ejemplos específicos de copolímeros gástricos basados en ácido acrílico, incluyen copolímeros de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacriiato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, nombre del producto: Eudragit E, etc.), etc. Los ejemplos de polímeros entéricos dependientes del pH, incluyen derivados entéricos de celulosa, copolímeros entéricos basados en ácido acrílico, copolímeros entéricos basados en ácido maleico, derivados entéricos de polivinilo, etc.

Los ejemplos específicos de derivados entéricos de celulosa incluyen succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropiirnetilcelulosa, ftalato de hidroximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, ftalato de benzoato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de etilhidroxietilcelulosa, etc. Los ejemplos específicos de copolimeros entéricos basados en ácido acrilico incluyen copolimeros de estireno-ácido acrílico, copolimeros de acrilato de metilo-ácido acrílico, copolimeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, copolimeros de acrilato de butilo-estireno-ácido acrílico, copolimeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (por ejemplo, nombre del producto: Eudragít L100, Eudragit Sf etc.), copolimeros de ácido metacrílico-acrilato de etilo (por ejemplo, nombre del producto: Eudragit L 00-55, etc.), copolimeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico-acrilato de octilo, etc. Los ejemplos específicos de copolimeros entéricos basados en ácido maleico, incluyen copolimeros de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolimeros de estireno-anhídrido maleico, copolimeros de estireno-monoéster maleico, copolimeros de éter vinil metílico-anhídrido maleico, copolimeros de etileno-anhídrido maleico, copolimeros de éter vinil butílico-anhídrido maleico, copolimeros de acrilonitrilo-acrilato de metilo-anhídrido maleico, copolimeros de acrilato de butilo-estireno-anhídrido maleico, etc.

Los ejemplos específicos de derivados entéricos de polivinilo incluyen ftalato de alcohol polivlnílico, ftalato de polivinil acetal, ftalato de butirato de polivinilo, ftalato de polivinil acetoacetal, etc. Los polímeros gástricos o entéricos dependientes del pH mencionados anteriormente, pueden utilizarse solos o en combinación de dos o más. La cantidad utilizada del polímero gástrico o entérico dependiente del pH es generalmente de 4 a 100% en peso, de manera preferida de 5 a 90% en peso, y de manera más preferida de 6 a 80% en peso con relación a las partículas recubiertas. Cuando se utiliza el polvo fino (4), el contenido del polímero dependiente del pH en el polvo fino generalmente no es menor que 1 % en peso, de manera preferida, no es menor que 5% en peso, y de manera más preferida, no es menor que 10% en peso. Para recubrir la superficie de la partícula recubierta (partícula recubierta I o partícula recubierta II) con el polvo fino (3) o (4), pueden utilizarse varios métodos conocidos de recubrimiento. Los ejemplos de métodos de recubrimiento incluyen recubrimiento por aspersión, etc. La preparación de liberación sostenida con múltiples recubrimientos se obtiene recubriendo en estado fundido el polvo fino específico mencionado anteriormente en la superficie de las partículas, y recubriendo en estado fundido las partículas con (3), un polvo fino de un polímero gástrico o entérico dependiente del pH o (4) un polvo fino de un polímero dependiente del pH y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio. Un ejemplo preferido del recubrimiento en estado fundido con múltiples capas se explica a continuación. Cantidades predeterminadas de partículas y polvo fino (1 ) o (2), se colocan en un mezclador granulador equipado con una chaqueta, y a continuación se mezclan. Al agitar a una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 40 a aproximadamente 90°C (de manera preferida 50 a 77°C, y de manera más preferida 60 a 75°C), la superficie de la partícula se ablanda para tener adhesividad, y el polvo fino (1 ) o (2), se recubre por lo tanto en la superficie de la partícula. Posteriormente, una cantidad predeterminada de polvo fino (3) o (4), se coloca en el mezclador granulador equipado con una chaqueta y a continuación se mezcla. Al agitar a una temperatura de la chaqueta de aproximadamente 40 a aproximadamente 90°C (de manera preferida 50 a 77°C, y de manera más preferida 60 a 75°C, la superficie de la partícula se ablanda para tener adhesividad, y el polvo fino (3) o (4), se recubre por lo tanto en la superficie de la partícula. Así, se producen preparaciones de liberación sostenida recubiertas con múltiples capas. Es preferible que se agreguen uno o más de otros polvos adecuados cuando el polvo fino se adhiere de manera uniforme sobre sustancialmente toda la superficie de la partícula, y que la agitación continúe mientras se disminuye la temperatura de la chaqueta.

El polvo a ser agregado a la misma puede seleccionarse de aquellos varios tipos que no afecten de manera adversa las propiedades de liberación sostenida de la preparación, e incluyen lactosa, talco, estearato de magnesio, óxido de titanio, etc. Estos pueden utilizarse solos o en una combinación de dos o más. El diámetro de partícula promedio del polvo puede ser generalmente, no mayor que 40 µ??, de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 µ??, y de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 µ?t?. El polvo se adhiere a la superficie de la partícula recubierta en estado fundido controlando de manera adecuada la temperatura y la cantidad a ser agregada. La cantidad del polvo a adherirse es generalmente de 1 a 90% en peso, de manera preferida de 10 a 70% en peso, y de manera más preferida de 10 a 50% en peso, con relación a las partículas recubiertas en estado fundido. El polvo puede adherirse a la superficie completa de la partícula recubierta en estado fundido, o puede adherirse a únicamente una porción de la superficie de la partícula recubierta en estado fundido. El diámetro de partícula promedio de la partícula con múltiples recubrimientos obtenida anteriormente, es generalmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 1600 µ??, de manera preferida de aproximadamente 22 a aproximadamente 1200 µ??, de manera más preferida de aproximadamente 52 a aproximadamente 1700 µ??, y de manera particularmente preferida de aproximadamente 95 a aproximadamente 210 µ??. Las partículas con múltiples recubrimientos obtenidas anteriormente, pueden dimensionarse utilizando un tamiz, etc. Así, se produce una preparación de liberación sostenida de la presente invención. En la presente invención, agregando excipientes, aglutinantes, desintegradores, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes que fluyen libremente, lubricantes y portadores farmacéuticos similares, las partículas recubiertas en estado fundido o las partículas con múltiples recubrimientos pueden formularse en polvos, gránulos, jarabes secos, tabletas, cápsulas, etc. Pueden utilizarse varios excipientes utilizados generalmente en este campo. Por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol, glucosa, sacarosa, lactosa y sacáridos similares; almidón de maíz, almidón de papa y almidones similares; fosfato ácido de calcio anhidro, fosfato de calcio y sales inorgánicas similares; celulosa cristalina, almidón de carboximetilo sódico, dextrina, macrogol (por ejemplo, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 4000, etc.), etc. Como un aglutinante, pueden utilizarse varias clases de los conocidos públicamente, incluyendo metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirrolidona, gelatina, goma arábica, alcohol polivinílíco, pululano, macrogol (por ejemplo, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 4000, etc.), almidón a, almidón parcialmente pregelatinizado, etc. Los ejemplos de desintegradores útiles, incluyen aquéllos utilizados de manera típica en este campo, tales como hidroxipropil celulosa sustituida inferior, almidón de carboximetilo sódico, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa, celulosa cristalina, crospovidona, etc. Pueden utilizarse varios agentes edulcorantes utilizados generalmente en este campo, incluyendo aspartame, fructosas, xilitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, sacarosa purificada, sorbitol, lactosa, glucosa, manitol, taumatina, eritritol, etc. Los ejemplos de agentes colorantes incluyen aquéllos utilizados generalmente en este campo, tales como color de alquitrán, etc. Pueden utilizarse varios agentes que fluyen libremente utilizados generalmente en este campo, incluyendo ácido silícico anhidro ligero, etc. Puede utilizarse una amplia variedad de lubricantes utilizados generalmente en este campo, incluyendo estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de polioxilo, talco, esteres de sucrosa de ácidos grasos, dimetilpolisiloxano, etc. Además, es posible agregar sabores tales como mentol y sabor a naranja a la preparación de liberación sostenida de la presente invención.

Efectos de la invención La presente invención hace posible obtener una preparación de liberación sostenida de la cual una sustancia farmacológicamente activa puede liberarse durante un largo tiempo. De acuerdo con el método de la presente invención, el uso de un solvente orgánico es innecesario, y esto obvia el riesgo de afectar de manera adversa el cuerpo humano, etc., durante la producción o cuando se administra. El método de la presente invención hace posible obtener de manera rápida una preparación que tenga una excelente propiedad de liberación sostenida.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra la relación entre el tiempo transcurrido y la elución de la teofilina (%) de las preparaciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 1 a 5, probadas inmediatamente después de la producción. La Figura 2 es una gráfica que muestra la relación entre el tiempo transcurrido y la elución de la teofilina (%) de las preparaciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 6 a 9, probadas inmediatamente después de la producción.

La Figura 3 es una gráfica que muestra la relación entre el tiempo transcurrido y la elución de la teofilina (%) de las preparaciones farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 10 y los Ejemplos Comparativos 2 a 4, probadas inmediatamente después de la producción. La Figura 4 es una gráfica que muestra la relación entre el tiempo transcurrido y la elución de la teofilina (%) de las preparaciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 16 a 19, probadas inmediatamente después de la producción.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION La presente invención se explica con detalle a continuación, con referencia a los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos. Nótese que los componentes utilizados a continuación son como sigue: Componente A (sustancia farmacológicamente activa): teofilina Componente B (sustancia de bajo punto de fusión), B-1 : behenato de glicerol, nombre del producto: Poem B-200, fabricado por Riken Vitamin Co., Ltd. B-2: hexabehenato de tetraglicerol: nombre del producto Poem J-46B, fabricado por Riken Vitamin Co., Ltd. Componente C (polímero insoluble en agua independiente del pH): Etilcelulosa (diámetro de partícula promedio de 3 a 15 µ??, nombre del producto: Ethocel 7cps Standard Premium, fabricado por Dow Chemical Company) Componente D (polvo fino), D-1 : etilcelulosa (diámetro de partícula promedio de 3 a 15 µ??, nombre del producto: Ethocel 10cps STD Premium(FP), fabricado por Dow Chemical Company) D-2: talco (nombre del producto: M R, fabricado por Asada Milling Co., Ltd. D-3: talco (nombre del producto: JA-13R, fabricado por Asada Milling Co., Ltd.) D-4: talco (nombre del producto: JA-24R, fabricado por Asada Milling Co., Ltd.) D-5: estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemicals Limited) D-6: óxido de titanio (fabricado por Fuji Tale Industrial Co, Ltd.) Otro componente E-1 : ácido silícico anhidro ligero (nombre del producto: Adsolider 101 , fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.).

EJEMPLOS 1-5 El behenato de glicerol (Componente B, B-1 , 2200 g), se fundió calentando a aproximadamente 130°C, y se agregaron ai mismo, 400 g de etilcelulosa (componente C), y se fundieron. Se agregó la teofilina (componente A, 1 1 4.3 g) a la mezcla fundida, y a continuación se dispersó. La dispersión resultante se sometió a enfriamiento por aspersión utilizando un enfriador por aspersión con un diámetro de aproximadamente 1.6 m (nombre del producto: OC-16, fabricado por Okawahara Kakohki Co., Ltd.). Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo partículas (partículas del núcleo), que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 130 µ?p. Las partículas de núcleo obtenidas anteriormente (50 g), se colocaron en vasos de precipitados de acero inoxidable, cada uno equipado con un propulsor de cuatro hojas, y se agregó etilcelulosa (Componente D, D-1 ) a las mismas, en las cantidades mostradas en el Cuadro 1. Mientras se calienta cada vaso de precipitados de acero inoxidable a 73°C, la mezcla de las partículas y etilcelulosa se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1300 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregó lactosa a la misma con agitación, en las cantidades mostradas en el Cuadro 1 , y a continuación, la mezcla se enfrió para obtener partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 135 a aproximadamente 50 µ??.

CUADRO 1 EJEMPLO 1 DE PRUEBA Inmediatamente después de ser obtenida, cada preparación en los Ejemplos 1 a 5 (en una cantidad equivalente el contenido de teofilina de 100 mg), se agregó a 900 mi de agua purificada, y por lo tanto, se midió el grado de disolución de la teofilina (%), de acuerdo con el método de la pala de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, 13a revisión (revoluciones de la pala: 75 rpm). Se determina la relación entre el tiempo transcurrido después de agregar cada preparación al agua purificada y el grado de disolución. La Figura 1 muestra los resultados.

EJEMPLO 1 COMPARATIVO El behenato de glicerol (Componente B, B-1 , 2600 g), se fundió calentando a aproximadamente 120°C y se agregaron al mismo, 400 g de teofilina (componente A) y se dispersaron. La dispersión resultante se sometió a enfriamiento por aspersión, utilizando un enfriador por aspersión con un diámetro de aproximadamente 1 .6 m (nombre del producto: OC-16, fabricado por Okawahara Kakohki Co., Ltd.). Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo partículas (partículas del núcleo), que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 1 10 µ??. Las partículas así obtenidas (100 g), se colocaron a continuación en un granulador con un rotor de lecho fluido (nombre del producto: MP-01 , fabricado por Powrex Corporation), y se agregaron 100 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ). La mezcla se fluidizó bajo un suministro de aire a 85°C, obteniendo partículas recubiertas con etilcelulosa. El rendimiento fue de 125 g y se reconoció una pérdida de 75 g.

EJEMPLOS 6-9 El behenato de glicerol (Componente B, B-1 , 3.06 kg), se fundió calentando a aproximadamente 130°C, y se agregaron al mismo 0.54 kg de etilcelulosa (Componente C), y a continuación se fundieron. Se agregó teofilina (Componente A, 2.4 kg) a la mezcla fundida, y se dispersó. Las dispersiones resultantes se sometieron a enfriamiento por aspersión utilizando un enfriador por aspersión con un diámetro de aproximadamente 1.6 m (nombre del producto: OC-16, fabricado por Okawahara Kakohki Co., Ltd.). Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo partículas (partículas del núcleo), que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 140 µ??. Las partículas de núcleo obtenidas anteriormente (50 g), se colocaron en vasos de precipitados de acero inoxidable, cada uno equipado con un propulsor de cuatro hojas, y se agregó etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y talco (Componente D, D-2) a las mismas, en las cantidades mostradas en el Cuadro 2. Mientras se calienta cada vaso de precipitados de acero inoxidable a 70°C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa y talco, se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregó lactosa a la misma con agitación, en la cantidad mostrada en el Cuadro 2, y a continuación, la mezcla se enfrió para obtener partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 140 a aproximadamente 155 µ??.

CUADRO 2 EJEMPLO 2 DE PRUEBA Inmediatamente después de ser producida, cada preparación en los Ejemplos 6 a 9 (en una cantidad equivalente a un contenido de teofilina de 00 mg), se agregó a 900 mi de una solución acuosa de lauril sulfato de sodio al 0.2%, y se midió el grado de disolución de la teofilina (%), de acuerdo con el método de la pala de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, 13a revisión (revoluciones de la pala: 75 rpm). Se determinó, por lo tanto, la relación entre el tiempo transcurrido después de agregar las preparaciones a la solución acuosa de lauril sulfato de sodio y el grado de disolución. La Figura 2 muestra los resultados.

EJEMPLO 10 Las partículas de núcleo (50 g) obtenidas en los Ejemplos 6 a 9, se colocaron en vasos de precipitados de acero inoxidable, cada uno equipado con un propulsor de cuatro hojas, y se agregaron a las mismas 10 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ). Mientras se calienta cada vaso de precipitados de acero inoxidable a 70°C, la mezcla de las partículas y etilcelulosa, se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregaron a la misma 10 g de lactosa con agitación, y a continuación, la mezcla se enfrió para obtener partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo las preparaciones de la presente invención, que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 150 µ??.

EJEMPLO 2 COMPARATIVO Las partículas recubiertas en estado fundido se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 0, excepto que se utilizaron 12 g de talco (D-2), como el Componente D, en lugar de la etilcelulosa. Las partículas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo preparaciones que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 127 µ??.

EJEMPLO 3 COMPARATIVO Las partículas recubiertas en estado fundido se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 10, excepto que se utilizaron 12 g de talco (D-3), como el Componente D, en lugar de la etilcelulosa. Las partículas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo preparaciones que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 130 µ??.

EJEMPLO 4 COMPARATIVO Las partículas recubiertas en estado fundido se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 10, excepto que se utilizaron 12 g de talco (D-4), como el Componente D, en lugar de la etilcelulosa. Las partículas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ?t?, obteniendo preparaciones que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 26 µ??.

EJEMPLO 3 DE PRUEBA Inmediatamente después de ser producida, cada preparación en los Ejemplos 10, y los Ejemplos 2 a 4 Comparativos (en una cantidad equivalente a un contenido de teofilina de 100 mg), se agregó a 900 mi de una solución acuosa de lauril sulfato de sodio al 0.2%, y se midió el grado de disolución de la teofilina (%), de acuerdo con el método de la pala de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, 13a revisión (revoluciones de la pala: 75 rpm). Por lo tanto, se determinó la relación entre el tiempo transcurrido después de agregar las preparaciones a la solución acuosa de lauril sulfato de sodio y el grado de disolución. La Figura 3 muestra los resultados. Como es claro de la Figura 3, la elución de la teofilina no puede controlarse cuando se realiza el recubrimiento en estado fundido utilizando 12 g de talco, cuya cantidad es más que aquélla de la etilcelulosa, es decir, 10 g, y por lo tanto, fue imposible obtener preparaciones de liberación sostenida.

EJEMPLO 11 Las partículas de núcleo (tamaño de partícula promedio de aproximadamente 140 µ??, 50 g) obtenidas en el Ejemplo 6, se colocaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable, equipado con un propulsor de cuatro hojas, y se agregaron a las mismas 10 g de etilcelulosa (Componente D, D- ), 1.5 g de talco (Componente D, D-2) y 0.5 g de estearato de magnesio (Componente D, D-5). Mientras se calienta el vaso de precipitados de acero inoxidable a 70°C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa, talco y estearato de magnesio se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregaron a la misma 3.8 g de talco y 0.2 g de estearato de magnesio de la misma clase que los utilizados anteriormente, con agitación, y a continuación, la mezcla se enfrió para obtener partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µG?, obteniendo las preparaciones de la presente invención, que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 134 µ?t?.

EJEMPLO 12 Las partículas del núcleo (tamaño de partícula de aproximadamente 140 µg, 50 g), obtenidas en el Ejemplo 6 se colocaron en vaso de precipitados de acero inoxidable equipado con un propulsor de cuatro hojas y se agregaron a las misma, 10 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y 3 g de estearato de magnesio (Componente D, D-5). Mientras se calienta el vaso de precipitados de acero inoxidable a 70°C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa y estearato de magnesio se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregaron a la misma, 1 g de estearato de magnesio de la misma clase que la utilizada anteriormente y 2 g de talco (D-2), con agitación, y la mezcla se enfrió a continuación, para obtener las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 135 µ?t?.

EJEMPLO 13 El behenato de glicerol (componente ?,. B-1 , 3.25 kg) se fundió calentando a aproximadamente 120°C, y se agregaron al mismo 1.75 kg de teofilina (componente A) y se dispersaron. La dispersión resultante se sometió a enfriamiento por aspersión utilizando un enfriador por aspersión que tiene un diámetro de aproximadamente 1 .6 m (nombre del producto: OC-16, fabricado por Okawahara Kakohki Co., Ltd.). Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de tamices que tienen aberturas de 75 µp? y 355 µ??, obteniendo partículas que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 1 10 µ??. Las partículas del núcleo obtenidas anteriormente (50 g), se colocaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable equipado con un propulsor de cuatro hojas y se agregaron a las mismas, 12 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y 3 g de talco (Componente D, D-2). Mientras se calienta el vaso de precipitados de acero inoxidable a 73°C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa y talco se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1300 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Se agregó a la misma más talco (4 g) de la misma clase que la utilizada anteriormente mientras se agita, y la mezcla se enfrió a continuación, para obtener las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µg, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 115 EJEMPLO 14 El behenato de glicerol (componente B, B-1 , 3.06 kg) se fundió calentando a aproximadamente 135°C, y se agregaron al mismo 0.54 kg de etilcelulosa (Componente C) y se fundieron. Se agregó teofilina (componente A, 2.4 kg) al mismo y se dispersó. La dispersión resultante se sometió a enfriamiento por aspersión utilizando un enfriador por aspersión que tiene un diámetro de aproximadamente 1 .6 m (nombre del producto: OC- 6, fabricado por Okawahara Kakohki Co., Ltd.). Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de tamices que tienen aberturas de 75 ? } y 355 µg, obteniendo partículas que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 100 g. Las partículas del núcleo obtenidas anteriormente (50 g), se colocaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable equipado con un propulsor de cuatro hojas y se agregaron a las mismas, 10 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ), 1 g de talco (Componente D, D-2) y 5 g de óxido de titanio. Mientras se calienta el vaso de precipitados de acero inoxidable a 71 °C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa, talco y óxido de titanio se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregaron a la misma, 3.8 g de talco de la misma clase que la utilizada anteriormente y 0.2 g de estearato de magnesio (D-5), con agitación, y la mezcla se enfrió a continuación, para obtener las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 ^ig, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 104 g.

EJEMPLO 15 Las partículas del núcleo (50 g) obtenidas en el Ejemplo 14 se colocaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable equipado con un propulsor de cuatro hojas y se agregaron a las mismas, 1 1 g de etilcelulosa (Componente D, D- ) y 3 g de talco (Componente D, D-2). Mientras se calienta el vaso de precipitados de acero inoxidable a 71 °C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa y talco se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregaron a la misma, 3.8 g de talco de la misma clase que la utilizada anteriormente y 0.2 g de estearato de magnesio (D-5), con agitación, y la mezcla se enfrió a continuación, para obtener las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 ig, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 110 µ9.

EJEMPLO 4 DE PRUEBA Utilizando cada preparación inmediatamente después de ser obtenida en los Ejemplos 11 a 15 (en una cantidad equivalente a un contenido de teofilina de 100 mg), se midió el grado de disolución de la teofilina (%), de acuerdo con el método de la pala de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, 13a revisión (revoluciones de la pala: 75 rpm). Como resultado, las preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1 1 a 15 exhiben excelentes propiedades de liberación sostenida.

EJEMPLO 16 Las partículas del núcleo (800 g) obtenidas en el Ejemplo 1 , 112 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y 56 g de talco (Componente D, D-2) se colocaron en un mezclador granulador de alta velocidad equipado con una chaqueta (nombre del producto: FM-VG-05, fabricado por Powrex Corporation). Mientras se mantiene la temperatura de la chaqueta a aproximadamente 68 a 70°C, la mezcla se agitó a una velocidad de rotación de las hojas de 300 a 500 rpm, y a continuación, cuando las cantidades de la etilcelulosa y el talco disminuyeron, se colocaron en la misma, 1 12 g de etilcelulosa (D-1 ) y 56 g de talco (0-2), y se continuó el calentamiento y la agitación. Cuando ya no quedó etilcelulosa ni talco, se agregaron a la misma 56 g de talco (D-2), y la agitación continuó. Cuando ya no quedó talco, se disminuyó la temperatura de la chaqueta del mezclador granulador de alta velocidad, y la mezcla se enfrió con agitación, obteniendo las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas recubiertas en estado fundido así obtenidas se remueven del mezclador granulador de alta velocidad, y se agregan 0.8 g de ácido silícico anhidro ligero (E-1 ) a las partículas. Las partículas se dimensionaron haciéndolas pasar a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 g, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 157 µ??.

EJEMPLO 17 Las partículas del núcleo (750 g) obtenidas en el Ejemplo 1 , 105 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y 35 g de talco (Componente D, D-2) se colocaron en un mezclador granulador de alta velocidad equipado con una chaqueta (nombre del producto: FM-VG-05, fabricado por Powrex Corporation). Mientras se mantiene la temperatura de la chaqueta a aproximadamente 68-70°C, la mezcla se agitó a una velocidad de rotación de las hojas de 300-500 rpm, y a continuación, cuando las cantidades de la etilcelulosa y el talco disminuyeron, se colocaron en la misma 105 g de etilcelulosa (D-1 ) y 35 g de talco (D-2), y se continuó el calentamiento y la agitación. Cuando ya no quedó etilcelulosa ni talco, se agregaron a la misma 52.5 g de talco (D-2) y se continuó la agitación. Cuando ya no quedó talco, se disminuyó la temperatura de la chaqueta del mezclador granulador de alta velocidad, y la mezcla se enfrió con agitación, obteniendo las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas recubiertas en estado fundido así obtenidas se removieron del mezclador granulador de alta velocidad, y se agregaron 0.75 g de ácido silícico anhidro ligero (E-1 ) a las partículas. Las partículas se dimensionaron haciéndolas pasar a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 152 EJEMPLO 18 Las partículas del núcleo (750 g) obtenidas en el Ejemplo 1 , 105 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y 26.3 g de talco (Componente D. -D-2) se colocaron en un mezclador granulador de alta velocidad equipado con una chaqueta (nombre del producto: FM-VG-05, fabricado por Powrex Corporation). Mientras se mantiene la temperatura de la chaqueta a aproximadamente 68-70°C, la mezcla se agitó a una velocidad de rotación de las hojas de 300-500 rpm, y cuando las cantidades de la etilcelulosa y el talco disminuyeron, se colocaron en la misma 105 g de etilcelulosa (D-1 ) y 26.3 g de talco (D-2), y se continuó el calentamiento y la agitación. Cuando ya no quedó etilceluiosa ni talco, se agregaron a la misma, 52.5 g de talco (D-2) y se continuó la agitación. Cuando ya no quedó talco, se disminuyó la temperatura de la chaqueta del mezclador granulador de alta velocidad, y la mezcla se enfrió con agitación, obteniendo las partículas recubiertas en estado fundido. Las partículas recubiertas en estado fundido así obtenidas se removieron del mezclador granulador de alta velocidad, y se agregaron 0.75 g de ácido silícico anhidro ligero (E-1 ) a las partículas. Las partículas se dimensionaron haciéndolas pasar a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 140 ng .

EJEMPLO 19 El behenato de glícerol (Componente B, B-1 , 1710 g) y el haxabehenato de tetraglicerol (Componente B, B-2, 1710 g) se fundieron calentando a aproximadamente 130°C, se agregaron a los mismos 80 g de etilceluiosa (componente C) y se fundieron. Se agregó teofilina a los mismos (Componente A, 2400 g) y se dispersó. La dispersión resultante se sometió a enfriamiento por aspersión y se dímensíonó de la misma manera que en el Ejemplo 1 , obteniendo partículas (partículas del núcleo) que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 137 µ??.

Posteriormente, las partículas del núcleo obtenidas anteriormente (50 g) se colocaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable equipado con un propulsor de cuatro hojas y se agregaron a las mismas, 7 g de etilcelulosa (Componente D, D-1 ) y 11 g de talco (Componente D, D-2). Mientras se calienta el vaso de precipitados de acero inoxidable a 70°C, la mezcla de las partículas, etilcelulosa y talco se agitó girando el propulsor de cuatro hojas a 1400 rpm, realizando el recubrimiento en estado fundido. Posteriormente, se agregaron a la misma, 5 g de talco (D-2), con agitación, y la mezcla se enfrió a continuación, para obtener las partículas recubiertas en estado fundido. Se agregó a la misma ácido silícico anhidro ligero (E-1 , 0.05 g), las partículas producidas se dimensionaron pasándolas a través de un tamiz que tiene aberturas de 355 µ??, obteniendo las preparaciones de la presente invención que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 140 µ??.

EJEMPLO 5 DE PRUEBA Utilizando cada preparación inmediatamente después de ser obtenida en los Ejemplos 16 a 19, se midió el grado de disolución de la teofilina (%), de acuerdo con el método de la pala de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, 13a revisión (revoluciones de la pala: 75 rpm), de la misma manera que en el Ejemplo 3 de Prueba.

Por lo tanto, se determinó la relación entre el tiempo transcurrido después de agregar las preparaciones a una solución acuosa de laurel sulfato de sodio al 0.2%, y el grado de disolución. La Figura 4 muestra los resultados.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una preparación de liberación sostenida producida al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa, y recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio.

2. - La preparación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se produce al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH, pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas, y recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio.

3. - Un método para producir una preparación de liberación sostenida de la reivindicación 1 , el cual comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; y recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio.

4. - Un método para producir una preparación de liberación sostenida de la reivindicación 2, el cual comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; y recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio.

5. - Una preparación de liberación sostenida producida al granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa, recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, y a continuación adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido. 6.- La preparación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque se obtiene al disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido. 7.- Un método para producir una preparación de liberación sostenida de la reivindicación 5, el cual comprende los pasos de: granular en estado fundido una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y adherir un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta en estado fundido así formada. 8.- Un método para producir una preparación de liberación sostenida de la reivindicación 6, el cual comprende los pasos de: disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble en agua independiente del pH; pulverizar y enfriar el líquido resultante para obtener partículas; recubrir en estado fundido la superficie de las partículas así obtenidas con (1 ) un polvo fino de un polímero insoluble en agua o (2) un polvo fino de un polímero insoluble en agua y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio y óxido de titanio; y adherir a la superficie recubierta en estado fundido así formada, un polvo de al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio.